JP2006280461A - ビリルビン除去用材料、およびそれを用いたビリルビン除去方法 - Google Patents

Abstract

【課題】本発明は血液中に存在する多量のビリルビンを体外循環し吸着あるいは除去することで高ビリルビン血症を治療可能とし、かつ効率の良い新規な血液浄化カラムを提供する。
【解決手段】水素結合形成可能な官能基を少なくとも一つ有する基材であることを特徴とするビリルビン除去用あるいは不活化用の材料。前記基材はポリスチレン、ポリスルホン、ポリスチレン/ポリプロピレン海島型繊維等で体液浄化カラムに充填して使用することができる。
【選択図】なし

Description

本発明は血液中に過剰に存在するビリルビンを除去あるいは不活化する材料に関するものである。

ビリルビンは赤血球中のヘモグロビンが代謝分解され処理されることによって生じる最終代謝産物である。このビリルビンが溶血などにより血液中に過剰に存在する場合、高ビリルビン血症となり急性肝炎、肝硬変などによる肝細胞の機能低下などから黄疸を引き起こし、神経障害やアテトーゼ、難聴などの重篤な後障害を招く。これらの肝炎、肝不全等の肝疾患の治療を目的として、有害物質結合アルブミンや各種メディエーターを除去可能な血漿交換療法、交換輸血などが広く実施されている。しかし血漿交換療法は毎回血漿及び補液を必要とするためコストがかかり、また血漿の輸血によるウィルス感染などが懸念されている。

これら血漿交換療法や交換輸血に対して吸着材を用いた血液浄化療法がある。血液浄化療法では中低分子量物質除去に優れた持続的血液濾過療法（ＣＨＦ）及び持続的血液濾過透析療法（ＣＨＤＦ）等の血液体外循環治療法が実用化されている。これらの療法は中低子分子量物質の除去を目的とし、その除去能力に優れている。また最近では、サイトカインなどのメディエーターを除去目的に比較的分子量の大きい物質（約３万ダルトン）が除去可能な膜を用いたものもある。しかし、これらの療法では中空糸膜を用いているため分子量の大きいアルブミン（約６万ダルトン）を通過させず、ビリルビンなどの有害物質と結合しているアルブミンはそのまま血液中に残りほとんど除去されない。

これまでに血液体外循環治療法に用いられているビリルビンを吸着目的とした吸着材には活性炭（特許文献１）、陰イオン交換樹脂（特許文献２）、ビーズ状支持体（特許文献３）、中空繊維（特許文献４）などがある。しかし、吸着材として活性炭を用いた場合、低分子量の有害物質は吸着されるが高分子物質や蛋白結合性物質などの吸着除去は不十分である。また、陰イオン交換樹脂においてはビリルビンの吸着能が十分でなく、血液中の有用な蛋白質やビタミン、糖類なども同時に吸着されてしまう問題がある。また、ビーズ状支持体においてはカラムにビーズを充填して使用する際に圧力損失が大きく、カラム内の流れが不均一となってしまう。さらにビーズ状では細密充填が容易ではなくプライミングボリュームが大きくなってしまうという問題点がある。これらはいずれも吸着効率を悪くする原因となっている。また、外部表面積を大きくする目的でビーズの粒径を小さくすると通液抵抗が大きくなり、やはり、効率が悪くなる。中空繊維を使用する場合では繊維内表面に接触する部分では病因物質が吸着されるが、層流中央部までには到達せず吸着効率が低くなってしまう欠点がある。

すなわち、これらの吸着材はいずれも血液中の過剰なビリルビンを高効率で大量に吸着除去できるとは必ずしもいえない。
特開昭５３−２２１７８号公報 特開昭６２−８２９７２号公報 特許第３２１４６３２号公報 特開昭５８−９９９６６号公報

本発明は血液中に存在する多量のビリルビンを体外循環して吸着あるいは不活化することにより除去でき、かつ安価であるビリルビン除去用材料、さらにはそれを用いた体液浄化カラムを提供することを目的とする。

