JP2001218840A - トランスフォーミング増殖因子βの吸着材、吸着除去方法および吸着器 - Google Patents
トランスフォーミング増殖因子βの吸着材、吸着除去方法および吸着器Info
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- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/475—Growth factors; Growth regulators
- C07K14/495—Transforming growth factor [TGF]
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 体液中のＴＧＦ−βを効率よく吸着除去する
ことが可能な吸着材、ならびに吸着材により体液中のＴ
ＧＦ−βを除去する方法を提供すること。 【解決手段】 水不溶性担体にｌｏｇＰ（Ｐはオクタノ
ール−水系での分配係数）値が２．５０以上の化合物を
固定してなるＴＧＦ−βの吸着材をえる。このＴＧＦ−
β吸着材に体液を接触させることにより体液中のＴＧＦ
−βを効率よく吸着除去することができる。
ことが可能な吸着材、ならびに吸着材により体液中のＴ
ＧＦ−βを除去する方法を提供すること。 【解決手段】 水不溶性担体にｌｏｇＰ（Ｐはオクタノ
ール−水系での分配係数）値が２．５０以上の化合物を
固定してなるＴＧＦ−βの吸着材をえる。このＴＧＦ−
β吸着材に体液を接触させることにより体液中のＴＧＦ
−βを効率よく吸着除去することができる。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は体液よりトランスフ
ォーミング増殖因子β（ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ ｇ
ｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ−β：以下、ＴＧＦ−βとい
う）を吸着除去するための吸着材、これを用いたＴＧＦ
−βの吸着除去方法およびＴＧＦ−βの吸着器に関す
る。
ォーミング増殖因子β（ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ ｇ
ｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ−β：以下、ＴＧＦ−βとい
う）を吸着除去するための吸着材、これを用いたＴＧＦ
−βの吸着除去方法およびＴＧＦ−βの吸着器に関す
る。
【０００２】
【従来の技術】ＴＧＦ−βはもともと線維芽細胞に対し
形質転換（ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ）活性を持つ
増殖因子として精製されたが、その後、多くの細胞に対
し、強力な増殖抑制作用を持つことが示された物質であ
る。また、増殖のコントロールのみならず、細胞の分
化、遊走、接着にも深くかかわっていることが知られて
おり、さらに個体発生、組織のリモデリング、損傷治
癒、炎症、免疫などにも極めて重要な役割を担ってい
る。ＴＧＦ−βは、分子量約２５，０００の二量体蛋白
質で、哺乳類ではＴＧＦ−β１、ＴＧＦ−β２およびＴ
ＧＦ−β３の三種類が知られており、それぞれ７０〜８
０％の相同性を有し、ＴＧＦ−βファミリーを構成して
いる。ＴＧＦ−βは種々の疾患でその産生異常が報告さ
れており、例えば血液疾患では急性巨核芽球性白血病、
成人Ｔ細胞性白血病、ホジキン氏病で産生の増加があ
り、各疾患の病態との関連が議論されている。
形質転換（ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ）活性を持つ
増殖因子として精製されたが、その後、多くの細胞に対
し、強力な増殖抑制作用を持つことが示された物質であ
る。また、増殖のコントロールのみならず、細胞の分
化、遊走、接着にも深くかかわっていることが知られて
おり、さらに個体発生、組織のリモデリング、損傷治
癒、炎症、免疫などにも極めて重要な役割を担ってい
る。ＴＧＦ−βは、分子量約２５，０００の二量体蛋白
質で、哺乳類ではＴＧＦ−β１、ＴＧＦ−β２およびＴ
ＧＦ−β３の三種類が知られており、それぞれ７０〜８
０％の相同性を有し、ＴＧＦ−βファミリーを構成して
いる。ＴＧＦ−βは種々の疾患でその産生異常が報告さ
れており、例えば血液疾患では急性巨核芽球性白血病、
成人Ｔ細胞性白血病、ホジキン氏病で産生の増加があ
り、各疾患の病態との関連が議論されている。
【０００３】近年、病的な疲労である慢性疲労症候群の
原因物質の一つに、ＴＧＦ−βが挙げられている。
原因物質の一つに、ＴＧＦ−βが挙げられている。
【０００４】慢性疲労症候群（Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｆａｔ
ｉｇｕｅ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ：以下ＣＦＳ）は、これま
で健康に生活していた人に原因不明の強い全身倦怠感、
微熱、頭痛、脱力感や、思考力の障害、抑うつなどの精
神神経症状などが起こり、この状態が長期にわたって続
くため、健康な社会生活が送れなくなるという病態であ
る。倉恒らは過半数のＣＦＳ患者で血清ＴＧＦ−βの上
昇が認められると報告しており、慢性疲労症候群発症カ
スケードの主要な部分をＴＧＦ−βが占めていると考え
られている。そこで、血中ＴＧＦ−βの制御によるＣＦ
Ｓの治療が期待されているが、体液中からＴＧＦ−βを
吸着除去する方法がこれまでなかったため、ＴＧＦ−β
を吸着除去する方法が大いに望まれていた。さらに、病
的なＣＦＳだけでなく疲労一般への応用が考えられ、よ
り広範囲の分野からもＴＧＦ−βを吸着除去する方法が
望まれている。
ｉｇｕｅ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ：以下ＣＦＳ）は、これま
で健康に生活していた人に原因不明の強い全身倦怠感、
微熱、頭痛、脱力感や、思考力の障害、抑うつなどの精
神神経症状などが起こり、この状態が長期にわたって続
くため、健康な社会生活が送れなくなるという病態であ
る。倉恒らは過半数のＣＦＳ患者で血清ＴＧＦ−βの上
昇が認められると報告しており、慢性疲労症候群発症カ
スケードの主要な部分をＴＧＦ−βが占めていると考え
られている。そこで、血中ＴＧＦ−βの制御によるＣＦ
Ｓの治療が期待されているが、体液中からＴＧＦ−βを
吸着除去する方法がこれまでなかったため、ＴＧＦ−β
を吸着除去する方法が大いに望まれていた。さらに、病
的なＣＦＳだけでなく疲労一般への応用が考えられ、よ
り広範囲の分野からもＴＧＦ−βを吸着除去する方法が
望まれている。
【０００５】本発明は前記のごとき問題点を解決するた
めになされたものである。
めになされたものである。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、体液
中のＴＧＦ−βを効率よく吸着除去しうる吸着材、前記
吸着材を用いた体液中のＴＧＦ−βの吸着除去方法およ
びＴＧＦ−β吸着器を提供することである。
中のＴＧＦ−βを効率よく吸着除去しうる吸着材、前記
吸着材を用いた体液中のＴＧＦ−βの吸着除去方法およ
びＴＧＦ−β吸着器を提供することである。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、体液中の
ＴＧＦ−βを効率よく吸着除去しうる吸着材について鋭
意検討した。その結果、水不溶性担体にｌｏｇＰ値が
２．５０以上の化合物を固定してなる吸着材が体液中の
ＴＧＦ−βを効率よく吸着除去しうることを見いだし、
本発明を完成した。
ＴＧＦ−βを効率よく吸着除去しうる吸着材について鋭
意検討した。その結果、水不溶性担体にｌｏｇＰ値が
２．５０以上の化合物を固定してなる吸着材が体液中の
ＴＧＦ−βを効率よく吸着除去しうることを見いだし、
本発明を完成した。
【０００８】すなわち、本発明は水不溶性担体にｌｏｇ
Ｐ（Ｐはオクタノール−水系の分配係数）値が２．５０
