KR100496495B1 - 독소 충격 증후군 톡신-1의 흡착제, 그 흡착제거 방법, 그 흡착제를 충전하여 되는 흡착기 및 그 흡착제의 용도 - Google Patents

독소 충격 증후군 톡신-1의 흡착제, 그 흡착제거 방법, 그 흡착제를 충전하여 되는 흡착기 및 그 흡착제의 용도 Download PDF

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Abstract

수불용성 담체에 log P (P는 옥타놀-수 계에서의 분배 계수) 치가 2.50 이상의 화합물을 고정하여 되는 독소 쇼크 증후군 톡신-1 (TSST-1)의 흡착제, 전기 흡착제에 TSST-1을 포함하는 체액을 접촉시키는 것을 특징으로 하는 체액중의 TSST-1의 흡착제거 방법, 체액의 입구 및 출구를 가지고, 또한 흡착제의 용기 바깥으로의 유출방지 수단을 구비한 용기내에 전기 흡착제를 충전하여 되는 TSST-1의 흡착기 및 전기 흡착제의 용도. 이 흡착제에 의하면, 체액중의 TSST-1을 효율적으로 제거하는 것이 가능하게 된다.

Description

독소 충격 증후군 톡신-1의 흡착제, 그 흡착제거 방법, 그 흡착제를 충전하여 되는 흡착기 및 그 흡착제의 용도{Adsorbents for toxic shock syndrome toxin-1, method for elminating the toxin by adsorption, adsorbers packed with the adsorbents, and use of the adsorbents}
본 발명은 독소 충격 증후군 톡신(toxin)-1의 흡착제, 그 흡착제거 방법, 전기 흡착제를 충전하여 되는 흡착기 및 전기 흡착제의 용도에 관한 것이다.
독소(毒素) 충격 증후군(toxic shock syndrome) 톡신(toxin)-1(이하, TSST-1 이라고 한다)는 황색포도구균(球菌)이 생산하는 분자량 20∼30 kDa의 가용성 단백질로 된 외독소(外毒素 ; exotoxin)이고, 대표적인 슈퍼 항원(抗原)이다.
패혈증(敗血症)이란, 체내 어딘가에 감염이 있고 이 때문에 전신적인 염증반응을 일으킨 상태를 말한다. 이 염증증상이 높아지거나 심해지면, 쇼크증상(패혈증성 쇼크)이 일어나고, 또한 장기(臟器)장해(臟器不全)이 일어나며, 더 나아가 다(多)장기부전이라는 중독한 상태에 빠진다. 그 감염원은 주로 세균이고, 이 세균은 그람 양성균과 그람 음성균으로 대별된다.
그람 양성균의 일종인 황색포도구균에 감염된 경우, 감염한 황색포도구균이 생산하는 TSST-1이 T 세포를 증식하여 활성화하므로써 패혈증을 야기한다. 최근에는 메치실린 내성 황색포도구균(MRSA) 감염 및 이에 따른 패혈증성 쇼크는 원내(院內)감염의 중요한 기염균(起炎菌)으로서 주목되고, 이 몇년 사회적 대문제로 되고 있다 (가와마타 토모유끼 등, 「집중치료」7권 631 페이지(1995)).
한편 그람 음성균에 감염한 경우, 그 세포벽에 존재하는 내독소(內毒素 ; endotoxin)가 혈액중에 침입하여 패혈증을 일으킨다. 더욱 근년 TSST-1이 슈퍼 항원으로서 면역계를 부활(賦活)화하고 내독소의 독성을 수천배로나 증강하기 때문에, 임상적으로는 패혈증이 일어나지 않는 저농도의 내독소의 존재에 의해서도 패혈증이 일어나는 일이 나타나고 있다. 즉, 그람 양성균 및 그람 음성균이 복합 감염한 경우에는 패혈증을 일으킬 가능성이 굉장히 높아진다.
패혈증의 치료에는, 감염대책으로서의 항생물질, 감염에 대한 저항력을 부활화하기 위한 γ-글로브린 등이 사용되고 있지만 여전히 높은 사망률을 나타내고 있다. 그 때문에 패혈증의 원인으로 되는 TSST-1이나 내독소를 체액중에서 제거하는 것이 의학적 견지에서 기대되고 있다.
내독소에 관해서는 체액중에서 제거하기 위한 흡착제가 알려져 있다. 예를들면, 일본국 특허공고 평1 - 16389호 공보에서는, 적당한 담체에 내독소의 해독제로 알려져 있는 폴리믹신을 고정한 흡착제가 개시되어 있다. 또한 본 발명자 등이, 일본국 특허공개 평8 - 173803호 공보에서, 설폰산기를 도입한 스티렌-디비닐벤젠 공중합체에 의하여 내독소의 흡착이 가능하다는 것을 개시하고 있다. 이들 흡착제는 그람 음성균의 감염에 대해서는 상당한 효과를 기대할 수 있다.
