KR0182811B1 - 근육긴장을 억제하기 위한 활성물질 플루피르틴-함유 약제 및 이의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 근육 긴장장해를 억제하기 위한 활성물질의 용도에 관한 것이다.
Description
본 발명은 근육 긴장을 억제하기 위한 활성물질 플루피르틴 함유 약제 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
약제학적 활성 성분인 플루피르틴[화학명:2-아미노-3-카베톡시아미노-6-(4-플루오로벤질아미노)피리딘]은 진통제이다. 이러한 화합물과 생리학적으로 허용되는 이의 염을 제조하는 방법은 독일연방공화국 특허 제1,795,858호 및 제3,133,519호에 기술되어 있다.
본 발명에 이르러, 플루피르틴도 역시 골격근 이완 효과를 나타내며, 근육 긴장 또는 이러한 근육 긴장의 연속 상태를 근거로 하는 임상적 상황(picture), 임상적 증상 및 장해를 억제하는데 적합하다는 것이 밝혀졌다.
본 발명은 근육 긴장 또는 이러한 근육 긴장의 연속 상태를 근거로 하는 장해 및/또는 임상적 증상의 억제제에 관한 것이다.
예를 들면, 플루피르틴은 랫트의 뒷다리 굴근(flexor muscle) 및 신근(extensor muscle)의 저항도를 연속적으로 측정하는 동안 공지된 진통 효과 뿐만 아니라 우수한 골격근 이완 효과를 나타낸다.
[실험방법]
실험 동물로서 SIV-50 랫트(암컷, 체중 160 내지 200g)를 사용한다. 동물을 20 내지 24℃의 실온, 60 내지 70%의 상대 습도 및 12:12시간씩의 명-암 시간대에 유지시킨다. 사료(Atromin, 잘 익은 호밀) 및 물은 무제한으로(adlibitum) 먹을 수 있도록 한다. 플루피르틴은 이의 말레에이트 형태로 사용한다.
근육 이완 효과는 랫트의 뒷다리 굴근 및 신근의 저항도를 연속적으로 측정함으로써 결정한다. 이를 시험하기 위해, 전기적으로 구동되는 서보 모터를 사용하여 랫트의 우측 뒷발을 30초의 시간 간격으로 신속하게 상하 운동시킨 다음, 랫트의 발을 강제적으로 운동시켜 유발된 랫트의 굴근 및 신근의 반사 반응을 힘 변환기로 전달시켜 컴퓨터(IBM/PC)로 평가한다. 데이타를 온-라인(on-line) 평가와 병행하여 통상의 플로터(plotter)상에서 플로팅(plotting)하면서 동시에 자기(magnetic) 테이프에 기록한다. 힘 변환기에 검정된 50g중량을 가함으로써 실험을 시작하기 전에 실험 기구를 검정한다. 동물을 실험 설비 세트에 위치시키고, 30분 동안 이 세트에 적응시킨다. 랫트의 굴근 및 신근의 초기 저항도(대조치)를 측정한 후, 플루피르틴 말레에이트를 복강내 투여하여, 화합물의 굴근 및 신근에 대한 영향을 기록하고, 자료를 저장하여 90분 동안 온-라인식으로 평가하며, 이때 매 10분마다 평균치를 계산한다.
실험용 동물 그룹들의 평균치들간의 차이의 유의성은 스튜던트(Student) T-시험을 사용하여 연구한다.
진통적 유효량 범위의 플루피르틴을 복강내 투여한 후 근육-이완 효과를 기록하고, 이때 연구 투여량 범위에서 플루피르틴으로 처리한 동물에서는 자발적인 운동성 저하 또는 운동실조증과 같은 중추의 부작용이 관찰되지 않는다.
예를 들면, 상기한 실험 방법에서, 랫트 체중 1kg당 1mg을 투여하는 경우, 반류(wake) 랫트의 약제-유도된 골격근 조직 경축은 50%만큼 저하된다.
상기한 동물실험에서 최저유효량은, 예를 들면, 경구 투여의 경우 1mg/kg이고, 복강내 투여의 경우 0.1mg/kg이다.
고려할 수 있는, 효과에 대한 일반적인 투여량 범위(상기한 바와 같은 동물 실험에서)는, 예를 들면, 경구 투여의 경우 1 내지 100mg/kg, 특히 10 내지 40mg/kg이고, 복강내 투여의 경우 0.1 내지 30mg/kg, 특히 1 내지 20mg/kg이다.
플루피르틴을 동일한 실험 지시대로 기타의 활성물질과 비교한 결과, 플루피르틴은 약물의존 상태를 유발하지 않으며 현저한 진통 효과를 갖는다.