以上の化合物を固定してなるＴＧＦ−βの吸着材に関す
る。
Ｐ（Ｐはオクタノール−水系の分配係数）値が２．５０
以上の化合物を固定してなるＴＧＦ−βの吸着材に関す
る。
【０００９】好適な実施態様においては、前記水不溶性
担体は水不溶性多孔質担体である。
担体は水不溶性多孔質担体である。
【００１０】好適な実施態様においては、前記水不溶性
多孔質担体の排除限界分子量は５千以上６０万以下であ
る。
多孔質担体の排除限界分子量は５千以上６０万以下であ
る。
【００１１】さらに本発明は、水不溶性担体にｌｏｇＰ
（Ｐはオクタノール−水系での分配係数）値が２．５０
以上の化合物を固定してなる、ＴＧＦ−βの吸着材に体
液を接触させることを特徴とする、体液中のＴＧＦ−β
の吸着除去方法に関する。
（Ｐはオクタノール−水系での分配係数）値が２．５０
以上の化合物を固定してなる、ＴＧＦ−βの吸着材に体
液を接触させることを特徴とする、体液中のＴＧＦ−β
の吸着除去方法に関する。
【００１２】さらに本発明は、液の入口および出口を有
しかつ、吸着材の容器外への流出防止手段を備えた容器
内に、水不溶性体にｌｏｇＰ（Ｐはオクタノール−水系
での分配係数）値が２．５０以上の化合物を固定してな
る、ＴＧＦ−βの吸着材を充填してなるＴＧＦ−βの吸
着器に関する。
しかつ、吸着材の容器外への流出防止手段を備えた容器
内に、水不溶性体にｌｏｇＰ（Ｐはオクタノール−水系
での分配係数）値が２．５０以上の化合物を固定してな
る、ＴＧＦ−βの吸着材を充填してなるＴＧＦ−βの吸
着器に関する。
【００１３】
【発明の実施の形態】本発明におけるＴＧＦ−βとは、
分子量が約２５，０００で、１１２個のアミノ酸からな
る蛋白質である。
分子量が約２５，０００で、１１２個のアミノ酸からな
る蛋白質である。
【００１４】また本発明における体液とは、血液、血
漿、血清、腹水、リンパ液、関節内液およびこれらから
えられた分画成分、ならびにそのほかの生体由来の液体
成分をいう。
漿、血清、腹水、リンパ液、関節内液およびこれらから
えられた分画成分、ならびにそのほかの生体由来の液体
成分をいう。
【００１５】本発明の吸着体は、ｌｏｇＰ値が２．５０
以上の化合物を水不溶性担体に固定化してなる。ｌｏｇ
Ｐ値とは、化合物の疎水性のパラメータであり、代表的
なオクタノール−水系での分配係数Ｐは以下のように求
められる。まず、化合物をオクタノール（もしくは水）
に溶解し、これに等量の水（もしくはオクタノール）を
加え、グリッフィン・フラスク・シェイカー（Ｇｒｉｆ
ｆｉｎ ｆｌａｓｋｓｈａｋｅｒ）（グリッフィン・ア
ンド・ジョージ・リミテッド（Ｇｒｉｆｆｉｎ ＆ Ｇ
ｅｏｒｇｅ Ｌｔｄ．）製）で３０分間振盪する。その
のち２０００ｒｐｍで１〜２時間遠心分離し、オクタノ
ール層および水層中の化合物の各濃度を分光学的または
ＧＬＣなどの種々の方法で測定することにより次式から
求められる。 Ｐ＝Ｃｏｃｔ／Ｃｗ Ｃｏｃｔ：オクタノール層中の化合物濃度 Ｃｗ ：水層中の化合物濃度 これまでに多くの研究者らにより種々の化合物のｌｏｇ
Ｐ値が実測されているが、それらの実測値はシー・ハン
シュ（Ｃ．Ｈａｎｓｃｈ）らによって整理されている
（「パーティション・コーフィシエンツ・アンド・ゼア
・ユージズ；ケミカル・レビューズ（ＰＡＲＴＩＴＩＯ
Ｎ ＣＯＥＦＦＩＣＩＥＮＴＳ ＡＮＤＴＨＥＩＲ Ｕ
ＳＥＳ；Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ）、７１
巻、５２５頁、１９７１年」参照）。
以上の化合物を水不溶性担体に固定化してなる。ｌｏｇ
Ｐ値とは、化合物の疎水性のパラメータであり、代表的
なオクタノール−水系での分配係数Ｐは以下のように求
められる。まず、化合物をオクタノール（もしくは水）
に溶解し、これに等量の水（もしくはオクタノール）を
加え、グリッフィン・フラスク・シェイカー（Ｇｒｉｆ
ｆｉｎ ｆｌａｓｋｓｈａｋｅｒ）（グリッフィン・ア
ンド・ジョージ・リミテッド（Ｇｒｉｆｆｉｎ ＆ Ｇ
ｅｏｒｇｅ Ｌｔｄ．）製）で３０分間振盪する。その
のち２０００ｒｐｍで１〜２時間遠心分離し、オクタノ
ール層および水層中の化合物の各濃度を分光学的または
ＧＬＣなどの種々の方法で測定することにより次式から
求められる。 Ｐ＝Ｃｏｃｔ／Ｃｗ Ｃｏｃｔ：オクタノール層中の化合物濃度 Ｃｗ ：水層中の化合物濃度 これまでに多くの研究者らにより種々の化合物のｌｏｇ
Ｐ値が実測されているが、それらの実測値はシー・ハン
シュ（Ｃ．Ｈａｎｓｃｈ）らによって整理されている
（「パーティション・コーフィシエンツ・アンド・ゼア
・ユージズ；ケミカル・レビューズ（ＰＡＲＴＩＴＩＯ
Ｎ ＣＯＥＦＦＩＣＩＥＮＴＳ ＡＮＤＴＨＥＩＲ Ｕ
ＳＥＳ；Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ）、７１
巻、５２５頁、１９７１年」参照）。
【００１６】また実測値の知られていない化合物につい
てはアール・エフ・レッカー（Ｒ．Ｆ．Ｒｅｋｋｅｒ）
がその著書「ザ・ハイドロフォビック・フラグメンタル
・コンスタント（ＴＨＥ ＨＹＤＲＯＰＨＯＢＩＣ Ｆ
ＲＡＧＭＥＮＴＡＬ ＣＯＮＳＴＡＮＴ）」，エルセビ
ア・サイエンティフィック・パブリッシング・カンパニ
ー・アムステルダム（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉ．Ｐｕ
ｂ．Ｃｏｍ．，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ）（１９７７）中に
示している疎水性フラグメント定数ｆを用いて計算した
値（Σｆ）が参考となる。疎水性フラグメント定数は数
多くのｌｏｇＰ実測値をもとに、統計学的処理を行い決
定された種々のフラグメントの疎水性を示す値であり、
化合物を構成するおのおののフラグメントのｆ値の和は
ｌｏｇＰ値とほぼ一致すると報告されている。
てはアール・エフ・レッカー（Ｒ．Ｆ．Ｒｅｋｋｅｒ）
がその著書「ザ・ハイドロフォビック・フラグメンタル
・コンスタント（ＴＨＥ ＨＹＤＲＯＰＨＯＢＩＣ Ｆ
ＲＡＧＭＥＮＴＡＬ ＣＯＮＳＴＡＮＴ）」，エルセビ
ア・サイエンティフィック・パブリッシング・カンパニ
ー・アムステルダム（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉ．Ｐｕ
ｂ．Ｃｏｍ．，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ）（１９７７）中に
示している疎水性フラグメント定数ｆを用いて計算した
値（Σｆ）が参考となる。疎水性フラグメント定数は数
多くのｌｏｇＰ実測値をもとに、統計学的処理を行い決
定された種々のフラグメントの疎水性を示す値であり、
化合物を構成するおのおののフラグメントのｆ値の和は
ｌｏｇＰ値とほぼ一致すると報告されている。
【００１７】ＴＧＦ−βの吸着に有効な化合物の探索に
あたり種々のｌｏｇＰ値を有する化合物を固定し検討し
た結果、ｌｏｇＰ値２．５０以上、好ましくは２．８０
以上、さらに好ましくは３．００以上の化合物がＴＧＦ
−βの吸着に有効であり、ｌｏｇＰ値２．５０未満の化
合物は殆どＴＧＦ−βの吸着能を示さないことがわかっ
た。たとえばアルキルアミンを固定化したばあい、アル
キルアミンをｎ−ヘキシルアミン（ｌｏｇＰ値＝２．０
６）からｎ−オクチルアミン（ｌｏｇＰ値＝２．９０）
に変えると、この間でＴＧＦ−βの吸着能は飛躍的に上
昇することがわかった。これらの結果より、本発明の吸
着材によるＴＧＦ−βに対する吸着能は、 ｌｏｇＰ値
が２．５０以上の化合物の固定により担体上に導入され
た原子団とＴＧＦ−βとのあいだの疎水性相互作用によ
るものと考えられる。
あたり種々のｌｏｇＰ値を有する化合物を固定し検討し
た結果、ｌｏｇＰ値２．５０以上、好ましくは２．８０
以上、さらに好ましくは３．００以上の化合物がＴＧＦ
−βの吸着に有効であり、ｌｏｇＰ値２．５０未満の化
合物は殆どＴＧＦ−βの吸着能を示さないことがわかっ
た。たとえばアルキルアミンを固定化したばあい、アル
キルアミンをｎ−ヘキシルアミン（ｌｏｇＰ値＝２．０
６）からｎ−オクチルアミン（ｌｏｇＰ値＝２．９０）
