JPS6399875A - 体外循環治療用のβ↓2−ミクログロブリン吸着体 - Google Patents
体外循環治療用のβ↓2−ミクログロブリン吸着体Info
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Landscapes
- Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
- External Artificial Organs (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
[産業上の利用分野]
本発明は体液に含有されるβ2−ミクログロブリン(0
下、β2−11という)を除去するための体外循環治療
用吸着体に関する。
下、β2−11という)を除去するための体外循環治療
用吸着体に関する。
C従来の技術および発明が解決しようとする問題点]
近年、長期にわたって人工透析を受けた患者に手根骨症
候群と呼ばれる疾患が多発している。
候群と呼ばれる疾患が多発している。
手根骨症候群とは正中神経が手板管部で圧迫され正中神
経の麻痺症状を呈する疾患であるが、最近この患部にア
ミロイド物質と呼ばれるβ−フィブリル状の蛋白が沈着
していることが明らかになった。さらにこのアミロイド
物質に対応する前駆蛋白が患者血液中に存在するβ2−
mであることが明らかにされている。しかしながら、こ
れまでのところこの疾患に対する有効な治療法、とりわ
け薬物療法は見出されていない。
経の麻痺症状を呈する疾患であるが、最近この患部にア
ミロイド物質と呼ばれるβ−フィブリル状の蛋白が沈着
していることが明らかになった。さらにこのアミロイド
物質に対応する前駆蛋白が患者血液中に存在するβ2−
mであることが明らかにされている。しかしながら、こ
れまでのところこの疾患に対する有効な治療法、とりわ
け薬物療法は見出されていない。
β2−+1は分子量11,800のアミノ酸100個よ
りなる低分子量蛋白質であるが、これまでに血液あるい
は血漿中の成分をそのサイズによりある程度選択的に分
離する膜による分離方法が試みられている。しかしなが
ら、この方法はβ2−11以外の有用蛋白質も除去され
たり、βz−111の除去量が少ないなどの欠点を有し
ており、より選択的かつ効率よく大量にβ2−mを除去
する方法が望まれていた。
りなる低分子量蛋白質であるが、これまでに血液あるい
は血漿中の成分をそのサイズによりある程度選択的に分
離する膜による分離方法が試みられている。しかしなが
ら、この方法はβ2−11以外の有用蛋白質も除去され
たり、βz−111の除去量が少ないなどの欠点を有し
ており、より選択的かつ効率よく大量にβ2−mを除去
する方法が望まれていた。
また吸着体を用いたβ2−raの除去方法は現在のとこ
ろほとんど試みられていないが、その数少ない例におい
て用いられているβ2−@精製用の吸着体としては、た
とえば抗β2−1m抗体を担体に固定した免疫吸着体、
β2−11に親和性を示す化合物(以下、リガンドとい
う)としてコンカナバリンAを担体に固定したいわゆる
アフィニティークロマトグラフの原理を用いた吸着体な
どが知られている。これらの吸着体はβ2−一に対し高
い選択性を示すが、抗β2−1抗体やコンカナバリンA
などのリガンドは高価であり、また吸着体の保存安定性
がわるく滅菌が困難であるなどの問題点を有しており、
治療用の吸着体としては実用的でない。
ろほとんど試みられていないが、その数少ない例におい
て用いられているβ2−@精製用の吸着体としては、た
とえば抗β2−1m抗体を担体に固定した免疫吸着体、
β2−11に親和性を示す化合物(以下、リガンドとい
う)としてコンカナバリンAを担体に固定したいわゆる
アフィニティークロマトグラフの原理を用いた吸着体な
どが知られている。これらの吸着体はβ2−一に対し高
い選択性を示すが、抗β2−1抗体やコンカナバリンA
などのリガンドは高価であり、また吸着体の保存安定性
がわるく滅菌が困難であるなどの問題点を有しており、
治療用の吸着体としては実用的でない。
本発明は畝上の問題点を解決し、β2−111を大量に
吸着除去しうる安価な体外循環治療用吸着体を提供する
ことを目的とするものである。
吸着除去しうる安価な体外循環治療用吸着体を提供する
ことを目的とするものである。
[問題点を解決するための手段]
本発明は多孔質水不溶性担体に10gP(Pはオクタノ
ール−水系での分配係数)値が2.50以上の化合物を
固定してなる体外循環治療用のβど■吸着体に関する。
ール−水系での分配係数)値が2.50以上の化合物を
固定してなる体外循環治療用のβど■吸着体に関する。
[実施例]
本発明の吸着体は、logP値が2.50以上の化合物
を多孔質水不溶性担体に固定してなる。
を多孔質水不溶性担体に固定してなる。
log P値は化合物の疎水性のパラメーターとなり、
代表的なオクタノール−水系での分配係数Pの求め方は
つぎのとおりである。まず、化合物をオクタツール(も
しくは水)に溶解し、これに等量の水(もしくはオクタ
ツール)を加え、グリッフィンφフラスク・シエイカー
(Grlffinflask 5haker) (グリ
ッツイン・アンド・ジョージ・リミテッド(GriHl
n &George Ltd、)製)で30分間振盪す
る。その後2000rpmで1〜2時間遠心分離しオク
タツール層および水層中の化合物濃度を分光学的または
GLCなどの種々の方法により測定することにより次式
