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Description
一部の実施形態では、本発明は、フォリスタチン遺伝子とジヒドロ葉酸還元酵素（ＤＨＦＲ）遺伝子との両方を発現するように形質導入された改変Ｂ細胞を提供する。
特定の実施形態では、例えば、以下が提供される：
（項目１）
フォリスタチン遺伝子を含む組換えＢ細胞。
（項目２）
前記フォリスタチン遺伝子が、プロモーターに作動可能に連結している、項目１に記載のＢ細胞。
（項目３）
前記フォリスタチン遺伝子が、ヒトフォリスタチン遺伝子である、項目１または２に記載のＢ細胞。
（項目４）
前記フォリスタチン遺伝子が、ヒトフォリスタチンＦＳＴ－３４４のスプライス部位バリアントである、項目１から３のいずれか一項に記載のＢ細胞。
（項目５）
前記Ｂ細胞が、ヒトＢ細胞である、先行する項目のいずれか一項に記載のＢ細胞。
（項目６）
前記Ｂ細胞が、前記フォリスタチン遺伝子を形質導入されているかまたは転位されている、先行する項目のいずれか一項に記載のＢ細胞。
（項目７）
前記Ｂ細胞が、トランスポゾン系を使用して、前記フォリスタチン遺伝子を形質導入されているため、前記フォリスタチン遺伝子を含む、項目１から６のいずれか一項に記載のＢ細胞。
（項目８）
前記トランスポゾン系が、スリーピングビューティートランスポゾン系またはＰｉｇｇｙｂａｃトランスポゾン系である、項目７に記載のＢ細胞。
（項目９）
前記Ｂ細胞が、前記フォリスタチン遺伝子を保有するウイルスによる形質導入により、前記フォリスタチン遺伝子を発現する、項目１から７のいずれか一項に記載のＢ細胞。
（項目１０）
前記Ｂ細胞が、前記フォリスタチン遺伝子を含むレトロウイルス、レンチウイルス、アデノウイルスまたはアデノ随伴ウイルスにより形質導入されているため、前記フォリスタチン遺伝子を含む、項目１から７のいずれか一項に記載のＢ細胞。
（項目１１）
前記Ｂ細胞が、標的化組込み手法を使用して、前記フォリスタチン遺伝子を含有するように操作される、項目１から７のいずれか一項に記載のＢ細胞。
（項目１２）
前記標的化組込みが、１または複数のジンクフィンガーヌクレアーゼ、転写活性化因子様エフェクターヌクレアーゼ（ＴＡＬＥＮ）、および／またはＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９系が挙げられるがこれらに限定されないＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ系を利用する、項目１１に記載のＢ細胞。
（項目１３）
前記Ｂ細胞が、レトロウイルスベクター、レンチウイルスベクター、アデノ随伴ウイルスベクター、アデノウイルスベクター、任意の他のＲＮＡまたはＤＮＡウイルスベクターからなる群より選択される方法を使用して、フォリスタチンをコードする核酸を導入することによって、前記フォリスタチン遺伝子を、リポフェクション、ポリカチオン複合体形成、エレクトロポレーション等のような化学的または物理的手段を使用して導入されたフォリスタチンをコードする非ウイルスＤＮＡおよび／またはＲＮＡを含有するように操作される、項目１から７のいずれか一項に記載のＢ細胞。
（項目１４）
前記フォリスタチンタンパク質が、前記組換えＢ細胞によって分泌される、先行する項目のいずれか一項に記載のＢ細胞。
（項目１５）
フォリスタチンを被験体に送達する方法であって、フォリスタチン遺伝子を含む組換えＢ細胞を投与するステップを含む方法。
（項目１６）
フォリスタチンを、それを必要とする被験体に送達する方法であって、項目１から１４のいずれか一項に記載の組換えＢ細胞を投与するステップを含む方法。
（項目１７）
前記被験体が、哺乳動物である、項目１５または１６に記載の方法。
（項目１８）
前記被験体が、ヒトである、項目１５から１７のいずれか一項に記載の方法。
（項目１９）
前記被験体が、筋ジストロフィーを有する、項目１５から１８のいずれか一項に記載の方法。
（項目２０）
前記被験体が、ベッカー型筋ジストロフィーを有する、項目１５から１９のいずれか一項に記載の方法。
（項目２１）
前記組換えＢ細胞の前記被験体へ前記投与するステップが、前記被験体の疾患、障害、または状態の処置をもたらす、項目１５から２０のいずれか一項に記載の方法。
（項目２２）
前記組換えＢ細胞の前記被験体へ前記投与するステップが、筋ジストロフィーの処置をもたらす、項目１５から２０のいずれか一項に記載の方法。
（項目２３）
前記組換えＢ細胞の前記被験体へ前記投与するステップが、前記被験体の体重を増加させる、項目１５から２２のいずれか一項に記載の方法。