に変えると、この間でＴＧＦ−βの吸着能は飛躍的に上
昇することがわかった。これらの結果より、本発明の吸
着材によるＴＧＦ−βに対する吸着能は、 ｌｏｇＰ値
が２．５０以上の化合物の固定により担体上に導入され
た原子団とＴＧＦ−βとのあいだの疎水性相互作用によ
るものと考えられる。
【００１８】本発明において、水不溶性担体に固定化さ
れる化合物としては、ｌｏｇＰ値が２．５０以上の化合
物であれば特別な制限なしに用いることができる。ただ
し、担体上に化合物を化学結合法によって結合する場合
には化合物の一部が脱離することが多いが、この脱離基
が化合物の疎水性に大きく寄与している場合、すなわち
脱離により担体上に固定される原子団の疎水性がΣｆ＝
２．５０より小さくなるような場合には本発明の主旨か
ら考えて、本発明に用いる化合物としては不適当であ
る。この代表例を一つあげると、安息香酸イソペンチル
エステル（Σｆ＝４．１５）をエステル交換により水酸
基を有する担体上に固定する場合があげられる。この場
合実際に担体上に固定される原子団はＣ6Ｈ5ＣＯ−であ
り、この原子団のΣｆは１以下である。このような化合
物が本発明で用いる化合物として適当かどうかは、脱離
基の部分を水素に置き換えた化合物のｌｏｇＰ値が２．
５０以上かどうかにより判断すれば良い。
れる化合物としては、ｌｏｇＰ値が２．５０以上の化合
物であれば特別な制限なしに用いることができる。ただ
し、担体上に化合物を化学結合法によって結合する場合
には化合物の一部が脱離することが多いが、この脱離基
が化合物の疎水性に大きく寄与している場合、すなわち
脱離により担体上に固定される原子団の疎水性がΣｆ＝
２．５０より小さくなるような場合には本発明の主旨か
ら考えて、本発明に用いる化合物としては不適当であ
る。この代表例を一つあげると、安息香酸イソペンチル
エステル（Σｆ＝４．１５）をエステル交換により水酸
基を有する担体上に固定する場合があげられる。この場
合実際に担体上に固定される原子団はＣ6Ｈ5ＣＯ−であ
り、この原子団のΣｆは１以下である。このような化合
物が本発明で用いる化合物として適当かどうかは、脱離
基の部分を水素に置き換えた化合物のｌｏｇＰ値が２．
５０以上かどうかにより判断すれば良い。
【００１９】ｌｏｇＰ値が２．５０以上の化合物の中で
も不飽和炭化水素、アルコール、アミン、チオール、カ
ルボン酸およびその誘導体、ハロゲン化物、アルデヒ
ド、ヒドラジド、イソシアナート、グリシジルエーテル
などのオキシラン環含有化合物、ハロゲン化シラン等の
ように担体への結合に利用できる官能基を有する化合物
が好ましい。この様な化合物の代表例としてはｎ−ヘプ
チルアミン、ｎ−オクチルアミン、デシルアミン、ドデ
シルアミン、ヘキサデシルアミン、オクタデシルアミ
ン、２−アミノオクテン、ナフチルアミン、フェニル−
ｎ−プロピルアミン、ジフェニルメチルアミンなどのア
ミン類、ｎ−ヘプチルアルコール、ｎ−オクチルアルコ
ール、ドデシルアルコール、ヘキサデシルアルコール、
１−オクテン−３−オール、ナフトール、ジフェニルメ
タノール、４−フェニル−２−ブタノールなどのアルコ
ール類ならびにこれらのアルコールのグリシジルエーテ
ル類、ｎ−オクタン酸、ノナン酸、２−ノネン酸、デカ
ン酸、ドデカン酸、ステアリン酸、アラキドン酸、オレ
イン酸、ジフェニル酢酸、フェニルプロピオン酸などの
カルボン酸類ならびにこれらの酸ハロゲン化物、エステ
ル、アミドなどのカルボン酸誘導体、塩化オクチル、臭
化オクチル、塩化デシル、塩化ドデシルなどのハロゲン
化物、オクタンチオール、ドデカンチオールなどのチオ
ール類、ｎ−オクチルトリクロロシラン、オクタデシル
トリクロロシランなどのハロゲン化シラン類、ｎ−オク
チルアルデヒド、ｎ−カプリンアルデヒド、ドデシルア
ルデヒドなどのアルデヒド類などがあげられる。
も不飽和炭化水素、アルコール、アミン、チオール、カ
ルボン酸およびその誘導体、ハロゲン化物、アルデヒ
ド、ヒドラジド、イソシアナート、グリシジルエーテル
などのオキシラン環含有化合物、ハロゲン化シラン等の
ように担体への結合に利用できる官能基を有する化合物
が好ましい。この様な化合物の代表例としてはｎ−ヘプ
チルアミン、ｎ−オクチルアミン、デシルアミン、ドデ
シルアミン、ヘキサデシルアミン、オクタデシルアミ
ン、２−アミノオクテン、ナフチルアミン、フェニル−
ｎ−プロピルアミン、ジフェニルメチルアミンなどのア
ミン類、ｎ−ヘプチルアルコール、ｎ−オクチルアルコ
ール、ドデシルアルコール、ヘキサデシルアルコール、
１−オクテン−３−オール、ナフトール、ジフェニルメ
タノール、４−フェニル−２−ブタノールなどのアルコ
ール類ならびにこれらのアルコールのグリシジルエーテ
ル類、ｎ−オクタン酸、ノナン酸、２−ノネン酸、デカ
ン酸、ドデカン酸、ステアリン酸、アラキドン酸、オレ
イン酸、ジフェニル酢酸、フェニルプロピオン酸などの
カルボン酸類ならびにこれらの酸ハロゲン化物、エステ
ル、アミドなどのカルボン酸誘導体、塩化オクチル、臭
化オクチル、塩化デシル、塩化ドデシルなどのハロゲン
化物、オクタンチオール、ドデカンチオールなどのチオ
ール類、ｎ−オクチルトリクロロシラン、オクタデシル
トリクロロシランなどのハロゲン化シラン類、ｎ−オク
チルアルデヒド、ｎ−カプリンアルデヒド、ドデシルア
ルデヒドなどのアルデヒド類などがあげられる。
【００２０】これらの他にも、前記の例示化合物の炭化
水素部分の水素原子がハロゲン、窒素、酸素、イオウな
どのヘテロ原子を含有する置換基、他のアルキル基など
で置換された化合物のうち、ｌｏｇＰ値が２．５０以上
の化合物、前述のシー・ハンシュ（Ｃ．Ｈａｎｓｃｈ）
らの総説「パーティション・コーフィシエンツ・アンド
・ゼア・ユージズ；ケミカル・レビューズ（ＰＡＲＴＩ
ＴＩＯＮ ＣＯＥＦＦＩＣＩＥＮＴＳ ＡＮＤ ＴＨＥ
ＩＲ ＵＳＥＳ；Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗ
ｓ）、７１巻、５２５頁、１９７１年」中の５５５ペー
ジから６１３ページの表に示されているｌｏｇＰ値が
２．５０以上の化合物などを用いることができるが、本
発明においてはこれらのみに限定されるものではない。
水素部分の水素原子がハロゲン、窒素、酸素、イオウな
どのヘテロ原子を含有する置換基、他のアルキル基など
で置換された化合物のうち、ｌｏｇＰ値が２．５０以上
の化合物、前述のシー・ハンシュ（Ｃ．Ｈａｎｓｃｈ）
らの総説「パーティション・コーフィシエンツ・アンド
・ゼア・ユージズ；ケミカル・レビューズ（ＰＡＲＴＩ
ＴＩＯＮ ＣＯＥＦＦＩＣＩＥＮＴＳ ＡＮＤ ＴＨＥ
ＩＲ ＵＳＥＳ；Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗ
ｓ）、７１巻、５２５頁、１９７１年」中の５５５ペー
ジから６１３ページの表に示されているｌｏｇＰ値が
２．５０以上の化合物などを用いることができるが、本
発明においてはこれらのみに限定されるものではない。
【００２１】なお、これらの化合物はそれぞれ単独で用
いてもよいし、任意の２種類以上を組み合わせてもよ
く、さらにはｌｏｇＰ値が２．５０未満の化合物との組
み合わせで用いてもよい。
いてもよいし、任意の２種類以上を組み合わせてもよ
く、さらにはｌｏｇＰ値が２．５０未満の化合物との組
み合わせで用いてもよい。
【００２２】本発明の吸着材における水不溶性担体と
は、常温常圧で固体であり水不溶性であることを意味す
る。また、本発明における水不溶性担体は粒状、板状、
繊維状、中空糸状等があるが形状は問わず、その大きさ
もとくに限定されない。
は、常温常圧で固体であり水不溶性であることを意味す
る。また、本発明における水不溶性担体は粒状、板状、
繊維状、中空糸状等があるが形状は問わず、その大きさ
もとくに限定されない。
【００２３】本発明の吸着材における水不溶性担体とし
ては、ガラスビーズ、シリカゲルなどの無機担体、架橋
ポリビニルアルコール、架橋ポリアクリレート、架橋ポ
リアクリルアミド、架橋ポリスチレンなどの合成高分子
や結晶性セルロース、架橋セルロース、架橋アガロー
ス、架橋デキストリンなどの多糖類からなる有機担体、
