JPWO2019180576A5 - - Google Patents
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Description
均等物
本発明の具体的な実施形態が考察されているが、上記の本明細書は、例示的なものであり、限定的なものではない。本明細書および以下の特許請求の範囲を検討すれば、当業者に本発明の多くの変形形態が明らかになるであろう。本発明の完全な範囲は、その均等物の全範囲と併せた特許請求の範囲およびかかる変形形態と併せた本明細書を参照することにより決定されなければならない。
本発明は次の実施態様を含む。
［請求項１］
（Ａ）（６Ｓ）－５－（５－クロロ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－６－（４－クロロフェニル）－２－（２，４－ジメトキシピリミジン－５－イル）－１－イソプロピル－５，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－４（１Ｈ）－オン（化合物Ａ）
またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、錯体もしくは共結晶であるＨＤＭ２阻害剤；および
（Ｂ）表１に記載されるとおりのＢＡＰ０４９－クローン－ＢまたはＢＡＰ０４９－クローン－ＥのＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）と、表１に記載されるとおりのＢＡＰ０４９－クローン－ＢまたはＢＡＰ０４９－クローン－ＥのＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）とを含む、ヒトプログラム死－１（ＰＤ－１）への結合能を有する単離抗体分子である抗ＰＤ－１抗体分子
を含む医薬併用。
［請求項２］
前記抗ＰＤ－１抗体分子は、
（ａ）配列番号４のＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号５のＨＣＤＲ２アミノ酸配列および配列番号３のＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）；ならびに配列番号１３のＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１４のＬＣＤＲ２アミノ酸配列および配列番号３３のＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）；
（ｂ）配列番号１のＨＣＤＲ１アミノ酸配列；配列番号２のＨＣＤＲ２アミノ酸配列；および配列番号３のＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；ならびに配列番号１０のＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１１のＬＣＤＲ２アミノ酸配列および配列番号３２のＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ；
（ｃ）配列番号４のＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号５のＨＣＤＲ２アミノ酸配列および配列番号３のＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；ならびに配列番号１３のＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１４のＬＣＤＲ２アミノ酸配列および配列番号３３のＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ；または
（ｄ）配列番号１のＨＣＤＲ１アミノ酸配列；配列番号２のＨＣＤＲ２アミノ酸配列；および配列番号３のＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；ならびに配列番号１０のＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１１のＬＣＤＲ２アミノ酸配列および配列番号３２のＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ
を含む、請求項１に記載の医薬併用。
［請求項３］
前記ＨＤＭ２阻害剤またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、錯体もしくは共結晶と、前記抗ＰＤ－１抗体分子とは、個別、同時または逐次投与される、請求項１または２に記載の医薬併用。
［請求項４］
前記ＨＤＭ２阻害剤は、経口投薬形態である、請求項１または２に記載の医薬併用。
［請求項５］
前記抗ＰＤ－１抗体分子は、注射用投薬形態である、請求項１または２に記載の医薬併用。
［請求項６］
請求項１～５のいずれか一項に記載の医薬併用と、少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物。
［請求項７］
増殖性疾患の処置における使用のための、請求項１～５のいずれか一項に記載の医薬併用または請求項６に記載の医薬組成物。
［請求項８］
増殖性疾患の処置のための薬物の調製のための、請求項１～５のいずれか一項に記載の医薬併用の使用。
［請求項９］
増殖性疾患の処置を、それを必要としている対象において行う方法であって、請求項１～５のいずれか一項に記載の医薬併用または請求項６に記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含む方法。
［請求項１０］
前記増殖性疾患は、ＴＰ５３野生型固形腫瘍である、請求項７に記載の使用のための医薬併用、または請求項８に記載の医薬併用の使用、または請求項９に記載の方法。
［請求項１１］
前記増殖性疾患は、腎細胞癌（ＲＣＣ）である、請求項１０に記載の使用のための医薬併用、または請求項１０に記載の医薬併用の使用、または請求項１０に記載の方法。
［請求項１２］
前記増殖性疾患は、結腸直腸癌（ＣＲＣ）である、請求項１０に記載の使用のための医薬併用、または請求項１０に記載の医薬併用の使用、または請求項１０に記載の方法。
［請求項１３］
前記増殖性疾患は、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌（ＭＳＳ－ＣＲＣ）である、請求項１０に記載の使用のための医薬併用、または請求項１０に記載の医薬併用の使用、または請求項１０に記載の方法。
［請求項１４］
前記ＨＤＭ２阻害剤は、４週間処置サイクルの１日目および６日目～１４日目のいずれか１日、好ましくは４週間処置サイクルの１日目および６日目～１０日目のいずれか１日、より好ましくは４週間処置サイクルの１日目および８日目（ｄ１ｄ８ｑ４ｗ）に投与される、請求項１０～１３のいずれか一項に記載の使用のための医薬併用、または請求項１０～１３のいずれか一項に記載の医薬併用の使用、または請求項１０～１３のいずれか一項に記載の方法。