（項目２４）
前記被験体が、少なくとも約４％体重を増加させる、項目２３に記載の方法。
（項目２５）
有意な体重の増加が、３０日以内に生じる、項目２４に記載の方法。
（項目２６）
有意な体重の増加が、約３０日の間に生じる、項目２４に記載の方法。
（項目２７）
前記組換えＢ細胞の前記被験体へ前記投与するステップが、前記被験体の筋肉量を増加させる、項目１５から２６のいずれか一項に記載の方法。
（項目２８）
前記組換えＢ細胞の前記被験体へ前記投与するステップが、前記被験体の強度をより強くする、項目１５から２７のいずれか一項に記載の方法。
（項目２９）
前記組換えＢ細胞の前記投与するステップが、前記被験体のフォリスタチン血漿中レベルを上昇させる、項目１５から２８のいずれか一項に記載の方法。
（項目３０）
フォリスタチン遺伝子を含む組換えＢ細胞を投与することによって、筋障害を処置、予防、または軽減する方法。
（項目３１）
項目１から１３のいずれか一項に記載の組換えＢ細胞を投与することによって、筋ジストロフィーを処置、予防、または軽減する方法。
（項目３２）
前記組換えＢ細胞が、前記被験体から得られたＢ細胞または前記被験体から得られた細胞に由来するＢ細胞に由来する、項目１から１３のいずれか一項に記載の組換えＢ細胞。
（項目３３）
前記組換えＢ細胞が、前記被験体から得られたＢ細胞の前駆細胞に由来する、項目３２に記載の組換えＢ細胞。
（項目３４）
前記組換えＢ細胞が、前記Ｂ細胞またはＢ細胞の前駆細胞へと分化した、前記被験体から得られた細胞に由来する、項目３２に記載の組換えＢ細胞。
（項目３５）
前記組換えＢ細胞が、
（ａ）前記被験体の血液から免疫細胞を採取および単離するステップと；
（ｂ）前記フォリスタチンをコードするＤＮＡを前記細胞に形質導入するステップと；
（ｃ）選択された細胞をｅｘ ｖｉｖｏで拡大増殖させるステップと；
（ｄ）ｅｘ ｖｉｖｏで前記拡大増殖させた細胞を形質細胞および／または形質芽細胞へと分化させるステップ
とによって操作される、項目１から１３および３２から３４のいずれか一項に記載の組換えＢ細胞。
（項目３６）
ステップａから単離された前記免疫細胞が、ＣＤ１９陽性細胞である、項目３５に記載の組換えＢ細胞。
（項目３７）
前記ステップｂの形質導入するステップは、エレクトロポレーションによる、項目３５または３６に記載の組換えＢ細胞。
（項目３８）
前記エレクトロポレーションには、前記スリーピングビューティートランスポゾン系が利用される、項目３７に記載の組換えＢ細胞。
（項目３９）
前記分化した細胞が、ＣＤ３８（＋）およびＣＤ２０（－）である、項目３５から３８のいずれか一項に記載の組換えＢ細胞。
（項目４０）
項目３５から３９のいずれか一項に記載の組換えＢ細胞を被験体に投与するステップを含む方法。
（項目４１）
２またはそれよりも多い逐次用量の遺伝子改変Ｂ細胞を被験体に投与するステップを含む、項目１５から３１および３５から４０のいずれか一項に記載の方法。
（項目４２）
投与するステップが、最適に満たない単回用量濃度で２またはそれよりも多い用量の前記遺伝子改変Ｂ細胞を含む、項目４１に記載の方法。
（項目４３）
投与するステップが、３またはそれよりも多い用量の遺伝子改変Ｂ細胞を含む、項目４１に記載の方法。
（項目４４）
前記遺伝子改変Ｂ細胞が、前記被験体に対して自家である、項目４１に記載の方法。
（項目４５）
前記遺伝子改変Ｂ細胞が、前記被験体に対して同種異系である、項目４１に記載の方法。
（項目４６）
前記被験体が、ヒトである、項目４１に記載の方法。
（項目４７）
前記遺伝子改変Ｂ細胞が、ＣＤ２０－、ＣＤ３８－かつＣＤ１３８－である、項目４１に記載の方法。
（項目４８）
前記遺伝子改変Ｂ細胞が、ＣＤ２０－、ＣＤ３８＋かつＣＤ１３８＋である、項目４１に記載の方法。
（項目４９）
前記遺伝子改変Ｂ細胞が、ＣＤ２０－、ＣＤ３８＋かつＣＤ１３８－である、項目４１に記載の方法。
（項目５０）
前記投与するステップが、静脈内、腹腔内、皮下、髄腔内、前房内または筋肉内注射を含む、項目４１に記載の方法。
（項目５１）
前記投与するステップが、静脈内注射を含む、項目５０に記載の方法。
（項目５２）
前記遺伝子改変Ｂ細胞が、培養後２日目または３日目に操作される、項目１５から３１および３５から５１のいずれか一項に記載の方法。
（項目５３）
前記遺伝子改変Ｂ細胞が、エレクトロポレーションを含む方法を使用して操作される、項目５２に記載の方法。
（項目５４）
（ａ）前記遺伝子改変Ｂ細胞が、ｉｎ ｖｉｔｒｏ培養の１日目から１２日目までの範囲の日に被験体への投与のために収集され、