さらにはこれらの組み合わせによってえられる有機−有
機、有機−無機などの複合担体などが代表例としてあげ
られる。
ては、ガラスビーズ、シリカゲルなどの無機担体、架橋
ポリビニルアルコール、架橋ポリアクリレート、架橋ポ
リアクリルアミド、架橋ポリスチレンなどの合成高分子
や結晶性セルロース、架橋セルロース、架橋アガロー
ス、架橋デキストリンなどの多糖類からなる有機担体、
さらにはこれらの組み合わせによってえられる有機−有
機、有機−無機などの複合担体などが代表例としてあげ
られる。
【００２４】なかでも、親水性担体が非特異吸着が比較
的少なく、ＴＧＦ−βの吸着選択性が良好であるため好
ましい。ここでいう親水性担体とは、担体を構成する化
合物を平板状にしたときの水の接触角が６０度以下の担
体を指す。水の接触角の測定方法は種々知られている
が、たとえば池田がその著書（実験化学選書・コロイド
化学，第４章，界面の熱力学，７５頁から１０４頁，裳
華房（１９８６））に示しているごとく、化合物の平板
上に水滴を置き測定する方法が最も一般的である。上記
の方法で測定した水の接触角が６０度以下である化合物
としては、セルロース、ポリビニルアルコール、エチレ
ン−酢酸ビニル共重合体けん化物、ポリアクリルアミ
ド、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、ポリメタクリ
ル酸メチル、ポリアクリル酸グラフト化ポリエチレン、
ポリアクリルアミドグラフト化ポリエチレン、ガラスな
どからなる担体が代表例としてあげられる。
的少なく、ＴＧＦ−βの吸着選択性が良好であるため好
ましい。ここでいう親水性担体とは、担体を構成する化
合物を平板状にしたときの水の接触角が６０度以下の担
体を指す。水の接触角の測定方法は種々知られている
が、たとえば池田がその著書（実験化学選書・コロイド
化学，第４章，界面の熱力学，７５頁から１０４頁，裳
華房（１９８６））に示しているごとく、化合物の平板
上に水滴を置き測定する方法が最も一般的である。上記
の方法で測定した水の接触角が６０度以下である化合物
としては、セルロース、ポリビニルアルコール、エチレ
ン−酢酸ビニル共重合体けん化物、ポリアクリルアミ
ド、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、ポリメタクリ
ル酸メチル、ポリアクリル酸グラフト化ポリエチレン、
ポリアクリルアミドグラフト化ポリエチレン、ガラスな
どからなる担体が代表例としてあげられる。
【００２５】これらの水不溶性担体は、適当な大きさの
細孔を多数有する、すなわち多孔構造を有する担体であ
ることがより好ましい。多孔構造を有する担体とは、基
礎高分子母体が微小球の凝集により１個の球状粒子を形
成する際に微小球の集塊によって形成される空間（マク
ロポアー）を有する担体のばあいは当然であるが、基礎
高分子母体を構成する１個の微小球内の核と核との集塊
の間に形成される細孔を有する担体のばあい、あるいは
三次元構造（高分子網目）を有する共重合体が親和性の
ある有機溶媒で膨潤された状態の時に存在する細孔（ミ
クロポアー）を有する担体のばあいも含まれる。
細孔を多数有する、すなわち多孔構造を有する担体であ
ることがより好ましい。多孔構造を有する担体とは、基
礎高分子母体が微小球の凝集により１個の球状粒子を形
成する際に微小球の集塊によって形成される空間（マク
ロポアー）を有する担体のばあいは当然であるが、基礎
高分子母体を構成する１個の微小球内の核と核との集塊
の間に形成される細孔を有する担体のばあい、あるいは
三次元構造（高分子網目）を有する共重合体が親和性の
ある有機溶媒で膨潤された状態の時に存在する細孔（ミ
クロポアー）を有する担体のばあいも含まれる。
【００２６】また吸着材の単位体積あたりの吸着能から
考えて、多孔構造を有する水不溶性担体は、表面多孔性
よりも全多孔性が好ましく、また空孔容積および比表面
積は、吸着性が損なわれない程度に大きいことが好まし
い。
考えて、多孔構造を有する水不溶性担体は、表面多孔性
よりも全多孔性が好ましく、また空孔容積および比表面
積は、吸着性が損なわれない程度に大きいことが好まし
い。
【００２７】これらの好ましい要件を満たす担体とし
て、多孔質セルロース担体があげられる。多孔質セルロ
ース担体は、（１）機械的強度が比較的高く、強靭であ
るため撹拌などの操作により破壊されたり微粉を生じた
りすることが少なく、カラムに充填した場合体液を高速
で流しても圧密化したりしないので高流速で流すことが
可能となり、また細孔構造が高圧蒸気滅菌などによって
変化を受けにくい、（２）担体がセルロースで構成され
ているため親水性であり、リガンドの結合に利用しうる
水酸基が多数存在し、非特異的吸着も少ない、（３）空
孔容積を大きくしても比較的強度が高いため軟質担体に
劣らない吸着容量がえられる、（４）安全性が合成高分
子担体等に比べて高いなどの優れた点を有しており、本
発明に用いる最も適した担体の１つである。しかしなが
ら本発明においてはこれらのみに限定されるものではな
く、さらに上述の担体はそれぞれ単独で用いてもよい
し、任意の２種類以上を混合して用いてもよい。
て、多孔質セルロース担体があげられる。多孔質セルロ
ース担体は、（１）機械的強度が比較的高く、強靭であ
るため撹拌などの操作により破壊されたり微粉を生じた
りすることが少なく、カラムに充填した場合体液を高速
で流しても圧密化したりしないので高流速で流すことが
可能となり、また細孔構造が高圧蒸気滅菌などによって
変化を受けにくい、（２）担体がセルロースで構成され
ているため親水性であり、リガンドの結合に利用しうる
水酸基が多数存在し、非特異的吸着も少ない、（３）空
孔容積を大きくしても比較的強度が高いため軟質担体に
劣らない吸着容量がえられる、（４）安全性が合成高分
子担体等に比べて高いなどの優れた点を有しており、本
発明に用いる最も適した担体の１つである。しかしなが
ら本発明においてはこれらのみに限定されるものではな
く、さらに上述の担体はそれぞれ単独で用いてもよい
し、任意の２種類以上を混合して用いてもよい。
【００２８】またこのような多孔構造を有する水不溶性
担体は、吸着対象の物質はある程度大きな確率で細孔内
に侵入できるが、他の蛋白質の侵入はできる限り起こら
ない特徴を有することがより好ましい。すなわち本発明
の吸着材の吸着対象であるＴＧＦ−βは分子量約２５，
０００の蛋白質であり、この蛋白質を効率よく吸着する
ためにはＴＧＦ−βはある程度大きな確率で細孔内に侵
入できるが、他の蛋白質の侵入はできる限り起こらない
ことがより好ましい。細孔内に侵入可能な物質の分子量
の目安としては、排除限界分子量が一般に用いられてい
る。排除限界分子量とは成書（たとえば、波多野博行、
花井俊彦著、実験高速液体クロマトグラフ、化学同人）
などに述べられているごとく、ゲル浸透クロマトグラフ
ィーにおいて細孔内に侵入できない（排除される）分子
の内最も小さい分子量をもつものの分子量をいう。排除
限界分子量は一般に球状蛋白質、デキストラン、ポリエ
チレングリコールなどについてよく調べられているが、
本発明に用いる担体の場合、球状蛋白質を用いてえられ
た値を用いるのが適当である。
担体は、吸着対象の物質はある程度大きな確率で細孔内
に侵入できるが、他の蛋白質の侵入はできる限り起こら
ない特徴を有することがより好ましい。すなわち本発明
の吸着材の吸着対象であるＴＧＦ−βは分子量約２５，
０００の蛋白質であり、この蛋白質を効率よく吸着する
ためにはＴＧＦ−βはある程度大きな確率で細孔内に侵
入できるが、他の蛋白質の侵入はできる限り起こらない
ことがより好ましい。細孔内に侵入可能な物質の分子量
の目安としては、排除限界分子量が一般に用いられてい
る。排除限界分子量とは成書（たとえば、波多野博行、
花井俊彦著、実験高速液体クロマトグラフ、化学同人）
などに述べられているごとく、ゲル浸透クロマトグラフ
ィーにおいて細孔内に侵入できない（排除される）分子
の内最も小さい分子量をもつものの分子量をいう。排除
限界分子量は一般に球状蛋白質、デキストラン、ポリエ
チレングリコールなどについてよく調べられているが、
本発明に用いる担体の場合、球状蛋白質を用いてえられ