또한, 플루피르틴의 근육이완 효과는 항파킨슨제(antiparkinson agent)에서의 레세프린에 의해 유도된 방법과 유사한 방법으로 유도된 경축을 저하시킨다.
이러한 유형의 항파킨슨제와 플루피르틴을 배합하면 증가된 골격근-이완 효과가 부수적으로 유도된다. 이리하여, 예를 들면, 플루피르틴도 역시 근육 긴장이 상승된 장해(예:파킨슨병)에서 골격근 긴장을 저하시킨다. 이러한 목적을 위한 유효 투여량은 상기한 바와 같다.
레세르핀-유도 경축에 대한 플루피르틴 단독의 효과 및 (-)-데프레닐, 비페리덴 및 L-도파와 같은 기타의 공지된 항파킨슨제와 배합된 플루피르틴의 효과를 하기 표에 나타내었다:
이러한 경축저하는 상기한 바대로 랫트의 뒷다리에서의 굴근 및 신근의 저항도를 연속 측정함으로써 결정한다. 경축저하를 측정할 때의 유일한 차이점은 실험 시작 16시간 전에 랫트에게 랫트 체중 1kg당 레세르핀 2.5mg의 투여량을 투여한다는 것이다. 레세르핀은 경축을 유발시킨다. 이어서, 플루피르틴, 다양한 항파킨슨제 및 다양한 항파킨슨제와 플루피르틴과의 배합물을 투여함으로써 유도되는 경축저하 또는 제거도를 상기한 바와 같이 측정한다.
신규한 효과를 나타내는 본 발명에 따르는 플루피르틴은, 예를 들면, 신경통, 관절염, 관절증, 만성 또는 발작성 긴장성 두통, 수술후의 무력증, 일반화된 건근병, 부착건병, 파킨슨 장해와 같은 근육 긴장(경축)과 관련된 모든 장해 및 이의 속발증(특히, 파킨슨 장해에 따른 경축)에 대하여 투여할 수 있다. 금기:중증성 근무력증.
약제학적 제형물은 일반적으로 플루피르틴 기제를 50 내지 500mg, 바람직하게는 100 내지 200mg 함유한다.
예를 들면, 정제, 캡슐제, 환제, 피복 정제, 좌제, 연고, 겔, 크림, 산제, 살포제, 에어로졸 또는 액체 형태로 투여할 수 있다.
고려할 수 있는 액체 투여 형태는, 예를 들면, 유성, 알콜성 또는 수성 액제는 물론 현탁제 및 유제이다. 바람직한 투여 형태는 플루피르틴 100 내지 200mg을 함유하는 캡슐제 또는 정제이거나, 플루피르틴 0.1 내지 10중량%를 함유하는 액제이다.
플루피르틴 기제 각각의 용량은, 예를 들면,
a) 약제학적 경구용 형태의 경우, 70 내지 300mg, 바람직하게는 100 내지 200mg, 또는
b) 약제학적 비경구용 형태(예:정맥내, 근육내)의 경우, 8 내지 80mg, 바람직하게는 10 내지 100mg일 수 있다.
-(투여량은 각각의 경우에서 유리 플루피르틴 기제에 대한 양이다)-.
예를 들면, 활성물질 50 내지 200mg을 함유하는 캡슐제 또는 정제 1 또는 2개를 1일 3회 권장할 수 있다.
플루피르틴을 항파킨슨제와 함께 각각 사용하거나 서로 배합된 형태로 사용하는 경우, 플루피르틴:항파킨슨제의 중량비는, 예를 들면, 1:0.01 내지 1:1이다. 예를 들면, 상응하는 생성물내에서, 플루피르틴 및 항파킨슨제는 상기한 치수의 중량비로 존재한다.
마우스 실험에서 플루피르틴의 급성 독성치{LD 50mg/kg로 표시, 문헌[참조:Miller and Tainter, Proc. Soc. Exper. Biol. a. Med. 57, (1944) 261]의 방법}은 예를 들면 경구투여의 경우 600 내지 800mg/kg(또는 500mg/kg 이상)이다.