（ｂ）前記遺伝子改変Ｂ細胞が、操作後の培養における４日目、５日目、６日目、または７日目、または８日目に、被験体への投与のために収集される、
項目１５から３１および３５から５３のいずれか一項に記載の方法。
（項目５５）
前記遺伝子改変Ｂ細胞が、操作後の培養の開始から８日目またはそれよりも後に、被験体への投与のために収集される、項目１５から３１および３５から５４のいずれか一項に記載の方法。
（項目５６）
前記遺伝子改変Ｂ細胞が、操作後の培養の開始から１０日目またはそれより前に、被験体への投与のために収集される、項目５５に記載の方法。
（項目５７）
前記収集された遺伝子改変Ｂ細胞が、有意なレベルの炎症性サイトカインを産生しない、項目１５から３１および３５から５６のいずれか一項に記載の方法。
（項目５８）
前記遺伝子改変Ｂ細胞が、有意なレベルの炎症性サイトカインを産生しないことが決定される培養中の時点で収集される、項目１５から３１および３５から５７のいずれか一項に記載の方法。
（項目５９）
前記遺伝子改変Ｂ細胞を、操作前および操作後の培養期間全体にわたって、ＩＬ－２、ＩＬ－４、ＩＬ－１０、ＩＬ－１５、ＩＬ－３１および多量体化ＣＤ４０リガンドのそれぞれを含む培養系において成長させる、項目１５から３１および３５から５８のいずれか一項に記載の方法。
（項目６０）
前記多量体化ＣＤ４０リガンドが、抗ｈｉｓ抗体を使用して多量体化される、ＨＩＳタグ付きＣＤ４０リガンドである、項目５９に記載の方法。
（項目６１）
前記被験体へ前記投与するステップの前に、前記遺伝子改変Ｂ細胞を拡大増殖させるステップをさらに含む、項目１５から３１および３５から６０のいずれか一項に記載の方法。
（項目６２）
拡大増殖させた遺伝子改変Ｂ細胞の最終集団が、高い程度の多クローン性を示す、項目６１に記載の方法。
（項目６３）
拡大増殖させた遺伝子改変Ｂ細胞の最終集団におけるあらゆる特定のＢ細胞クローンが、総Ｂ細胞集団の０．２％未満を構成する、項目６１に記載の方法。
（項目６４）
拡大増殖させた遺伝子改変Ｂ細胞の最終集団におけるあらゆる特定のＢ細胞クローンが、総Ｂ細胞集団の０．０５％未満を構成する、項目６１に記載の方法。
（項目６５）
前記遺伝子改変Ｂ細胞が、選択可能なマーカーをコードするポリヌクレオチドを含む、項目１５から３１および３５から６４のいずれか一項に記載の方法。
（項目６６）
前記選択可能なマーカーが、メトトレキセートに対して増強された耐性を有するヒトＤＨＦＲ遺伝子である、項目６５に記載の方法。
（項目６７）
メトトレキセートに対して増強された耐性を有する前記ヒトＤＨＦＲ遺伝子が、アミノ酸２２におけるロイシンからチロシンへの置換変異およびアミノ酸３１におけるフェニルアラニンからセリンへの置換変異を含有する、項目６６に記載の方法。
（項目６８）
投与のための収集の前に、前記遺伝子改変Ｂ細胞をメトトレキセートで処置するステップを含む、項目１５から３１および３５から６７のいずれか一項に記載の方法。
（項目６９）
前記メトトレキセートによる処置が、１００ｎＭ～３００ｎＭの間である、項目６８に記載の方法。
（項目７０）
前記メトトレキセートによる処置が、２００ｎＭである、項目６９に記載の方法。
（項目７１）
前記遺伝子改変Ｂ細胞が、前記被験体に投与されると、多様な組織へと遊走する、項目１５から３１および３５から７０のいずれか一項に記載の方法。
（項目７２）
前記被験体に投与される遺伝子改変Ｂ細胞の集団のうち少なくとも１個の遺伝子改変Ｂ細胞が、骨髄、腸、筋肉、脾臓、腎臓、心臓、肝臓、肺および脳からなる群より選択される１種または複数種の組織へと遊走する、項目１５から３１および３５から７１のいずれか一項に記載の方法。
（項目７３）
前記被験体に投与される遺伝子改変Ｂ細胞の集団のうち少なくとも１個の遺伝子改変Ｂ細胞が、前記被験体の骨髄、腸、筋肉、脾臓、腎臓、心臓、肝臓、肺および脳へと遊走する、項目７２に記載の方法。
（項目７４）
フォリスタチン遺伝子とＤＨＦＲ遺伝子とを発現するように形質導入された改変Ｂ細胞。
（項目７５）
筋障害を処置するための方法であって、フォリスタチンを発現するように遺伝子改変されたＢ細胞を被験体に投与するステップを含む方法。
（項目７６）
前記筋障害が、筋ジストロフィー、炎症性筋障害、筋損傷または筋外傷、筋廃用、および筋萎縮または筋衰弱から選択される、項目７５に記載の方法。
（項目７７）
前記筋ジストロフィーが、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、ベッカー型筋ジストロフィーまたは顔面肩甲上腕型筋ジストロフィーである、項目７５または７６に記載の方法。
（項目７８）
前記炎症性筋障害が、封入体筋炎である、項目７５または７６に記載の方法。
