JPWO2019049961A1 - 免疫抑制性タンパク質吸着材料及び吸着カラム - Google Patents
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Abstract
Description
[1] 以下の式(1)で表されるポリアミン、以下の式(2)で表される第1級脂肪族アミン及び式(3)で表される第2級脂肪族アミンから選択される1種以上の窒素含有化合物が結合した水不溶性担体を含み、
上記水不溶性担体上のアミノ基の総量は、1g当たり0μmol超2500μmol以下であり、かつ、上記水不溶性担体上の1級アミノ基の量は、1g当たり450μmol以下である、免疫抑制性タンパク質の吸着材料。
R1R2N−X−NR3R4 ・・・式(1)
[式(1)中、Xは、2〜20個の炭素原子を有する飽和若しくは不飽和の脂肪族炭化水素基、又は、3〜20個の炭素原子を有する飽和若しくは不飽和の脂肪族炭化水素基において1〜5個の炭素原子を窒素原子で置き換えたヘテロ原子含有炭素鎖であり、該窒素原子に結合する水素原子は、アミノ基を有していてもよいアルキル基で置換されていてもよく、R1〜R4は、それぞれ独立に、水素原子又はアルキル基である。]
NH2R5 ・・・式(2)
[式(2)中、R5は、1〜12個の炭素原子を有する飽和又は不飽和の脂肪族炭化水素基である。]
NHR6R7 ・・・式(3)
[式(3)中、R6及びR7は、それぞれ独立して、1〜12個の炭素原子を有する飽和又は不飽和の脂肪族炭化水素基である。]
[2] 上記窒素含有化合物は、上記式(1)で表されるポリアミンを含む、[1]に記載の吸着材料。
[3] 上記窒素含有化合物は、リンカーを介して上記水不溶性担体に結合している、[1]又は[2]に記載の吸着材料。
[4] 上記アミノ基の総量は、1g当たり30〜2400μmolである、[1]〜[3]のいずれかに記載の吸着材料。
[5] 上記アミノ基の総量に対する上記1級アミノ基の量の比率(1級アミノ基の量/アミノ基の総量)は、0.30以下である、[4]に記載の吸着材料。
[6] 上記水不溶性担体の形状は、繊維又は粒子であり、
上記繊維又は上記粒子の直径は、15〜50μmであり、
上記水不溶性担体の表面の算術平均粗さは、0.1〜3.0μmである、[1]〜[5]のいずれかに記載の吸着材料。
[7] 上記免疫抑制性タンパク質は、TGF−β又はLAP結合型TGF−βである、[1]〜[6]のいずれかに記載の吸着材料。
[8] [1]〜[7]のいずれかに記載の吸着材料を備える、吸着カラム。
[9] 血液浄化療法に用いるための、[8]に記載の吸着カラム。
[式(1)中、Xは、2〜20個の炭素原子を有する飽和若しくは不飽和の脂肪族炭化水素基、又は、3〜20個の炭素原子を有する飽和若しくは不飽和の脂肪族炭化水素基において1〜5個の炭素原子を窒素原子で置き換えたヘテロ原子含有炭素鎖であり、該窒素原子に結合する水素原子は、アミノ基を有していてもよいアルキル基で置換されていてもよく、R1〜R4は、それぞれ独立に、水素原子又はアルキル基である。]。
H2N-(CH2)p1-NH2 ・・・式(1−1)
[式(1−1)中、p1は、2〜12(好ましくは2〜6、2〜5又は2〜4)の整数であり、両末端の1級アミノ基の水素原子のうち少なくとも1つはアルキル基で置換されていてもよい。]、
H2N-(CH2)p1-NH-(CH2)p2-NH2 ・・・式(1−2)
[式(1−2)中、p1及びp2は、それぞれ独立に、2〜5(好ましくは2〜4、2〜3、2)の整数であり、2級アミノ基の水素原子は、アミノ基を有していてもよいアルキル基で置換されていてもよく、両末端の1級アミノ基の水素原子のうち少なくとも1つはアルキル基で置換されていてもよい。]、
H2N-(CH2)p1-NH-(CH2)p2-NH-(CH2)p3-NH2 ・・・式(1−3)