［請求項１５］
前記ＨＤＭ２阻害剤の１日用量は、約３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０ｍｇから選択され、好ましくは、ＨＤＭ２０１阻害剤の１日用量は、約３０～約１２０ｍｇであり、好ましくは、前記１日用量は、約４０～約１２０ｍｇであり、より好ましくは、前記１日用量は、約６０～約１２０ｍｇであり、ｍｇでの１日用量の量は、遊離形態としての前記ＨＤＭ２阻害剤に基づく、請求項１０～１４のいずれか一項に記載の使用のための医薬併用、または前記請求項１０～１４のいずれか一項に記載の医薬併用の使用、または請求項１０～１４のいずれか一項に記載の方法。
［請求項１６］
前記ＨＤＭ２阻害剤の１日用量は、約６０～約９０ｍｇであり、更により好ましくは、前記１日用量は、約６０～約８０ｍｇであり、ｍｇでの１日用量の量は、遊離形態としての前記ＨＤＭ２阻害剤に基づく、請求項１０～１４のいずれか一項に記載の使用のための医薬併用、または請求項１０～１４のいずれか一項に記載の医薬併用の使用、または請求項１０～１４のいずれか一項に記載の方法。
［請求項１７］
前記抗ＰＤ－１抗体分子は、約３００ｍｇ～約４００ｍｇの用量で３週間に１回または４週間に１回投与される、請求項１０～１６のいずれか一項に記載の使用のための医薬併用、または請求項１０～１６のいずれか一項に記載の医薬併用の使用、または請求項１０～１６のいずれか一項に記載の方法。
［請求項１８］
前記抗ＰＤ－１抗体分子は、約３００ｍｇの用量で３週間に１回投与される、請求項１０～１７のいずれか一項に記載の使用のための医薬併用、または請求項１０～１７のいずれか一項に記載の医薬併用の使用、または請求項１０～１７のいずれか一項に記載の方法。
［請求項１９］
前記抗ＰＤ－１抗体分子は、約４００ｍｇの用量で４週間に１回投与される、請求項１０～１７のいずれか一項に記載の使用のための医薬併用、または請求項１０～１７のいずれか一項に記載の医薬併用の使用、または請求項１０～１７のいずれか一項に記載の方法。
［請求項２０］
前記抗ＰＤ－１抗体分子は、
（ａ）配列番号３８のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号４２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン；
（ｂ）配列番号３８のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号６６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン；
（ｃ）配列番号３８のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号７０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン；
（ｄ）配列番号５０のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号７０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン；
（ｅ）配列番号３８のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号４６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン；
（ｆ）配列番号５０のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号４６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン；
（ｇ）配列番号５０のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号５４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン；
（ｈ）配列番号３８のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号５４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン；
（ｉ）配列番号３８のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号５８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン；
（ｊ）配列番号３８のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号６２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン；
（ｋ）配列番号５０のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号６６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン；
（ｌ）配列番号３８のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号７４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン；
（ｍ）配列番号３８のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号７８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン；
（ｎ）配列番号８２のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号７０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン；
（ｏ）配列番号８２のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号６６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン；または
（ｐ）配列番号８６のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号６６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン
を含む、請求項１～５のいずれか一項に記載の使用のための医薬併用、または請求項６に記載の医薬組成物、または請求項８に記載の医薬併用の使用、または請求項９に記載の方法。