（項目７９）
前記筋廃用が、長期の床上安静または四肢固定の後に起こる、項目７５または７６に記載の方法。
（項目８０）
前記筋萎縮または筋衰弱が、加齢、がんまたは慢性疾患によって引き起こされる、項目７５または７６に記載の方法。
（項目８１）
前記筋障害が、筋肉減少症である、項目７５に記載の方法。
（項目８２）
前記筋障害が、脊髄性筋萎縮（ＳＭＡ）である、項目７５に記載の方法。
（項目８３）
前記筋障害が、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）である、項目７５に記載の方法。
（項目８４）
前記筋障害が、ポンペ病である、項目７５に記載の方法。
（項目８５）
前記フォリスタチンが、配列番号１～４のうちのいずれか１つに示されるアミノ酸配列を含む、項目７５から８４のいずれか一項に記載の方法。
特定の実施形態では、例えば、以下が提供される：
（項目１）
フォリスタチン遺伝子を含む組換えＢ細胞。
（項目２）
前記フォリスタチン遺伝子が、プロモーターに作動可能に連結している、項目１に記載のＢ細胞。
（項目３）
前記フォリスタチン遺伝子が、ヒトフォリスタチン遺伝子である、項目１または２に記載のＢ細胞。
（項目４）
前記フォリスタチン遺伝子が、ヒトフォリスタチンＦＳＴ－３４４のスプライス部位バリアントである、項目１から３のいずれか一項に記載のＢ細胞。
（項目５）
前記Ｂ細胞が、ヒトＢ細胞である、先行する項目のいずれか一項に記載のＢ細胞。
（項目６）
前記Ｂ細胞が、前記フォリスタチン遺伝子を形質導入されているかまたは転位されている、先行する項目のいずれか一項に記載のＢ細胞。
（項目７）
前記Ｂ細胞が、トランスポゾン系を使用して、前記フォリスタチン遺伝子を形質導入されているため、前記フォリスタチン遺伝子を含む、項目１から６のいずれか一項に記載のＢ細胞。
（項目８）
前記トランスポゾン系が、スリーピングビューティートランスポゾン系またはＰｉｇｇｙｂａｃトランスポゾン系である、項目７に記載のＢ細胞。
（項目９）
前記Ｂ細胞が、前記フォリスタチン遺伝子を保有するウイルスによる形質導入により、前記フォリスタチン遺伝子を発現する、項目１から７のいずれか一項に記載のＢ細胞。
（項目１０）
前記Ｂ細胞が、前記フォリスタチン遺伝子を含むレトロウイルス、レンチウイルス、アデノウイルスまたはアデノ随伴ウイルスにより形質導入されているため、前記フォリスタチン遺伝子を含む、項目１から７のいずれか一項に記載のＢ細胞。
（項目１１）
前記Ｂ細胞が、標的化組込み手法を使用して、前記フォリスタチン遺伝子を含有するように操作される、項目１から７のいずれか一項に記載のＢ細胞。
（項目１２）
前記標的化組込みが、１または複数のジンクフィンガーヌクレアーゼ、転写活性化因子様エフェクターヌクレアーゼ（ＴＡＬＥＮ）、および／またはＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９系が挙げられるがこれらに限定されないＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ系を利用する、項目１１に記載のＢ細胞。
（項目１３）
前記Ｂ細胞が、レトロウイルスベクター、レンチウイルスベクター、アデノ随伴ウイルスベクター、アデノウイルスベクター、任意の他のＲＮＡまたはＤＮＡウイルスベクターからなる群より選択される方法を使用して、フォリスタチンをコードする核酸を導入することによって、前記フォリスタチン遺伝子を、リポフェクション、ポリカチオン複合体形成、エレクトロポレーション等のような化学的または物理的手段を使用して導入されたフォリスタチンをコードする非ウイルスＤＮＡおよび／またはＲＮＡを含有するように操作される、項目１から７のいずれか一項に記載のＢ細胞。
（項目１４）
前記フォリスタチンタンパク質が、前記組換えＢ細胞によって分泌される、先行する項目のいずれか一項に記載のＢ細胞。
（項目１５）
フォリスタチンを被験体に送達する方法であって、フォリスタチン遺伝子を含む組換えＢ細胞を投与するステップを含む方法。
（項目１６）
フォリスタチンを、それを必要とする被験体に送達する方法であって、項目１から１４のいずれか一項に記載の組換えＢ細胞を投与するステップを含む方法。
（項目１７）
前記被験体が、哺乳動物である、項目１５または１６に記載の方法。
（項目１８）
前記被験体が、ヒトである、項目１５から１７のいずれか一項に記載の方法。
（項目１９）
前記被験体が、筋ジストロフィーを有する、項目１５から１８のいずれか一項に記載の方法。
（項目２０）