た値を用いるのが適当である。
【００２９】種々の排除限界分子量の担体を用いて検討
した結果、ＴＧＦ−βの吸着に適当な球状蛋白質の排除
限界分子量の範囲は５千以上６０万以下であることが明
らかとなった。すなわち球状蛋白質の排除限界分子量が
５千未満である担体を用いた場合には、ＴＧＦ−βの吸
着量は小さくその実用性が低下し、また６０万を超える
ものでは、ＴＧＦ−β以外の蛋白質（主としてアルブミ
ン）の吸着が大きくなり、選択性の点でその実用性が低
下する。従って本発明に用いる担体の球状蛋白質の排除
限界分子量の好ましい範囲は５千以上６０万以下、さら
に好ましくは６千以上４０万以下、とくに好ましくは１
万以上３０万以下である。
した結果、ＴＧＦ−βの吸着に適当な球状蛋白質の排除
限界分子量の範囲は５千以上６０万以下であることが明
らかとなった。すなわち球状蛋白質の排除限界分子量が
５千未満である担体を用いた場合には、ＴＧＦ−βの吸
着量は小さくその実用性が低下し、また６０万を超える
ものでは、ＴＧＦ−β以外の蛋白質（主としてアルブミ
ン）の吸着が大きくなり、選択性の点でその実用性が低
下する。従って本発明に用いる担体の球状蛋白質の排除
限界分子量の好ましい範囲は５千以上６０万以下、さら
に好ましくは６千以上４０万以下、とくに好ましくは１
万以上３０万以下である。
【００３０】さらに、担体にはリガンドの固定化反応に
用いうる官能基を有していることが好ましい。これらの
官能基の代表例としては水酸基、アミノ基、アルデヒド
基、カルボキシル基、チオール基、シラノール基、アミ
ド基、エポキシ基、ハロゲン基、スクシニルイミド基、
酸無水物基などがあげられるが、これらに限定されるわ
けではない。
用いうる官能基を有していることが好ましい。これらの
官能基の代表例としては水酸基、アミノ基、アルデヒド
基、カルボキシル基、チオール基、シラノール基、アミ
ド基、エポキシ基、ハロゲン基、スクシニルイミド基、
酸無水物基などがあげられるが、これらに限定されるわ
けではない。
【００３１】本発明に用いる担体としては硬質担体、軟
質担体のいずれも用いることができるが、体外循環用の
吸着材として使用する場合には、カラムに充填し、通液
する際などに目詰まりを生じないことが重要であり、そ
のためには充分な機械的強度が要求される。したがって
本発明に用いる担体は硬質担体であることがより好まし
い。ここでいう硬質担体とは、たとえば粒状担体の場
合、後記参考例に示すごとく、担体を円筒状カラムに均
一に充填し、水性流体を流した際の圧力損失ΔＰと流量
の関係が０．３ｋｇ／ｃｍ2までの直線関係にあるもの
をいう。
質担体のいずれも用いることができるが、体外循環用の
吸着材として使用する場合には、カラムに充填し、通液
する際などに目詰まりを生じないことが重要であり、そ
のためには充分な機械的強度が要求される。したがって
本発明に用いる担体は硬質担体であることがより好まし
い。ここでいう硬質担体とは、たとえば粒状担体の場
合、後記参考例に示すごとく、担体を円筒状カラムに均
一に充填し、水性流体を流した際の圧力損失ΔＰと流量
の関係が０．３ｋｇ／ｃｍ2までの直線関係にあるもの
をいう。
【００３２】本発明の吸着材はｌｏｇＰ値が２．５０以
上の化合物を水不溶性多孔質担体に固定してえられる
が、その固定化方法としては公知の種々の方法を特別な
制限なしに用いることができる。しかしながら、本発明
の吸着材を体外循環治療に供する場合には、滅菌時ある
いは治療時においてのリガンドの脱離溶出を極力抑える
ことが安全上重要であり、そのためには共有結合法によ
り固定化することが好ましい。
上の化合物を水不溶性多孔質担体に固定してえられる
が、その固定化方法としては公知の種々の方法を特別な
制限なしに用いることができる。しかしながら、本発明
の吸着材を体外循環治療に供する場合には、滅菌時ある
いは治療時においてのリガンドの脱離溶出を極力抑える
ことが安全上重要であり、そのためには共有結合法によ
り固定化することが好ましい。
【００３３】本発明による吸着材を用いて体液中よりＴ
ＧＦ−βを吸着除去する方法には種々の方法がある。最
も簡便な方法としては体液を取り出してバッグなどに貯
留し、これに吸着材を混合してＴＧＦ−βを吸着除去し
た後、吸着材を濾別してＴＧＦ−βが除去された体液を
える方法がある。次の方法は体液の入口と出口を有し、
出口には体液は通過するが吸着材は通過しないフィルタ
ーを装着した容器に吸着材を充填し、これに体液を流す
方法がある。いずれの方法も用いることができるが、後
者の方法は操作も簡便であり、また体外循環回路に組み
込むことにより患者の体液、とくに血液から効率よくオ
ンラインでＴＧＦ−βを除去することが可能であり、本
発明の吸着材はこの方法に適している。
ＧＦ−βを吸着除去する方法には種々の方法がある。最
も簡便な方法としては体液を取り出してバッグなどに貯
留し、これに吸着材を混合してＴＧＦ−βを吸着除去し
た後、吸着材を濾別してＴＧＦ−βが除去された体液を
える方法がある。次の方法は体液の入口と出口を有し、
出口には体液は通過するが吸着材は通過しないフィルタ
ーを装着した容器に吸着材を充填し、これに体液を流す
方法がある。いずれの方法も用いることができるが、後
者の方法は操作も簡便であり、また体外循環回路に組み
込むことにより患者の体液、とくに血液から効率よくオ
ンラインでＴＧＦ−βを除去することが可能であり、本
発明の吸着材はこの方法に適している。
【００３４】ここでいう体外循環回路では本発明の吸着
材を単独で用いることもできるが、他の体外循環治療シ
ステムとの併用も可能である。併用の例としては、人工
透析回路などがあげられ、透析療法との組み合わせに用
いることもできる。
材を単独で用いることもできるが、他の体外循環治療シ
ステムとの併用も可能である。併用の例としては、人工
透析回路などがあげられ、透析療法との組み合わせに用
いることもできる。
【００３５】つぎに、前記ＴＧＦ−β吸着材を用いた本
発明のＴＧＦ−β吸着器を、一実施例の概略断面図であ
る図１に基づき説明する。図１中、１は体液の流入口、
２は体液の流出口、３は本発明のＴＧＦ−β吸着材、４
および５は体液および体液に含まれる成分は通過できる
が前記ＴＧＦ−β吸着材は通過できないフィルター、６
はカラム、７はＴＧＦ−β吸着器である。しかしなが
ら、ＴＧＦ−β吸着器はこのような具体例に限定される
ものではなく、液の入口、出口を有し、かつＴＧＦ−β
吸着材の容器外への流出防止具を備えた容器内に前記吸
着材を充填したものであれば、どのようなものでもよ
い。
発明のＴＧＦ−β吸着器を、一実施例の概略断面図であ
る図１に基づき説明する。図１中、１は体液の流入口、
２は体液の流出口、３は本発明のＴＧＦ−β吸着材、４
および５は体液および体液に含まれる成分は通過できる
が前記ＴＧＦ−β吸着材は通過できないフィルター、６
はカラム、７はＴＧＦ−β吸着器である。しかしなが
ら、ＴＧＦ−β吸着器はこのような具体例に限定される
ものではなく、液の入口、出口を有し、かつＴＧＦ−β
吸着材の容器外への流出防止具を備えた容器内に前記吸
着材を充填したものであれば、どのようなものでもよ
い。
【００３６】前記流出防止具には、メッシュ、不織布、
綿栓などのフィルターがあげられる。また、容器の形
状、材質、大きさにはとくに限定はないが、形状として
は筒状容器が好ましい。容器の材質として好ましいのは
耐滅菌性を有する素材であるが、具体的にはシリコンコ
ートされたガラス、ポリプロピレン、塩化ビニール、ポ
リカーボネート、ポリサルフォン、ポリメチルペンテン
などが挙げられる。容器の容量は５０〜１５００ｍｌで
直径は２〜２０ｃｍが好ましく、さらに容量は１００〜
８００ｍｌで直径は３〜１５ｃｍが好ましく、特に容量
は１５０〜４００ｍｌで直径は４〜１０ｃｍが好まし
い。
綿栓などのフィルターがあげられる。また、容器の形
状、材質、大きさにはとくに限定はないが、形状として
は筒状容器が好ましい。容器の材質として好ましいのは
耐滅菌性を有する素材であるが、具体的にはシリコンコ
ートされたガラス、ポリプロピレン、塩化ビニール、ポ
リカーボネート、ポリサルフォン、ポリメチルペンテン
などが挙げられる。容器の容量は５０〜１５００ｍｌで