本発明では該水素結合形成可能な官能基を含むことを特徴とするビリルビン除去あるいは不活化するための材料である。また上述した材料を用いた体液浄化カラムあるいは被覆材料である。

本発明により、血液中に過剰に存在するビリルビンを血液体外循環することにより選択的にかつ効率よく吸着あるいは除去可能な血液浄化カラムを提供することができる。これにより高ビリルビン血症からもたらされる重篤な肝疾患等を早期に治療または予防することが可能になる。

本発明は、少なくとも一種の水素結合形成可能な官能基を有するビリルビン除去用の材料である。基本的な態様としては、基材に一種以上の水素結合形成可能な官能基を結合（固定化）したものである。

なお、本発明において、ビリルビンを除去するとは、ビリルビンを吸着して体液中から除去することの他、ビリルビンを分解したり、ビリルビンに他物質を結合させたりする等によりその活性を失わせる（不活化）ことをも含むものである。

本発明における水素結合形成可能な官能基とは水素結合が形成可能な官能基であれば特に限定はなく、例えば、尿素結合、チオ尿素結合、アミド基、アミノ基、水酸基、カルボキシル基、アルデヒド基、メルカプト基などが挙げられるが、尿素結合、チオ尿素結合あるいはアミド結合のうちの少なくとも一種であることが好ましい。尿素結合、チオ尿素結合あるいはアミド結合を複数有する官能基であることも好ましい態様である。なお、前記の水素結合形成可能な官能基には、それに続いた構造を有していても良い。水素結合形成可能な官能基に続く構造としては特に限定はなく、プロパン、ヘキサン、オクタン、ドデカンなどの脂肪族化合物やシクロヘキサン、シクロペンタンのような脂環族化合物を用いることができるが、親和性の高さを考慮するとベンゼン、ナフタレン、アントラセン等の芳香族化合物がより好ましく用いられる。ブロモヘプタン、クロロシクロヘキサン、メチルベンゼン、クロロベンゼン、ニトロベンゼン、ジフェニルメタン、クロロナフタレン等の誘導体も好適に用いられる。

また、本発明においては、水素結合形成可能な官能基を二種以上有することがより好ましい。この場合、基材に異なる水素結合形成可能な官能基をそれぞれ別個に結合させてもよいし、ある水素結合形成可能な官能基に、それに続く構造として別の種類の水素結合形成可能な官能基を結合させた態様でもよい。特に尿素結合、チオ尿素結合あるいはアミド結合に続く構造として例えば、アミノ基、水酸基、カルボキシル基等の水素結合形成可能な官能基をさらに有する構造が好ましく用いられる。例えばアミノ基を有する構造としては、アミノヘキサン、モノメチルアミノヘキサン、ジメチルアミノヘキサン、アミノオクタン、アミノドデカン、アミノジフェニルメタン、１−（３−アミノプロピル）イミダゾール、３−アミノ−１−プロペン、アミノピリジン、アミノベンゼンスルホン酸、トリス（２−アミノエチル）アミン等や、より好ましくは、ジアミノエタン、ジエチレントリアミン、トリエチレンテトラミン、テトラエチレンペンタミン、ジプロピレントリアミン、ポリエチレンイミン、Ｎ−メチル−２, ２’−ジアミノジエチルアミン、Ｎ−アセチルエチレンジアミン、１, ２−ビス（２−アミノエトキシエタン）等のようなアミノ基を複数有する化合物（ポリアミン）が用いられる。また、水酸基を有する構造としては、ヒドロキシプロパン、２−エタノールアミン、１, ３−ジアミノ- ２- ヒドロキシプロパン、ヒドロキシブタノン、ヒドロキシ酪酸、ヒドロキシピリジン等や、グルコース、グルコサミン、ガラクトサミン、マルトース、セルビオース、スクロース、アガロース、セルロース、キチン、キトサン等の単糖、オリゴ糖、多糖等の糖質あるいはそれらの誘導体を用いることができる。さらに、カルボキシル基を有する構造としては例えば、β−アラニン、ｎ−カプロン酸、イソ酪酸、γ−アミノ−β−ヒドロキシ酪酸等を用いることができる。本発明の最も好ましい態様は、尿素、チオ尿素あるいはアミド基に続く構造として芳香族化合物と水素結合形成可能な官能基を有する化合物の両方を有するものである。
さらに、尿素結合、チオ尿素結合、アミド結合を分子構造内に複数個有するような、ポリ尿素、ポリチオ尿素、ポリアミドも本発明の基材として用いることができる。これらポリ尿素、ポリチオ尿素、ポリアミドは、そのポリマ構造中に既に水素結合形成可能な官能基を有しているため、別途水素結合形成可能な官能基を導入する必要がないという意味で、そのまま本発明の水素結合形成可能な官能基を少なくとも一種有する基材として用いることができ、好ましいものである。またポリ尿素、ポリチオ尿素、ポリアミドから選ばれる化合物を水素結合形成可能な官能基として他の基材に結合して用いることもできる。これら場合にも、尿素結合、チオ尿素結合、アミド結合に続く構造として上記構造のいずれをも用いることができるが、最も好ましくは、水酸基、アミノ基、カルボキシル基を有する化合物（糖質あるいはその誘導体を含む）、あるいは芳香族化合物が用いられる。