［請求項２１］
ＴＰ５３野生型固形腫瘍の処置における使用のための抗ＰＤ－１抗体であって、ＨＤＭ２阻害剤との個別、同時または逐次投与のために調製される抗ＰＤ－１抗体。
［請求項２２］
ＴＰ５３野生型ＲＣＣの処置における使用のための抗ＰＤ－１抗体であって、ＨＤＭ２阻害剤との個別、同時または逐次投与のために調製される抗ＰＤ－１抗体。
［請求項２３］
ＴＰ５３野生型ＣＲＣの処置における使用のための抗ＰＤ－１抗体であって、ＨＤＭ２阻害剤との個別、同時または逐次投与のために調製される抗ＰＤ－１抗体。
［請求項２４］
ＴＰ５３野生型ＭＳＳ ＣＲＣの処置における使用のための抗ＰＤ－１抗体であって、ＨＤＭ２阻害剤との個別、同時または逐次投与のために調製される抗ＰＤ－１抗体。
［請求項２５］
ＴＰ５３野生型固形腫瘍の処置における使用のためのＨＤＭ２阻害剤であって、抗ＰＤ－１抗体との個別、同時または逐次投与のために調製されるＨＤＭ２阻害剤。
［請求項２６］
患者のＴＰ５３野生型固形腫瘍の処置における使用のためのＨＤＭ２阻害剤であって、抗ＰＤ－１抗体との個別、同時または逐次投与のために調製され、前記患者は、過去に免疫療法を受けたことがある、ＨＤＭ２阻害剤。
［請求項２７］
（ａ）１つ以上の投薬量単位の、請求項１に記載のＨＤＭ２阻害剤またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、錯体もしくは共結晶と、（ｂ）１つ以上の投薬量単位の、請求項２に記載の抗ＰＤ－１抗体と、少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体とを含む併用製剤。
［請求項２８］
活性成分として、請求項１～５のいずれか一項に記載の医薬併用を、前記医薬併用の、それを必要としている患者への同時、個別または逐次投与に関する説明書と共に含む市販用パッケージキットであって、増殖性疾患の処置における使用のための市販用パッケージキット。
本発明の具体的な実施形態が考察されているが、上記の本明細書は、例示的なものであり、限定的なものではない。本明細書および以下の特許請求の範囲を検討すれば、当業者に本発明の多くの変形形態が明らかになるであろう。本発明の完全な範囲は、その均等物の全範囲と併せた特許請求の範囲およびかかる変形形態と併せた本明細書を参照することにより決定されなければならない。
本発明は次の実施態様を含む。
［請求項１］
（Ａ）（６Ｓ）－５－（５－クロロ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－６－（４－クロロフェニル）－２－（２，４－ジメトキシピリミジン－５－イル）－１－イソプロピル－５，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－４（１Ｈ）－オン（化合物Ａ）
（Ｂ）表１に記載されるとおりのＢＡＰ０４９－クローン－ＢまたはＢＡＰ０４９－クローン－ＥのＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）と、表１に記載されるとおりのＢＡＰ０４９－クローン－ＢまたはＢＡＰ０４９－クローン－ＥのＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）とを含む、ヒトプログラム死－１（ＰＤ－１）への結合能を有する単離抗体分子である抗ＰＤ－１抗体分子
を含む医薬併用。
［請求項２］
前記抗ＰＤ－１抗体分子は、
（ａ）配列番号４のＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号５のＨＣＤＲ２アミノ酸配列および配列番号３のＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）；ならびに配列番号１３のＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１４のＬＣＤＲ２アミノ酸配列および配列番号３３のＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）；
（ｂ）配列番号１のＨＣＤＲ１アミノ酸配列；配列番号２のＨＣＤＲ２アミノ酸配列；および配列番号３のＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；ならびに配列番号１０のＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１１のＬＣＤＲ２アミノ酸配列および配列番号３２のＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ；
（ｃ）配列番号４のＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号５のＨＣＤＲ２アミノ酸配列および配列番号３のＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；ならびに配列番号１３のＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１４のＬＣＤＲ２アミノ酸配列および配列番号３３のＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ；または
（ｄ）配列番号１のＨＣＤＲ１アミノ酸配列；配列番号２のＨＣＤＲ２アミノ酸配列；および配列番号３のＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；ならびに配列番号１０のＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１１のＬＣＤＲ２アミノ酸配列および配列番号３２のＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ
を含む、請求項１に記載の医薬併用。
［請求項３］
前記ＨＤＭ２阻害剤またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、錯体もしくは共結晶と、前記抗ＰＤ－１抗体分子とは、個別、同時または逐次投与される、請求項１または２に記載の医薬併用。
［請求項４］
前記ＨＤＭ２阻害剤は、経口投薬形態である、請求項１または２に記載の医薬併用。
［請求項５］
前記抗ＰＤ－１抗体分子は、注射用投薬形態である、請求項１または２に記載の医薬併用。
［請求項６］
請求項１～５のいずれか一項に記載の医薬併用と、少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物。
［請求項７］
増殖性疾患の処置における使用のための、請求項１～５のいずれか一項に記載の医薬併用または請求項６に記載の医薬組成物。