直径は２〜２０ｃｍが好ましく、さらに容量は１００〜
８００ｍｌで直径は３〜１５ｃｍが好ましく、特に容量
は１５０〜４００ｍｌで直径は４〜１０ｃｍが好まし
い。
【００３７】
【実施例】以下、実施例において本発明についてさらに
詳細に述べるが、本発明は以下の実施例のみに限定され
るものではない。
詳細に述べるが、本発明は以下の実施例のみに限定され
るものではない。
【００３８】（参考例）両端に孔径１５μｍのフィルタ
ーを装着したガラス製円筒カラム（内径９ｍｍ、カラム
長１５０ｍｍ）にアガロース材料（バイオラッド(Ｂｉ
ｏ−ｒａｄ）社製のＢｉｏｇｅｌＡ−５ｍ、粒径５０〜
１００メッシュ）、ビニル系高分子材料（東ソー（株）
製のトヨパールＨＷ−６５、粒径５０〜１００μｍ）お
よびセルロース材料（チッソ（株）製のセルロファイン
ＧＣ−７００ｍ、粒径４５〜１０５μｍ）をそれぞれ均
一に充填し、ペリスタティックポンプにより水を流し、
流量と圧力損失ΔＰとの関係を求めた。その結果を図２
に示す。
ーを装着したガラス製円筒カラム（内径９ｍｍ、カラム
長１５０ｍｍ）にアガロース材料（バイオラッド(Ｂｉ
ｏ−ｒａｄ）社製のＢｉｏｇｅｌＡ−５ｍ、粒径５０〜
１００メッシュ）、ビニル系高分子材料（東ソー（株）
製のトヨパールＨＷ−６５、粒径５０〜１００μｍ）お
よびセルロース材料（チッソ（株）製のセルロファイン
ＧＣ−７００ｍ、粒径４５〜１０５μｍ）をそれぞれ均
一に充填し、ペリスタティックポンプにより水を流し、
流量と圧力損失ΔＰとの関係を求めた。その結果を図２
に示す。
【００３９】図２に示すごとく、トヨパールＨＷ−６５
およびセルロファインＧＣ−７００ｍが圧力の増加にほ
ぼ比例して流量が増加するのに対し、ＢｉｏｇｅｌＡ−
５ｍは圧密化を引き起こし、圧力を増加させても流量が
増加しないことがわかる。本発明においては前者のごと
く、圧力損失ΔＰと流量の関係が０.３ｋｇ／ｃｍ2まで
の直線関係にあるものを硬質材料という。
およびセルロファインＧＣ−７００ｍが圧力の増加にほ
ぼ比例して流量が増加するのに対し、ＢｉｏｇｅｌＡ−
５ｍは圧密化を引き起こし、圧力を増加させても流量が
増加しないことがわかる。本発明においては前者のごと
く、圧力損失ΔＰと流量の関係が０.３ｋｇ／ｃｍ2まで
の直線関係にあるものを硬質材料という。
【００４０】（実施例１）セルロース系多孔質担体であ
るセルロファインＧＣ−２００ｍ（チッソ（株）製、球
状蛋白質の排除限界分子量１４０，０００）１７０ｍｌ
に水を加えて全量３４０ｍｌとしたのち、２Ｍ水酸化ナ
トリウム水溶液９０ｍｌを加え４０℃とした。これにエ
ピクロルヒドリン３１ｍｌを加え、４０℃で攪拌下２時
間反応させた。反応終了後、充分に水洗し、エポキシ化
セルロファインＧＣ−２００ｍをえた。
るセルロファインＧＣ−２００ｍ（チッソ（株）製、球
状蛋白質の排除限界分子量１４０，０００）１７０ｍｌ
に水を加えて全量３４０ｍｌとしたのち、２Ｍ水酸化ナ
トリウム水溶液９０ｍｌを加え４０℃とした。これにエ
ピクロルヒドリン３１ｍｌを加え、４０℃で攪拌下２時
間反応させた。反応終了後、充分に水洗し、エポキシ化
セルロファインＧＣ−２００ｍをえた。
【００４１】このエポキシ化セルロファインＧＣ−２０
０ｍを１０ｍｌとり、ｎ−ヘキサデシルアミン（Σｆ＝
７．２２）２００ｍｇを加え、エタノール中、４５℃で
静置下、６日間反応させた。反応終了後、エタノール、
水の順に充分洗浄し、ｎ−ヘキサデシルアミン固定化セ
ルロファインＧＣ−２００ｍをえた。
０ｍを１０ｍｌとり、ｎ−ヘキサデシルアミン（Σｆ＝
７．２２）２００ｍｇを加え、エタノール中、４５℃で
静置下、６日間反応させた。反応終了後、エタノール、
水の順に充分洗浄し、ｎ−ヘキサデシルアミン固定化セ
ルロファインＧＣ−２００ｍをえた。
【００４２】このｎ−ヘキサデシルアミン固定化セルロ
ファインＧＣ−２００ｍを０．５ｍｌとり、ヒトＴＧＦ
−β１（ヒト血小板由来：ファーマ バイオテクノロジ
ーハノーバー社製）を５００ｐｇ／ｍｌの濃度になるよ
う添加した健常人血清（大日本製薬（株）製）を３ｍｌ
加え、３７℃で２時間振盪した。振盪後、上清中のＴＧ
Ｆ−β１濃度をＥＬＩＳＡキット（バイオソース イン
ターナショナル社製）で測定した。
ファインＧＣ−２００ｍを０．５ｍｌとり、ヒトＴＧＦ
−β１（ヒト血小板由来：ファーマ バイオテクノロジ
ーハノーバー社製）を５００ｐｇ／ｍｌの濃度になるよ
う添加した健常人血清（大日本製薬（株）製）を３ｍｌ
加え、３７℃で２時間振盪した。振盪後、上清中のＴＧ
Ｆ−β１濃度をＥＬＩＳＡキット（バイオソース イン
ターナショナル社製）で測定した。
【００４３】（実施例２）実施例１でえられたエポキシ
化セルロファインＧＣ２００ｍを１０ｍｌとり、ｎ−オ
クチルアミン（ｌｏｇＰ＝２．９０）２００ｍｇを加
え、５０（ｖ／ｖ）％エタノール水溶液中、４５℃で静
置下、６日間反応させた。反応終了後、５０（ｖ／ｖ）
％エタノール水溶液、エタノール、５０（ｖ／ｖ）％エ
タノール水溶液、水の順に充分に洗浄し、ｎ−オクチル
アミン固定化セルロファインＧＣ２００ｍをえた。
化セルロファインＧＣ２００ｍを１０ｍｌとり、ｎ−オ
クチルアミン（ｌｏｇＰ＝２．９０）２００ｍｇを加
え、５０（ｖ／ｖ）％エタノール水溶液中、４５℃で静
置下、６日間反応させた。反応終了後、５０（ｖ／ｖ）
％エタノール水溶液、エタノール、５０（ｖ／ｖ）％エ
タノール水溶液、水の順に充分に洗浄し、ｎ−オクチル
アミン固定化セルロファインＧＣ２００ｍをえた。
【００４４】このｎ−オクチルアミン固定化セルロファ
インＧＣ２００ｍを用いて、実施例１と同様にヒトＴＧ
Ｆ−β１添加健常人血清と振盪し、上清中のＴＧＦ−β
１濃度を測定した。
インＧＣ２００ｍを用いて、実施例１と同様にヒトＴＧ
Ｆ−β１添加健常人血清と振盪し、上清中のＴＧＦ−β
１濃度を測定した。
【００４５】（比較例１）ｎ−オクチルアミンをｎ−ヘ
キシルアミン（ｌｏｇＰ＝２．０６）に変えたほかは、
実施例２と同様にしてｎ−ヘキシルアミン固定化セルロ
ファインＧＣ２００ｍをえた。このｎ−ヘキシルアミン
固定化セルロファインＧＣ２００ｍを用いて、実施例１
と同様にヒトＴＧＦ−β１添加健常人血清と振盪し、上
清中のＴＧＦ−β１濃度を測定した。
キシルアミン（ｌｏｇＰ＝２．０６）に変えたほかは、
実施例２と同様にしてｎ−ヘキシルアミン固定化セルロ
ファインＧＣ２００ｍをえた。このｎ−ヘキシルアミン
固定化セルロファインＧＣ２００ｍを用いて、実施例１
と同様にヒトＴＧＦ−β１添加健常人血清と振盪し、上
清中のＴＧＦ−β１濃度を測定した。
【００４６】（比較例２）ｎ−オクチルアミンをｎ−ブ
チルアミン（ｌｏｇＰ＝０．９７）に変えたほかは、実
施例２と同様にしてｎ−ブチルアミン固定化セルロファ
インＧＣ２００ｍをえた。このｎ−ブチルアミン固定化
セルロファインＧＣ２００ｍを用いて、実施例１と同様
にヒトＴＧＦ−β１添加健常人血清と振盪し、上清中の
ＴＧＦ−β１濃度を測定した。
チルアミン（ｌｏｇＰ＝０．９７）に変えたほかは、実
施例２と同様にしてｎ−ブチルアミン固定化セルロファ
インＧＣ２００ｍをえた。このｎ−ブチルアミン固定化
セルロファインＧＣ２００ｍを用いて、実施例１と同様
にヒトＴＧＦ−β１添加健常人血清と振盪し、上清中の
ＴＧＦ−β１濃度を測定した。
【００４７】（比較例３）セルロファインＧＣ−２００
ｍを用いて、実施例１と同様にヒトＴＧＦ−β１添加健
常人血清と振盪し、上清中のＴＧＦ−β１濃度を測定し
た。 （実施例３）実施例１でえられたｎ−ヘキサデシルアミ
ン固定化セルロファインＧＣ−２００ｍを０．５ｍｌと
り、ヒトＴＧＦ−β３（リコンビナント：アール・アン
ド・ディー・システムズ社製）を５００ｐｇ／ｍｌの濃
度になるよう添加した健常人血清（大日本製薬（株）
製）を３ｍｌ加え、３７℃で２時間振盪した。振盪後、
上清中のＴＧＦ−β３濃度をＥＬＩＳＡ法で測定した。
ＥＬＩＳＡ法による測定は以下のように行った。
ｍを用いて、実施例１と同様にヒトＴＧＦ−β１添加健
常人血清と振盪し、上清中のＴＧＦ−β１濃度を測定し
た。 （実施例３）実施例１でえられたｎ−ヘキサデシルアミ
ン固定化セルロファインＧＣ−２００ｍを０．５ｍｌと