で求められる。
代表的なオクタノール−水系での分配係数Pの求め方は
つぎのとおりである。まず、化合物をオクタツール(も
しくは水)に溶解し、これに等量の水(もしくはオクタ
ツール)を加え、グリッフィンφフラスク・シエイカー
(Grlffinflask 5haker) (グリ
ッツイン・アンド・ジョージ・リミテッド(GriHl
n &George Ltd、)製)で30分間振盪す
る。その後2000rpmで1〜2時間遠心分離しオク
タツール層および水層中の化合物濃度を分光学的または
GLCなどの種々の方法により測定することにより次式
で求められる。
P −Coat/ Cv
CoCt :オクタノール層中の化合物濃度Cv:水層
中の化合物濃度 これまでに多くの研究者らにより種々の化合物のlog
P値が実測されているが、それらの実測値はシー・ハ
ンシュ(C,Hansch)らによって整理されている
(「パーティション・コープィシエンツeアンドψゼア
φユージズ;ケミカル・レビューズ(PARTITIO
N C0EFFICIENTS ANDTHEIRUS
ES:Chealcal Reviews) 、71巻
、525頁、1971年」参照)。
中の化合物濃度 これまでに多くの研究者らにより種々の化合物のlog
P値が実測されているが、それらの実測値はシー・ハ
ンシュ(C,Hansch)らによって整理されている
(「パーティション・コープィシエンツeアンドψゼア
φユージズ;ケミカル・レビューズ(PARTITIO
N C0EFFICIENTS ANDTHEIRUS
ES:Chealcal Reviews) 、71巻
、525頁、1971年」参照)。
また実測値の知られていない化合物についてはアール書
エフ・レッカー(R,F、Rekker)がその著者(
「ザ・ハイドロフォビック・フラグメンンタル・コンス
タント(THE HYDROPHOBICFRAGME
NTAL C0N5TANT) J 、エルセピア−サ
イエンティフィック・パブリッシング・カンパニーφア
ムステルダム(Elsevier Sci、Pub、C
om、。
エフ・レッカー(R,F、Rekker)がその著者(
「ザ・ハイドロフォビック・フラグメンンタル・コンス
タント(THE HYDROPHOBICFRAGME
NTAL C0N5TANT) J 、エルセピア−サ
イエンティフィック・パブリッシング・カンパニーφア
ムステルダム(Elsevier Sci、Pub、C
om、。
A+gsterdam) (1977)中に示されてい
る疎水性フラグメント定数fを用いて計算した値(Σf
)が参考となる。疎水性フラグメント定数は数多くのl
ogP実測値をもとに、統計学的処理を行ない決定され
た種々のフラグメントの疎水性を示す値であり、化合物
を構成するおのおののフラグメントのf値の和はlog
P値とほぼ一致する。
る疎水性フラグメント定数fを用いて計算した値(Σf
)が参考となる。疎水性フラグメント定数は数多くのl
ogP実測値をもとに、統計学的処理を行ない決定され
た種々のフラグメントの疎水性を示す値であり、化合物
を構成するおのおののフラグメントのf値の和はlog
P値とほぼ一致する。
β2−■の吸着に有効な化合物の探索にあたり種々の1
ogP値を有する化合物を固定し検討した結果、10g
P値2.50以上の化合物がβ2−mの吸着に有効であ
り、logP値2.50未満の化合物は殆んどβ2−1
吸着能を示さないことがわかった。たとえばアルキルア
ミンを固定したばあい、アルキルアミンをn−ヘキシル
アミン(logP−2,013)からn−オクチルアミ
ン(logP −2,90)に変えると、この間でβ2
−fil吸着能は飛躍的にに上昇することがわかった。
ogP値を有する化合物を固定し検討した結果、10g
P値2.50以上の化合物がβ2−mの吸着に有効であ
り、logP値2.50未満の化合物は殆んどβ2−1
吸着能を示さないことがわかった。たとえばアルキルア
ミンを固定したばあい、アルキルアミンをn−ヘキシル
アミン(logP−2,013)からn−オクチルアミ
ン(logP −2,90)に変えると、この間でβ2
−fil吸着能は飛躍的にに上昇することがわかった。
これらの結果より本発明の吸着体へのβ2−rnの吸着
は、IogP値2.50以上の化合物の固定により担体
上に導入された原子団とβ2−111との間の疎水性相
互作用によるものと考えられ、log P値2.50未
満の化合物では疎水性が小さ過ぎるためにβ2−Im吸
着能を示さないと考えられる。
は、IogP値2.50以上の化合物の固定により担体
上に導入された原子団とβ2−111との間の疎水性相
互作用によるものと考えられ、log P値2.50未
満の化合物では疎水性が小さ過ぎるためにβ2−Im吸
着能を示さないと考えられる。
本発明において、多孔質水不溶性担体に固定される化合
物としてはlogP値が2.50以上の化合物であれば
特別な制限なしに用いることができる。ただし、担体上
に化合物を化学結合法によって結合するばあいには化合
物の一部が脱離することが多いが、この脱離基が化合物
の疎水性に大きく寄与しているばあい、すなわち脱離に
より担体上に固定される原子団の疎水性がΣf−2,5
0より小さくなるようなばあいには本発明の主旨から考
えて、本発明に用いる化合物としては不適当である。こ
の代表例を1つあげると、安息香酸イソペンチルエステ
ル(Σf−4,15)をエステル交換により水酸基を有
する担体上に固定するばあいがあげられる。このばあい