그러나 그람 양성균 및 그람 음성균에 의한 복합감염이 일어나고, TSST-1 및 내독소가 공존하는 경우에는 그 효과는 떨어진다. 또한 그람 양성균만이 감염하고, TSST-1이 체액중에 침입한 경우에는 효과는 기대할 수 없다. 내독소의 흡착제는 여러 가지 알려져 있지만, TSST-1의 흡착제는 알려져 있지 않은 사실에서 그 흡착제의 개발이 강하게 요구되고 있다.
본 발명의 목적은 체액중의 TSST-1을 효율좋게 흡착제거 할 수 있는 흡착제, 전기 흡착제를 사용한 체액중의 TSST-1의 흡착제거 방법 및 TSST-1 흡착기 및 전기 흡착제의 용도를 제공하는 것이다.
본 발명자 등은 체액중에 존재하는 TSST-1를 효율적으로 흡착 제거할 수 있는 흡착제에 대해서 예의 검토하였다. 그 결과, 수불용성(水不溶性) 담체에 log P치가 2.50 이상의 화합물을 고정하여 되는 흡착제가 체액중에 존재하는 TSST-1을 효율적으로 흡착 제거할 수 있는 것을 찾아내어 본 발명을 완성하였다.
즉 본 발명은 (1) 수불용성 담체에 log P (P는 옥타놀-수 계에서의 분배 계수) 치가 2.50 이상의 화합물을 고정하여 되는 TSST-1의 흡착제에 관한 것이다.
또한 본 발명은 (2) 전기 수불용성 담체가 수불용성 다공질 담체인 것을 특징으로 하는 전기 (1)항 기재의 흡착제에 관한 것이다.
또한 본 발명은 (3) 전기 수불용성 다공질 담체의 구상(球狀) 단백질의 배제한계 분자량이 1만 이상 60만 이하인 전기 (2)항 기재의 흡착제에 관한 것이다.
또한 본 발명은 (4) 전기 (1)항 기재의 흡착제에 TSST-1를 포함하는 체액을 접촉시키는 것을 특징으로 하는 체액중의 TSST-1의 흡착제거 방법에 관한 것이다.
또한 본 발명은 (5) 체액의 입구 및 출구를 가지고, 또한 흡착제의 용기 바깥으로의 유출방지 수단을 구비한 용기내에 전기 (1)항 기재의 흡착제를 충전하여 되는 TSST-1의 흡착기에 관한 것이다.
또한 본 발명은 (6) 독소 충격 증후군 톡신-1의 흡착제를 제조하기 위한, 수불용성 담체에 log P (P는 옥타놀-수 계에서의 분배 계수) 치가 2.50 이상의 화합물을 고정하여 되는 흡착제의 용도에 관한 것이다.
도면의 간단한 설명
도 1은 본 발명의 TSST-1 흡착기의 일실시예를 보여주는 개략 단면설명도이다.
도 2는 3 종류의 수불용성 담체를 사용하여 유량과 압력손실 △P와의 관계를 조사한 결과를 나타내는 그래프이다.
발명을 실시하기 위한 최량의 형태
본 발명에서의「TSST-1」이란, 황색포도구균이 생산하는 분자량 약 20∼30 kDa의 가용성 단백질로 된 외독소이다.
또한 체액이란, 혈액, 혈장, 혈청, 복수(腹水), 림프액, 관절내액(內液) 및 이들로부터 얻어진 분획(分劃)성분, 그리고 그 외의 생체유래의 액성성분을 말한다.
log P 치란, 화합물의 소수(疏水)성의 파라미터이다. 대표적인 옥타놀-수 계에서의 분배 계수 P는 이하와 같이 얻어진다. 우선, 화합물을 옥타놀(혹은 물)에 용해하고, 여기에 등량의 물(혹은 옥타놀)을 첨가하고 그리핀 플라스크 쉐이커 (Griffin flask shaker, 그리핀 앤드 조지 리미티드 제품)에서 30분간 진탕한다. 그 후, 2000 rpm에서 1∼2 시간 원심분리하고 옥타놀층 및 물층중의 화합물의 각 농도를 분광학적 방법 또는 GLC 등의 여러 가지 방법으로 측정하므로써 분배 계수 P가 다음 식으로 얻어진다.
P = Coct / Cw
Coct : 옥타놀층중의 화합물 농도
Cw : 물층중의 화합물 농도
본 발명의 흡착제는 전기와 같이 하여 얻어지는 P의 대수치(log P치)가 2.50 이상의 화합물을 수불용성 담체에 고정하여 된다.
지금까지 많은 연구자들에 의하여 여러 가지 화합물의 log P 치가 실측되고 있고, 전기 log P의 실측치는 시ㆍ한슈(C. Hansch) 등에 의하여 정리되어 있다 (「파티션·코에피션트·엔드·데어·유즈 ; 캐미컬·리뷰스 (PARTITION COEFFICIENTS AND THEIR USES ; Chemical Reviews)」, 71권, 525 페이지(1971)).