또한, 본 발명은 플루피르틴을 주요 활성제로서 함유하는 상응하는 약제를 제조하는 하기의 방법들에 관한 것이다:
a) 플루피르틴 또는 치료학적으로 허용되는 이의 염 단독, 또는 항파킨슨제와의 배합물로의 플루피르틴 또는 치료학적으로 허용되는 이의 염을 통상의 약제학적 담체, 보조제 및/또는 희석제를 사용하여 근육 긴장을 근거로 하거나 근육 긴장의 결과인 장해 및 증상을 치료하는데 사용하기 위한 약제로 제형화함을 포함하여, 상기한 장해 및 증상 억제용 약제를 제조하는 방법.
b) 플루피르틴 또는 플루피르틴의 약제학적으로 허용되는 염 단독, 또는 항파킨슨제와의 배합물로의 플루피르틴 또는 플루피르틴의 약제학적으로 허용되는 염의 혼합 단계;
0 내지 120℃, 바람직하게는 20 내지 80℃의 온도에서 통상의 담체 및/또는 희석제 또는 보조물질을 사용한 균질화 단계;
제형물 제제가 각각의 투여량 단위내에 플루피르틴 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 50 내지 500mg 함유하도록 하는, 수득된 혼합물의 적절한 크기의 공동(hollow) 셀로의 주입, 정제로의 압착, 적절한 크기의 캡슐로의 충전 또는 과립화 단계 및
통상의 보조물질을 가하거나 가하지 않은 정제로의 압착 또는 캡슐로의 충전 단계를 포함하여, 근육 긴장을 근거로 하거나 근육 긴장의 결과인 장해 및 증상의 억제제를 제조하는 방법.
c) 플루피르틴 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 단독, 또는 항파킨슨제와의 배합물로의 플루피르틴 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 보조물질인 전분, 사이클로덱스트린, 우레아, 셀룰로오즈, 락토오즈, 포르말린-카제인, 개질된 전분, 마그네슘 스테아레이트, 인산수소칼슘, 규산, 활석 및 페녹시 에탄올 중의 하나 또는 수개와의 혼합 단계;
젤라틴, 전분, 폴리비닐 피롤리돈, 비닐 피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합화물 및/또는 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트 중의 하나 이상을 성분으로서 함유하는 수용액을 사용하거나 사용하지 않는 상기 혼합물의 과립화 단계;
상기한 보조물질 중의 하나 또는 수개를 사용하거나 사용하지 않는 상기 과립의 과립화 단계 및
정제 또는 캡슐제가 각각의 경우에서 투여량 단위내에 활성물질인 플루피르틴 또는 이의 염을 50 내지 500mg 함유하도록 하는, 혼합물의 정제로의 압착 또는 캡슐로의 충전 단계를 포함하여, 근육 긴장을 근거로 하거나 근육 긴장의 결과인 장해 및 증상의 억제제를 제조하는 방법.
d) 31 내지 65℃의 온도에서, 용융된 경질 지방 또는 지방산 글리세린-함유 기타 혼합물 중에서, 보조물질인 간장 레시틴, 옥시넥스 및 페녹시에탄올 중의 1개 또는 수개를 사용한 플루피르틴 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 단독, 또는 항파킨슨제와의 배합물로의 플루피르틴 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 현탁 및 균질화 단계 및
투여량 단위가 활성물질인 플루피르틴 또는 이의 염을 50 내지 500mg을 함유하도록 하는, 혼합물의 공동 셀로의 주입 또는 캡슐로의 충전 단계를 포함하여, 근육 긴장을 근거로 하거나 근육 긴장의 결과인 장해 및 증상의 억제제를 제조하는 방법.
e) 20 내지 120℃의 온도에서, 1개 또는 수개의 유화제 및/또는 착물 형성제의 존재 또는 부재하에, 보조물질인 물, 글리세린, 파라핀, 바셀린, 지방족 C알콜, 지방족 C모노카복실산, 소르비탄 모노팔미테이트, 폴리옥시에틸렌 폴리올 지방산 에스테르, 1가 또는 다가 저분자량 지방족 알콜, 지방산 글리세라이드, 왁스, 실리콘, 폴리에틸렌 글리콜 및 이산화규소 중의 1개 이상을 사용한 플루피르틴 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 단독, 또는 항파킨슨제와의 배합물로의 플루피르틴 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 균질화 및/또는 유화 단계를 포함하여, 근육 긴장을 근거로 하거나 근육 긴장의 결과인 장해 및 증상의 억제제를 제조하는 방법.
f) 플루피르틴 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 단독, 또는 항파킨슨제와의 배합물로의 플루피르틴 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 착물 형성제 및/또는 유화제의 존재 또는 부재하에, 30 내지 100℃의 온도에서, 물, 생리학적으로 무해한 알콜, 폴리글리콜, 폴리글리콜 유도체, 디메틸설폭사이드, 트리글리세라이드, 글리세린의 부분 에스테르, 파라핀, 오일, 또는 이들의 혼합물에 용해시키는 단계, 및
최종 액제, 최종 현탁제 또는 최종 유화가 활성물질인 플루피르틴을 0.1 내지 10중량% 함유하도록 수득된 용액을 상기한 용매를 사용하거나 사용하지 않으면서 액제, 현탁제 또는 유제로 제형화하는 단계를 포함하여, 근육 긴장을 근거로 하거나 근육 긴장의 결과인 장해 및 증상의 억제제(액제)를 제조하는 방법.