実際に担体上に固定される原子団はCs Hs CO−
であり、この原子団のΣfは1以下である。このような
化合物が本発明で用いる化合物として適当かどうかは、
脱離基の部分を水素に置き換えた化合物のtogp値が
2.50以上かどうかにより判断すればよい。
物としてはlogP値が2.50以上の化合物であれば
特別な制限なしに用いることができる。ただし、担体上
に化合物を化学結合法によって結合するばあいには化合
物の一部が脱離することが多いが、この脱離基が化合物
の疎水性に大きく寄与しているばあい、すなわち脱離に
より担体上に固定される原子団の疎水性がΣf−2,5
0より小さくなるようなばあいには本発明の主旨から考
えて、本発明に用いる化合物としては不適当である。こ
の代表例を1つあげると、安息香酸イソペンチルエステ
ル(Σf−4,15)をエステル交換により水酸基を有
する担体上に固定するばあいがあげられる。このばあい
実際に担体上に固定される原子団はCs Hs CO−
であり、この原子団のΣfは1以下である。このような
化合物が本発明で用いる化合物として適当かどうかは、
脱離基の部分を水素に置き換えた化合物のtogp値が
2.50以上かどうかにより判断すればよい。
10gP値が2.50以上の化合物のなかでも不飽和炭
化水素、アルコール、アミン、チオール、カルボン酸お
よびその誘導体、ハロゲン化物、アルデヒド、ヒドラジ
ド、イソシアナート、グリシジルエーテルなどのオキシ
ラン現金を化合物、ハロゲン化シランなどのように担体
への結合に利用できる官能基を存する化合物が好ましい
。このような化合物の代表例としてはローへブチルアミ
ン、n−オクチルアミン、デシルアミン、ドデシルアミ
ン、ヘキサデシルアミン、オクタデシルアミン、2−ア
ミノオクテン、ナフチルアミン、フェニル−n−プロピ
ルアミン、ジフェニルメチルアミンなどのアミン類、n
−へブチルアルコール、n−オクチルアルコール、ドデ
シルアルコール、ヘキサデシルアルコール、■−オクテ
ンー3−オール、ナフトール、ジフェニルメタノール、
4−フェニル−2−ブタノールなどのアルコール類なら
びにこれらのアルコールのグリシジルエーテル類、n−
オクタン酸、ノナン酸、2−ノネン酸、デカン酸、トチ
カン酸、ステアリン酸、アラキドン酸、オレイン酸、ジ
フェニル酢酸、フェニルプロピオン酸などのカルボン酸
類ならびにこれらの酸ハロゲン化物、エステル、アミド
などのカルボン酸誘導体、塩化オクチル、臭化オクチル
、塩化デシル、塩化ドデシルなどのハロゲン化物、オク
タンチオール、ドデカンチオールなどのチオール類、n
−オクチルトリクロロシラン、オクタデシルトリクロロ
シランなどのハロゲン化シラン類、n−オクチルアルデ
ヒド、n−カプリンアルデヒド、ドデシルアルデヒドな
どのアルデヒド類などがあげられる。これらの他にも、
畝上の例示化合物の炭化水素部分の水素原子がハロゲン
、チッ素、酸素、イオウなどのヘテロ原子を含有する置
換基、他のアルキル基などで置換された化合物のうち
logP値が2.50以上の化合物、前述のシー・ハン
シュ(C,Hansch)らの総説「パーティション・
コーフィシエンッ・アンド・ゼア・ユージズ;ケミカル
・レビューズ(PARTITION C0EFFICI
ENTS ANDTHEIRUSES;Chemica
l Reviews) 、71巻、525頁、1971
年」中の555ページから 613ページの表に示され
ているlog Pが2.50以上の化合物などを用いる
ことができるが、本発明においてはこれらのみに限定さ
れるものではない。
化水素、アルコール、アミン、チオール、カルボン酸お
よびその誘導体、ハロゲン化物、アルデヒド、ヒドラジ
ド、イソシアナート、グリシジルエーテルなどのオキシ
ラン現金を化合物、ハロゲン化シランなどのように担体
への結合に利用できる官能基を存する化合物が好ましい
。このような化合物の代表例としてはローへブチルアミ
ン、n−オクチルアミン、デシルアミン、ドデシルアミ
ン、ヘキサデシルアミン、オクタデシルアミン、2−ア
ミノオクテン、ナフチルアミン、フェニル−n−プロピ
ルアミン、ジフェニルメチルアミンなどのアミン類、n
−へブチルアルコール、n−オクチルアルコール、ドデ
シルアルコール、ヘキサデシルアルコール、■−オクテ
ンー3−オール、ナフトール、ジフェニルメタノール、
4−フェニル−2−ブタノールなどのアルコール類なら
びにこれらのアルコールのグリシジルエーテル類、n−
オクタン酸、ノナン酸、2−ノネン酸、デカン酸、トチ
カン酸、ステアリン酸、アラキドン酸、オレイン酸、ジ
フェニル酢酸、フェニルプロピオン酸などのカルボン酸
類ならびにこれらの酸ハロゲン化物、エステル、アミド
などのカルボン酸誘導体、塩化オクチル、臭化オクチル
、塩化デシル、塩化ドデシルなどのハロゲン化物、オク
タンチオール、ドデカンチオールなどのチオール類、n
−オクチルトリクロロシラン、オクタデシルトリクロロ
シランなどのハロゲン化シラン類、n−オクチルアルデ
ヒド、n−カプリンアルデヒド、ドデシルアルデヒドな
どのアルデヒド類などがあげられる。これらの他にも、
畝上の例示化合物の炭化水素部分の水素原子がハロゲン
、チッ素、酸素、イオウなどのヘテロ原子を含有する置
換基、他のアルキル基などで置換された化合物のうち
logP値が2.50以上の化合物、前述のシー・ハン
シュ(C,Hansch)らの総説「パーティション・
コーフィシエンッ・アンド・ゼア・ユージズ;ケミカル
・レビューズ(PARTITION C0EFFICI