前記被験体が、ベッカー型筋ジストロフィーを有する、項目１５から１９のいずれか一項に記載の方法。
（項目２１）
前記組換えＢ細胞の前記被験体へ前記投与するステップが、前記被験体の疾患、障害、または状態の処置をもたらす、項目１５から２０のいずれか一項に記載の方法。
（項目２２）
前記組換えＢ細胞の前記被験体へ前記投与するステップが、筋ジストロフィーの処置をもたらす、項目１５から２０のいずれか一項に記載の方法。
（項目２３）
前記組換えＢ細胞の前記被験体へ前記投与するステップが、前記被験体の体重を増加させる、項目１５から２２のいずれか一項に記載の方法。
（項目２４）
前記被験体が、少なくとも約４％体重を増加させる、項目２３に記載の方法。
（項目２５）
有意な体重の増加が、３０日以内に生じる、項目２４に記載の方法。
（項目２６）
有意な体重の増加が、約３０日の間に生じる、項目２４に記載の方法。
（項目２７）
前記組換えＢ細胞の前記被験体へ前記投与するステップが、前記被験体の筋肉量を増加させる、項目１５から２６のいずれか一項に記載の方法。
（項目２８）
前記組換えＢ細胞の前記被験体へ前記投与するステップが、前記被験体の強度をより強くする、項目１５から２７のいずれか一項に記載の方法。
（項目２９）
前記組換えＢ細胞の前記投与するステップが、前記被験体のフォリスタチン血漿中レベルを上昇させる、項目１５から２８のいずれか一項に記載の方法。
（項目３０）
フォリスタチン遺伝子を含む組換えＢ細胞を投与することによって、筋障害を処置、予防、または軽減する方法。
（項目３１）
項目１から１３のいずれか一項に記載の組換えＢ細胞を投与することによって、筋ジストロフィーを処置、予防、または軽減する方法。
（項目３２）
前記組換えＢ細胞が、前記被験体から得られたＢ細胞または前記被験体から得られた細胞に由来するＢ細胞に由来する、項目１から１３のいずれか一項に記載の組換えＢ細胞。
（項目３３）
前記組換えＢ細胞が、前記被験体から得られたＢ細胞の前駆細胞に由来する、項目３２に記載の組換えＢ細胞。
（項目３４）
前記組換えＢ細胞が、前記Ｂ細胞またはＢ細胞の前駆細胞へと分化した、前記被験体から得られた細胞に由来する、項目３２に記載の組換えＢ細胞。
（項目３５）
前記組換えＢ細胞が、
（ａ）前記被験体の血液から免疫細胞を採取および単離するステップと；
（ｂ）前記フォリスタチンをコードするＤＮＡを前記細胞に形質導入するステップと；
（ｃ）選択された細胞をｅｘ ｖｉｖｏで拡大増殖させるステップと；
（ｄ）ｅｘ ｖｉｖｏで前記拡大増殖させた細胞を形質細胞および／または形質芽細胞へと分化させるステップ
とによって操作される、項目１から１３および３２から３４のいずれか一項に記載の組換えＢ細胞。
（項目３６）
ステップａから単離された前記免疫細胞が、ＣＤ１９陽性細胞である、項目３５に記載の組換えＢ細胞。
（項目３７）
前記ステップｂの形質導入するステップは、エレクトロポレーションによる、項目３５または３６に記載の組換えＢ細胞。
（項目３８）
前記エレクトロポレーションには、前記スリーピングビューティートランスポゾン系が利用される、項目３７に記載の組換えＢ細胞。
（項目３９）
前記分化した細胞が、ＣＤ３８（＋）およびＣＤ２０（－）である、項目３５から３８のいずれか一項に記載の組換えＢ細胞。
（項目４０）
項目３５から３９のいずれか一項に記載の組換えＢ細胞を被験体に投与するステップを含む方法。
（項目４１）
２またはそれよりも多い逐次用量の遺伝子改変Ｂ細胞を被験体に投与するステップを含む、項目１５から３１および３５から４０のいずれか一項に記載の方法。
（項目４２）
投与するステップが、最適に満たない単回用量濃度で２またはそれよりも多い用量の前記遺伝子改変Ｂ細胞を含む、項目４１に記載の方法。
（項目４３）
投与するステップが、３またはそれよりも多い用量の遺伝子改変Ｂ細胞を含む、項目４１に記載の方法。
（項目４４）
前記遺伝子改変Ｂ細胞が、前記被験体に対して自家である、項目４１に記載の方法。
（項目４５）
前記遺伝子改変Ｂ細胞が、前記被験体に対して同種異系である、項目４１に記載の方法。
（項目４６）
前記被験体が、ヒトである、項目４１に記載の方法。
（項目４７）
前記遺伝子改変Ｂ細胞が、ＣＤ２０－、ＣＤ３８－かつＣＤ１３８－である、項目４１に記載の方法。
（項目４８）
前記遺伝子改変Ｂ細胞が、ＣＤ２０－、ＣＤ３８＋かつＣＤ１３８＋である、項目４１に記載の方法。
（項目４９）
前記遺伝子改変Ｂ細胞が、ＣＤ２０－、ＣＤ３８＋かつＣＤ１３８－である、項目４１に記載の方法。
（項目５０）
前記投与するステップが、静脈内、腹腔内、皮下、髄腔内、前房内または筋肉内注射を含む、項目４１に記載の方法。
（項目５１）