また、本発明における基材としては、モノマ、オリゴマ、ポリマのいずれでも良く、ポリマとしては、ポリ尿素、ポリチオ尿素、ポリアミドの他、ポリメチルメタクリレート、ポリスルホン、ポリスチレン、ポリエチレン、ポリビニルアルコール、ポリテトラフルオロエチレンなどの合成高分子や、セルロース、コラーゲン、キチン、キトサンおよびそれらの誘導体を含む天然高分子などが好適に用いられる。つまり、単独重合、共重合あるいはブレンドされたこれら合成高分子や天然高分子などに、水素結合形成可能な官能基を導入することが好適に行われる。さらに、金属、セラミック、ガラスなどの無機材料を基材として適当な高分子で被覆したり、表面を直接修飾したものも好適に用いられる。モノマとしては、脂肪族化合物や芳香族化合物、糖質等を用いることができるが、特に体液浄化カラムに用いることを考慮すると水不溶性のものが好ましい。特にポリスチレン、ポリスルホン、ポリメチルメタクリレート等は、表面修飾が容易に行えるため、基材として好ましく用いられる。

本発明の材料は一般に公知の方法で合成することができる。例えば脂肪族化合物や芳香族化合物に尿素結合あるいはチオ尿素結合を導入する場合には、イソシアネート誘導体あるいはイソチオシアネート誘導体とアミノ化合物とを反応させる方法を用いることができる。また、脂肪族化合物や芳香族化合物にアミド基を導入する場合には、例えば酸、酸塩化物あるいは酸無水物とアミノ化合物とを反応させる方法を用いることができる。アミノ化合物とイソシアネート、イソチオシアネート、酸、酸塩化物あるいは酸無水物の混合比は任意に選択でき、通常、イソシアネート、イソチオシアネート、酸、酸塩化物あるいは酸無水物１モルに対して０．１〜５モルのアミノ化合物が好ましく用いられる。イソシアネートあるいはイソチオシアネートとしては例えば、エチルイソシアネート、ステアリルイソシアネート、ｎ−ブチルイソシアネート、ｉｓｏ−ブチルイソシアネート、ｎ−プロピルイソシアネート、メチルイソチオシアネート、エチルイソチオシアネート、ｎ−ブチルイソチオシアネート、ベンジルイソチオシアネート、ヘキサメチレンジイソシアネート、シクロヘキシルイソシアネート、シクロヘキシルイソチオシアネート、シクロヘキシルジイソシアネート等の脂肪族イソシアネートあるいはイソチオシアネートのいずれをも用いることができるが、より好ましくはフェニルイソシアネート、クロロフェニルイソシアネート、フルオロフェニルイソシアネート、ブロモフェニルイソシアネート、ニトロフェニルイソシアネート、トリルイソシアネート、メトキシフェニルイソシアネート、１-ナフチルイソシアネート、４,４'−ジフェニルメタンジイソシアネート、３,３',５,５'− テトラエチル−４,４'−ジイソシアナトジフェニルメタン、フェニルイソチオシアネート、クロロフェニルイソチオシアネート、フルオロフェニルイソチオシアネート、ニトロフェニルイソチオシアネート、トリルイソチオシアネート、メトキシフェニルイソチオシアネート、1-ナフチルイソチオシアネート等の芳香族イソシアネートあるいはイソチオシアネートが用いられる。