JPWO2020012422A5

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Publication number: JPWO2020012422A5
Application number: JP2021500532A
Authority: JP
Publication date: 2022-07-20
Anticipated expiration: 2039-07-12

Claims

下記の式（Ｉ）の化合物：

［式中、
Ａは、五員環または六員環の複素環であり；
Ｂは、六員環の炭素環または複素環であり；
Ｘは、ＣまたはＮであり；
Ｙは、ＣまたはＮであり；
Ｚは、ＣまたはＮであり；
Ｗは、ＯまたはＳであり；
Ｒ^１は、Ｈ、Ｃ_１～６アルキル、ハロゲン、またはハロＣ_１～６アルキルであり；
Ｒ^２は、ＨまたはＯであり；
Ｒ^３は、Ｈ、Ｃ_１～６アルキル、ハロゲン、ハロＣ_１～６アルキル、またはＣ_１～６アルコキシであり；
Ｒ^４は、ＨまたはＣ_１～６アルキルであり；
Ｒ^５は、ＨまたはＣ_１～６アルキルであり；
ｎおよびｍは、独立して、１または２であり；
- - - は、単結合または二重結合である。］、
またはその薬学的に許容される塩、ラセミ体、エナチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、もしくは水和物。
Ａは、五員環の複素環であり、ここで、前記環の環員は、炭素、窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択され；
Ｂは、六員環の炭素環または複素環であり、ここで、前記環の環員は、炭素、窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択され；
Ｘは、Ｃであり；
Ｙは、Ｃであり；
Ｚは、ＣまたはＮであり；
Ｗは、ＯまたはＳであり；
Ｒ^１は、Ｈ、Ｃ_１～６アルキル、ハロゲン、またはハロＣ_１～６アルキルであり；
Ｒ^２は、ＨまたはＯであり；
Ｒ^３は、Ｈ、Ｃ_１～６アルキル、ハロゲン、ハロＣ_１～６アルキル、またはＣ_１～６アルコキシであり；
Ｒ^４は、Ｈであり；
Ｒ^５は、Ｈであり；
ｎおよびｍは、独立して、１または２であり；
- - - は、単結合または二重結合である、
請求項１に記載の化合物。
下記の式（ＩＩ）の化合物：