前記投与するステップが、静脈内注射を含む、項目５０に記載の方法。
（項目５２）
前記遺伝子改変Ｂ細胞が、培養後２日目または３日目に操作される、項目１５から３１および３５から５１のいずれか一項に記載の方法。
（項目５３）
前記遺伝子改変Ｂ細胞が、エレクトロポレーションを含む方法を使用して操作される、項目５２に記載の方法。
（項目５４）
（ａ）前記遺伝子改変Ｂ細胞が、ｉｎ ｖｉｔｒｏ培養の１日目から１２日目までの範囲の日に被験体への投与のために収集され、
（ｂ）前記遺伝子改変Ｂ細胞が、操作後の培養における４日目、５日目、６日目、または７日目、または８日目に、被験体への投与のために収集される、
項目１５から３１および３５から５３のいずれか一項に記載の方法。
（項目５５）
前記遺伝子改変Ｂ細胞が、操作後の培養の開始から８日目またはそれよりも後に、被験体への投与のために収集される、項目１５から３１および３５から５４のいずれか一項に記載の方法。
（項目５６）
前記遺伝子改変Ｂ細胞が、操作後の培養の開始から１０日目またはそれより前に、被験体への投与のために収集される、項目５５に記載の方法。
（項目５７）
前記収集された遺伝子改変Ｂ細胞が、有意なレベルの炎症性サイトカインを産生しない、項目１５から３１および３５から５６のいずれか一項に記載の方法。
（項目５８）
前記遺伝子改変Ｂ細胞が、有意なレベルの炎症性サイトカインを産生しないことが決定される培養中の時点で収集される、項目１５から３１および３５から５７のいずれか一項に記載の方法。
（項目５９）
前記遺伝子改変Ｂ細胞を、操作前および操作後の培養期間全体にわたって、ＩＬ－２、ＩＬ－４、ＩＬ－１０、ＩＬ－１５、ＩＬ－３１および多量体化ＣＤ４０リガンドのそれぞれを含む培養系において成長させる、項目１５から３１および３５から５８のいずれか一項に記載の方法。
（項目６０）
前記多量体化ＣＤ４０リガンドが、抗ｈｉｓ抗体を使用して多量体化される、ＨＩＳタグ付きＣＤ４０リガンドである、項目５９に記載の方法。
（項目６１）
前記被験体へ前記投与するステップの前に、前記遺伝子改変Ｂ細胞を拡大増殖させるステップをさらに含む、項目１５から３１および３５から６０のいずれか一項に記載の方法。
（項目６２）
拡大増殖させた遺伝子改変Ｂ細胞の最終集団が、高い程度の多クローン性を示す、項目６１に記載の方法。
（項目６３）
拡大増殖させた遺伝子改変Ｂ細胞の最終集団におけるあらゆる特定のＢ細胞クローンが、総Ｂ細胞集団の０．２％未満を構成する、項目６１に記載の方法。
（項目６４）
拡大増殖させた遺伝子改変Ｂ細胞の最終集団におけるあらゆる特定のＢ細胞クローンが、総Ｂ細胞集団の０．０５％未満を構成する、項目６１に記載の方法。
（項目６５）
前記遺伝子改変Ｂ細胞が、選択可能なマーカーをコードするポリヌクレオチドを含む、項目１５から３１および３５から６４のいずれか一項に記載の方法。
（項目６６）
前記選択可能なマーカーが、メトトレキセートに対して増強された耐性を有するヒトＤＨＦＲ遺伝子である、項目６５に記載の方法。
（項目６７）
メトトレキセートに対して増強された耐性を有する前記ヒトＤＨＦＲ遺伝子が、アミノ酸２２におけるロイシンからチロシンへの置換変異およびアミノ酸３１におけるフェニルアラニンからセリンへの置換変異を含有する、項目６６に記載の方法。
（項目６８）
投与のための収集の前に、前記遺伝子改変Ｂ細胞をメトトレキセートで処置するステップを含む、項目１５から３１および３５から６７のいずれか一項に記載の方法。
（項目６９）
前記メトトレキセートによる処置が、１００ｎＭ～３００ｎＭの間である、項目６８に記載の方法。
（項目７０）
前記メトトレキセートによる処置が、２００ｎＭである、項目６９に記載の方法。
（項目７１）
前記遺伝子改変Ｂ細胞が、前記被験体に投与されると、多様な組織へと遊走する、項目１５から３１および３５から７０のいずれか一項に記載の方法。
（項目７２）
前記被験体に投与される遺伝子改変Ｂ細胞の集団のうち少なくとも１個の遺伝子改変Ｂ細胞が、骨髄、腸、筋肉、脾臓、腎臓、心臓、肝臓、肺および脳からなる群より選択される１種または複数種の組織へと遊走する、項目１５から３１および３５から７１のいずれか一項に記載の方法。
（項目７３）
前記被験体に投与される遺伝子改変Ｂ細胞の集団のうち少なくとも１個の遺伝子改変Ｂ細胞が、前記被験体の骨髄、腸、筋肉、脾臓、腎臓、心臓、肝臓、肺および脳へと遊走する、項目７２に記載の方法。
（項目７４）
フォリスタチン遺伝子とＤＨＦＲ遺伝子とを発現するように形質導入された改変Ｂ細胞。
（項目７５）
筋障害を処置するための方法であって、フォリスタチンを発現するように遺伝子改変されたＢ細胞を被験体に投与するステップを含む方法。