[式(1−3)中、p1、p2及びp3は、それぞれ独立に、2〜5(好ましくは2〜4、2〜3、2)の整数であり、2級アミノ基の水素原子は、それぞれ独立に、アミノ基を有していてもよいアルキル基で置換されていてもよく、両末端の1級アミノ基の水素原子のうち少なくとも1つはアルキル基で置換されていてもよい。]、
H2N-(CH2)p1-NH-(CH2)p2-NH-(CH2)p3-NH-(CH2)p4-NH2 ・・・式(1−4)
[式(1−4)中、p1、p2、p3及びp4は、それぞれ独立に、2〜5(好ましくは2〜4、2〜3、2)の整数であり、p1、p2、p3及びp4の和は17以下であり、2級アミノ基の水素原子は、それぞれ独立に、アミノ基を有していてもよいアルキル基で置換されていてもよく、両末端の1級アミノ基の水素原子のうち少なくとも1つはアルキル基で置換されていてもよい。]、
H2N-(CH2)p1-NH-(CH2)p2-NH-(CH2)p3-NH-(CH2)p4-NH-(CH2)p5-NH2 ・・・式(1−5)
[式(1−5)中、p1、p2、p3、p4及びp5は、それぞれ独立に、2〜5(好ましくは2〜4、2〜3、2)の整数であり、p1、p2、p3、p4及びp5の和は16以下であり、2級アミノ基の水素原子は、それぞれ独立に、アミノ基を有していてもよいアルキル基で置換されていてもよく、両末端の1級アミノ基の水素原子のうち少なくとも1つはアルキル基で置換されていてもよい。]、
H2N-(CH2)p1-NH-(CH2)p2-NH-(CH2)p3-NH-(CH2)p4-NH-(CH2)p5-NH-(CH2)p6-NH2 ・・・式(1−6)
[式(1−6)中、p1、p2、p3、p4、p5及びp6は、それぞれ独立に、2〜5(好ましくは2〜4、2〜3、2)の整数であり、p1、p2、p3、p4、p5及びp6の和は15以下であり、2級アミノ基の水素原子は、それぞれ独立に、アミノ基を有していてもよいアルキル基で置換されていてもよく、両末端の1級アミノ基の水素原子のうち少なくとも1つはアルキル基で置換されていてもよい。]。
NH2R5 ・・・式(2)
[式(2)中、R5は、1〜12個の炭素原子を有する飽和又は不飽和の脂肪族炭化水素基である。]、
NHR6R7 ・・・式(3)
[式(3)中、R6及びR7は、それぞれ独立して、1〜12個の炭素原子を有する飽和又は不飽和の脂肪族炭化水素基である。]。
水不溶性担体として、ポリプロピレン(株式会社プライムポリマー;J105WT)からなる島成分を16島有し、海成分がポリスチレン(重量平均分子量:181,000)90重量%及びポリプロピレン(株式会社プライムポリマー;J105WT)10重量%からなり、島と海の比率(重量比)が50:50である、海島型複合繊維(直径20μm)を紡糸した。得られた繊維42本を合糸して編み地を形成した(以下、原編み地1)。なお、繊維表面の粗さは、島数や海島比率、ポリスチレンやポリプロピレンの分子量等によって影響を受ける。
ジエチレントリアミン(46μL)とトリエチルアミン(28.6mL)をジメチルスルホキシド(398mL)に溶かした溶液に、中間体1(10g)を浸し、40℃にて3時間撹拌した。その後、ジエチレントリアミンで処理した中間体1を水洗いし、乾燥させ、免疫抑制性タンパク質吸着材料1−1を得た。
免疫抑制性タンパク質吸着材料1−1と同様にして、免疫抑制性タンパク質吸着材料1−2を得た。
ジエチレントリアミンの量を232μLとしたこと以外は、免疫抑制性タンパク質吸着材料1−1と同様にして、免疫抑制性タンパク質吸着材料2−1を得た。
免疫抑制性タンパク質吸着材料2−1と同様にして、免疫抑制性タンパク質吸着材料2−2を得た。
ジエチレントリアミンの量を464μLとしたこと以外は、免疫抑制性タンパク質吸着材料1−1と同様にして、免疫抑制性タンパク質吸着材料3を得た。