또한 실측치가 알려져 있지 않은 화합물에 대해서는, 알·에프·레커(R.F. Rekker)가 그 저서 (「더·하이드로포빅·프라그멘탈·콘스탄트 (THE HYDROPHOBIC FRAGMENTAL CONSTANT)」, 엘세비어·사이언티픽·퍼블리싱·컴퍼니 (Elsevier Sci. Pub. Com.), 암스텔담(1977)) 중에 나타나 있는 소수성 프라그멘트 정수(定數) f를 사용하여 계산한 치(∑f)가 참고로 된다. 소수성 프라그멘트 정수란, 많은 수의 log P 실측치를 근거로 통계학적 처리를 행하여 결정된 여러 가지의 프라그멘트의 소수성을 나타내는 수치이다. 화합물을 구성하는 각각의 프라그멘트의 f치의 합계는 log P 치와 거의 일치한다. 본 발명에 있어서, log P 치라고 할 때에, log P 치가 알려져 있지 않은 화합물에 대하여는 ∑f 치를 의미한다.
TSST-1의 흡착에 유효한 화합물의 탐색에 있어서, 여러 가지의 log P 치를 가지는 화합물을 수불용성 담체에 고정하고, TSST-1에 대한 흡착능력을 검토하였다. 그 결과, log P 치가 2.50 이상, 바람직하게는 2.80 이상, 더욱 바람직하게는 3.00 이상의 화합물이 TSST-1의 흡착에 유효하고, log P 치가 2.50 미만의 화합물은 거의 TSST-1에 대한 흡착능력을 나타내지 않는 것을 알게 되었다.
예를 들면, 화합물로서 알킬아민을 수불용성 담체에 고정한 경우, 알킬아민을 n-헥실아민 (log P = 2.06)에서 n-옥틸아민 (log P = 2.90)으로 바꾸면, 그 사이에서 TSST-1에 대한 흡착능력은 비약적으로 높아지는 것을 알게 되었다. 이들 결과에서, 본 발명의 흡착제의 TSST-1에 대한 흡착능력은 log P 치가 2.50 이상의 화합물의 고정에 의하여 담체상에 도입된 원자단과 TSST-1과의 사이의 소수성 상호 작용에 의한 것이라고 생각되고, log P 치가 2.50 미만의 화합물에서는 소수성이 너무 작으므로 TSST-1에 대한 흡착능력을 나타내지 않는 것으로 생각된다.
본 발명에 있어서, 수불용성 담체에 고정되는 화합물로서는 log P 치가 2.50 이상의 화합물이라면 특별한 제한 없이 사용할 수 있다. 다만 화학결합법에 의하여 담체에 화합물을 고정하는 경우, 화합물의 일부가 탈리하는 것이 많지만, 이 탈리기가 화합물의 소수성에 크게 기여하고 있는 경우, 즉 탈리에 의하여 담체상에 고정되는 원자단의 소수성이 ∑f 치로 나타내어 2.50 보다 작아지는 것 같은 경우에는 본 발명의 취지에서 볼 때 본 발명에 사용하는 화합물로서는 부적당하다.
그 대표예의 1로서, 에스테르 교환에 의하여 수산기를 가지는 담체에 안식향산이소펜틸 에스테르 (∑f = 4.15)를 고정하는 경우를 들 수 있다. 이 경우, 실제로 담체에 고정되는 원자단은 C6H5CO- 이고, 이 원자단의 ∑f 치는 1 이하이다. 이와 같은 화합물이 본 발명에서 사용하는 화합물로서 적당한지 여부는 탈리기의 부분을 수소로 치환한 화합물의 log P 치가 2.50 이상인지 여부에 따라서 판단하면 된다.
log P 치가 2.50 이상인 화합물 중에서도 불포화 탄화수소, 알콜, 아민, 치올, 카르본산 및 그 유도체, 할로겐화물, 알데히드, 히드라지드, 이소시아네이트, 글리시딜에테르 등의 옥시란환 함유 화합물, 그리고 할로겐화실란 등과 같이 담체에의 결합에 이용할 수 있는 관능기를 가지는 화합물이 바람직하다. 이와 같은 화합물의 대표예로서는, 예를 들면 n-헵틸아민, n-옥틸아민, 데실아민, 도데실아민, 헥사데실아민, 옥타데실아민, 2-아미노옥텐, 나프틸아민, 페닐-n-프로필아민, 디페닐메틸아민등의 아민류 ; n-헵틸알콜, n-옥틸알콜, 도데실알콜, 헥사데실알콜, 1-옥텐-3-올, 나프톨, 디페닐메타놀, 4-페닐-2-부타놀 등의 알콜류 및 이들 알콜의 글리시딜에테르류 ; n-옥탄산, 노난산, 2-노넨산, 데칸산, 도데칸산, 스테아린산, 아라키돈산, 올레인산, 디페닐초산, 페닐프로피온산 등의 카르본산류 및 이들의 산할로겐화물 ; 에스테르, 아미드 등의 카르본산 유도체 ; 염화옥틸, 브롬화옥틸, 염화데실, 염화도데실 등의 할로겐화물 ; 옥탄치올, 도데칸치올등의 치올류 ; n-옥틸트리클로로실란, 옥타데실트리클로로실란 등의 할로겐화실란류 ; 및 n-옥틸알데히드, n-카프린알데히드, 도데실알데히드 등의 알데히드류 등을 들 수 있다.