ENTS ANDTHEIRUSES;Chemica
l Reviews) 、71巻、525頁、1971
年」中の555ページから 613ページの表に示され
ているlog Pが2.50以上の化合物などを用いる
ことができるが、本発明においてはこれらのみに限定さ
れるものではない。
なお、これらの化合物はそれぞれ単独で用いてもよいし
、任意の2種類以上を組み合わせてもよく、さらにはl
ogP値が2.50未満の化合物との組み合わせで用い
てもよい。
、任意の2種類以上を組み合わせてもよく、さらにはl
ogP値が2.50未満の化合物との組み合わせで用い
てもよい。
本発明に用いる水不溶性担体としては、ガラスピース、
シリカゲルなどの無機担体、架橋ポリビニルアルコール
、架橋ポリアクリレート、架橋ポリアクリルアミド、架
橋ポリスチレンなどの合成高分子や結晶性セルロース、
架橋セルロース、架橋アガロース、架橋デキストリンな
どの多糖類からなる有機担体、さらにはこれらの組み合
わせによってえられる有機−有機、有機−無機などの複
合担体などが代表例としてあげられるが、なかでも親水
性担体が非特異吸着が比較的少なくβ:’−at吸着選
択性が良好であるため好ましい。ここでいう親水性担体
とは担体を構成する化合物を平板状にしたときの水との
接触角が60度以下の担体を指す。このような担体とし
てはセルロース、ポリビニルアルコール、エチレン−酢
酸ビニル共重合体けん化物、ポリアクリルアミド、ポリ
アクリル酸、ポリメタクリル酸、ポリメタクリル酸メチ
ル、ポリアクリル酸グラフト化ポリエチレン、ポリアク
リルアミドグラフト化ポリエチレン、ガラスなどからな
る担体が代表例としてあげられるが、多孔質セルロース
ゲルは、(1)機械的強度が比較的高く、強じんである
ため撹拌などの操作により破壊されたり微粉を生じたり
することが少なく、カラムに充填したばあい体液を高流
速で流しても圧密化したり、目詰りしたりしないので高
流速で流すことが可能となり、また細孔構造が高圧蒸気
滅菌などによって変化を受けにくい、(2)ゲルがセル
ロースで構成されているため親水性であり、リガンドの
結合に利用しうる水酸基が多数存在し、非特異吸着も少
ない、(3)空孔容積を大きくしても比較的強度が高い
ため軟質ゲルに劣らない吸着容量かえられる、(4)安
全性が合成高分子ゲルなどに比べて高いなどの優れた点
を有しており、本発明に用いる最も適した担体の1つで
ある。本発明においてはこれらのみに限定されるもので
はない。なお、上述の担体はそれぞれ単独で用いてもよ
いし、任意の2種類以上を混合して用いてもよい。
シリカゲルなどの無機担体、架橋ポリビニルアルコール
、架橋ポリアクリレート、架橋ポリアクリルアミド、架
橋ポリスチレンなどの合成高分子や結晶性セルロース、
架橋セルロース、架橋アガロース、架橋デキストリンな
どの多糖類からなる有機担体、さらにはこれらの組み合
わせによってえられる有機−有機、有機−無機などの複
合担体などが代表例としてあげられるが、なかでも親水
性担体が非特異吸着が比較的少なくβ:’−at吸着選
択性が良好であるため好ましい。ここでいう親水性担体
とは担体を構成する化合物を平板状にしたときの水との
接触角が60度以下の担体を指す。このような担体とし
てはセルロース、ポリビニルアルコール、エチレン−酢
酸ビニル共重合体けん化物、ポリアクリルアミド、ポリ
アクリル酸、ポリメタクリル酸、ポリメタクリル酸メチ
ル、ポリアクリル酸グラフト化ポリエチレン、ポリアク
リルアミドグラフト化ポリエチレン、ガラスなどからな
る担体が代表例としてあげられるが、多孔質セルロース
ゲルは、(1)機械的強度が比較的高く、強じんである
ため撹拌などの操作により破壊されたり微粉を生じたり
することが少なく、カラムに充填したばあい体液を高流
速で流しても圧密化したり、目詰りしたりしないので高
流速で流すことが可能となり、また細孔構造が高圧蒸気
滅菌などによって変化を受けにくい、(2)ゲルがセル
ロースで構成されているため親水性であり、リガンドの
結合に利用しうる水酸基が多数存在し、非特異吸着も少
ない、(3)空孔容積を大きくしても比較的強度が高い
ため軟質ゲルに劣らない吸着容量かえられる、(4)安
全性が合成高分子ゲルなどに比べて高いなどの優れた点
を有しており、本発明に用いる最も適した担体の1つで
ある。本発明においてはこれらのみに限定されるもので
はない。なお、上述の担体はそれぞれ単独で用いてもよ
いし、任意の2種類以上を混合して用いてもよい。
本発明に用いる水不溶性担体にまず第1に要求される性
質は、適当な大きさの細孔を多数存する、すなわち多孔
質であることである。本発明の吸着体の吸着対象でβ2
−11は前述のごとく分子m11.800の蛋白質であ
り、この蛋白質を効率よく吸着するためにはβ2−1は
ある程度太きな確率で細孔内に侵入できるが、他の蛋白
質の侵入はできる限りおこらないことが好ましい。
質は、適当な大きさの細孔を多数存する、すなわち多孔
質であることである。本発明の吸着体の吸着対象でβ2
−11は前述のごとく分子m11.800の蛋白質であ
り、この蛋白質を効率よく吸着するためにはβ2−1は
ある程度太きな確率で細孔内に侵入できるが、他の蛋白
質の侵入はできる限りおこらないことが好ましい。
細孔径の測定法には種々あり、水銀圧入法が最もよく用
いられているが、本発明で用いる多孔質水不溶性担体の
ばあいには適用できないことが多い。そのようなばあい
には細孔径の目安として排除限界分子量を用いるのが適