ジエチレントリアミンの量を929μLとしたこと以外は、免疫抑制性タンパク質吸着材料1−1と同様にして、免疫抑制性タンパク質吸着材料4−1を得た。
免疫抑制性タンパク質吸着材料4−1と同様にして、免疫抑制性タンパク質吸着材料4−2を得た。
ジエチレントリアミン(46μL)の代わりにエチレンジアミン(929μL)を用いたこと以外は、免疫抑制性タンパク質吸着材料1−1と同様にして、免疫抑制性タンパク質吸着材料5を得た。
ジエチレントリアミン(46μL)の代わりにテトラエチレンペンタアミン(1863μL)を用いたこと以外は、免疫抑制性タンパク質吸着材料1−1と同様にして、免疫抑制性タンパク質吸着材料6を得た。
ジエチレントリアミンの量を1863μLとしたこと以外は、免疫抑制性タンパク質吸着材料1−1と同様にして、免疫抑制性タンパク質吸着材料7−1を得た。
免疫抑制性タンパク質吸着材料7−1と同様にして、免疫抑制性タンパク質吸着材料7−2を得た。
ジエチレントリアミンの量を4687μLとしたこと以外は、免疫抑制性タンパク質吸着材料1−1と同様にして、免疫抑制性タンパク質吸着材料8−1を得た。
免疫抑制性タンパク質吸着材料8−1と同様にして、免疫抑制性タンパク質吸着材料8−2を得た。
ジエチレントリアミンの量を9479μLとしたこと以外は、免疫抑制性タンパク質吸着材料1−1と同様にして、免疫抑制性タンパク質吸着材料9を得た。
ジエチレントリアミン(46μL)の代わりにテトラエチレンペンタアミン(4687μL)を用いたこと以外は、免疫抑制性タンパク質吸着材料1−1と同様にして、免疫抑制性タンパク質吸着材料10を得た。
ジエチレントリアミンの量を19388μLとしたこと以外は、免疫抑制性タンパク質吸着材料1−1と同様にして、免疫抑制性タンパク質吸着材料11を得た。
ジエチレントリアミンの量を32964μLとしたこと以外は、免疫抑制性タンパク質吸着材料1−1と同様にして、免疫抑制性タンパク質吸着材料12を得た。
数平均分子量が約600のポリエチレンイミン(8195μL)とトリエチルアミン(28.6mL)をジメチルスルホキシド(398mL)に溶かした溶液に10gの中間体1を浸し、40℃にて3時間撹拌した。その後、ポリエチレンイミンで処理した中間体1を水洗いし、乾燥し、免疫抑制性タンパク質吸着材料13を得た。
数平均分子量が約750000のポリエチレンイミン50重量%水溶液(16390μL)とトリエチルアミン(28.6mL)をジメチルスルホキシド(398mL)に溶かした溶液に、10gの中間体1を浸し、40℃にて3時間撹拌した。その後、ポリエチレンイミンで処理した中間体1を水洗いし、乾燥し、免疫抑制性タンパク質吸着材料14を得た。
数平均分子量が約65000のポリアリルアミン20重量%水溶液(2876μL)とトリエチルアミン(28.6mL)をジメチルスルホキシド(398mL)に溶かした溶液に10gの中間体1を浸し、40℃にて3時間撹拌した。その後、ポリアリルアミンで処理した中間体1を水洗いし、乾燥し、免疫抑制性タンパク質吸着材料15を得た。
作製した吸着材料等について、水不溶性担体上のアミノ基の総量は、酸塩基逆滴定により測定した。ポリプロピレン製容器に、吸着材料(1.0g)及び6M水酸化ナトリウム水溶液(50mL)を添加し、室温で1時間撹拌した。次に、イオン交換水(50mL)を含む別のポリプロピレン製容器に、上記吸着材料を添加し、室温で30分間撹拌した(洗浄)。吸着材料を添加したイオン交換水のpHが7になるまで洗浄を繰り返すことで、脱塩処理された吸着材料を得た。脱塩後の吸着材料を25℃の減圧下で48時間静置して乾燥した。乾燥後の吸着材料の重量を測定し、新たなポリプロピレン製容器に該吸着材料と0.1Mの塩酸を40mL加え、室温で30分間撹拌した。撹拌後、溶液のみを5mL抜き取って新たなポリプロピレン製容器に移した。次に、得られた溶液に対して、0.1Mの水酸化ナトリウム水溶液を0.1mL滴下した。滴下後10分間撹拌し、溶液のpHを測定した。水酸化ナトリウムの滴下、10分間の撹拌及びpH測定を同様に100回繰り返した。溶液のpHが8.5を超えた際の水酸化ナトリウム水溶液の滴下量を滴定量とした。吸着材料1gあたりの適定量と以下の式4を用いて、吸着材料1gあたりのアミノ基の総量を算出した。
