JPWO2020065576A5 - - Google Patents
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Claims (26)
- 修飾ヒトエリスロポエチン(以下「mhEPO」と称する)において、
その赤血球生成促進の活性が、ヒトエリスロポエチン(以下「hEPO」と称する)のそれに比較して0.5%未満であり、グリコシル化用のコンセンサス・サイトの追加により、ホモ二量体又はヘテロ二量体の受容体への結合サイトの突然変異を含み、神経保護又は神経形成の能力を維持する
ことを特徴とする修飾ヒトエリスロポエチン。 - 前記受容体への結合サイトは以下のいずれかのポジションに含まれるアミノ酸の組から選択される
45-47、15-17,104,98-100,106-108,149,151-153,76-78,72-74,62-64,65-67又はこれらの組み合わせ
ことを特徴とする請求項1記載の修飾ヒトエリスロポエチン。 - 前記突然変異は、以下(a)~(k)を含む組から選択される
(a)Lys45AsnとAsn47Thr (b)Tyr15AsnとLeu17Thr (c)Ser104Asn(d)Ala98AsnとSer100Thr(e)Thr106AsnとLeu108Thr(f)Leu149Thr(g)Gly151AsnとLeu153Thr(h)Arg76AsnとGln78Thr(i)Glu72AsnとVal74Thr(j)Glu62AsnとTrp64Thr (k)Gln65Asnと Leu67Thr
ことを特徴とする請求項1記載の修飾ヒトエリスロポエチン。 - 前記mhEPOの赤血球生成促進の活性は、前記hEPOのそれに比較して、最大0.2%である
ことを特徴とする請求項1記載の修飾ヒトエリスロポエチン。 - 前記mhEPOの赤血球生成促進の活性は、存在しない
ことを特徴とする請求項1記載の修飾ヒトエリスロポエチン。 - 以下の配列番号を含む組から選択されたヌクレオチド配列を含むDNA配列によりコードされている
配列番号1,配列番号3,配列番号7,配列番号9,配列番号11,配列番号13,配列番号15,配列番号17,配列番号19,配列番号21,配列番号23
ことを特徴とする請求項1記載の修飾ヒトエリスロポエチン。 - 以下の配列番号を含む組から選択されたアミノ酸配列を含むDNA配列によりコードされている
配列番号2,配列番号4,配列番号8,配列番号10,配列番号12,配列番号14,配列番号16,配列番号18,配列番号20,配列番号22,配列番号24
ことを特徴とする請求項1記載の修飾ヒトエリスロポエチン。 - 以下の配列番号を含む組から選択されたヌクレオチド配列を含む
配列番号1,配列番号3,配列番号7,配列番号9,配列番号11,配列番号13,配列番号15,配列番号17,配列番号19,配列番号21,配列番号23
ことを特徴とする核酸。 - 以下の配列番号を含む組から選択されたヌクレオチド配列を含む
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ことを特徴とする形質変換ベクター。 - 以下の配列番号を含む組から選択されたヌクレオチド配列を含む
配列番号1,配列番号3,配列番号7,配列番号9,配列番号11,配列番号13,配列番号15,配列番号17,配列番号19,配列番号21,配列番号23
ことを特徴とする発現ベクター。 - 以下の配列番号を含む組から選択されたヌクレオチド配列を含む
配列番号1,配列番号3,配列番号7,配列番号9,配列番号11,配列番号13,配列番号15,配列番号17,配列番号19,配列番号21,配列番号23
ことを特徴とするレンチウイルス・ベクター。 - 以下の配列番号を含む組から選択された核酸分子を含む
配列番号1,配列番号3,配列番号7,配列番号9,配列番号11,配列番号13,配列番号15,配列番号17,配列番号19,配列番号21,配列番号23
ことを特徴とする遺伝子修飾細胞。 - 前記遺伝子修飾細は、動物細胞ライン、植物細胞ライン、N-グリカンの添加を可能にする細胞宿主の内のいずれかを含む
ことを特徴とする請求項12記載の遺伝子修飾細胞。 - 前記遺伝子修飾細胞は、動物細胞ラインを含む
ことを特徴とする請求項12記載の遺伝子修飾細胞。 - 前記動物細胞ラインは、下記の(1)~(5)を含む組のいずれかから選択される