り、ヒトＴＧＦ−β３（リコンビナント：アール・アン
ド・ディー・システムズ社製）を５００ｐｇ／ｍｌの濃
度になるよう添加した健常人血清（大日本製薬（株）
製）を３ｍｌ加え、３７℃で２時間振盪した。振盪後、
上清中のＴＧＦ−β３濃度をＥＬＩＳＡ法で測定した。
ＥＬＩＳＡ法による測定は以下のように行った。
【００４８】抗ヒトＴＧＦ−β抗体（アール・アンド・
ディー・システムズ社製）溶液をＥＬＩＳＡプレートに
０．１ｍｌ添加し、一晩室温で静置した。プレート洗浄
後ウシ血清アルブミン溶液を０．３ｍｌ添加し室温で１
時間静置した。プレート洗浄後、測定サンプルを０．１
ｍｌ添加し室温で２時間静置した。洗浄後、ビオチン標
識抗ヒトＴＧＦ−β３抗体（アール・アンド・ディー・
システムズ社製）溶液を０．１ｍｌ添加し室温で２時間
静置した。洗浄後ストレプトアビジンＨＲＰ溶液を添加
し室温で２０分静置した。洗浄後基質溶液を０．１ｍｌ
添加し室温で２０分静置した後０．５Ｍ硫酸を０．１ｍ
ｌ添加した。４５０ｎｍにおける吸光度を測定し、濃度
標準の吸光度と比較することによってサンプル中のＴＧ
Ｆ−β３濃度を求めた。
ディー・システムズ社製）溶液をＥＬＩＳＡプレートに
０．１ｍｌ添加し、一晩室温で静置した。プレート洗浄
後ウシ血清アルブミン溶液を０．３ｍｌ添加し室温で１
時間静置した。プレート洗浄後、測定サンプルを０．１
ｍｌ添加し室温で２時間静置した。洗浄後、ビオチン標
識抗ヒトＴＧＦ−β３抗体（アール・アンド・ディー・
システムズ社製）溶液を０．１ｍｌ添加し室温で２時間
静置した。洗浄後ストレプトアビジンＨＲＰ溶液を添加
し室温で２０分静置した。洗浄後基質溶液を０．１ｍｌ
添加し室温で２０分静置した後０．５Ｍ硫酸を０．１ｍ
ｌ添加した。４５０ｎｍにおける吸光度を測定し、濃度
標準の吸光度と比較することによってサンプル中のＴＧ
Ｆ−β３濃度を求めた。
【００４９】（実施例４）実施例２でえられたｎ−オク
チルアミン固定化セルロファインＧＣ２００ｍを用い
て、実施例３と同様にヒトＴＧＦ−β３添加健常人血清
と振盪し、上清中のＴＧＦ−β３濃度を測定した。
チルアミン固定化セルロファインＧＣ２００ｍを用い
て、実施例３と同様にヒトＴＧＦ−β３添加健常人血清
と振盪し、上清中のＴＧＦ−β３濃度を測定した。
【００５０】（比較例４）比較例１でえられたｎ−ヘキ
シルアミン固定化セルロファインＧＣ２００ｍを用い
て、実施例３と同様にヒトＴＧＦ−β３添加健常人血清
と振盪し、上清中のＴＧＦ−β３濃度を測定した。
シルアミン固定化セルロファインＧＣ２００ｍを用い
て、実施例３と同様にヒトＴＧＦ−β３添加健常人血清
と振盪し、上清中のＴＧＦ−β３濃度を測定した。
【００５１】（比較例５）比較例２でえられたｎ−ブチ
ルアミン固定化セルロファインＧＣ２００ｍを用いて、
実施例３と同様にヒトＴＧＦ−β３添加健常人血清と振
盪し、上清中のＴＧＦ−β３濃度を測定した。
ルアミン固定化セルロファインＧＣ２００ｍを用いて、
実施例３と同様にヒトＴＧＦ−β３添加健常人血清と振
盪し、上清中のＴＧＦ−β３濃度を測定した。
【００５２】（比較例６）セルロファインＧＣ−２００
ｍを用いて、実施例３と同様にヒトＴＧＦ−β３添加健
常人血清と振盪し、上清中のＴＧＦ−β３濃度を測定し
た。
ｍを用いて、実施例３と同様にヒトＴＧＦ−β３添加健
常人血清と振盪し、上清中のＴＧＦ−β３濃度を測定し
た。
【００５３】
【発明の効果】本発明の方法による水不溶性担体にｌｏ
ｇＰ値２．５０以上の化合物を固定化した吸着材を用い
ることで体液中のＴＧＦ−βを効率よく吸着除去するこ
とができる。
ｇＰ値２．５０以上の化合物を固定化した吸着材を用い
ることで体液中のＴＧＦ−βを効率よく吸着除去するこ
とができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明のＴＧＦ−β吸着器の一実施例の概略断
面図である。
面図である。
【図２】３種類の材料を用いて流速と圧力損失との関係
を調べた結果を示すグラフである。
を調べた結果を示すグラフである。
１ 体液の流入口 ２ 体液の流出口 ３ ＴＧＦ−β吸着材 ４、５ 体液および体液に含まれる成分は通過できる
が前記ＴＧＦ−β吸着材は通過できないフィルター ６ カラム ７ ＴＧＦ−β吸着器
が前記ＴＧＦ−β吸着材は通過できないフィルター ６ カラム ７ ＴＧＦ−β吸着器
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き Ｆターム(参考） 4C077 BB03 CC06 MM06 MM07 NN18 PP02 PP21 4D017 AA11 BA20 CA01 CA14 CB01 CB03 DA03 4G066 AA13D AB13B AB21B AC02C AE04C AE19C BA38 CA20 CA54 DA11
Claims (5)
- 【請求項１】 水不溶性担体にｌｏｇＰ（Ｐはオクタノ
ール−水系での分配係数）値が２．５０以上の化合物を
固定してなる、トランスフォーミング増殖因子βの吸着
材。 - 【請求項２】 該水不溶性担体が水不溶性多孔質担体で
あることを特徴とする請求項１記載の吸着材。 - 【請求項３】 水不溶性多孔質担体の球状蛋白質の排除
限界分子量が５千以上６０万以下である請求項２記載の
吸着材。 - 【請求項４】 水不溶性担体にｌｏｇＰ（Ｐはオクタノ
ール−水系での分配係数）値が２．５０以上の化合物を
固定してなる、トランスフォーミング増殖因子βの吸着
材に体液を接触させることを特徴とする、体液中のトラ
ンスフォーミング増殖因子βの吸着除去方法。 - 【請求項５】 液の入口および出口を有しかつ、吸着材
の容器外への流出防止手段を備えた容器内に、水不溶性
体にｌｏｇＰ（Ｐはオクタノール−水系での分配係数）
値が２．５０以上の化合物を固定してなる、トランスフ
ォーミング増殖因子βの吸着器。
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000035168A JP2001218840A (ja) | 2000-02-14 | 2000-02-14 | トランスフォーミング増殖因子βの吸着材、吸着除去方法および吸着器 |
| US09/773,598 US6844427B2 (en) | 2000-02-14 | 2001-02-02 | Method for removing the transforming growth factor-β by adsorption |
| EP01102701A EP1142633A1 (en) | 2000-02-14 | 2001-02-06 | Adsorbent for transforming growth factor-Beta, method for removing the transforming growth factor-Beta by adsorption and adsorber packed with the adsorbent |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000035168A JP2001218840A (ja) | 2000-02-14 | 2000-02-14 | トランスフォーミング増殖因子βの吸着材、吸着除去方法および吸着器 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2001218840A true JP2001218840A (ja) | 2001-08-14 |
Family
ID=18559408
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000035168A Pending JP2001218840A (ja) | 2000-02-14 | 2000-02-14 | トランスフォーミング増殖因子βの吸着材、吸着除去方法および吸着器 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6844427B2 (ja) |
| EP (1) | EP1142633A1 (ja) |