이들 이외에도 전기 예시화합물의 탄화수소 부분의 수소원자가 할로겐, 질소, 산소, 유황 등의 헤테로 원자를 함유하는 치환기, 다른 알킬기 등으로 치환된 화합물중, log P 치가 2.50 이상인 화합물, 전술의 시·한슈 등의 총설 「파티션·코에피션트·앤드·데어·유즈 ; 케미컬·리뷰스, 71권, 525 페이지, (1971)」중의 555 페이지부터 613 페이지의 표에 나타나 있는 log P 치가 2.50 이상의 화합물등을 사용할 수 있으나, 본 발명에서는 이들 만으로 한정되는 것은 아니다.
또한 이들 화합물은 각각 단독으로 사용하여도 좋고, 임의의 2 종류 이상을 조합하여도 좋고, 나아가 log P 치가 2.50 미만의 화합물과의 조합으로 사용하여도 된다.
본 발명의 흡착제에서의 수불용성 담체란, 상온 상압에서 고체이고 수불용성인 담체를 의미한다.
또한 본 발명에서의 수불용성 담체의 형상의 예로서는, 예를 들면 입상(粒狀), 판상(板狀), 섬유상 및 중공사상(中空絲狀) 등을 들 수 있지만, 이들 만으로 한정되지 않고, 또한 전기 담체의 크기도 특별히 한정되지 않는다.
본 발명에 있어서의 수불용성 담체로서는, 예를 들면 유리 비즈(beads) 및 실리카 겔 등의 무기담체, 가교(架橋) 또는 무가교의 폴리비닐알콜, 가교 또는 무가교의 폴리아크릴레이트, 가교 또는 무가교의 폴리아크릴아미드 및 가교 또는 무가교의 폴리스티렌 등의 합성 고분자 및 결정성 셀루로오스, 가교 또는 무가교의 셀루로오스, 가교 또는 무가교의 아가로스 및 가교 또는 무가교의 덱스트린 등의 다당류로 된 유기담체, 또한 이들의 조합에 의하여 얻어지는 유기-유기, 유기-무기 등의 복합담체 등을 대표예로서 들 수 있다.
그중에서도 친수성 담체가 비특이적 흡착이 비교적 적어 TSST-1의 흡착선택성이 양호하므로 바람직하다. 여기에서 말하는 친수성 담체란, 수불용성 담체를 구성하는 화합물을 평판상으로 하였을 때의 물과의 접촉각이 60 °이하의 담체를 말한다. 이와 같은 담체의 대표예로서는, 예를 들면 셀루로오스, 폴리비닐알콜, 에틸렌-초산비닐 공중합체 비누화물, 폴리아크릴아미드, 폴리아크릴산, 폴리메타크릴산, 폴리메타크릴산 메틸, 폴리아크릴산 그라프트화 폴리에틸렌, 폴리아크릴아미드 그라프트화 폴리에틸렌 및 유리 등으로 되는 담체를 들 수 있다.
이중에서도 다공질 셀루로오스 겔은, (1) 기계적 강도가 비교적 높아 강인하므로 교반 등의 조작에 의하여 파괴되거나 미분을 발생하는 일이 적고, 칼럼에 충전한 경우 체액을 높은 유속으로 흘려 보내도 압밀(壓密)화 하거나 막히거나 하지 않고, 더욱 세공(細孔)구조가 고압증기멸균 등에 의하여 변화를 받기 어렵고, (2)겔이 셀루로오스로 구성되어 있으므로 친수성이고, 리간드의 결합에 이용할 수 있는 수산기가 다수 존재하고, 비특이적 흡착이 적고, (3) 공공(空孔)용적을 크게 하여도 비교적 강도가 높으므로 연질 겔에 떨어지지 않는 흡착용량이 얻어지고, 및 (4) 안전성이 합성 고분자 겔 등에 비하여 높은 등의 뛰어난 특성을 가지고 있어, 본 발명에 사용하는데 가장 적합한 담체의 하나이다. 본 발명에서 사용되는 담체는, 바람직하게는 압력을 증가시켜도 유량이 비례하여 증가하지 않는 경질 겔이다. 그러나 본 발명에 있어서는 이들 만으로 한정되는 것은 아니다. 또한 전기 담체는 각각 단독으로 사용하여도 좋고, 임의의 2 종류 이상을 혼합하여 사용하여도 된다.