酸塩化物としては例えば、塩化イソバレリル、塩化ステアロイル、シクロヘキサンクロライド、６−クロロニコチニルクロライド等の脂肪族酸塩化物のいずれをも用いることができるが、より好ましくは塩化ベンゾイル、塩化３, ４−ジクロロベンゾイル、ニトロベンゾイル、塩化−４−クロロベンゾイル、塩化−４−トリオイル、ベンゾ−［ｂ］チオフェン−２−カルボニルクロライド等の芳香族酸塩化物を用いることができる。また、酸無水物としては例えば、無水酢酸、無水コハク酸、無水フタル酸、無水安息香酸等を好ましく用いることができる。また、上述に挙げた材料に限ることなくポリ尿素あるいはポリチオ尿素の場合でも、例えばポリイソシアネート誘導体あるいはポリイソチオシアネート誘導体とポリアミノ化合物とを反応させる方法を用いることができる。

本発明に用いるアミノ化合物のアミノ基としては１級アミノ基、２級アミノ基、３級アミノ基のいずれでも良く、アミノ化合物としては例えば、アンモニア、ｓｅｃ−オクチルアミン、１−（３−アミノプロピル）イミダゾール、３−アミノ−１−プロペン、アミノピリジン、アミノベンゼンスルホン酸、トリス（２−アミノエチル）アミン等を好ましく用いることができる。また、尿素結合、チオ尿素結合あるいはアミド結合に加えて水素結合形成可能な官能基を導入できるような、ポリアミノ化合物や水酸基あるいはカルボキシル基を有するアミノ化合物も好ましく用いることができる。ポリアミノ化合物としては例えば、ジアミノエタン、ジエチレントリアミン、トリエチレンテトラミン、テトラエチレンペンタミン、ジプロピレントリアミン、Ｎ−メチル−２，２' −ジアミノジエチルアミン、ポリエチレンイミン、Ｎ−アセチルエチレンジアミン、１， ２−ビス（２−アミノエトキシ）エタン等のいずれをも用いることができる。水酸基を有するアミノ化合物としては、２−エタノールアミン、３−プロパノールアミン、６−ヘキサノールアミン、１,３ −ジアミノ−２− ヒドロキシプロパン、２−（２−アミノエトキシ）エタノール、２−（２−アミノエチルアミノ）エタノール、グルカミン、Ｎ-メチル−１,３−ジアミノプロパノール等の脂肪族アミン、あるいは、４−アミノフェノール、ジアミノフェノール、アミノヒドロキシピリミジン、ジアミノヒドロキシピリミジン、ジアミノヒドロキシピラゾール等の芳香族アミン、あるいはセリン、チロシン等のアミノ酸類が用いられる。また、エピクロロヒドリンおよびアミノ化合物、あるいは１,３−ジブロモ−２− ヒドロキシプロパンを反応させることによって水酸基のみを有する化合物あるいはアミノ基のみを有する化合物から水酸基を有するアミノ化合物を合成することも可能である。