水不溶性担体上の1級アミノ基の量は、1級アミノ基と特異的に反応して蛍光物質を生じるo-フタルアルデヒド(以下、OPA)を利用して測定した。まず、吸着材料を直径6mmの円形になるようにポンチで任意の枚数打ち抜き、25℃の減圧下で48時間静置して乾燥させた。次に、乾燥後の吸着材料の重量を測定し、ポリプロピレン製容器中に、該吸着材料を配置した。また、80体積%メタノール及び20体積%炭酸塩pH標準液(pH 10.01)中に、OPA及びDTTをそれぞれ1.5mM及び5mMの濃度となるように溶解させ、混合溶液を調製した。該混合溶液を、上記吸着材料が配置されたポリプロピレン製容器中に添加し、室温にて3時間撹拌した。撹拌後、100μLの溶液を回収し、測定サンプルとした。検量線用サンプルとして、OPA(濃度がそれぞれ0mM、0.375mM、0.75mM、1.5mMとなるように調整した)、5mMのDTT、80体積%メタノール及び20体積%炭酸塩pH標準液(pH 10.01)を含む混合溶液を準備した。測定サンプル100μL及び検量線用サンプル100μLを、それぞれ、6.1mMのn-プロピルアミン及び5mMのDTTを含む炭酸塩pH標準液(pH 10.01)1mLと混合し、希釈後の測定サンプル及び希釈後の検量線用サンプルを得た。90秒後、希釈後の測定サンプル及び希釈後の検量線用サンプルについて、340nmにおける吸光度を分光光度計で測定した。希釈後の測定サンプルのOPA濃度を検量線から求め、希釈倍率を乗じて希釈前の測定サンプルのOPA濃度(以下、サンプルのOPA濃度)に換算した。
免疫抑制性タンパク質吸着材料における吸着反応の前後の溶液中のLAP結合型TGF−β1濃度をELISA法で定量し、以下の式6に従って材料1gあたりのLAP結合型TGF−β1吸着量を算出した。すなわち、直径6mmの円板状に切り抜いた免疫抑制性タンパク質吸着材料4枚を、容量2mLのポリプロピレン製の容器に入れた。この容器に、ウシ血清アルブミンを3.5重量%と、リコンビナントヒトLAP結合型TGF−β1(R&Dシステムズ社)の濃度が25ng/mLになるように調整したリン酸緩衝生理食塩水を1.1mL添加し、37℃のインキュベータ内で2時間転倒混和した。吸着繊維担体を容器から取り除いた後、Quantikine Human LAP(TGF−β1) ELISA Kit(R&Dシステムズ社)を用いて溶液中のLAP結合型TGF−β1の残濃度を測定した。また、直径6mmの円板状に切り抜いた免疫抑制性タンパク質吸着材料4枚を、25℃の減圧下で48時間静置して乾燥させた。乾燥後の水免疫抑制性タンパク質吸着材料4枚の重量を測定した。以下の式6にしたがってLAP結合型TGF−β1吸着量を算出した。
ポリプロピレン−ポリエチレン共重合体製ラジアルフロー型カラム(直径:25mm×長さ:133mm、吸着繊維充填部体積:14.7cm3)1本当たりに原編み地1又は免疫抑制性タンパク質吸着材料1−1、2−1、3、4−1、5、6、7−1、8−1、9〜15を各々4g充填した。その後、カラム内を生理食塩液で満たした後、高圧蒸気滅菌を行い、それぞれ原編み地1を吸着担体として備えたカラム(以下、「原編み地1カラム」)、及び免疫抑制性タンパク質吸着材料1−1、2−1、3、4−1、5、6、7−1、8−1、9〜15を吸着担体として備えたカラム(以下、「カラム1〜15」)を得た。