当である。
いられているが、本発明で用いる多孔質水不溶性担体の
ばあいには適用できないことが多い。そのようなばあい
には細孔径の目安として排除限界分子量を用いるのが適
当である。
排除限界分子量とは成帯(たとえば、波多野博行、花卉
俊彦著、実験高速液体クロマトグラフ、化学同人)など
に述べられているごとく、ゲル浸透クロマトグラフィー
において細孔内に侵入できない(排除される)分子のう
ち最も小さい分子量をもつものの分子量をいう。排除限
界分子量は一般に球状蛋白質、デキストラン、ポリエチ
レングリコールなどについてよく調べられているが、本
発明に用いる担体のばあい、球状蛋白質を用いてえられ
た値を用いるのが適当である。
俊彦著、実験高速液体クロマトグラフ、化学同人)など
に述べられているごとく、ゲル浸透クロマトグラフィー
において細孔内に侵入できない(排除される)分子のう
ち最も小さい分子量をもつものの分子量をいう。排除限
界分子量は一般に球状蛋白質、デキストラン、ポリエチ
レングリコールなどについてよく調べられているが、本
発明に用いる担体のばあい、球状蛋白質を用いてえられ
た値を用いるのが適当である。
種々の排除限界分子量の担体を用いて検討した結果、β
2−11の吸着に適当な細孔径の範囲は排除限界分子量
が1万以上80万以下であることが明らかとなった。す
なわち1万未満の排除限界分子量をもつ担体を用いたば
あいにはβ2−fflの吸着除去量は小さくその実用性
が低下し、またBO万をこえるものでは、β2−m以外
の蛋白(主としてアルブミン)の吸着が大きくなり選択
性の点でその実用性が低下する。したがって本発明に用
いる担体の好ましい排除限界分子量は1万以上80万以
下、さらに好ましくは2万以上30万以下である。
2−11の吸着に適当な細孔径の範囲は排除限界分子量
が1万以上80万以下であることが明らかとなった。す
なわち1万未満の排除限界分子量をもつ担体を用いたば
あいにはβ2−fflの吸着除去量は小さくその実用性
が低下し、またBO万をこえるものでは、β2−m以外
の蛋白(主としてアルブミン)の吸着が大きくなり選択
性の点でその実用性が低下する。したがって本発明に用
いる担体の好ましい排除限界分子量は1万以上80万以
下、さらに好ましくは2万以上30万以下である。
つぎに担体の多孔構造については、吸着体の単位体積あ
たりの吸着能から考えて、表面多孔性よりも全多孔性が
好ましく、空孔容積が20%以上であり、比表面積が3
rd / g以上であることが好ましい。
たりの吸着能から考えて、表面多孔性よりも全多孔性が
好ましく、空孔容積が20%以上であり、比表面積が3
rd / g以上であることが好ましい。
また担体の形状は粒状、繊維状、中空系状など任意に形
状をえらぶことができる。
状をえらぶことができる。
さらに担体表面には、リガンドの固定化反応に用いうる
官能基が存在していると好都合である。これらの官能基
の代表例としては、水酸基、アミノ基、アルデヒド基、
カルボキシル基、チオール基、シラノール基、アミド基
、エポキシ基、ハロゲン基、サクシニルイミド基、酸無
水物基などがあげられる。
官能基が存在していると好都合である。これらの官能基
の代表例としては、水酸基、アミノ基、アルデヒド基、
カルボキシル基、チオール基、シラノール基、アミド基
、エポキシ基、ハロゲン基、サクシニルイミド基、酸無
水物基などがあげられる。
つぎに本発明に用いる担体としては硬質担体、軟質担体
のいずれも用いることができるが、体外循環治療用の吸
着体として使用するためには、カラムに充填し、通液す
る際などに目詰りを生じないことが重要であり、そのた
めには充分な機械的強度が要求される。
のいずれも用いることができるが、体外循環治療用の吸
着体として使用するためには、カラムに充填し、通液す
る際などに目詰りを生じないことが重要であり、そのた
めには充分な機械的強度が要求される。
したがって本発明に用いる担体は硬質担体であることが
より好ましい。ここでいう硬質担体とは、たとえば粒状
ゲルのばあい、後記参考例に示すごとく、ゲルを円筒状
カラムに均一に充填し、水性流体を流した際の圧力損失
ΔPと流量の関係が0.3kg/cm2まで直線関係に
あるものをいう。
より好ましい。ここでいう硬質担体とは、たとえば粒状
ゲルのばあい、後記参考例に示すごとく、ゲルを円筒状
カラムに均一に充填し、水性流体を流した際の圧力損失
ΔPと流量の関係が0.3kg/cm2まで直線関係に
あるものをいう。
本発明の吸着体はlogP値が2.50以上の化合物を
多孔質水不溶性担体に固定してえられるが、その固定化
方法としては公知の種々の方法を特別な制限なしに用い
ることができる。しかしながら、本発明の吸着体は体外
循環治療に供せられるため、滅菌時あるいは治療時にお
いてのリガンドの脱離溶出を極力抑えることが安全上重
要であり、そのためには共有結合法により固定化するこ
とが最も好ましい。
多孔質水不溶性担体に固定してえられるが、その固定化
方法としては公知の種々の方法を特別な制限なしに用い
ることができる。しかしながら、本発明の吸着体は体外
循環治療に供せられるため、滅菌時あるいは治療時にお
いてのリガンドの脱離溶出を極力抑えることが安全上重
要であり、そのためには共有結合法により固定化するこ
とが最も好ましい。
本発明の吸着体を治療に用いるには種々の方法がある。
最も簡便な方法としては患者の血液を体外に導出して血
液バックに貯め、これに本発明の吸着体を混合してβ2
−mを除去後、フィルターを通して吸着体を除去し、血