［請求項８］
増殖性疾患の処置のための薬物の調製のための、請求項１～５のいずれか一項に記載の医薬併用の使用。
［請求項９］
増殖性疾患の処置を、それを必要としている対象において行う方法であって、請求項１～５のいずれか一項に記載の医薬併用または請求項６に記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含む方法。
［請求項１０］
前記増殖性疾患は、ＴＰ５３野生型固形腫瘍である、請求項７に記載の使用のための医薬併用、または請求項８に記載の医薬併用の使用、または請求項９に記載の方法。
［請求項１１］
前記増殖性疾患は、腎細胞癌（ＲＣＣ）である、請求項１０に記載の使用のための医薬併用、または請求項１０に記載の医薬併用の使用、または請求項１０に記載の方法。
［請求項１２］
前記増殖性疾患は、結腸直腸癌（ＣＲＣ）である、請求項１０に記載の使用のための医薬併用、または請求項１０に記載の医薬併用の使用、または請求項１０に記載の方法。
［請求項１３］
前記増殖性疾患は、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌（ＭＳＳ－ＣＲＣ）である、請求項１０に記載の使用のための医薬併用、または請求項１０に記載の医薬併用の使用、または請求項１０に記載の方法。
［請求項１４］
前記ＨＤＭ２阻害剤は、４週間処置サイクルの１日目および６日目～１４日目のいずれか１日、好ましくは４週間処置サイクルの１日目および６日目～１０日目のいずれか１日、より好ましくは４週間処置サイクルの１日目および８日目（ｄ１ｄ８ｑ４ｗ）に投与される、請求項１０～１３のいずれか一項に記載の使用のための医薬併用、または請求項１０～１３のいずれか一項に記載の医薬併用の使用、または請求項１０～１３のいずれか一項に記載の方法。
［請求項１５］
前記ＨＤＭ２阻害剤の１日用量は、約３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０ｍｇから選択され、好ましくは、ＨＤＭ２０１阻害剤の１日用量は、約３０～約１２０ｍｇであり、好ましくは、前記１日用量は、約４０～約１２０ｍｇであり、より好ましくは、前記１日用量は、約６０～約１２０ｍｇであり、ｍｇでの１日用量の量は、遊離形態としての前記ＨＤＭ２阻害剤に基づく、請求項１０～１４のいずれか一項に記載の使用のための医薬併用、または前記請求項１０～１４のいずれか一項に記載の医薬併用の使用、または請求項１０～１４のいずれか一項に記載の方法。
［請求項１６］
前記ＨＤＭ２阻害剤の１日用量は、約６０～約９０ｍｇであり、更により好ましくは、前記１日用量は、約６０～約８０ｍｇであり、ｍｇでの１日用量の量は、遊離形態としての前記ＨＤＭ２阻害剤に基づく、請求項１０～１４のいずれか一項に記載の使用のための医薬併用、または請求項１０～１４のいずれか一項に記載の医薬併用の使用、または請求項１０～１４のいずれか一項に記載の方法。
［請求項１７］
前記抗ＰＤ－１抗体分子は、約３００ｍｇ～約４００ｍｇの用量で３週間に１回または４週間に１回投与される、請求項１０～１６のいずれか一項に記載の使用のための医薬併用、または請求項１０～１６のいずれか一項に記載の医薬併用の使用、または請求項１０～１６のいずれか一項に記載の方法。
［請求項１８］
前記抗ＰＤ－１抗体分子は、約３００ｍｇの用量で３週間に１回投与される、請求項１０～１７のいずれか一項に記載の使用のための医薬併用、または請求項１０～１７のいずれか一項に記載の医薬併用の使用、または請求項１０～１７のいずれか一項に記載の方法。
［請求項１９］
前記抗ＰＤ－１抗体分子は、約４００ｍｇの用量で４週間に１回投与される、請求項１０～１７のいずれか一項に記載の使用のための医薬併用、または請求項１０～１７のいずれか一項に記載の医薬併用の使用、または請求項１０～１７のいずれか一項に記載の方法。
［請求項２０］
前記抗ＰＤ－１抗体分子は、
（ａ）配列番号３８のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号４２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン；
（ｂ）配列番号３８のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号６６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン；
（ｃ）配列番号３８のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号７０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン；
（ｄ）配列番号５０のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号７０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン；
（ｅ）配列番号３８のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号４６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン；
（ｆ）配列番号５０のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号４６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン；
（ｇ）配列番号５０のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号５４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン；
（ｈ）配列番号３８のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号５４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン；
（ｉ）配列番号３８のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号５８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン；
（ｊ）配列番号３８のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号６２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン；
（ｋ）配列番号５０のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号６６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン；