［式中
Ｖは、ＣまたはＳであり；
Ｚは、ＣまたはＮであり；
Ｗは、ＯまたはＳであり；
Ｒ^１ａは、Ｈ、Ｃ_１～６アルキル、またはハロＣ_１～６アルキルであり；
Ｒ^１ｂは、Ｈ、Ｃ_１～６アルキル、ハロゲン、またはハロＣ_１～６アルキルであり；
Ｖが炭素の場合、Ｒ^１ｃは、Ｈ、Ｃ_１～６アルキル、ハロゲン、またはハロＣ_１～６アルキルであり；またはＶが硫黄の場合、Ｒ^１ｃは、不在であり；
Ｒ^２は、ＨまたはＯであり；
Ｒ^３は、Ｈ、Ｃ_１～６アルキル、ハロゲン、ハロＣ_１～６アルキル、またはＣ_１～６アルコキシであり；
ｎおよびｍは、独立して、１または２であり；
- - - は、単結合または二重結合である。］；
またはその薬学的に許容される塩、ラセミ体、エナチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、もしくは水和物。
Ｖは、Ｃであり；
Ｚは、ＣまたはＮであり；
Ｗは、Ｏであり；
Ｒ^１ａは、Ｈ、Ｃ_１～６アルキル、またはハロＣ_１～６アルキルであり；
Ｒ^１ｂは、Ｈ、Ｃ_１～６アルキル、ハロゲン、またはハロＣ_１～６アルキルであり；
Ｒ^１ｃは、Ｈ、Ｃ_１～６アルキル、ハロゲン、またはハロＣ_１～６アルキルであり；
Ｒ^２は、ＨまたはＯであり；
Ｒ^３は、Ｈ、Ｃ_１～６アルキル、ハロゲン、またはハロＣ_１～６アルキルであり；
ｎおよびｍは、独立して、１または２であり；
- - - は、単結合または二重結合である、
請求項３に記載の化合物。
下記群：
・６’－フルオロ－Ｎ－［（２－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）メチル］－４’－オキソ－３’、４’－ジヒドロスピロ［アゼチジン－３，２’－［１］ベンゾピラン］－１－カルボキサミド；
・６－クロロ－Ｎ－［（１－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）メチル］－４－オキソ－３，４－ジヒドロスピロ［１－ベンゾピラン－２，４’－ピペリジン］－１’－カルボキサミド；
・６’－クロロ－Ｎ－［（１－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）メチル］－４’－オキソ－３’、４’－ジヒドロスピロ［アゼチジン－３，２’－［１］ベンゾピラン］－１－カルボキサミド；
・７’－フルオロ－Ｎ－［（１－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）メチル］－４’－オキソ－３’、４’－ジヒドロスピロ［アゼチジン－３，２’－［１］ベンゾピラン］－１－カルボキサミド；
・Ｎ－［（１－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）メチル］－４’－オキソ－３’、４’－ジヒドロスピロ［アゼチジン－３，２’－［１］ベンゾピラン］－１－カルボキサミド；
・６－クロロ－Ｎ－［（１－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）メチル］－３，４－ジヒドロスピロ［１］－ベンゾピラン－２，４’－ピペリジン］－１’－カルボキサミド；
・Ｎ－［（３－クロロ－１－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）メチル］－６’－フルオロ－４’－オキソ－３’、４’－ジヒドロスピロ［アゼチジン－３，２’－［１］ベンゾピラン］－１－カルボキサミド；
・６’－クロロ－Ｎ－［（１Ｈ－インドール－５－イル）メチル］－４’－オキソ－３’、４’－ジヒドロスピロ［アゼチジン－３，２’－［１］ベンゾピラン］－１－カルボキサミド；
・６’－フルオロ－Ｎ－［（１－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）メチル］－３’、４’－ジヒドロスピロ［アゼチジン－３，２’－［１］ベンゾピラン］－１－カルボキサミド；
・６’－フルオロ－Ｎ－［（１－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）メチル］スピロ［アゼチジン－３，２’－クロメン］－１－カルボキサミド；
・Ｎ－［（１－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）メチル］－３’、４’－ジヒドロスピロ［アゼチジン－３，２’－［１］ベンゾピラン］－１－カルボキサミド；
・６’－クロロ－Ｎ－［（２－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）メチル］－４’－オキソ－３’、４’－ジヒドロスピロ［アゼチジン－３，２’－［１］ベンゾピラン］－１－カルボキサミド；
・６’、８’－ジフルオロ－Ｎ－［（２－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）メチル］－４’－オキソ－３’、４’－ジヒドロスピロ［アゼチジン－３，２’－［１］ベンゾピラン］－１－カルボキサミド；
・７’－クロロ－Ｎ－［（２－クロロ－１Ｈ－インドール－５－イル）メチル］－４’－オキソ－３’、４’－ジヒドロスピロ［アゼチジン－３，２’－［１］ベンゾピラン］－１－カルボキサミド；
・７’－クロロ－Ｎ－［（２－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）メチル］－４’－オキソ－３’、４’－ジヒドロスピロ［アゼチジン－３，２’－［１］ベンゾピラン］－１－カルボキサミド；
・７’－フルオロ－Ｎ－［（２－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）メチル］－４’－オキソ－３’、４’－ジヒドロスピロ［アゼチジン－３，２’－［１］ベンゾピラン］－１－カルボキサミド；
・Ｎ－［（２－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）メチル］－４’－オキソ－６’－（トリフルオロメチル）－３’、４’－ジヒドロスピロ［アゼチジン－３，２’－［１］ベンゾピラン］－１－カルボキサミド；