液を患者に戻す方法がある。この方法は複雑な装置を必
要としないが、1回の処理量が少なく治療に時間を要し
、操作が煩雑になるという欠点を存する。
液バックに貯め、これに本発明の吸着体を混合してβ2
−mを除去後、フィルターを通して吸着体を除去し、血
液を患者に戻す方法がある。この方法は複雑な装置を必
要としないが、1回の処理量が少なく治療に時間を要し
、操作が煩雑になるという欠点を存する。
つぎの方法は吸着体をカラムに充填し、体外循環回路に
組み込みオンラインで吸着除去を行なうものである。処
理方法には全血を直接潅流する方法と血液から血漿を分
離したのち、血漿をカラムに通す方法がある。本発明の
吸着体は、いずれの方法にも用いることができるが、前
述のごとくオンライン処理に最も適している。
組み込みオンラインで吸着除去を行なうものである。処
理方法には全血を直接潅流する方法と血液から血漿を分
離したのち、血漿をカラムに通す方法がある。本発明の
吸着体は、いずれの方法にも用いることができるが、前
述のごとくオンライン処理に最も適している。
つぎに実施例に基づいて本発明の吸着体をさらに詳細に
説明するが、本発明はもとよりこれらに限られるもので
はない。
説明するが、本発明はもとよりこれらに限られるもので
はない。
参考例
両端に孔径15μmのフィルターを装着したガラス製円
筒カラム(内径9 am sカラム長150m+s)に
アガロースゲル(Blorado社製のBlogel
A −5m s粒径50〜100メツシュ)、ビニル系
ポリマーゲル(東洋曹達工業■製のトヨパールHW−6
5、粒径50〜100m+)およびセルロースゲル(チ
ッソ■製のセルロファインGC−700m、 粒径45
〜105AIITl)をそれぞれ均一に充填し、ペリス
タティックポンプにより水を流し、流量と圧力損失Δp
との関係を求めた。その結果を第1図に示す。
筒カラム(内径9 am sカラム長150m+s)に
アガロースゲル(Blorado社製のBlogel
A −5m s粒径50〜100メツシュ)、ビニル系
ポリマーゲル(東洋曹達工業■製のトヨパールHW−6
5、粒径50〜100m+)およびセルロースゲル(チ
ッソ■製のセルロファインGC−700m、 粒径45
〜105AIITl)をそれぞれ均一に充填し、ペリス
タティックポンプにより水を流し、流量と圧力損失Δp
との関係を求めた。その結果を第1図に示す。
第1図に示すごとく、トヨパールHW−85およびセル
ロファインGC−7001が圧力の増加にほぼ比例して
流量が増加するのに対し、Blogel A −5a+
は圧密化をひきおこし、圧力を増加させても流量が増加
しないことがわかる。本発明においては前者のごとく、
圧力損失Δpと流量の関係が0.3 kg / Cl1
12まで直線関係にあるものを硬質ゲルという。
ロファインGC−7001が圧力の増加にほぼ比例して
流量が増加するのに対し、Blogel A −5a+
は圧密化をひきおこし、圧力を増加させても流量が増加
しないことがわかる。本発明においては前者のごとく、
圧力損失Δpと流量の関係が0.3 kg / Cl1
12まで直線関係にあるものを硬質ゲルという。
実施例1
セルロース系多孔質硬質ゲルであるセルロファインGC
−200a+ (チッソ■製、球状蛋白質の排除限界
分子jil 120.000) 170m1に水を加
え全量を340 mlとしたのち、2M水酸化ナトリウ
ム90m1を加え40℃とした。これにエピクロルヒド
リン31m1を加え、40℃で撹拌下2時間反応させた
。
−200a+ (チッソ■製、球状蛋白質の排除限界
分子jil 120.000) 170m1に水を加
え全量を340 mlとしたのち、2M水酸化ナトリウ
ム90m1を加え40℃とした。これにエピクロルヒド
リン31m1を加え、40℃で撹拌下2時間反応させた
。
反応終了後、充分に水洗し、エポキシ化ゲルをえた。
このエポキシ化ゲル10m1にn−オクチルアミン(l
ogP−2,90) 200 mgを加え、50%(v
/v)エタノール水溶液中、45℃で静置下6日間反応
させた。反応終了後、50%(V/V)エタノール水溶
液、エタノール、50%(V/V)エタノール水溶液、
水の順に充分に洗浄し、n−オクチルアミン固定化ゲル
をえた。
ogP−2,90) 200 mgを加え、50%(v
/v)エタノール水溶液中、45℃で静置下6日間反応
させた。反応終了後、50%(V/V)エタノール水溶
液、エタノール、50%(V/V)エタノール水溶液、
水の順に充分に洗浄し、n−オクチルアミン固定化ゲル
をえた。
この吸着体0.5mlにβ2−(l濃度05μg/ml
の透析患者血清2 mlを加え、37℃で2時間インキ
ュベートした。上澄液中のβニーmおよびアルブミンの
濃度を測定し、吸着体1 ml当たりのβ!−fitの
吸着量および吸着率、およびアルブミンの吸着量を求め
た。その結果を第1表に示す。
の透析患者血清2 mlを加え、37℃で2時間インキ
ュベートした。上澄液中のβニーmおよびアルブミンの
濃度を測定し、吸着体1 ml当たりのβ!−fitの
吸着量および吸着率、およびアルブミンの吸着量を求め
た。その結果を第1表に示す。
実施例2
n−オクチルアミンをドデシルアミン(Σf−5,10
)に変えたほかは実施例1と同様にしてドデシルアミン
固定化ゲルをえた。この吸着体を用いて実施例1と全く
同様にして吸着実験を行なった。結果を第1表に示す。
)に変えたほかは実施例1と同様にしてドデシルアミン