약제학적 조성물 또는 약제는 플루피르틴 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 활성물질로서 함유한다. 활성물질은 임의로는 약리학적으로 또는 약제학적으로 활성인 기타의 물질과의 혼합물로 존재한다. 약제의 제조는 통상의 방법으로 수행하고, 이때 통상적이고 관습적인 약제학적 보조 물질 및 통상적인 기타의 담체 및 희석제를 사용할 수도 있다.
고려할 수 있는 담체 및 보조물질은 예를 들면 문헌[참조:Ullmanns Encyklopdie der technischen Chemie, Volume 4(1953), pages 1 to 39; Journal of Pharmaceutical Sciences, volume 52(1963), page 918 et seq.; H. v. Czetsch-Lindenwald, Hilfsstoffe fr Pharmazie und angrenzende Gebiete; Pharm. Ind. issue 2(1961), page 72 et seq.; Dr. H. P. fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe fr Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete Cantor KG, Aulendorf in Wrttemberg 1981]에서 약학, 향장학 및 이들의 관련분야에서의 보조물질로서 추천되고 이용된 물질이다.
이의 예는 젤라틴, 천연 당, 예를 들면, 정제되지 않은 당 또는 락토오즈, 레시틴, 펙틴, 전분(예:옥수수 전분), 사이클로덱스트린 및 사이클로덱스트린 유도체, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리비닐 아세테이트, 젤라틴, 아라비아 검, 알긴산, 틸로오즈, 활석, 리코포듐, 실리카 겔(예:콜로이드성 실리카 겔), 셀룰로오즈, 셀룰로오즈 유도체(예:셀룰로오즈 하이드록시 그룹이 저급 포화 지방족 알콜 및/또는 저급 포화 지방족 옥시알콜에 의해 부분적으로 에테르화된 셀룰로오즈 에테르, 즉 메틸옥시프로필 셀룰로오즈, 메틸 셀룰로오즈, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오즈, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오즈 프탈레이트), 지방산 뿐만 아니라, C12-22지방산, 특히 포화된 지방산(예:스테아레이트)의 마그네슘, 칼슘 또는 알루미늄 염, 유화제, 오일 및 지방, 특히 각각의 경우 수소화된 식물성 지방(예:땅콩유, 피마자유, 올리브유, 참기름, 면실유, 옥수수유, 맥아유 또는 해바라기유) 또는 간유, 포화 지방산 C12H24O2내지 C18H36O2의 모노-, 디- 및 트리-글리세라이드 및 이들의 혼합물, 약제학적으로 허용되는 1가 또는 다가 알콜 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 폴리글리콜 뿐만 아니라 이의 유도체, 임의로 에테르화될 수 있는 글리콜, 글리세린, 디에틸렌 글리콜, 펜타에리트리톨, 소르비톨, 만니톨 등과 같은 다가 알콜 또는 1가 지방족 알콜(탄소수 1 내지 20)과 포화되거나 불포화된 지방족 지방산(탄소수 2 내지 22, 특히 탄소수 10 내지 18)과의 에스테르, 시트르산과 1차 알콜과의 에스테르, 아세트산, 벤질벤조에이트, 디옥솔란, 글리세린 포르말, 테트라하이드로푸르푸릴 알콜, C1-12알콜과의 폴리글리콜 에테르, 디메틸아세트아미드, 락트아미드, 락테이트, 에틸 카보네이트, 실리콘(특히, 중등-점도의 폴리디메틸실록산), 탄산칼슘, 탄산나트륨, 인산칼슘, 인산나트륨, 탄산마그네슘 등이다.
사용할 수 있는 기타의 보조물질은 붕해를 돕는 물질(소위 붕해제라 함), 예를 들면, 가교-결합된 폴리비닐 피롤리돈, 나트륨 카복시메틸 전분, 나트륨 카복시메틸 셀룰로오즈 또는 미정질 셀룰로오즈이다. 또한, 공지된 피복물질도 사용할 수 있다. 고려할 수 있는 물질은, 예를 들면, 아크릴산 및/또는 메타크릴산 및/또는 이의 에스테르의 중합화물 및 공중합화물, 암모늄 그룹의 함량이 낮은 아크릴산 에스테르와 메타크릴산 에스테르와의 공중합화물(예:EudragitRRS), 아크릴산 에스테르 및 메타크릴산 에스테르와 트리메틸 암모늄 메타크릴레이트와의 공중합화물(예:EudragitRRL), 폴리비닐 아세테이트, 지방, 오일, 왁스 또는 지방 알콜, 하이드록시 프로필 메틸 셀룰로오즈 프탈레이트 또는 아세테이트 석시네이트, 셀룰로오즈-, 전분- 및 폴리비닐아세테이트 프탈레이트, 카복시메틸 셀룰로오즈, 메틸셀룰로오즈 프탈레이트, -석시네이트, -프탈레이트 석시네이트 및 -프탈레이트-산 반 에스테르, 제인, 에틸 셀룰로오즈 및 -석시네이트, 셀락, 글루텐, 에틸카복시에틸 셀룰로오즈, 에타크릴레이트-말레산 무수물 공중합체, 말레산 무수물-비닐메틸 에테르 공중합체, 스티롤-말레산 공중합화물, 2-에틸-헥실-아크릴레이트 말레산 무수물, 크로톤산-비닐 아세테이트 공중합체, 글루탐산/글루타민산 에스테르-공중합체, 카복시메틸에틸-셀룰로오즈 글리세린 모노 옥타노에이트, 셀룰로오즈 아세테이트 석시네이트, 폴리아르기닌이다.