また、糖質を基材として、糖質に水素結合形成可能な官能基を導入する場合も上記と同様な方法を用いることができる。すなわち、キトサンやグルコサミンのようなアミノ基を有する糖質の場合には、上述したようなイソシアネート、イソチオシアネート、酸、酸塩化物あるいは酸無水物を反応させることができる。セルロースのようなアミノ基を有さない糖質の場合には、糖質の水酸基をエピクロルヒドリン、トレシルクロライドなどを用いて活性化させた後に、アンモニアやジアミノエタンなどと反応させてアミノ基を導入し、このアミノ基を利用して、糖質に尿素結合、チオ尿素結合、アミド結合等の水素結合形成可能な官能基を導入することができる。カルボキシル基を有するアミノ化合物としては例えば、β−アラニン、４−アミノ−ｎ−酪酸、γ−アミノ−β−ヒドロキシ−ｎ−酪酸、６−アミノ−ｎ−カプロン酸等を用いることができる。

さらに、本発明の基材がポリアミドの場合には、例えばポリカルボン酸とポリアミンを重縮合させる方法を用いることができる。また、ポリ尿素、ポリチオ尿素、ポリアミドのいずれにおいても、ポリイソシアネート、ポリイソチオシアネート、ポリカルボン酸などを用いずに、各々の官能基を一つずつ順次導入することによって最終的にポリ尿素、ポリチオ尿素、ポリアミドを得る方法も好ましく行われる。

本発明において基材がオリゴマあるいはポリマの場合には、例えば、イソシアネート基、カルボキシル基あるいはスクシンイミド基等のカルボン酸の活性エステル基を有するオリゴマあるいはポリマに、水素結合形成可能な官能基を有する化合物のアミノ基を反応させる方法が好ましく用いられる。また、アミノ基を有するオリゴマ、ポリマ、あるいはアンモニア、ジアミノエタン、１,３ −ジアミノプロパン、１,３ −ジアミノ-２- ヒドロキシプロパン、１, ２−ビス（２−アミノエトキシ）エタン、トリス（２−アミノエチル）アミン、２−（２−アミノエチルアミノ）エタノールなどによりアミノ基を導入したオリゴマ、ポリマに上述したようなイソシアネート誘導体、イソチオシアネート誘導体、酸、酸塩化物あるいは酸無水物を反応させることも好ましい方法である。また、酸塩化物やイソシアネート誘導体がアミノ基以外の水素結合形成可能な官能基に反応しないように、反応時間や反応温度を制御したり、保護基を用いることが好ましい。アミノ基、イソシアネート基、カルボキシル基あるいはスクシンイミド基等のカルボン酸の活性エステル基、酸塩化物基、酸無水物基などの官能基は、必要に応じてオリゴマ、ポリマに導入することができる。

上記すべての反応条件は限定されるものではないが、標準的には、反応温度は例えば０〜１５０℃、反応時間は例えば０．１〜２４時間で行われる。また、反応溶媒は必ずしも必要ではないが、一般的には溶媒の存在下に行われる。使用しうる溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｎ- ブタノール、ヘキサン、アセトン、Ｎ，Ｎ- ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の脂肪族炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、クロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類等が挙げられる。反応終了後の反応液は、必要に応じ、ろ過、濃縮などの通常の後処理の後、カラムクロマトグラフィー、再結晶などの操作により、精製されることができる。また、水不溶性の材料の場合、ガラスフィルター等を用いて洗浄することも好ましい方法である。