본 발명에 사용하는 수불용성 담체에 요구되는 성질은, 적당한 크기의 세공을 다수 가지는 것, 즉 다공질이다. 본 발명의 흡착제의 흡착대상인 TSST-1은 분자량 약 20∼30 kDa의 단백질이고, 이 단백질을 효율적으로 흡착하기 위해서는 TSST-1는 어느 정도 높은 확률로 세공내에 침입할 수 있지만, 그 밖의 단백질의 침입은 가능한한 일어나지 않는 것이 바람직하다. 세공경(俓)에 침입가능한 물질의 분자량의 기준으로서 배제한계 분자량이 일반적으로 사용되고 있다. 배제한계 분자량이란, 기존의 책 (예를 들면 하타노 히로유끼, 하나이 토시히코 저, 「실험 고속액체크로마토그라프」, 화학동인) 등에 기술되어 있는 바와 같이, 겔 침투 크로마토그라피에서 세공내에 침입할 수 없는(배제되는) 분자중 가장 작은 것의 분자량을 말한다. 배제한계 분자량은 일반적으로 구상(球狀) 단백질, 덱스트린 및 폴리에틸렌글리콜 등에 대하여 잘 조사되어 있다. 본 발명에 사용하는 수불용성 다공질 담체의 경우, 구상 단백질을 사용하여 얻어진 수치를 사용하는 것이 적합하다.
여러 종류의 배제한계 분자량의 담체를 사용하여 검토한 결과, TSST-1의 흡착에 적합한 담체의 세공경(俓)의 범위는 배제한계 분자량이 1만 이상 60만 이하이었다. 즉, 1만 미만의 배제한계 분자량을 가지는 담체를 사용한 경우는 TSST-1의 흡착량이 적어 그 때문에 실용성이 저하한다. 또한 60만을 넘는 배제한계 분자량을 가지는 담체를 사용한 경우는, TSST-1 이외의 단백질(주로 알부민)의 흡착량이 많아지고 선택성의 점에서 그 실용성이 저하한다. 따라서 본 발명에 사용하는 수불용성 담체의 바람직한 배제한계 분자량은 1만 이상 60만 이하, 더욱 바람직하게는 1만5천 이상 40만 이하, 특히 바람직하게는 2만 이상 30만 이하이다.
다음에 담체의 다공 구조에 대하여는, 흡착제의 단위 체적당의 흡착능력에서 고려하여 표면다공성보다도 전(全)다공성이 바람직하고, 공공(空孔)용적이 20 % 이상이고, 비(比)표면적이 3 ㎡/g 이상인 것이 바람직하다.
또한 담체는 리간드의 고정화반응에 사용할 수 있는 관능기를 가지는 것이 바람직하다. 이들 관능기의 대표례로서는, 예를 들면 수산기, 아미노기, 알데히드기, 카르복실기, 치올기, 실란올기, 아미드기, 에폭시기, 할로겐기, 석시닐이미드기, 산무수물기 등을 들 수 있으며 이들에 한정되지는 않는다.
본 발명에 사용하는 수불용성 담체로서는, 경질담체, 연질담체의 어느 것도 사용할 수 있으나 체외순환용의 흡착제로서 사용하는 경우는, 칼럼에 충전하고 통액(通液)할 때 등에 막힘이 발생하지 않는 것이 중요하고, 이를 위해서는 충분한 기계적 강도가 요구된다. 따라서 본 발명에 사용하는 수불용성 담체는 경질담체인 것이 보다 바람직하다. 여기서 말하는 경질담체란, 예를 들면 입상 겔의 경우 이하의 참고예에 나타내는 바와 같이 겔을 원통상 칼럼에 균일하게 충전하고 수성 유체를 흘려 보냈을 때의 압력 손실 △P와 유량의 관계가 0.3 kg/㎠ 까지의 직선 관계에 있는 것을 말한다.
본 발명의 흡착제는 log P 치가 2.50 이상의 화합물을 수불용성 담체에 고정하여 얻어지지만, 그 고정화 방법으로서는 공지의 여러 가지의 방법을 특별한 제한없이 사용할 수 있다. 그러나 본 발명의 흡착제를 체외순환 치료에 제공하는 경우에는 멸균시 또는 치료시에 있어서의 리간드의 탈리용출(溶出)을 극력 억제하는 것이 안전상 중요하고, 이를 위해서는 공유결합법에 의하여 고정하는 것이 바람직하다.