（項目７６）
前記筋障害が、筋ジストロフィー、炎症性筋障害、筋損傷または筋外傷、筋廃用、および筋萎縮または筋衰弱から選択される、項目７５に記載の方法。
（項目７７）
前記筋ジストロフィーが、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、ベッカー型筋ジストロフィーまたは顔面肩甲上腕型筋ジストロフィーである、項目７５または７６に記載の方法。
（項目７８）
前記炎症性筋障害が、封入体筋炎である、項目７５または７６に記載の方法。
（項目７９）
前記筋廃用が、長期の床上安静または四肢固定の後に起こる、項目７５または７６に記載の方法。
（項目８０）
前記筋萎縮または筋衰弱が、加齢、がんまたは慢性疾患によって引き起こされる、項目７５または７６に記載の方法。
（項目８１）
前記筋障害が、筋肉減少症である、項目７５に記載の方法。
（項目８２）
前記筋障害が、脊髄性筋萎縮（ＳＭＡ）である、項目７５に記載の方法。
（項目８３）
前記筋障害が、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）である、項目７５に記載の方法。
（項目８４）
前記筋障害が、ポンペ病である、項目７５に記載の方法。
（項目８５）
前記フォリスタチンが、配列番号１～４のうちのいずれか１つに示されるアミノ酸配列を含む、項目７５から８４のいずれか一項に記載の方法。
Claims (20)
- フォリスタチン遺伝子を含む組換えＢ細胞であって、前記Ｂ細胞が、必要に応じてプロモーターに作動可能に連結している前記フォリスタチン遺伝子を形質導入されているかまたは転位されている、組換えＢ細胞。
- 前記フォリスタチン遺伝子が、ヒトフォリスタチン遺伝子である、請求項１に記載のＢ細胞。
- 前記フォリスタチン遺伝子が、ヒトフォリスタチンＦＳＴ－３４４のスプライス部位バリアントである、請求項２に記載のＢ細胞。
- 前記フォリスタチン遺伝子が、配列番号１～４のうちのいずれか１つに示されるアミノ酸配列をコードする、請求項２に記載のＢ細胞。
- 前記Ｂ細胞が、ヒトＢ細胞である、請求項１から４のいずれか一項に記載のＢ細胞。
- 前記Ｂ細胞が、トランスポゾン系を使用して、前記フォリスタチン遺伝子を形質導入されているため、前記フォリスタチン遺伝子を含み、必要に応じて、前記トランスポゾン系が、スリーピングビューティートランスポゾン系またはＰｉｇｇｙｂａｃトランスポゾン系である、請求項１から５のいずれか一項に記載のＢ細胞。
- 前記Ｂ細胞が、前記フォリスタチン遺伝子を保有するウイルスによる形質導入により、前記フォリスタチン遺伝子を発現し、必要に応じて、前記Ｂ細胞が、前記フォリスタチン遺伝子を含むレトロウイルス、レンチウイルス、アデノウイルスまたはアデノ随伴ウイルスにより形質導入されているため、前記フォリスタチン遺伝子を含む、請求項１から５のいずれか一項に記載のＢ細胞。
- 前記Ｂ細胞が、標的化組込み手法を使用して、前記フォリスタチン遺伝子を含有するように操作されており、必要に応じて、前記標的化組込みが、１または複数のジンクフィンガーヌクレアーゼ、転写活性化因子様エフェクターヌクレアーゼ（ＴＡＬＥＮ）、および／またはＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ系を利用し、必要に応じて、前記ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ系が、ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９系を含む、請求項１から５のいずれか一項に記載のＢ細胞。
- 前記Ｂ細胞が、レトロウイルスベクター、レンチウイルスベクター、アデノ随伴ウイルスベクター、アデノウイルスベクター、任意の他のＲＮＡまたはＤＮＡウイルスベクターからなる群より選択される方法を使用して、フォリスタチンをコードする核酸を導入することによって、前記フォリスタチン遺伝子を、リポフェクション、ポリカチオン複合体形成、エレクトロポレーション等のような化学的または物理的手段を使用して導入されたフォリスタチンをコードする非ウイルスＤＮＡ、またはＲＮＡを含有するように操作される、請求項１から５のいずれか一項に記載のＢ細胞。
- 前記フォリスタチンタンパク質が、前記組換えＢ細胞によって分泌される、請求項１から９のいずれか一項に記載のＢ細胞。
- 前記Ｂ細胞が、
（ｉ）ＣＤ２０－、ＣＤ３８－かつＣＤ１３８－、
（ｉｉ）ＣＤ２０－かつＣＤ３８＋、
（ｉｉｉ）ＣＤ２０－、ＣＤ３８＋かつＣＤ１３８＋、または