（ｌ）配列番号３８のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号７４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン；
（ｍ）配列番号３８のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号７８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン；
（ｎ）配列番号８２のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号７０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン；
（ｏ）配列番号８２のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号６６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン；または
（ｐ）配列番号８６のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号６６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン
を含む、請求項１～５のいずれか一項に記載の使用のための医薬併用、または請求項６に記載の医薬組成物、または請求項８に記載の医薬併用の使用、または請求項９に記載の方法。
［請求項２１］
ＴＰ５３野生型固形腫瘍の処置における使用のための抗ＰＤ－１抗体であって、ＨＤＭ２阻害剤との個別、同時または逐次投与のために調製される抗ＰＤ－１抗体。
［請求項２２］
ＴＰ５３野生型ＲＣＣの処置における使用のための抗ＰＤ－１抗体であって、ＨＤＭ２阻害剤との個別、同時または逐次投与のために調製される抗ＰＤ－１抗体。
［請求項２３］
ＴＰ５３野生型ＣＲＣの処置における使用のための抗ＰＤ－１抗体であって、ＨＤＭ２阻害剤との個別、同時または逐次投与のために調製される抗ＰＤ－１抗体。
［請求項２４］
ＴＰ５３野生型ＭＳＳ ＣＲＣの処置における使用のための抗ＰＤ－１抗体であって、ＨＤＭ２阻害剤との個別、同時または逐次投与のために調製される抗ＰＤ－１抗体。
［請求項２５］
ＴＰ５３野生型固形腫瘍の処置における使用のためのＨＤＭ２阻害剤であって、抗ＰＤ－１抗体との個別、同時または逐次投与のために調製されるＨＤＭ２阻害剤。
［請求項２６］
患者のＴＰ５３野生型固形腫瘍の処置における使用のためのＨＤＭ２阻害剤であって、抗ＰＤ－１抗体との個別、同時または逐次投与のために調製され、前記患者は、過去に免疫療法を受けたことがある、ＨＤＭ２阻害剤。
［請求項２７］
（ａ）１つ以上の投薬量単位の、請求項１に記載のＨＤＭ２阻害剤またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、錯体もしくは共結晶と、（ｂ）１つ以上の投薬量単位の、請求項２に記載の抗ＰＤ－１抗体と、少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体とを含む併用製剤。
［請求項２８］
活性成分として、請求項１～５のいずれか一項に記載の医薬併用を、前記医薬併用の、それを必要としている患者への同時、個別または逐次投与に関する説明書と共に含む市販用パッケージキットであって、増殖性疾患の処置における使用のための市販用パッケージキット。
Claims (29)
- （Ａ）（６Ｓ）－５－（５－クロロ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－６－（４－クロロフェニル）－２－（２，４－ジメトキシピリミジン－５－イル）－１－イソプロピル－５，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－４（１Ｈ）－オン（化合物Ａ）
（Ｂ）表１に記載されるとおりのＢＡＰ０４９－クローン－ＢまたはＢＡＰ０４９－クローン－ＥのＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）と、表１に記載されるとおりのＢＡＰ０４９－クローン－ＢまたはＢＡＰ０４９－クローン－ＥのＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）とを含む、ヒトプログラム死－１（ＰＤ－１）への結合能を有する単離抗体分子である抗ＰＤ－１抗体分子と併用される、
医薬組成物。 - （Ｂ）表１に記載されるとおりのＢＡＰ０４９－クローン－ＢまたはＢＡＰ０４９－クローン－ＥのＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）と、表１に記載されるとおりのＢＡＰ０４９－クローン－ＢまたはＢＡＰ０４９－クローン－ＥのＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）とを含む、ヒトプログラム死－１（ＰＤ－１）への結合能を有する単離抗体分子である抗ＰＤ－１抗体分子を含み、
（Ａ）（６Ｓ）－５－（５－クロロ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－６－（４－クロロフェニル）－２－（２，４－ジメトキシピリミジン－５－イル）－１－イソプロピル－５，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－４（１Ｈ）－オン（化合物Ａ）
- （Ａ）（６Ｓ）－５－（５－クロロ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－６－（４－クロロフェニル）－２－（２，４－ジメトキシピリミジン－５－イル）－１－イソプロピル－５，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－４（１Ｈ）－オン（化合物Ａ）
（Ｂ）表１に記載されるとおりのＢＡＰ０４９－クローン－ＢまたはＢＡＰ０４９－クローン－ＥのＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）と、表１に記載されるとおりのＢＡＰ０４９－クローン－ＢまたはＢＡＰ０４９－クローン－ＥのＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）とを含む、ヒトプログラム死－１（ＰＤ－１）への結合能を有する単離抗体分子である抗ＰＤ－１抗体分子
を含む、請求項１または２に記載の医薬組成物。 - 前記抗ＰＤ－１抗体分子は、