・Ｎ－［（１－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）メチル］－４’－オキソ－７’－（トリフルオロメチル）－３’、４’－ジヒドロスピロ［アゼチジン－３，２’－［１］ベンゾピラン］－１－カルボキサミド；
・Ｎ－［（２－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）メチル］－４’－オキソ－７’－（トリフルオロメチル）－３’、４’－ジヒドロスピロ［アゼチジン－３，２’－［１］ベンゾピラン］－１－カルボキサミド；
・６’、８’－ジクロロ－Ｎ－［（２－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）メチル］－４’－オキソ－３’、４’－ジヒドロスピロ［アゼチジン－３，２’－［１］ベンゾピラン］－１－カルボキサミド；
・７’－フルオロ－４’－オキソ－Ｎ－｛［２－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インドール－５－イル］メチル｝－３’、４’－ジヒドロスピロ［アゼチジン－３，２’－［１］ベンゾピラン］－１－カルボキサミド；
・Ｎ－｛［２－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－インドール－５－イル］メチル｝－７’－フルオロ－４’－オキソ－３’、４’－ジヒドロスピロ［アゼチジン－３，２’－［１］ベンゾピラン］－１－カルボキサミド；
から選択される、請求項１または４のいずれか一項に記載の化合物、
またはその薬学的に許容される塩、ラセミ体、エナチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、もしくは水和物。
α７ニコチン性アセチルコリン受容体活性に関連する疾患の治療または予防における使用のための、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物を含んでなる、医薬組成物。
前記疾患が、精神病性障害、例えば、下記に限定されるわけではないが、統合失調症、統合失調症様障害、統合失調感情障害、妄想性障害、短期精神病性障害、一般的な医学的疾患に起因する精神病性障害、物質誘発性精神病性障害、または特定不能の精神病性障害、認識機能障害、例えば、下記に限定されるわけではないが、卒中の結果としての認識機能障害、アルツハイマー病、ハンチントン病、ピック病、ＨＩＶ関連認知症、前頭側頭認知症、レヴィー小体認知症、血管性認知症、脳血管障害、または他の認知症状態および他の変性疾患に関連する認知症、例えば、下記に限定されるわけではないが、筋委縮性側索硬化症、認知機能低下を引き起こし得る他の急性または亜急性の状態、例えば、下記に限定されるわけではないが、譫妄、外傷性脳損傷、老人性痴呆、軽度認識機能障害、ダウン症候群、鬱病および他の疾患に関連する認知障害および運動障害、例えば、下記に限定されるわけではないが、パーキンソン病、神経抑制薬誘発性パーキンソン症候群、または遅発性ジスキネジア、欝病および気分障害、例えば、下記に限定されるわけではないが、鬱病性障害およびエピソード、双極性障害、気分循環性障害、および特定不能の双極性障害、他の気分障害、物質誘発性気分障害、および特定不能の気分障害、不安障害、パニック障害および不安発作、強迫性障害、心的外傷後ストレス症候群、急性ストレス障害、全般性不安障害、一般的な医学的疾患に起因する不安障害、物質誘発性不安障害、恐怖症、および特定不能の不安障害、物質関連障害、例えば、下記に限定されるわけではないが、物質使用または物質誘発性障害、例えば、下記に限定されるわけではないが、アルコール関連障害、ニコチン関連障害、アンフェタミン関連障害、フェンサイクリジン関連障害、オピオイド関連障害、大麻関連障害、コカイン関連障害、カフェイン関連障害、幻覚発現物質関連障害、吸入剤関連障害、鎮静剤関連障害、催眠関連障害、抗不安薬関連障害、多剤関連障害、または他の物質関連障害、睡眠障害、例えば、下記に限定されるわけではないが、睡眠発作、睡眠異常、原発性過眠症、呼吸関連睡眠障害、概日リズム睡眠障害、および特定不能の睡眠異常、睡眠時随伴症、睡眠時驚愕症障害、夢遊病、および特定不能の睡眠時随伴症、別の精神病に関連する睡眠障害、一般的な医学的疾患に起因する睡眠障害、および物質誘発性睡眠障害、代謝障害および摂食障害、例えば、下記に限定されるわけではないが、神経性無食欲症、神経性大食症、肥満、強迫摂食障害、過食性障害、および特定不能の摂食障害、糖尿病、潰瘍性大腸炎、クローン病、過敏性腸管症候群、自閉症スペクトラム症、例えば、下記に限定されるわけではないが、自閉症障害、アスペルガー障害、レット障害、小児期崩壊性障害、および特定不能の広汎性発達障害、注意欠陥多動性障害、破壊的行動障害、反抗的行為障害、および特定不能の破壊的行動障害、チック障害、例えば、下記に限定されるわけではないが、トゥレット病、人格障害、性機能不全、例えば、性欲障害、性的刺激障害、オルガスム障害、性的疼痛障害、特定不能の性機能不全、性欲倒錯、性同一性障害、不育症、月経前症候群、および特定不能な性的障害、呼吸系の障害、例えば、咳、喘息、慢性閉塞性肺疾患、肺炎症、心臓系の障害、例えば、心不全、心臓性不整脈、高血圧、炎症、起炎性疼痛および神経因性疼痛、関節リウマチ、変形性関節症、アレルギー、サルコイドージス、乾癬、失調症、ジストニア、全身性エリテマトーデス、躁病、下肢静止不能症候群、進行性核上麻痺、てんかん、ミオクローヌス、片頭痛、健忘症、慢性疲労症候群、脱力発作、脳虚血、多発性硬化症、脳脊髄炎、ジェット機病、脳アミロイド血管症、および敗血症からなる群から選択される、請求項６に記載の医薬組成物。
前記疾患が、認識機能障害、統合失調症、および自閉症からなる群から選択される、請求項７に記載の医薬組成物。
α７ニコチン性アセチルコリン受容体活性に関連する疾患の治療または予防のための医薬品の製造のための、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物の使用。