本発明の材料の中で水不溶性のものは、ビリルビン除去可能な体液浄化カラムあるいは被覆材料などとして好ましく用いられる。その形状としては特に限定はないが、体液浄化カラムとして用いる場合には、ビーズ、繊維（複合繊維、中空繊維、糸束、ヤーン等）、ネット、編み地、織物等が用いられるが、表面積が大きく、流路抵抗の小ささを考慮すると、繊維（特に中空繊維や複合繊維）、編み地、織物が好ましく用いられる。基材がポリマであれば、その多くは繊維形成能を有するため容易に繊維状とすることができるが、カラム充填材として使用するには強度不足の場合には、他のポリマとの複合繊維とすることや、他の繊維と混繊、混編、混織する等により改良が可能である。例えば、ポリスチレン／ポリプロピレン海島繊維は、ポリスチレンの修飾のしやすさと、ポリプロピレンによる強度補強による扱い易さを持つためより好ましい態様である。

被覆材料の場合は、編織物あるいはフィルム等の形状が好ましい。

また、本発明の材料は単独での使用のみならず、適当な基材にさらに固定化したり、他の材料と混合して一つのカラムあるいは被覆材料として用いることもできる。固定化あるいは混合などの操作は、前記形状に加工する前に行っても良いし、加工した後に行っても良い。本発明の材料を用いた体液浄化カラムを体外血液循環用カラムとして用いる場合には、体外に導出した血液を直接カラムに通しても良いし、血漿分離膜などと組み合わせて使用しても良い。

以下に実施例を用いて詳細に説明を加えるが、発明の内容が実施例に限定されるものではない。

＜実施例1＞
６５重量比の海成分（ポリスチレン）と３５重量比の島成分（ポリプロピレン）とからなる海島型複合繊維（強度：１．０ｇ／ｄ、伸度：４７．７％、太さ：１３２デニール、島の数：１６）３０ｇを、６０ｇのＮ−メチロール−α−クロロアセトアミド、４００ｇのニトロベンゼン、４００ｇの９８％硫酸、０．８６ｇのパラホルムアルデヒドの混合溶液と２０℃で１時間反応させた。その後、繊維をニトロベンゼンで洗浄し、その後メタノールにより反応を停止させた後、さらにメタノールで洗浄することによりαクロロアセトアミドメチル化架橋ポリスチレン繊維（以下、ＡＭＰＳｔ繊維と略す）を得た。

次に、ＡＭＰＳｔ繊維をテトラエチレンペンタミン５．０ｇを溶解したジメチルスルホキシド（以下、ＤＭＳＯと略す）５００ｍｌに添加し、反応を３０℃で３時間行った。さらにその繊維を１．９ｇの４−クロロフェニルイソシアネートを溶解したＤＭＳＯ１０００ｍｌの溶液に添加し、反応を３０℃で１時間行った。その後、ガラスフィルター上でＤＭＳＯ１０００ｍｌを用いて洗浄し、さらに蒸留水１０００ｍｌを用いて洗浄し、尿素結合を導入したＡＭＰＳｔ繊維（以下、ＵＡＭＰ繊維と略す）を得た。

作製したＵＡＭＰ繊維を用いて、ビリルビンの吸着試験を行った。ビリルビンは水不溶性のため１００ｍＭ水酸化ナトリウムに溶解させ濃度を１２．５ｍｇ／ｍｌとした。次に２０ｍｇ／ｄｌの濃度になるように牛胎児血清（シグマ社製）中に溶解させ被吸着溶液とした。ＵＡＭＰ繊維２ｃｍ^２をそれぞれこの被吸着溶液１．４ｍｌ中に添加し、３７℃で２時間旋回攪拌しつつ吸着反応を行った。吸着前後のビリルビン濃度を富士ドライケム（富士フィルム社製５５００シリーズ）及び富士ドライケムスライドＴＢＩＬ（富士フィルム社製、測定波長５４０ｎｍ）を用いて測定した。その結果を表１に示す。