（ａ）配列番号４のＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号５のＨＣＤＲ２アミノ酸配列および配列番号３のＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）；ならびに配列番号１３のＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１４のＬＣＤＲ２アミノ酸配列および配列番号３３のＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）；
（ｂ）配列番号１のＨＣＤＲ１アミノ酸配列；配列番号２のＨＣＤＲ２アミノ酸配列；および配列番号３のＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；ならびに配列番号１０のＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１１のＬＣＤＲ２アミノ酸配列および配列番号３２のＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ；
（ｃ）配列番号４のＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号５のＨＣＤＲ２アミノ酸配列および配列番号３のＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；ならびに配列番号１３のＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１４のＬＣＤＲ２アミノ酸配列および配列番号３３のＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ；または
（ｄ）配列番号１のＨＣＤＲ１アミノ酸配列；配列番号２のＨＣＤＲ２アミノ酸配列；および配列番号３のＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；ならびに配列番号１０のＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１１のＬＣＤＲ２アミノ酸配列および配列番号３２のＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ
を含む、請求項１～３のいずれか一項に記載の医薬組成物。 - 前記ＨＤＭ２阻害剤またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、錯体もしくは共結晶と、前記抗ＰＤ－１抗体分子とは、個別、同時または逐次投与される、請求項１～４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記ＨＤＭ２阻害剤は、経口投薬形態である、請求項１～５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記抗ＰＤ－１抗体分子は、注射用投薬形態である、請求項１～６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体をさらに含む、請求項１～７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 増殖性疾患の処置における使用のための、請求項１～８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 増殖性疾患の処置のための薬物の調製のための、請求項１～８のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。
- 前記増殖性疾患は、ＴＰ５３野生型固形腫瘍である、請求項９に記載の医薬組成物、または請求項１０に記載の医薬組成物の使用。
- 前記増殖性疾患は、腎細胞癌（ＲＣＣ）である、請求項９に記載の医薬組成物、または請求項１０に記載の医薬組成物の使用。
- 前記増殖性疾患は、結腸直腸癌（ＣＲＣ）である、請求項９に記載の医薬組成物、または請求項１０に記載の医薬組成物の使用。
- 前記増殖性疾患は、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌（ＭＳＳ－ＣＲＣ）である、請求項９に記載の使用のための医薬組成物、または請求項１０に記載の医薬組成物の使用。
- 前記ＨＤＭ２阻害剤は、４週間処置サイクルの１日目および６日目～１４日目のいずれか１日、好ましくは４週間処置サイクルの１日目および６日目～１０日目のいずれか１日、より好ましくは４週間処置サイクルの１日目および８日目（ｄ１ｄ８ｑ４ｗ）に投与される、請求項１～９および１１～１４のいずれか一項に記載の医薬組成物、または請求項１０～１４のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。
- 前記ＨＤＭ２阻害剤の１日用量は、約３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０ｍｇから選択され、好ましくは、ＨＤＭ２０１阻害剤の１日用量は、約３０～約１２０ｍｇであり、好ましくは、前記１日用量は、約４０～約１２０ｍｇであり、より好ましくは、前記１日用量は、約６０～約１２０ｍｇであり、ｍｇでの１日用量の量は、遊離形態としての前記ＨＤＭ２阻害剤に基づく、請求項１～９および１１～１５のいずれか一項に記載の医薬組成物、または前記請求項１０～１５のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。
- 前記ＨＤＭ２阻害剤の１日用量は、約６０～約９０ｍｇであり、更により好ましくは、前記１日用量は、約６０～約８０ｍｇであり、ｍｇでの１日用量の量は、遊離形態としての前記ＨＤＭ２阻害剤に基づく、請求項１～９および１１～１６のいずれか一項に記載の医薬組成物、または請求項１０～１６のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。
- 前記抗ＰＤ－１抗体分子は、約３００ｍｇ～約４００ｍｇの用量で３週間に１回または４週間に１回投与される、請求項１～９および１１～１７のいずれか一項に記載の医薬組成物、または請求項１０～１７のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。
- 前記抗ＰＤ－１抗体分子は、約３００ｍｇの用量で３週間に１回投与される、請求項１～９および１１～１８のいずれか一項に記載の医薬組成物、または請求項１０～１８のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。