前記疾患が、精神病性障害、例えば、下記に限定されるわけではないが、統合失調症、統合失調症様障害、統合失調感情障害、妄想性障害、短期精神病性障害、一般的な医学的疾患に起因する精神病性障害、物質誘発性精神病性障害、または特定不能の精神病性障害、認識機能障害、例えば、下記に限定されるわけではないが、卒中の結果としての認識機能障害、アルツハイマー病、ハンチントン病、ピック病、ＨＩＶ関連認知症、前頭側頭認知症、レヴィー小体認知症、血管性認知症、脳血管障害、または他の認知症状態および他の変性疾患に関連する認知症、例えば、下記に限定されるわけではないが、筋委縮性側索硬化症、認知機能低下を引き起こし得る他の急性または亜急性の状態、例えば、下記に限定されるわけではないが、譫妄、外傷性脳損傷、老人性痴呆、軽度認識機能障害、ダウン症候群、鬱病および他の疾患に関連する認知障害および運動障害、例えば、下記に限定されるわけではないが、パーキンソン病、神経抑制薬誘発性パーキンソン症候群、または遅発性ジスキネジア、欝病および気分障害、例えば、下記に限定されるわけではないが、鬱病性障害およびエピソード、双極性障害、気分循環性障害、および特定不能の双極性障害、他の気分障害、物質誘発性気分障害、および特定不能の気分障害、不安障害、パニック障害および不安発作、強迫性障害、心的外傷後ストレス症候群、急性ストレス障害、全般性不安障害、一般的な医学的疾患に起因する不安障害、物質誘発性不安障害、恐怖症、および特定不能の不安障害、物質関連障害、例えば、下記に限定されるわけではないが、物質使用または物質誘発性障害、例えば、下記に限定されるわけではないが、アルコール関連障害、ニコチン関連障害、アンフェタミン関連障害、フェンサイクリジン関連障害、オピオイド関連障害、大麻関連障害、コカイン関連障害、カフェイン関連障害、幻覚発現物質関連障害、吸入剤関連障害、鎮静剤関連障害、催眠関連障害、抗不安薬関連障害、多剤関連障害、または他の物質関連障害、睡眠障害、例えば、下記に限定されるわけではないが、睡眠発作、睡眠異常、原発性過眠症、呼吸関連睡眠障害、概日リズム睡眠障害、および特定不能の睡眠異常、睡眠時随伴症、睡眠時驚愕症障害、夢遊病、および特定不能の睡眠時随伴症、別の精神病に関連する睡眠障害、一般的な医学的疾患に起因する睡眠障害、および物質誘発性睡眠障害、代謝障害および摂食障害、例えば、下記に限定されるわけではないが、神経性無食欲症、神経性大食症、肥満、強迫摂食障害、過食性障害、および特定不能の摂食障害、糖尿病、潰瘍性大腸炎、クローン病、過敏性腸管症候群、自閉症スペクトラム症、例えば、下記に限定されるわけではないが、自閉症障害、アスペルガー障害、レット障害、小児期崩壊性障害、および特定不能の広汎性発達障害、注意欠陥多動性障害、破壊的行動障害、反抗的行為障害、および特定不能の破壊的行動障害、チック障害、例えば、下記に限定されるわけではないが、トゥレット病、人格障害、性機能不全、例えば、性欲障害、性的刺激障害、オルガスム障害、性的疼痛障害、特定不能の性機能不全、性欲倒錯、性同一性障害、不育症、月経前症候群、および特定不能な性的障害、呼吸系の障害、例えば、咳、喘息、慢性閉塞性肺疾患、肺炎症、心臓系の障害、例えば、心不全、心臓性不整脈、高血圧、炎症、起炎性疼痛および神経因性疼痛、関節リウマチ、変形性関節症、アレルギー、サルコイドージス、乾癬、失調症、ジストニア、全身性エリテマトーデス、躁病、下肢静止不能症候群、進行性核上麻痺、てんかん、ミオクローヌス、片頭痛、健忘症、慢性疲労症候群、脱力発作、脳虚血、多発性硬化症、脳脊髄炎、ジェット機病、脳アミロイド血管症、および敗血症からなる群から選択される、請求項９に記載の使用。
前記疾患が、認識機能障害、統合失調症、または自閉症である、請求項１０に記載の使用。
少なくとも１種の他の有効成分をさらに含む、請求項６～８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
前記他の有効成分が、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、β－セクレターゼ阻害剤、抗精神病薬、ＧＡＢＡ_Ａ受容体α５サブユニットＮＡＭまたはＰＡＭ、ヒスタミンＨ_３受容体アンタゴニスト、５－ＨＴ_６受容体アンタゴニスト、Ｍ１またはＭ４ｍＡＣｈＲアゴニストまたはＰＡＭ、ｍＧｌｕＲ２アンタゴニストまたはＮＡＭまたはＰＡＭ、ならびにレボドパの群から選択される、請求項１２に記載の医薬組成物。
α７ニコチン性アセチルコリン受容体活性に関連する疾患の治療または予防における使用のための、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物と少なくとも１種の他の有効成分との組み合わせ物。
前記他の有効成分が、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、β－セクレターゼ阻害剤、抗精神病薬、ＧＡＢＡ_Ａ受容体α５サブユニットＮＡＭまたはＰＡＭ、ヒスタミンＨ_３受容体アンタゴニスト、５－ＨＴ_６受容体アンタゴニスト、Ｍ１またはＭ４ｍＡＣｈＲアゴニストまたはＰＡＭ、ｍＧｌｕＲ２アンタゴニストまたはＮＡＭまたはＰＡＭ、ならびにレボドパの群から選択される、請求項１４に記載の組み合わせ物。
請求項６～８のいずれか一項に記載の医薬組成物であって、少なくとも１種の他の有効成分とともに投与される、医薬組成物。
前記他の有効成分が、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、β－セクレターゼ阻害剤、抗精神病薬、ＧＡＢＡ _Ａ受容体α５サブユニットＮＡＭまたはＰＡＭ、ヒスタミンＨ _３受容体アンタゴニスト、５－ＨＴ _６受容体アンタゴニスト、Ｍ１またはＭ４ｍＡＣｈＲアゴニストまたはＰＡＭ、ｍＧｌｕＲ２アンタゴニストまたはＮＡＭまたはＰＡＭ、ならびにレボドパの群から選択される、請求項１６に記載の医薬組成物。
請求項３に記載の式（ＩＩ）の化合物を製造するための方法であって、
式（ＩＩＩ）の化合物：