고려할 수 있는 물질을 피복하기 위한 가소제에는 시트르산 에스테르 및 타르타르산 에스테르(아세틸트리에틸-, 아세틸트리부틸-, 트리부틸-, 트리에틸시트레이트), 글리세린 및 글리세린 에스테르(글리세린 디아세테이트, -트리아세테이트, 아세틸화된 모노글리세라이드, 피마자유), 프탈산 에스테르(디부틸-, 디아밀-, 디에틸-, 디메틸-, 디프로필-프탈레이트), D-(2-메톡시- 또는 에톡시에틸)-프탈레이트, 에틸프탈릴-, 부틸프탈릴에틸- 및 부틸글리콜레이트, 알콜(프로필렌 글리콜, 쇄 길이가 다양한 폴리에틸렌 글리콜), 아디페이트(디에틸아디페이트), 디-(2-메톡시- 또는 에톡시에틸아디페이트), 벤조페논, 디에틸- 및 디부틸세바케이크, -석시네이트, -타르트레이트, 디에틸렌 글리콜 디프로피오네이트, 에틸렌 글리콜-디아세테이트, -디부티레이트, -디프로피오네이트, 트리부틸포스페이트, 트리부티린, 폴리에틸렌글리콜 소르비탄 모노올레에이트(폴리소르베이트 80과 같은 폴리소르베이트), 소르비탄 모노올레에이트가 있다.
액제 또는 현탁제를 제조하기 위해서는 예를 들면 물을 사용하거나, 예를 들면 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 1,2-프로필렌 글리콜, 폴리글리콜 및 이의 유도체, 디메틸설폭사이드, 지방 알콜, 트리글리세라이드, 글리세린의 부분 에스테르, 파리핀 등과 같은 생리학적으로 허용되는 유기 용매를 사용할 수 있다.
주사가능한 액제 또는 현탁제를 제조하기 위해서는 예를 들면, 물, 1,3-부탄디올, 에탄올, 1,2-프로필렌 글리콜, 물과 폴리글리콜과의 혼합물, 링게르액, 등장성 염 용액 또는 합성 모노- 또는 디글리세라이드 또는 올레산과 같은 지방산을 포함하는 고화된 오일과 같은 비경구용으로 허용되는 무독성 희석제 또는 용매를 사용할 수 있다.
이러한 제형물의 제조시 예를 들면, 공지되고 통상적인 가용화제 또는 유화제를 사용할 수 있다. 사용할 수 있는 가용화제 및 유화제는, 예를 들면, 폴리비닐 피롤리돈, 소르비탄 티올레에이트와 같은 소르비탄 지방산 에스테르, 레시틴과 같은 포스파티드, 아카시아, 트라가칸트, 폴리옥시에틸화된 소르비탄 모노올레에이트 및 기타의 에톡시화된 지방산 에스테르 또는 소르비탄, 폴리옥시에틸화된 지방, 폴리옥시에틸화된 올레오트리글리세라이드, 리놀화된 올레오트리글리세라이드, 지방알콜, 알킬페놀 또는 지방산의 폴리에틸렌옥사이드 축합생성물 또는 1-메틸-3-(2-하이드록시에틸)이미다졸리돈-(2)이다. 상기 경우에서 폴리옥시에틸화된 물질이란 당해 물질이 폴리옥시에틸렌 쇄를 함유하고, 이의 중합도가 일반적으로 2 내지 40, 특히 10 내지 20인 물질을 의미한다.
이러한 종류의 폴리옥시에틸화된 물질은 예를 들면, 하이드록시 그룹-함유 화합물(예:모노- 또는 디글리세라이드, 또는 올레산 잔기를 함유하는 화합물과 같은 불포화된 화합물)을 에틸렌 옥사이드와 반응(예:글리세라이드 1몰당 에틸렌 옥사이드 40몰)시킴으로써 수득할 수 있다.