- 前記抗ＰＤ－１抗体分子は、約４００ｍｇの用量で４週間に１回投与される、請求項１～９および１１～１９のいずれか一項に記載の医薬組成物、または請求項１０～１９のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。
- 前記抗ＰＤ－１抗体分子は、
（ａ）配列番号３８のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号４２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン；
（ｂ）配列番号３８のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号６６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン；
（ｃ）配列番号３８のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号７０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン；
（ｄ）配列番号５０のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号７０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン；
（ｅ）配列番号３８のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号４６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン；
（ｆ）配列番号５０のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号４６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン；
（ｇ）配列番号５０のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号５４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン；
（ｈ）配列番号３８のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号５４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン；
（ｉ）配列番号３８のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号５８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン；
（ｊ）配列番号３８のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号６２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン；
（ｋ）配列番号５０のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号６６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン；
（ｌ）配列番号３８のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号７４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン；
（ｍ）配列番号３８のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号７８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン；
（ｎ）配列番号８２のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号７０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン；
（ｏ）配列番号８２のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号６６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン；または
（ｐ）配列番号８６のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号６６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン
を含む、請求項１～９および１１～２０のいずれか一項に記載の医薬組成物、または請求項１０～２０のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。 - ＴＰ５３野生型固形腫瘍の処置における使用のための抗ＰＤ－１抗体であって、ＨＤＭ２阻害剤との個別、同時または逐次投与のために調製される抗ＰＤ－１抗体。
- ＴＰ５３野生型ＲＣＣの処置における使用のための抗ＰＤ－１抗体であって、ＨＤＭ２阻害剤との個別、同時または逐次投与のために調製される抗ＰＤ－１抗体。
- ＴＰ５３野生型ＣＲＣの処置における使用のための抗ＰＤ－１抗体であって、ＨＤＭ２阻害剤との個別、同時または逐次投与のために調製される抗ＰＤ－１抗体。
- ＴＰ５３野生型ＭＳＳ ＣＲＣの処置における使用のための抗ＰＤ－１抗体であって、ＨＤＭ２阻害剤との個別、同時または逐次投与のために調製される抗ＰＤ－１抗体。
- ＴＰ５３野生型固形腫瘍の処置における使用のためのＨＤＭ２阻害剤であって、抗ＰＤ－１抗体との個別、同時または逐次投与のために調製されるＨＤＭ２阻害剤。
- 患者のＴＰ５３野生型固形腫瘍の処置における使用のためのＨＤＭ２阻害剤であって、抗ＰＤ－１抗体との個別、同時または逐次投与のために調製され、前記患者は、過去に免疫療法を受けたことがある、ＨＤＭ２阻害剤。
- （ａ）１つ以上の投薬量単位の、請求項１に記載のＨＤＭ２阻害剤またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、錯体もしくは共結晶と、（ｂ）１つ以上の投薬量単位の、請求項４に記載の抗ＰＤ－１抗体と、少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体とを含む併用製剤。
- 活性成分として、請求項１～９および１１～２１のいずれか一項に記載の医薬組成物を、前記医薬組成物の、それを必要としている患者への同時、個別または逐次投与に関する説明書と共に含む市販用パッケージキットであって、増殖性疾患の処置における使用のための市販用パッケージキット。
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