또한 본 발명에서의 흡착제는 log P 치가 2.50 이상의 화합물을 적량 고정한 것이 바람직하다. 그 고정량이 너무 적으면 TSST-1의 흡착이 보이지 않고, 너무 많으면 체액으로서 혈액을 사용한 경우에 혈소판 등의 점착성분의 부착이 일어날 수 있다. 그러므로 log P 치가 2.50 이상의 화합물의 고정량은, 바람직하게는 수불용성 담체의 단위체적(1 ㎖)당 0.1 ㎛ol에서 10000 ㎛ol이고, 더욱 바람직하게는 1 ㎛ol에서 200 ㎛ol이고, 가장 바람직하게는 5 ㎛ol에서 100 ㎛ol이다.
본 발명에 의한 흡착제를 사용하여 체액중에서 TSST-1를 흡착 제거하는 방법에는 여러 가지 방법이 있다. 가장 간편한 방법으로는, 체액을 꺼내어 백(bag) 등에 저류하고 여기에 흡착제를 혼합하여 TSST-1을 흡착 제거한 후, 흡착제를 여별(濾別)하여 TSST-1이 제거된 체액을 얻는 방법을 들 수 있다. 다른 방법으로서는 체액의 입구와 출구를 가지고, 적어도 출구에는 체액은 통과하지만 흡착제는 통과하지 않는 필터를 장착한 용기에 흡착제를 충전하고, 여기에 체액을 흘리는 방법이 있다. 어느 방법이나 사용할 수 있지만, 후자의 방법은 조작도 간편하고 또한 체외순환 회로에 넣으므로써 환자의 체액, 특히 혈액에서 효율적으로 온라인으로 TSST-1를 제거하는 것이 가능하여 본 발명의 흡착제는 이 방법에 적합하다.
여기에서 말하는 체외순환 회로에서는, 본 발명의 흡착제를 단독으로 사용할 수도 있지만, 다른 체외순환 치료 시스템과의 병용도 가능하다. 병용의 예로서는, 예를 들면 인공투석 회로 등을 들 수 있고, 투석요법과의 조합으로 사용할 수도 있다.
다음에 전기 TSST-1 흡착제를 사용한 본 발명의 TSST-1 흡착기를 그 일실시예를 나타내는 개략 단면설명도인 도 1에 근거하여 설명한다.
도 1에 있어서 인용부호 1은 체액의 입구, 2는 체액의 출구, 3은 본 발명의 TSST-1 흡착제, 4 및 5는 체액 및 체액에 포함되는 성분은 통과할 수 있지만 전기 TSST-1 흡착제는 통과할 수 없는 필터(흡착제 유출방지 필터), 6은 칼럼, 7은 TSST-1 흡착기이다. 그러나 TSST-1 흡착기는 이와 같은 구체예에 한정되는 것은 아니고, 체액의 입구 및 출구를 가지고 또한 TSST-1 흡착제의 용기 바깥으로의 유출방지 수단을 구비한 용기 내에 전기 흡착제를 충전한 것이면 된다.
전기 유출방지 수단으로서는, 예를 들면 메슈(mesh), 부직포, 면봉 등의 필터를 들 수 있다. 또한 용기의 형상, 재질, 크기는 특히 한정되지 않지만, 바람직한 구체예로서는 예를 들면, 용량 150∼400 ㎖ 정도, 직경 4∼10 ㎝ 정도의 투명 또는 반투명한 통상(筒狀) 용기 등을 들 수 있다. 특히 바람직하게는 내멸균성을 가지는 소재이지만, 구체적으로는 실리콘 코팅된 유리, 폴리프로필렌, 염화비닐, 폴리카보네이트, 폴리설폰, 폴리메틸펜텐 등을 들 수 있다.
이하 실시예에 근거하여 본 발명을 보다 상세하게 서술하지만 본 발명은 이하의 실시예 만으로 한정되는 것은 아니다.
참고예
양단에 공경(孔俓) 15 ㎛의 필터를 장착한 유리제 원통칼럼(내경 9 mm, 칼럼 길이 150 mm)에 아가로스 겔 (바이오 겔 (biogel) A-5m, 입경(粒俓) 50∼100 메슈, 바이오-레드(BIO-RAD)사 제품, 미국), 비닐계 폴리머 겔 (도요팔 HW-65, 입경 50∼100 ㎛, 도오소오(주) 제품, 일본) 및 셀루로오스 겔 (셀루로파인 GC-700m, 입경 45∼105 ㎛, 짓소(주) 제품, 일본)을 각각 균일하게 충전하고, 페리스타 펌프에 의하여 물을 흘려보내고, 압력손실 △P와 유량과의 관계를 구했다. 결과를 도 2에 나타낸다.
도 2에 나타난 바와 같이, 도요팔 HW-65 및 셀루로파인 GC-700m이 압력의 증가에 거의 비례하여 유량이 증가하는데 대하여, 바이오 겔 A-5m은 압밀화를 일으키고, 압력을 증가시켜도 유량이 증가하지 않는 것을 알 수 있다. 본 발명에 있어서는 전자와 같이, 압력손실 △P와 유량과의 관계가 0.3 kg/㎠ 까지의 직선관계에 있는 것을 경질 겔이라 한다.