第十五改正日本薬局方収載(2006年3月31日厚生労働省告示第285号)の一般試験法6.07注射剤の不溶性微粒子試験法(第1法:光遮蔽粒子計数法;pp.1−2)を参考にして実施した。包装貨物及び容器の振動試験方法(JIS Z 0232)を参考にし、カラムを水平および垂直方向に各1時間振動した。振動後のカラムを市販の人工腎臓用血液回路と接続し、生理食塩液2Lを用いて毎分100mLの流速にて洗浄した。なお、使用する生理食塩液はポアサイズ0.3μmのフィルターで濾過し、10μm以上の微粒子が0.5個/mL以下かつ25μm以上の微粒子が0.2個/mL以下であることを確認した。濾過した生理食塩液をポンプを用いて毎分50mLの流速で1時間本品に送入し、その流出液を20分毎に1Lずつ、計3回採取(計3L)した。得られた流出液を光遮へい型自動微粒子測定装置にてそれぞれ300mLずつ供給し、微粒子を測定し、1時間送液した時の微粒子数(個/mL)を算出した。
免疫抑制性タンパク質吸着材料1−1、2−1、3、4−1、5、6、7−1、8−1、9、10について、アミノ基の総量の測定、1級アミノ基の量の測定、及びLAP結合型TGF−β1吸着性能試験を行った。また、カラム1〜10を用いて、不溶性微粒子数を測定した。結果を表1に示す。
原編み地1カラム(原編み地1)について、アミノ基の総量の測定、1級アミノ基の量の測定、及びLAP結合型TGF−β1吸着性能試験を行った。また、原編み地1カラムを用いて、不溶性微粒子数を測定した。結果を表2に示す。
免疫抑制性タンパク質吸着材料11〜15について、アミノ基の総量の測定、1級アミノ基の量の測定及びLAP結合型TGF−β1吸着性能試験を行った。また、カラム11〜15を用いて、不溶性微粒子数を測定した。結果を表2に示す。
EDA:エチレンジアミン
DETA:ジエチレントリアミン
TEPA:テトラエチレンペンタアミン
PEI600:数平均分子量が約600のポリエチレンイミン
PEI750K:数平均分子量が約750000のポリエチレンイミン
PAA:数平均分子量が約65000のポリアリルアミン
形状測定レーザー顕微鏡(キーエンス社製;カラー3Dレーザー顕微鏡 VK−9700)を用いて、100倍の倍率で、乾燥させないように水に濡れた状態で、吸着材料の表面を観察し、表面の算術平均粗さを測定した(JIS B 0601−2001準拠)。基準長さLは50μmとし、位置が異なる10箇所で測定した値の平均値を表面の算術平均粗さの値とした。
ヒト血液を用いたバッチ式試験を行い、吸着材料への血小板の付着性を、血球計測機により分析・算出した。すなわち、直径10mmの円板状に切り抜いた吸着材料5枚を、ポリプロピレン製の容器に入れた。この容器に、ヒト健常者から採血した血液を3.07mL添加し、37℃のインキュベータ内で1時間転倒混和した。吸着材料を容器から取り除いた後、残りの血液中に含まれる血小板数を血球計測器により算出した(以下、免疫抑制性タンパク質吸着材料を添加した血液の血小板数)。吸着材料を添加していない血液で、同様の操作を行った(以下、免疫抑制性タンパク質吸着材料を添加していない血液の血小板数)。以上の値を用いて、血小板の付着率を下記式7により算出した。
免疫抑制性タンパク質吸着材料4−1について、表面の算術平均粗さの測定及び血小板の付着試験を行った。結果を表3に示す。免疫抑制性タンパク質吸着材料4−1において、血小板の付着率は低かった。