올레오트리글리세라이드의 예에는 올리브유, 땅콩유, 피마자유, 참기름, 면실유, 옥수수유가 있다. 문헌[참조:Dr. H. P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe fr Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, 1971. pages 191-195]을 참조한다.
또한, 방부제, 안정제, 완충제(예:인산수소칼슘, 콜로이드성 수산화알루미늄), 향미 조정제, 감미료, 착색제, 산화방지제 및 착물형성제(예:에틸렌 디아미노-테트라-아세트산) 등을 가할 수도 있다. 활성물질의 분자를 안정시키기 위해 생리학적으로 허용되는 산 또는 완충제를 사용하여, pH 범위를 약 3 내지 7이 되도록 임의로 조절할 수 있다. 일반적으로, 중성 내지 약산성(pH 5 이하)의 pH 값이 바람직하다.
경피도포용 제형물을 제조하기 위해서는, 상기한 물질, 및 분무성 또는 액체 탄화수소, 예를 들면, 바셀린, 파라핀 또는 파라핀 탄화수소와 폴리에틸렌으로 이루어진 겔, 부분적으로 수화될 수 있는 식물성 또는 동물성 지방 및 오일 또는 C8-18지방산의 글리세라이드와 같은 합성된 지방 및 밀랍, 세틸팔미테이트, 양모 왁스, 양모 왁스 알콜, 지방 알콜, 예를 들면, 세틸 알콜, 스테아릴 알콜, 분자량 200 내지 20,000의 폴리에틸렌 글리콜, 액체 왁스, 예를 들면, 이소프로필미리스테이트, 이소프로필스테아레이트, 에틸올레에이트, 유화제, 예를 들면 스테아르산 또는 팔미트산의 나트륨, 칼륨 및 암모늄염 뿐만 아니라, 트리에탄올아민 스테아레이트, 올레산의 알칼리염, 리신산, 포화 지방 알콜의 염(예:나트륨 라우릴 설페이트, 나트륨 아세틸 설페이트 및 나트륨 스테아릴 설페이트), 갈산의 염, 스테롤(예:콜레스테롤), 다가 알콜의 지방산 부분 에스테르(예:에틸렌 글리콜 모노스테아레이트, 글리세롤 모노스테아레이트 및 펜타에리트리트 모노스테아레이트), 소르비탄의 지방산 부분 에스테르, 폴리옥시에틸렌 소르비탄의 지방산 부분 에스테르, 폴리옥시에틸렌의 소르비톨 에테르, 폴리옥시 에틸렌의 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌의 지방 알콜 에테르, 사카로오즈의 지방산 에스테르, 폴리글리세롤의 지방산 에스테르, 레시틴을 사용할 수 있다.
고려할 수 있는 산화방지제에는, 예를 들면, 나트륨 메타비설파이트, 아스코르브산, 갈산, 갈산 알킬 에스테르, 부틸 하이드록시아니솔, 노르디하이드로구아이아레트산, 토코페롤 및 토코페롤과 상승제(착물형성을 통해 중금속을 결합시키는 물질, 예를 들면, 레시틴, 아스코르브산 및 인산)와의 혼합물이 있다. 상승제를 가하면 토코페롤의 산화방지 효과가 실질적으로 증진된다. 고려할 수 있는 당제(conserving agent)에는, 예를 들면, 소르브산, p-하이드록시벤조산 에스테르(예:저급 알킬 에스테르), 벤조산 나트륨 벤조에이트, 트리클로로이소부틸 알콜, 페놀, 크레졸, 벤즈에토늄 클로라이드 및 포르말린 유도체가 있다.
본 발명의 화합물의 약제학적 및 갈레노스식(galenic) 처리는 통상의 표준방법에 따라 수행한다. 예를 들면, 활성물질(들) 및 보조제 및/또는 담체물질을 교반 또는 균질화(예:통상의 혼합 기기를 사용하여)시킴으로써 잘 혼합하며, 이때 공정은 일반적으로 20 내지 80℃의 온도, 바람직하게는 20 내지 50℃의 온도, 특히 실온에서 수행한다. 이와 관련하여, 또한 문헌[참조:Sucker, Fuchs, Speiser, Pharmazeutische Technologie, publishers:Thieme-Verlag Stuttgart. 1978]의 표준 공정을 참조로 한다.
피부 또는 점막에 도포하거나, 체내로, 예를 들면, 경구, 장, 폐, 직장, 코, 질, 혀, 정맥내, 동맥내, 심장내, 근육내, 복강내, 피부내 또는 피하로 투여할 수 있다. 비경구용 제제의 형태는 특히 멸균 또는 살균된 제제이다.