실시예 1
셀루로오스계 다공질 겔인 셀루로파인 GC-200m (구상 단백질의 배제한계 분자량 14만 , 짓소(주) 제품, 일본) 170 ㎖에 물을 가하여 전량(全量)을 340 ㎖로 한 후, 2 M 수산화나트륨 수용액 90 ㎖를 가하고 40 ℃로 하였다. 여기에 에피클로로히드린 31 ㎖를 가하고 40 ℃에서 교반하 2 시간 반응시켰다. 반응 종료후, 충분히 수세하여 에폭시화 겔을 얻었다.
이 에폭시화 겔 10 ㎖에 n-옥틸아민 (log P = 2.90) 200 ㎎을 가하고, 50(ｖ/ｖ) % 에탄올 수용액중, 45 ℃에서 정치(靜置)하, 6 일간 반응시켜 고정화하였다. 반응 종료후, 50(ｖ/ｖ) % 에탄올 수용액, 에탄올, 50(ｖ/ｖ) % 에탄올 수용액, 물의 순서로 충분히 세정하여 n-옥틸아민 고정화 겔을 얻었다.
전기 고정화 겔(흡착제) 0.2 ㎖에 대하여 소 태아혈청(플로우 라보라토리스 (Flow Laboratories)사 제품, 오스트랄리아)에 TSST-1 (톡신 테크놀로지사 제품, 미국)을 가하여 조제한 TSST-1 가(加)혈청 (TSST-1 농도 5 ng/㎖) 1.2 ㎖를 가하고, 37 ℃에서 2 시간 인큐베이트하였다. 흡착제 대신에 생리식염수 0.2 ㎖에 대해서도 동일한 조작을 하였다. 인큐베이트 전후의 상층 용액에서의 TSST-1의 농도를 ELISA법에 의하여 측정하고 흡착율을 산출하였다. 흡착률은 흡착제가 들어간 경우의 상층 농도를 생리식염수의 경우의 농도로 나누므로써 얻었다 (백분률).
TSST-1의 ELISA법은 이하와 같이 하였다. 일차 항체 토끼항(抗) TSST-1 IgG (톡신 테크놀로지사 제품, 미국)을 코팅 완충액으로 1600 배로 희석하여 마이크로플레이트에 100 ㎕씩 나누어 부었다. 4 ℃에서 하룻밤 놓아둔 후, 마이크로플레이트를 세정하였다. 3 % 소 혈청 알부민 용액을 200 ㎕씩 마이크로플레이트에 나누어 붓고, 실온에서 2 시간 놓아둔 후 마이크로플레이트를 세정하였다. 여기에 TSST-1의 표준액 및 인큐베이트 전후의 상층 용액을 100 ㎕ 마이크로플레이트에 넣었다. 실온에서 2 시간 둔 후 세정하였다. 이차 항체 토끼항 TSST-1 HRPO (톡신 테크놀로지사 제품, 미국)을 1 % 소 혈청 알부민 용액으로 400배로 희석하여 100 ㎕씩 나누어 부었다. 실온에서 2 시간 둔 후 세정하였다. 오르토페닐렌디아민 용액을 100 ㎕씩 나누어 붓고 실온에서 10 분간 두었다. 4 규정 황산을 100 ㎕씩 나누어 붓고, 492 nm에서의 흡광도를 측정하였다. 표준액의 흡광도와 비교하여 인큐베이트 전후의 상층 용액의 TSST-1 농도를 얻었다.
실시예 2
n-옥틸아민 (log P = 2,90)을 세틸아민 (Σf = 7.22)으로, 고정화 반응의 용매를 에탄올로 바꾼 것 이외에는 실시예 1과 동일하게 하여 세틸아민 고정화 겔을 얻었다. 이 흡착제를 사용하여 실시예 1과 동일하게 하여 흡착 실험을 실시하고 TSST-1의 농도를 측정하고 흡착율을 산출하였다.
실시예 3
셀루로파인 GC-200m을 셀루로파인 GC-700m (구상 단백질의 배제한계 분자량 40만, 짓소(주) 제품, 일본)으로 바꾼 이외에는 실시예 2와 동일하게 하여 세틸아민 고정화 겔을 얻었다. 이 흡착제를 사용하여 실시예 1과 동일하게 하여 흡착 실험을 행하고, TSST-1의 농도를 측정하고 흡착율을 산출하였다.
실시예 4
셀루로파인 GC-200m을 10 ml 취하고, 여기에 t-부틸알콜 10 ㎖ 및 칼륨부톡시드 2.0 g을 가하고, 40 ℃에서 1 시간 교반하였다. 다음에 브롬화세틸 (고정화 후 Σf = 9.71) 2.0 ㎖을 가하고 4 시간 교반하였다. 반응 후 겔을 여별(濾別)하고 에탄올 및 물로 세정하여 세틸기를 에테르 결합으로 고정한 셀루로오스 겔을 얻었다. 이 흡착제를 사용하여 실시예 1과 동일하게 하여 흡착 실험을 행하고, TSST-1의 농도를 측정하고 흡착율을 산출하였다.