［式中、Ｒ^３の意味は、式（ＩＩ）の化合物に関し既に説明されているとおりである］
と、下記の式（ＩＶ）の化合物：

［式中、ｎおよびｍの意味は、式（ＩＩ）の化合物に関し既に説明されているとおりである］
とを、
下記の式（ＶＩＩ）：

［式中、ｎおよびｍの意味は、式（ＩＩ）の化合物に関し既に説明されているとおりである］
を介した２つの別々の工程において反応させるか、または、
１つの工程において直接的に反応させて、
下記の式（Ｖ）の化合物：

［式中、Ｒ^３、ｎ、およびｍの意味は、式（ＩＩ）に関し既に説明されているとおりである］
を得て、
次いで、それを、
ａ．）塩化水素と反応させ、下記の式（ＶＩ）：

［式中、Ｒ^３、ｎ、およびｍの意味は、式（ＩＩ）に関し既に説明されているとおりである］
を得るか、
または、
ｂ．）錯体水素化物と反応させ、下記の式（ＶＩＩＩ）：

［式中、Ｒ^３、ｎ、およびｍの意味は、式（ＩＩ）に関し既に説明されているとおりである］
を得て、当該式（ＶＩＩＩ）の化合物をトリエチルホスフィンで還元し、下記の式（ＩＸ）：

［式中、Ｒ^３、ｎ、およびｍの意味は、式（ＩＩ）に関し既に説明されているとおりである］
を得て、
次いで、得られた式（ＩＸ）または式（ＶＩ）の誘導体を、下記の式（Ｘ）：

［式中、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃ、Ｖ、およびＺの意味は、式（ＩＩ）に関し既に説明されているとおりである］
と反応させて、下記の式（ＩＩ）：

［式中、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃ、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｖ、Ｚ、ｎ、ｍ、およびＷの意味は、式（ＩＩ）に関し既に説明されているとおりである］
を得る
ことを特徴とする、方法。
｛１，２－ジメチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル｝メタンアミン。
｛３－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル｝メタンアミン。
｛３－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル｝メタンアミン。
３’，４’－ジヒドロスピロ［アゼチジン－３，２’－ピラノ［３，２－ｂ］ピリジン］－４’－オンヒドロクロリド。