＜実施例２＞
６５重量比の海成分（ポリスチレン）と３５重量比の島成分（ポリプロピレン）とからなる海島型複合繊維（強度：１．０ｇ／ｄ、伸度：４７．７％、太さ：１３２デニール、島の数：１６）３０ｇを、６０ｇのＮ−メチロール−α−クロロアセトアミド、４００ｇのニトロベンゼン、４００ｇの９８％硫酸、０．８６ｇのパラホルムアルデヒドの混合溶液と２０℃で１時間反応させた。その後、繊維をニトロベンゼンで洗浄し、その後メタノールにより反応を停止させた後、さらにメタノールで洗浄することによりＡＭＰＳｔ繊維を得た。

次に、ＡＭＰＳｔ繊維をテトラエチレンペンタミン５．０ｇを溶解したジメチルスルホキシド（以下、ＤＭＳＯと略す）５００ｍｌに添加し、反応を３０℃で３時間行った。さらにその繊維を１．９ｇの４−クロロフェニルイソシアネートを溶解したＤＭＳＯ１０００ｍｌの溶液に添加し、反応を３０℃で１時間行った。その後、ガラスフィルター上でＤＭＳＯ１０００ｍｌを用いて洗浄し、さらに蒸留水１０００ｍｌを用いて洗浄し、ＵＡＭＰ繊維を得た。

作製したＵＡＭＰ繊維を用いて、ビリルビンの吸着試験を行った。ビリルビンは水不溶性のため１００ｍＭ水酸化ナトリウムに溶解させ濃度を１２．５ｍｇ／ｍｌとした。次に２０ｍｇ／ｄｌの濃度になるように牛胎児血清（シグマ社製）中に溶解させ被吸着溶液とした。次にＵＡＭＰ繊維の乾燥重量を求めるためにＵＡＭＰ繊維２ｃｍ^２を真空乾燥機で絶乾させ、乾燥重量を測定した。再度、ＵＡＭＰ繊維２ｃｍ^２を用意し被吸着溶液を１枚あたり１ｍｌ／３０ｍｇとなるように添加し、３７℃で２時間旋回攪拌しつつ吸着反応を行った。吸着前後のビリルビン濃度を富士ドライケム（富士フィルム社製５５００シリーズ）及び富士ドライケムスライドＴＢＩＬ（富士フィルム社製、測定波長５４０ｎｍ）を用いて測定した。その結果を表１に示す。

＜比較例１＞
６５重量比の海成分（ポリスチレン）と３５重量比の島成分（ポリプロピレン）とからなる海島型複合繊維（強度：１．０ｇ／ｄ、伸度：４７．７％、太さ：１３２デニール、島の数：１６）でビリルビンの吸着試験を行った．ビリルビンは水不溶性のため１００ｍＭ水酸化ナトリウムに溶解させ濃度を１２．５ｍｇ／ｍｌとした。次に２０ｍｇ／ｄｌの濃度になるように牛胎児血清（シグマ社製）中に溶解させ被吸着溶液とした。前記海島型複合繊維２ｃｍ^２をそれぞれこの被吸着溶液１．４ｍｌ中に添加し、３７℃で２時間旋回攪拌しつつ吸着反応を行った。吸着前後のビリルビン濃度を富士ドライケム（富士フィルム社製５５００シリーズ）及び富士ドライケムスライドＴＢＩＬ（富士フィルム社製、測定波長５４０ｎｍ）を用いて測定した。その結果を表２に示す。

＜比較例２＞
６５重量比の海成分（ポリスチレン）と３５重量比の島成分（ポリプロピレン）とからなる海島型複合繊維（強度：１．０ｇ／ｄ、伸度：４７．７％、太さ：１３２デニール、島の数：１６）でビリルビンの吸着試験を行った．ビリルビンは水不溶性のため１００ｍＭ水酸化ナトリウムに溶解させ濃度を１２．５ｍｇ／ｍｌとした。次に２０ｍｇ／ｄｌの濃度になるように牛胎児血清（シグマ社製）中に溶解させ被吸着溶液とした。前記海島型複合繊維の乾燥重量を求めるために海島型複合繊維２ｃｍ^２を真空乾燥機で絶乾させ、乾燥重量を測定した。再度、海島型複合繊維２ｃｍ^２を用意し被吸着溶液を１枚あたり１ｍｌ／３０ｍｇとなるように添加し、３７℃で２時間旋回攪拌しつつ吸着反応を行った。吸着前後のビリルビン濃度を富士ドライケム（富士フィルム社製５５００シリーズ）及び富士ドライケムスライドＴＢＩＬ（富士フィルム社製、測定波長５４０ｎｍ）を用いて測定した。その結果を表２に示す。