免疫抑制性タンパク質吸着材料における吸着反応の前後の溶液中のヘパリン濃度を、分光光度計を用いた比色分析法で定量し、以下の式8に従って吸着材料によるヘパリン吸着率を算出した。すなわち、直径10mmの円板状に切り抜いた免疫抑制性タンパク質吸着材料4枚を、容量2mLのポリプロピレン製の容器に入れた。また、免疫抑制性タンパク質吸着材料を入れていない容量2mLのポリプロピレン製の容器を準備した。吸着材料を入れた容器と、吸着材料を入れていない容器のそれぞれに、ヘパリンナトリウム(エイワイファーマ社)の濃度が50単位/mLになるように調製した生理食塩水を1.4mL添加し、37℃のインキュベータ内で2時間転倒混和した。転倒混和後、1mLの溶液を回収し、測定サンプル(それぞれ、吸着材料を入れたサンプル、吸着材料を入れていないサンプル)とした。検量線用サンプルとして、濃度がそれぞれ0単位/mL、0.3125単位/mL、0.625単位/mL、1.25単位/mL、2.5単位/mLとなるように調製した生理食塩水を準備した。それぞれの測定サンプル50μLを、生理食塩水0.95mLと混合し、希釈後の測定サンプルをそれぞれ得た。希釈後のそれぞれの測定サンプル及び検量線用サンプルについて、210nmにおける吸光度を分光光度計で測定した。希釈後の測定サンプルのヘパリン濃度を検量線から求め、希釈倍率を乗じて希釈前の測定サンプルのヘパリン濃度(以下、それぞれ、吸着材料を入れたサンプルのヘパリン濃度、吸着材料を入れていないサンプルのヘパリン濃度)に換算した。以下の式8に従ってヘパリン吸着率を算出した。
免疫抑制性タンパク質吸着材料1−2、2−2、4−2、7−2、8−2について、血液抗凝固剤吸着試験を行った。結果を表4に示す。
2 流入口
3 流出口
4 フィルター
5 仕切板
5a 仕切板の開口
6 フィルター
7 仕切板
7a 仕切板の支持突起
7b 仕切板の透孔
8 パイプ
9 流路
10 貫通孔
11 吸着材料
Q 血液流れ
Claims (9)
- 以下の式(1)で表されるポリアミン、以下の式(2)で表される第1級脂肪族アミン及び式(3)で表される第2級脂肪族アミンから選択される1種以上の窒素含有化合物が結合した水不溶性担体を含み、
前記水不溶性担体上のアミノ基の総量は、1g当たり0μmol超2500μmol以下であり、かつ、前記水不溶性担体上の1級アミノ基の量は、1g当たり450μmol以下である、免疫抑制性タンパク質の吸着材料。
R1R2N−X−NR3R4 ・・・式(1)
[式(1)中、Xは、2〜20個の炭素原子を有する飽和若しくは不飽和の脂肪族炭化水素基、又は、3〜20個の炭素原子を有する飽和若しくは不飽和の脂肪族炭化水素基において1〜5個の炭素原子を窒素原子で置き換えたヘテロ原子含有炭素鎖であり、該窒素原子に結合する水素原子は、アミノ基を有していてもよいアルキル基で置換されていてもよく、R1〜R4は、それぞれ独立に、水素原子又はアルキル基である。]
NH2R5 ・・・式(2)
[式(2)中、R5は、1〜12個の炭素原子を有する飽和又は不飽和の脂肪族炭化水素基である。]
NHR6R7 ・・・式(3)
[式(3)中、R6及びR7は、それぞれ独立して、1〜12個の炭素原子を有する飽和又は不飽和の脂肪族炭化水素基である。] - 前記窒素含有化合物は、前記式(1)で表されるポリアミンを含む、請求項1記載の吸着材料。
- 前記窒素含有化合物は、リンカーを介して前記水不溶性担体に結合している、請求項1又は2記載の吸着材料。
- 前記アミノ基の総量は、1g当たり30〜2400μmolである、請求項1〜3のいずれか一項記載の吸着材料。
- 前記アミノ基の総量に対する前記1級アミノ基の量の比率(1級アミノ基の量/アミノ基の総量)は、0.30以下である、請求項4記載の吸着材料。
- 前記水不溶性担体の形状は、繊維又は粒子であり、
前記繊維又は前記粒子の直径は、15〜50μmであり、
前記水不溶性担体の表面の算術平均粗さは、0.1〜3.0μmである、請求項1〜5のいずれか一項記載の吸着材料。 - 前記免疫抑制性タンパク質は、TGF−β又はLAP結合型TGF−βである、請求項1〜6のいずれか一項記載の吸着材料。
- 請求項1〜7のいずれか一項記載の吸着材料を備える、吸着カラム。
- 血液浄化療法に用いるための、請求項8に記載の吸着カラム。
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