| JP (1) | JP2001218840A (ja) |
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| WO2003101511A1 (fr) * | 2002-05-30 | 2003-12-11 | Toray Industries, Inc. | Adsorbant d'une substance immunosuppressive, colonne de circulation extracorporelle, et procede de traitement du cancer |
| US8932854B2 (en) | 2004-09-10 | 2015-01-13 | Kaneka Corporation | Adsorbent for lymphocyte proliferation inhibitor and treating method |
| JPWO2019049961A1 (ja) * | 2017-09-08 | 2020-08-20 | 東レ株式会社 | 免疫抑制性タンパク質吸着材料及び吸着カラム |
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| AU2006270057A1 (en) * | 2005-07-18 | 2007-01-25 | Trustees Of Boston University | Method to inhibit proliferation and growth of metastases |
| US8961448B2 (en) * | 2008-01-28 | 2015-02-24 | Peter Forsell | Implantable drainage device |
| WO2011046504A1 (en) * | 2009-10-18 | 2011-04-21 | Glycorex Ab | Method and product for blood treatment and purification |
| MY180565A (en) * | 2011-04-14 | 2020-12-02 | Gs Caltex Corp | Apparatus and method for separating and refining product manufactured by microbial fermentation by using adsorbent |
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| WO2013158279A1 (en) | 2012-04-20 | 2013-10-24 | Abbvie Inc. | Protein purification methods to reduce acidic species |
| US9067990B2 (en) | 2013-03-14 | 2015-06-30 | Abbvie, Inc. | Protein purification using displacement chromatography |
| US9512214B2 (en) | 2012-09-02 | 2016-12-06 | Abbvie, Inc. | Methods to control protein heterogeneity |
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| US10023608B1 (en) | 2013-03-13 | 2018-07-17 | Amgen Inc. | Protein purification methods to remove impurities |
| US9017687B1 (en) | 2013-10-18 | 2015-04-28 | Abbvie, Inc. | Low acidic species compositions and methods for producing and using the same using displacement chromatography |
| US9499614B2 (en) | 2013-03-14 | 2016-11-22 | Abbvie Inc. | Methods for modulating protein glycosylation profiles of recombinant protein therapeutics using monosaccharides and oligosaccharides |
| WO2015051293A2 (en) | 2013-10-04 | 2015-04-09 | Abbvie, Inc. | Use of metal ions for modulation of protein glycosylation profiles of recombinant proteins |
| US9181337B2 (en) | 2013-10-18 | 2015-11-10 | Abbvie, Inc. | Modulated lysine variant species compositions and methods for producing and using the same |
| US9085618B2 (en) | 2013-10-18 | 2015-07-21 | Abbvie, Inc. | Low acidic species compositions and methods for producing and using the same |
| WO2015073884A2 (en) | 2013-11-15 | 2015-05-21 | Abbvie, Inc. | Glycoengineered binding protein compositions |
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| EP0247592B1 (en) | 1986-05-30 | 1992-03-04 | Kanegafuchi Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Adsorbent for beta2-microglobulin and immunoglobulin l-chain |
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| EP0323842A3 (en) | 1988-01-07 | 1990-04-25 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Method of purification of transforming growth factor-beta |
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-
2000
- 2000-02-14 JP JP2000035168A patent/JP2001218840A/ja active Pending
-
2001
- 2001-02-02 US US09/773,598 patent/US6844427B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-06 EP EP01102701A patent/EP1142633A1/en not_active Withdrawn
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Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20010021525A1 (en) | 2001-09-13 |
| US6844427B2 (en) | 2005-01-18 |
| EP1142633A1 (en) | 2001-10-10 |
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