固定化ゲルをえた。この吸着体を用いて実施例1と全く
同様にして吸着実験を行なった。結果を第1表に示す。
実施例3
担体をセルロース系多孔質硬質ゲルであるセルロファイ
ンGC−700m+ (チッソ■製、球状蛋白質の排
除限界分子! 400.000)に変えたほかは実施例
1と同様にしてn−オクチルアミン固定化ゲルをえた。
ンGC−700m+ (チッソ■製、球状蛋白質の排
除限界分子! 400.000)に変えたほかは実施例
1と同様にしてn−オクチルアミン固定化ゲルをえた。
この吸着体を用いて実施例1と全く同様にして吸着実験
を行なった。結果を第1表に示す。
を行なった。結果を第1表に示す。
実施例4
n−オクチルアミンをドデシルアミンに変えたほかは実
施例3と同様にしてドデシルアミン固定化ゲルをえた。
施例3と同様にしてドデシルアミン固定化ゲルをえた。
この吸着体を用いて実施例1と全く同様にして吸着実験
を行なった。結果を第1表に示す。
を行なった。結果を第1表に示す。
実施例5
n−オクチルアミンをセチルアミン(Σf■7.22)
に、固定化時の溶媒をエタノールに変えたほかは実施例
3と同様にしてセチルアミン固定化ゲルをえた。この吸
着体を用いて実施例1と全く同様にして吸着実験を行な
った。結果を第1表に示す。
に、固定化時の溶媒をエタノールに変えたほかは実施例
3と同様にしてセチルアミン固定化ゲルをえた。この吸
着体を用いて実施例1と全く同様にして吸着実験を行な
った。結果を第1表に示す。
比較例1
n−オクチルアミンをn−ヘキシルアミン(logP
−2,06)に変えたほかは、実施例3と同様にしてn
−ヘキシルアミン固定化ゲルをえた。この吸着体を用い
て実施例1と全く同様にして吸着実験を行なった。結果
を第1表に示す。
−2,06)に変えたほかは、実施例3と同様にしてn
−ヘキシルアミン固定化ゲルをえた。この吸着体を用い
て実施例1と全く同様にして吸着実験を行なった。結果
を第1表に示す。
比較例2
n−オクチルアミンをn−ブチルアミン(logP−0
,97)に、固定化時の溶媒を水に変えたほかは実施例
3と同様にしてn−ブチルアミン固定化ゲルをえた。こ
の吸着体を用いて実施例1と全く同様にして吸着実験を
行なった。結果を第1表に示す。
,97)に、固定化時の溶媒を水に変えたほかは実施例
3と同様にしてn−ブチルアミン固定化ゲルをえた。こ
の吸着体を用いて実施例1と全く同様にして吸着実験を
行なった。結果を第1表に示す。
実施例6
担体をセルロース系多孔質硬質ゲルであるセルロファイ
ンGCL−300a+ (チッソ■製、球状蛋白質の排
除限界分子量90.000)に変えたほかは実施例2と
同様にしてドデシルアミン固定化ゲルをえた。この吸着
体を用いて実施例1と全く同様にして吸着実験を行なっ
た。結果を第1表に示す。
ンGCL−300a+ (チッソ■製、球状蛋白質の排
除限界分子量90.000)に変えたほかは実施例2と
同様にしてドデシルアミン固定化ゲルをえた。この吸着
体を用いて実施例1と全く同様にして吸着実験を行なっ
た。結果を第1表に示す。
実施例7
担体をセルロース系多孔質硬質ゲルであるセルロファイ
ンGC−100m (チッソ■製、球状蛋白質の排除
限界分子量60.000)に変えたほかは実施例1と同
様にしてn−オクチルアミン固定化ゲルをえた。この吸
着体を用いて実施例1と全く同様にして吸着実験を行な
った。結果を第1表に示す。
ンGC−100m (チッソ■製、球状蛋白質の排除
限界分子量60.000)に変えたほかは実施例1と同
様にしてn−オクチルアミン固定化ゲルをえた。この吸
着体を用いて実施例1と全く同様にして吸着実験を行な
った。結果を第1表に示す。
実施例8
担体をセルロース系多孔質硬質ゲルであるセルロファイ
ンGCL−90m (チッソ■製、球状蛋白質e排除
限界分子量35.000)に変えたほかは実施例1と同
様にしてn−オクチルアミン固定化ゲルをえた。この吸
着体を用いて実施例1と全く同様にして吸着実験を行な
った。結果を第1表に示す。
ンGCL−90m (チッソ■製、球状蛋白質e排除
限界分子量35.000)に変えたほかは実施例1と同
様にしてn−オクチルアミン固定化ゲルをえた。この吸
着体を用いて実施例1と全く同様にして吸着実験を行な
った。結果を第1表に示す。
実施例9
担体をビニル系ポリマーの多孔質硬質ゲルであるトヨパ
ールHW−50coarse (東洋曹達工業■製、球
状蛋白質の排除限界分子量80.000)に変えたほか
は実施例1と同様にしてn−オクチルアミン固定化ゲル
をえた。この吸着体を用いて実施例1と全く同様にして
吸着実験を行なった。
ールHW−50coarse (東洋曹達工業■製、球
状蛋白質の排除限界分子量80.000)に変えたほか
は実施例1と同様にしてn−オクチルアミン固定化ゲル
をえた。この吸着体を用いて実施例1と全く同様にして
吸着実験を行なった。
結果を第1表に示す。
第1表の結果から、本発明の吸着体を用いるとβ2−1
1は効率よく吸着されるがアルブミンはほとんど吸着さ
れていないことがわかる。
1は効率よく吸着されるがアルブミンはほとんど吸着さ
れていないことがわかる。
[発明の効果]
本発明の吸着体は安価であり、かつ体液中に含まれるβ
2−11を効率よく吸着除去するという効果を奏する。
2−11を効率よく吸着除去するという効果を奏する。
第1図は3種類のゲルを用いて流速と圧力損失との関係
を調べた結果を示すグラフである。 特許出願人 鐘淵化学工業株式会社 牙1 図 圧力損失CkVCm2.)