(1)CHO.K1,(2)HEK293,(3)NSO,(4)BHK-21,(5)HeLa
ことを特徴とする請求項14記載の遺伝子修飾細胞。 - 請求項1記載の修飾ヒトエリスロポエチンを、治療的に有効な量含む
ことを特徴とする医薬組成物。 - 請求項1記載の修飾ヒトエリスロポエチンを治療的に有効な量含み、以下から選択される病状の治療に使われる
アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、運動神経病、ハンチントン病、脊髄小脳萎縮症、クロイツフェルト・ヤコブ病、うつ病と統合失調病を含む障害性疾患、ダウン症を含む発達性障害、脳血管障害による神経組織障害、頭蓋脳外傷
ことを特徴とする医薬組成物。 - 請求項1記載の修飾ヒトエリスロポエチンを、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、運動神経病、ハンチントン病、脊髄小脳萎縮症、クロイツフェルト・ヤコブ病、うつ病と統合失調病を含む障害性疾患、ダウン症を含む発達性障害、脳血管障害による神経組織障害、頭蓋脳外傷から選択される病状の治療に使う
ことを特徴とする請求項1記載の修飾ヒトエリスロポエチンの使用。 - 請求項1記載の修飾ヒトエリスロポエチン(以下「mhEPO」と称する)を製造する方法において、
(A)前記mhEPOをコードする核酸配列を提供するステップと、
(B)パッケージング細胞のコトランスフェクション・ベクターを構築するステップと、
(C)前記パッケージング細胞をコトランスフェクトするステップと、
これにより、前記mhEPOをコードする核酸配列を含むレンチウイルス粒子(以下「lvp」と称する)を生成し、
(D)前記ステップ(C)のパッケージング細胞により生成された前記lvpを収穫するステップと、
(E)前記mhEPOを発現する細胞を、前記ステップ(D)からの前記lvpで、形質導入するステップと、
(F)前記mhEPOをコードする核酸配列を含む前記ステップ(E)の細胞を選択するステップと、
(G)前記ステップ(F)で選択された細胞を培養するステップと、
その結果それらは前記mhEPOを発現させ、
(H)前記mhEPOを単離し精製するステップと
を有する
ことを特徴とする請求項1記載の修飾ヒトエリスロポエチンを製造する方法。 - 前記ステップ(A)において、前記核酸配列は、以下を含む組から選択される
配列番号1,配列番号3,配列番号7,配列番号9,配列番号11,配列番号13,配列番号15,配列番号17,配列番号19,配列番号21,配列番号23
ことを特徴とする請求項19記載の方法。 - 前記ステップ(B)のコトランスフェクション・ベクターは、以下のベクター(1)~(4)のいずれかを含む
(1)前記転移ベクターの核外輸送を誘導するベクター、
(2)前記lvpが細胞内へ侵入するのを許すベクター、
(3)マトリックスタンパク質、キャプシド、プロテーゼ、逆転写酵素とインテグラ-ゼをコードするベクター、
(4)前記mhEPO配列を含む転移ベクター、
ことを特徴とする請求項19記載の方法。 - 前記ステップ(E)において、前記mhEPOを発現する細胞は、以下の(1)~(5)の組から選択される
(1)CHO.K1,(2)HEK293,(3)NSO,(4)BHK-21,(5)HeLa
ことを特徴とする請求項19記載の方法。 - 前記ステップ(H)は、アンチ-rhEPO抗体と溶離剤を含む免疫親和性による精製である
ことを特徴とする請求項19記載の方法。 - 前記溶離剤は、以下を含む組から選択される
グリシン、酢酸-NaCl、酢酸塩、クエン酸、リン酸塩、エタノール、イソプロピルアルコール、ジオキサン、エチレンプリコール、Tris-HCl、それらの混合物、
ことを特徴とする請求項23記載の方法。 - 前記溶離剤は、グリシン、酢酸-NaClを含む組から選択される
ことを特徴とする請求項23記載の方法。 - 前記溶離剤は、以下(1)~(4)を含む組から選択される
(1)0.1Mグリシン(pH=2)、
(2)0.15Mグリシン(pH=2.5)、
(3)0.2M酢酸、0.5MNaCl(pH=3)
ことを特徴とする請求項23記載の方法。
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