[실시예]
(정제)
2-아미노-3-카브에톡시아미노-6-(4-플루오로벤질아미노)피리딘 말레에이트 10kg을 인산수소칼슘 2.5kg 및 옥수수 전분 2.5kg과 함께 혼함하고, 혼합물을 탈염수 4kg중의 폴리비닐 피롤리돈 1kg의 용액을 사용하여 통상의 방법으로 과립화시킨다. 옥수수 전분 1.3kg, 미정질 셀룰로오즈 2kg, 마그네슘 스테아레이트 0.6kg 및 고분산 이산화규소 0.1kg을 가한 후, 중량이 200mg이고 직경이 9mm이며 만입 표시가 있는 만곡 반경이 10mm인 정제로 압착시킨다. 정제의 파괴 강도는 80 내지 100N[슐로이니거(Schleuniger) 파괴 강도 시험기]이다. DAB 8에 따른 붕해 시간은 5분이다. 정제 각각은 활성물질을 100mg 함유한다.
(캡슐제)
크기가 적절한 경질 젤라틴 캡슐에 충전된 캡슐 충전물을 상기한 정제의 제조방법과 유사하게 제조한다. 캡슐 1개당 충전량은 200mg이다.
캡슐 1개는 활성물질을 100mg 함유한다.
(15% 플루피르틴 말레에이트를 함유하는 오일상 현탁제)
무정형의 고분산 소수성 이산화규소(상품명:Aerosil R 972/Degussa) 32.5g, 분쇄된 사카린 나트륨 0.5g, 미세하게 연마된 나트륨 사이클라메이트 1.5g, 산화철(적색) 0.1g, 딸기향 향미제 0.5g, 플루피르틴 말레에이트 75g 및 Oxynex LM(E. Merck/Darmstadt) 0.375g을 중쇄 트리글리세라이드(상품명:Miglylol 812/Hls Troisdorf) 400g에 균질하게 현탁시킨다. 중쇄 트리글리세라이드를 사용하여 현탁제가 총 500g이 되게한 다음, 혼합한다.
현탁제 1g은 플루피르틴을 150mg 함유한다.
(주사액제)
20ℓ들이 배치(=6500개의 앰플제)에 대하여 하기 제조 방법을 수행한다:
(제조방법)
1. 물 10.0ℓ를 70℃로 가열하고, 용액에 글루콘산 델타락톤 1562.0g을 가한 후, 70℃에서 1시간 동안 정치시킨다.
이러한 공정 중에 용액을 질소 기체로 처리한다.
2. 분자량이 380 내지 420인 폴리에틸렌 글리콜 8000.0g을 상기 (1)에서 수득한 용액(1)에 검량하고, 질소 기체로 처리하면서 용액을 70℃로 가열한다.
3. 질소기체로 처리된 물 500.0ml에 이아황산나트륨 30.0g을 용해시킨다.
4. 용액(3)을 용액(2)에 가한다.
5. 메쉬 크기가 0.3mm인 체를 통해 플루피르틴 기제 666.6g을 체질하고, 이것을 강하게 질소기체로 처리하면서 용액(4)에 용해시킨다.
6. 용액(5)를 냉각시키고, 질소기체로 처리된 물을 가해 20ℓ가 되도록 한다.
7. 용액(6)을 유리섬유 예비-필터가 구비된, 기공 크기가 0.2㎛인 막 필터를 통해 멸균 여과시킨다.
8. 공정-중의 조사:산소전극을 사용하여 용액(7)의 산소 함량을 측정함. 용액(7)의 pH치를 측정함.
9. 멸균 조건하에 질소 기체로 처리하면서, 3ml들이 무색 앰플에 용액(7)을 충전시킨다.
앰플제 1개는 3ml 용액내에 플루피르틴 글루코네이트를 164.5mg 함유한다.
Claims (9)
- 플루피르틴 또는 치료학적으로 허용되는 이의 염을 활성 물질로서 함유하는, 근육 긴장에 관련되거나 근육 긴장의 결과인 장해 및 증상의 치료제.
- 제2항에 있어서, 통상의 약제학적 담체, 보조제 및 희석제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 물질을 함유하는 치료제.
- 파킨슨(Parkinson) 장해 치료시 동시 사용, 개별적 사용 또는 시공(time space) 사용하기 위한 배합 제제로서, 플루피르틴 또는 치료학적으로 허용되는 이의 염 및 항파킨슨제를 함유하는 제제.
- 제3항에 있어서, (-)-데프레닐, 비페리덴 또는 L-도파를 항파킨슨제로서 함유하는 제제.