비교예 1
n-옥틸아민 (log P = 2.90)을 n-부틸아민 (log P = 0.97)으로 바꾼 이외에는 실시예 1과 동일하게 하여 n-부틸아민 고정화 겔을 얻었다. 이 흡착제를 사용하여 실시예 1과 동일하게 하여 흡착 실험을 행하고, TSST-1의 농도를 측정하고 흡착율을 산출하였다.
비교예 2
n-옥틸아민 (log P = 2.90)을 n-헥실아민 (log P = 2.06)으로 바꾼 이외에는 실시예 1과 동일하게 하여 n-헥실아민 고정화 겔을 얻었다. 이 흡착제를 사용하여 실시예 1과 동일하게 하여 흡착 실험을 행하고, TSST-1의 농도를 측정하고 흡착율을 산출하였다.
각각의 실시예 및 비교예서 사용한 화합물의 log P 치 또는 Σf 치 및 산출한 흡착율(%)을 표 1에 나타낸다.
표 1
log P ( Σf) 치 흡착율(%)
실시예 1실시예 2실시예 3실시예 4비교예 1비교예 2 2.907.227.229.710.972.06 3879788541
본 발명에 의하면, 수불용성 담체에 log P 치가 2.50 이상의 화합물을 고정하여 되는 흡착제를 사용하므로써 체액중의 TSST-1를 효율적으로 흡착 제거할 수 있다.

Claims (8)

  1. 수불용성 담체에 log P (P는 옥타놀-수 계에서의 분배 계수) 치가 2.50 이상의 화합물을 고정하여 되는 독소 쇼크 증후군 톡신-1의 흡착제.
  2. 제 1 항에 있어서, 전기 수불용성 담체가 수불용성 다공질 담체인 것을 특징으로 하는 독소 쇼크 증후군 톡신-1의 흡착제.
  3. 제 2 항에 있어서, 전기 수불용성 다공질 담체의 구상 단백질의 배제한계 분자량이 1만 이상 60만 이하인 독소 쇼크 증후군 톡신-1의 흡착제.
  4. 삭제
  5. 체액의 입구 및 출구를 가지고, 또한 흡착제의 용기 바깥으로의 유출방지 수단을 구비한 용기내에 청구의 범위 제 1 항 기재의 흡착제를 충전하여 되는 독소 쇼크 증후군 톡신-1의 흡착기.
  6. 삭제
  7. 제 1 항 내지 제 3 항의 어느 한항에 있어서, log P 치가 2.50 이상인 화합물이, 불포화 탄화수소, 알콜, 아민, 치올, 카르본산 및 그 유도체, 할로겐화물, 알데히드, 히드라지드, 이소시아네이트, 옥시란환 함유 화합물 및 할로겐화실란으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종의 화합물인 독소 쇼크 증후군 톡신-1의 흡착제.
  8. 제 1 항 내지 제 3 항의 어느 한항에 있어서, log P 치가 2.50 이상인 화합물이, n-헵틸아민, n-옥틸아민, 데실아민, 도데실아민, 헥사데실아민, 옥타데실아민, 2-아미노옥텐, 나프틸아민, 페닐-n-프로필아민, 디페닐메틸아민, n-헵틸알콜, n-옥틸알콜, 도데실알콜, 헥사데실알콜, 1-옥텐-3-올, 나프톨, 디페닐메타놀, 4-페닐-2-부타놀, 이들 알콜의 글리시딜에테르류, n-옥탄산, 노난산, 2-노넨산, 데칸산, 도데칸산, 스테아린산, 아라키돈산, 올레인산, 디페닐초산, 페닐프로피온산, 이들 산의 산할로겐화물, 에스테르 및 아미드, 염화옥틸, 브롬화옥틸, 염화데실, 염화도데실, 옥탄치올, 도데칸치올, n-옥틸트리클로로실란, 옥타데실트리클로로실란, n-옥틸알데히드, n-카프린알데히드 및 도데실알데히드로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종의 화합물인 독소 쇼크 증후군 톡신-1의 흡착제.
KR10-1999-7009189A 1997-04-21 1998-04-13 독소 충격 증후군 톡신-1의 흡착제, 그 흡착제거 방법, 그 흡착제를 충전하여 되는 흡착기 및 그 흡착제의 용도 KR100496495B1 (ko)

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PCT/JP1998/001704 WO1998047548A1 (fr) 1997-04-21 1998-04-13 Adsorbants de la toxine-1 du syndrome de choc toxique, procede d'elimination de ladite toxine par adsorption, adsorbeurs remplis avec ces adsorbants et utilisation desdits adsorbants

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