を調べた結果を示すグラフである。 特許出願人 鐘淵化学工業株式会社 牙1 図 圧力損失CkVCm2.)
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 多孔質水不溶性担体にlogP(Pはオクタノール
−水系での分配係数)値が2.50以上の化合物を固定
してなる体外循環治療用のβ_2−ミクログロブリン吸
着体。 2 多孔質水不溶性担体の球状蛋白の排除限界分子量が
1万以上80万以下である特許請求の範囲第1項記載の
体外循環治療用のβ_2−ミクログロブリン吸着体。 3 多孔質水不溶性担体が親水性担体である特許請求の
範囲第1項記載の体外循環治療用のβ_2−ミクログロ
ブリン吸着体。 4 多孔質水不溶性担体が硬質担体である特許請求の範
囲第1項記載の体外循環治療用の β_2−ミクログロブリン吸着体。
Priority Applications (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CA000538040A CA1285925C (en) | 1986-09-19 | 1987-05-26 | ADSORBENT FOR .beta. -MICROGLOBULIN AND IMMUNOGLOBULIN L-CHAIN |
DE8787107720T DE3776967D1 (de) | 1986-05-30 | 1987-05-27 | Sorbentmittel fuer beta 2-mikroglobulin und immunoglobulin l-kette. |
EP87107720A EP0247592B1 (en) | 1986-05-30 | 1987-05-27 | Adsorbent for beta2-microglobulin and immunoglobulin l-chain |
US07/055,387 US4721730A (en) | 1986-05-30 | 1987-05-29 | Adsorbent for β2 -microglobulin and immunoglobulin L-chain |
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP61-126000 | 1986-05-30 | ||
JP12600086 | 1986-05-30 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS6399875A true JPS6399875A (ja) | 1988-05-02 |
JPH0528151B2 JPH0528151B2 (ja) | 1993-04-23 |
Family
ID=14924243
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP61222287A Granted JPS6399875A (ja) | 1986-05-30 | 1986-09-19 | 体外循環治療用のβ↓2−ミクログロブリン吸着体 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS6399875A (ja) |
Cited By (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS63186660A (ja) * | 1986-09-24 | 1988-08-02 | 宇部興産株式会社 | 体液浄化剤 |
JPH08257115A (ja) * | 1995-03-20 | 1996-10-08 | Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd | 腫瘍壊死因子の吸着剤および吸着除去方法 |
WO1997027889A1 (fr) * | 1996-01-31 | 1997-08-07 | Kaneka Corporation | Adsorbant de facteurs associes a des pathologies dans des liquides biologiques, procede d'elimination par adsorption, purificateur de liquides biologiques, et appareil de purification de liquides biologiques |
JPH09234246A (ja) * | 1995-12-28 | 1997-09-09 | Toray Ind Inc | β2ミクログロブリンと親和性を有する材料及びそれを用いた体液浄化カラム |
US6878269B2 (en) | 1996-01-31 | 2005-04-12 | Kaneka Corporation | Device for body fluid purification and system for body fluid purification |
JP2007029511A (ja) * | 2005-07-28 | 2007-02-08 | Kaneka Corp | ハイモビリティーグループ蛋白の吸着材、吸着方法および吸着装置 |
JP4837221B2 (ja) * | 2000-05-25 | 2011-12-14 | 株式会社カネカ | 強心配糖体の吸着材、吸着除去方法および吸着器 |
-
1986
- 1986-09-19 JP JP61222287A patent/JPS6399875A/ja active Granted
Cited By (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS63186660A (ja) * | 1986-09-24 | 1988-08-02 | 宇部興産株式会社 | 体液浄化剤 |
JPH0516305B2 (ja) * | 1986-09-24 | 1993-03-04 | Ube Industries | |
JPH08257115A (ja) * | 1995-03-20 | 1996-10-08 | Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd | 腫瘍壊死因子の吸着剤および吸着除去方法 |
JPH09234246A (ja) * | 1995-12-28 | 1997-09-09 | Toray Ind Inc | β2ミクログロブリンと親和性を有する材料及びそれを用いた体液浄化カラム |
WO1997027889A1 (fr) * | 1996-01-31 | 1997-08-07 | Kaneka Corporation | Adsorbant de facteurs associes a des pathologies dans des liquides biologiques, procede d'elimination par adsorption, purificateur de liquides biologiques, et appareil de purification de liquides biologiques |
US6878269B2 (en) | 1996-01-31 | 2005-04-12 | Kaneka Corporation | Device for body fluid purification and system for body fluid purification |
US7279106B2 (en) | 1996-01-31 | 2007-10-09 | Kaneka Corporation | Adsorbent and method for adsorbing a chemokine in body fluid |
JP4837221B2 (ja) * | 2000-05-25 | 2011-12-14 | 株式会社カネカ | 強心配糖体の吸着材、吸着除去方法および吸着器 |
JP2007029511A (ja) * | 2005-07-28 | 2007-02-08 | Kaneka Corp | ハイモビリティーグループ蛋白の吸着材、吸着方法および吸着装置 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPH0528151B2 (ja) | 1993-04-23 |
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