- 플루피르틴 또는 플루피르틴의 약제학적으로 허용되는 염 단독 또는 항파킨슨제와의 배합물로의 플루피르틴 또는 약제학적으로 허용되는 염의 혼합 단계; 0 내지 120℃의 온도에서 통상의 담체, 희석제 및 보조물질로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 물질을 사용한 균질화 단계; 제형물 제제가 각각의 투여량 단위내에 플루피르틴 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 50 내지 500mg 함유하도록 하는, 수득된 혼합물의 적절한 크기의 공동(hollow) 셀로의 주입, 정제로의 압착, 적절한 크기의 캡슐로의 충전 또는 과립화 단계 및 통상의 보조물질을 가하거나 가하지 않는 정제로의 압착 또는 캡슐로의 충전 단계를 포함하여, 근육 긴장을 근거로 하거나 근육 긴장의 결과인 장해 및 증상의 억제제를 제조하는 방법.
- 플루피르틴 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 단독 또는 항파킨슨제와의 배합물로의 플루피르틴 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 보조물질인 전분, 사이클로덱스트린, 우레아, 셀룰로오즈, 락토오즈, 포르말린-카제인, 개질된 전분, 마그네슘 스테아레이트, 인산수소칼슘, 규산, 활석 및 페녹시 에탄올 중의 1개 또는 수개와의 혼합 단계; 젤라틴, 전분, 폴리비닐 피롤리돈, 비닐 피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합화물 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 물질을 성분으로서 함유하는 수용액을 사용하거나 사용하지 않는 상기 혼합물의 과립화 단계; 상기한 보조물질 중의 1개 또는 수개를 사용하거나 사용하지 않는 상기 과립의 과립화 단계 및 정제 또는 캡슐제가 각각의 경우에서 투여량 단위내에 활성물질인 플루피르틴 또는 이의 염을 50 내지 500mg 함유하도록 하는, 혼합물의 정제로의 압착 또는 캡슐로의 충전 단계를 포함하여, 근육 긴장을 근거로 하거나 근육 긴장의 결과인 장해 및 증상의 억제제를 제조하는 방법.
- 31 내지 65℃의 온도에서, 용융된 경질 지방 또는 지방산 글리세린-함유 기타 혼합물 중에서, 보조물질인 간장 레시틴, 옥시넥스 및 페녹시에탄올 중의 1개 또는 수개를 사용한 플루피르틴 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 단독 또는 항파킨슨제와의 배합물로의 플루피르틴 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 현탁 및 균질화 단계 및 투여량 단위가 활성물질인 플루피르틴 또는 이의 염을 50 내지 500mg을 함유하도록 하는, 혼합물의 공동 셀로의 주입 또는 캡슐로의 충전 단계를 포함하여, 근육 긴장을 근거로 하거나 근육 긴장의 결과인 장해 및 증상의 억제제를 제조하는 방법.
- 20 내지 120℃의 온도에서, 유화제, 착물 형성제 또는 유화제와 착물 형성제의 존재 또는 부재하에, 보조물질인 물, 글리세린, 파라핀, 바셀린, 지방족 C12-25알콜, 지방족 C15-20모노카복실산, 소르비탄 모노팔미테이트, 폴리옥시에틸렌 폴리올 지방산 에스테르, 1가 또는 다가 저분자량 지방족 알콜, 지방산 글리세라이드, 왁스, 실리콘, 폴리에틸렌 글리콜 및 이산화규소 중의 1개 이상을 사용한 플루피르틴 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 단독 또는 항파킨슨제와의 배합물로의 플루피르틴 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 균질화 및/또는 유화 단계를 포함하여, 근육 긴장을 근거로 하거나 근육 긴장의 결과인 장해 및 증상의 억제제를 제조하는 방법.
- 플루피르틴 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 단독 또는 항파킨슨제와의 배합물로의 플루피르틴 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 착물 형성제, 유화제 또는 착물 형성제와 유화제의 존재 또는 부재하에, 30 내지 100℃의 온도에서, 용매인 물, 생리학적으로 무해한 알콜, 폴리글리콜, 폴리글리콜 유도체, 디메틸설폭사이드, 트리글리세라이드, 글리세린의 부분 에스테르, 파라핀, 오일, 또는 이들의 혼합물에 용해시키는 단계, 및 최종 액제, 최종 현탁제 또는 최종 유화가 활성물질인 플루피르틴을 0.1 내지 10중량% 함유하도록 상기한 용매를 사용하거나 사용하지 않으면서 액제, 현탁제 또는 유제로 제형화시키는 단계를 포함하여, 근육 긴장을 근거로 하거나 근육 긴장의 결과인 장해 및 증상의 억제제(액제)를 제조하는 방법.
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