（ｉｖ）ＣＤ２０－、ＣＤ３８＋かつＣＤ１３８－
である、請求項１から１０のいずれか一項に記載の組換えＢ細胞。 - 前記組換えＢ細胞が、
（ｉ）被験体から得られたＢ細胞、
（ｉｉ）被験体から得られた細胞に由来するＢ細胞
（ｉｉｉ）被験体から得られたＢ細胞の前駆細胞、または
（ｉｖ）前記Ｂ細胞またはＢ細胞の前駆細胞へと分化した、前記被験体から得られた細胞
に由来する、請求項１から１１のいずれか一項に記載の組換えＢ細胞。 - 請求項１から１２のいずれか一項に記載の組換えＢ細胞を産生するｉｎ ｖｉｔｒｏの方法であって、免疫細胞、例えば、ＣＤ１９陽性細胞が、被験体の血液から採取および単離されたものであり、かつ
（ｉ）前記フォリスタチンをコードするＤＮＡを、例えば、前記スリーピングビューティートランスポゾン系を利用するなど、エレクトロポレーションにより、前記細胞に転位または形質導入するステップと；
（ｉｉ）選択された細胞をｅｘ ｖｉｖｏで拡大増殖させるステップと；
（ｉｉｉ）ｅｘ ｖｉｖｏで前記拡大増殖させた細胞を形質細胞または形質芽細胞へと分化させるステップと
によって操作されており、必要に応じて、前記分化した細胞が、ＣＤ３８（＋）およびＣＤ２０（－）である、方法。 - 前記組換えＢ細胞が、
（ｉ）培養後２日目または３日目に操作される、
（ｉｉ）ｉｎ ｖｉｔｒｏ培養の１日目から１２日目までの範囲の日に、および操作後の培養における４日目、５日目、６日目、７日目、または８日目に、被験体への投与のために収集される、あるいは
（ｉｉｉ）有意なレベルの炎症性サイトカインを産生しないことが決定される培養中の時点で収集される、あるいは
（ｉｖ）操作前および操作後の培養期間全体にわたって、ＩＬ－２、ＩＬ－４、ＩＬ－１０、ＩＬ－１５、ＩＬ－２１および多量体化ＣＤ４０リガンドのそれぞれ、好ましくは抗ｈｉｓ抗体を使用して多量体化されたＨＩＳタグ付きＣＤ４０リガンドを含む培養系において成長させる、請求項１３に記載の方法。 - 前記被験体への前記投与の前に、前記遺伝子改変Ｂ細胞を拡大増殖させるステップをさらに含む、請求項１３または１４に記載の方法であって、ここで、
（ｉ）拡大増殖させた遺伝子改変Ｂ細胞の最終集団が、高い程度の多クローン性を示す、あるいは
（ｉｉ）拡大増殖させた遺伝子改変Ｂ細胞の最終集団におけるあらゆる特定のＢ細胞クローンが、総Ｂ細胞集団の０．０５％未満または０．２％未満を構成する、方法。 - 前記遺伝子改変Ｂ細胞が、選択可能なマーカーをコードするポリヌクレオチドを含み、好ましくは、前記選択可能なマーカーが、必要に応じて、アミノ酸２２におけるロイシンからチロシンへの置換変異およびアミノ酸３１におけるフェニルアラニンからセリンへの置換変異を含有する、メトトレキセートに対して増強された耐性を有するヒトＤＨＦＲ遺伝子である、請求項１３から１５のいずれか一項に記載の方法。
- 投与のための収集の前に、前記遺伝子改変Ｂ細胞をメトトレキセートで処置するステップを含み、必要に応じて、前記メトトレキセートによる処置が、１００ｎＭ～３００ｎＭの間、好ましくは２００ｎＭである、請求項１３から１６のいずれか一項に記載の方法。
- 筋障害を処置、予防、または軽減するための方法における使用のための組成物であって、前記組成物は、請求項１から１２のいずれか一項に記載の組換えＢ細胞を含み、好ましくは、前記筋障害は、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、ベッカー型筋ジストロフィーまたは顔面肩甲上腕型筋ジストロフィーなどの筋ジストロフィー、封入体筋炎などの炎症性筋障害、筋損傷または筋外傷、長期の床上安静または四肢固定の後などの筋廃用、筋肉減少症、脊髄性筋萎縮（ＳＭＡ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ポンペ病、中心コア病、ならびに加齢、がんまたは慢性疾患などの後の筋萎縮もしくは筋衰弱からなる群より選択される、組成物。
- 前記方法が、２またはそれよりも多い逐次用量の前記組成物を被験体に投与することを含み、必要に応じて、
（ｉ）投与は、前記遺伝子改変Ｂ細胞の最適に満たない単回用量濃度で、２、３またはそれよりも多い用量の前記組成物を含む、あるいは
（ｉｉ）前記遺伝子改変Ｂ細胞は、前記被験体に対して自家または同種異系である、あるいは
（ｉｉｉ）前記被験体が、ヒトである
ことを特徴とする、請求項１８に記載の組成物。 - 前記組成物が、静脈内、腹腔内、皮下、髄腔内または筋肉内注射のために製剤化される、請求項１８または１９に記載の組成物。
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