以上の結果からポリスチレン及びポリプロピレンの海島型複合繊維にアミドメチル化、ＴＥＰＡ化を経て尿素結合を導入したＵＡＭＰ繊維はビリルビンの除去能（吸着）に優れていることがわかる。

Claims (21)

1. 水素結合形成可能な官能基を少なくとも一種有する基材であることを特徴とするビリルビン除去用材料。
2. 水素結合形成可能な官能基を二種以上有することを特徴とする請求項1記載のビリルビン除去用材料。
3. 前記水素結合形成可能な官能基のうち少なくとも一種が尿素結合、チオ尿素結合およびアミド結合からなる群から選ばれる官能基であることを特徴とする請求項１または２記載のビリルビン除去用材料。
4. 前記水素結合形成可能な官能基のうち少なくとも一種が尿素結合、チオ尿素結合あるいはアミド結合を複数有する官能基から選ばれる官能基であることを特徴とする請求項１〜３いずれかに記載のビリルビン除去用材料。
5. 前記水素結合形成可能な官能基を少なくとも一種有する基材がポリ尿素、ポリチオ尿素あるいはポリアミドから選ばれる化合物であることを特徴とする請求項１に記載のビリルビン除去用材料。
6. 前記水素結合形成可能な官能基として、さらにアミノ基を有することを特徴とする請求項３〜５のいずれかに記載のビリルビン除去用材料。
7. 前記アミノ基が１級あるいは２級あるいは３級のアミノ基であることを特徴とする請求項６記載のビリルビン除去用材料。
8. 前記アミノ基がポリアミンであることを特徴とする請求項７記載のビリルビン除去用材料。
9. 前記水素結合形成可能な官能基として、さらに水酸基を有することを特徴とする請求項３記載のビリルビン除去用材料。
10. 前記水酸基が糖質の水酸基であることを特徴とする請求項９記載のビリルビン除去用材料。
11. 前記糖質がキトサン、セルロースおよびそれらの誘導体から選ばれることを特徴とする請求項１０記載のビリルビン除去用材料。
12. 前記水素結合形成可能な官能基を少なくとも一種有する基材がさらに芳香族環を有することを特徴とする請求項１〜１１のいずれかに記載のビリルビン除去用材料。
13. 前記基材がポリスチレン、ポリスルホンあるいはそれらの誘導体から選ばれる素材からなることを特徴とする請求１２に記載のビリルビン除去用材料。
14. 前記基材が繊維であることを特徴とする請求項１〜１３のいずれかに記載のビリルビン除去用材料。
15. 前記繊維がポリスチレン/ポリプロピレンの海島型の繊維であることを特徴とする請求項１４記載のビリルビン除去用材料。
16. 水不溶性であることを特徴とする請求項１〜１５のいずれかに記載のビリルビン除去用材料。
17. 高ビリルビン血症治療用であることを特徴とする請求項１〜１６のいずれかに記載のビリルビン除去用材料。
18. 請求項１〜１７のいずれかに記載の材料を用いた体液浄化カラム。
19. 請求項１〜１７のいずれかに記載の材料を用いた被覆材料。
20. 水素結合形成可能な官能基を少なくとも一つ有する除去用材料を充填したカラムにビリルビンを含む液体を通過させることによってビリルビンを液体から除去する方法。
21. 前記液体が血液または血漿であることを特徴とする請求項２０記載のビリルビンを除去する方法。