JPWO2018221402A1 - 移植用脱細胞化材料の製造方法及び当該材料を含む生体適合性材料からなる移植片組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
(a)脊椎動物(ドナー)から分枝を有する血管を採取する工程、
(b)当該血管を脱細胞化する工程、及び
(c)分枝を切除した部分をタンパク質変性処理により接着し閉管する工程
を含む、移植用脱細胞化材料の製造方法を提供する。
本発明は、分枝を有する血管を脊椎動物(ドナー)から採取する。
ここでいう採取とは、分枝を有する血管をドナーから分離することを意味する。また、「分枝を有する血管」はドナーの中で分枝を有していた血管の意であり、採取する際に分枝が切除されているものも含む。
枝分かれした構造の血管を有する血管は複雑な形状であるため、脱細胞化しても加工に適するものではないとされているほか、分枝構造を有するため、移植用血管用途としてもほとんど利用されることはなかった。本発明により、血管の分枝部分を接着させ閉管することで、分枝のない血管として利用できる。従来、利用が困難であった分枝を有する血管を移植片組成物として利用できる意義は極めて大きいものである。
脊椎動物の身体の一部を切開するときは、動物実験や外科用手術で通常用いるメスやハサミ等を使用することが可能である。
なお、本明細書においては「超音波メス」と「超音波振動メス」を同義で用いるものとする。
なお、タンパク質変性処理を行う分枝部分の長さは、血管の枝分れ部分から1mm〜10mm離れた位置であることが好ましく、2mm〜7mm離れた位置がより好ましく、3〜5mm離れた位置が最も好ましい。上記範囲でタンパク質変性処理を行うことで、本発明の移植用脱細胞材料を利用する際の変性処理に伴う影響(物性の変化および血流を妨げないことや抗血栓性など)を最小限に抑え、再組織化を促すことができる。
なお、上記「分枝を切除した部分を、タンパク質変性処理を行って閉管する」とは、「分枝の切除」と「タンパク質変性処理を行って閉管する」ことを同時に行う場合も含むものとする。
(a)脊椎動物(ドナー)から分枝を有する血管を採取する工程、
(b)当該血管を脱細胞化する工程、及び
(c)分枝を切除した部分をタンパク質変性処理により接着し閉管する工程
を含む、移植用脱細胞化材料の製造方法の各工程の順序について説明する。
例えば、工程(a)、工程(b)及び工程(c)をこの順番で行う他に、工程(a)の後に、工程(c)を行い、その後、工程(b)を行ってもよい。また、別の態様として、分枝を有する血管の分枝部分をドナーである脊椎動物から採取する前に切除し、その分枝を切除した部分をタンパク質変性処理して、ドナーから採取し、この後に、工程(b)の脱細胞化を行うことも可能である。つまり、工程(c)、工程(a)、工程(b)の順序で含む態様も本発明に包含される。
例えば、工程(a)、工程(d)、工程(b)及び工程(c)の順序、工程(a)、工程(b)、工程(d)及び工程(c)の順序で行うことも可能である。
本発明においては、分枝血管を見落とすことなく閉管できること、また作業がより効率的となる点で、(c)工程において「分枝の切除」と「タンパク質変性処理を行って閉管する」ことを同時に行い、さらに(c)工程と(a)工程を連続的に行うことがより好ましい。なお、この場合であっても(b)工程の前後に再度工程(c)を行ってもよい。
タンパク質変性処理の具体的な方法は、上記の移植用脱細胞化材料と同様に特に限定されないが、超音波メスや電気メスを使用することができる。組織への損傷が少ないことから超音波メスを使用することが好ましい。
高静水圧処理を行う際の圧力に関し、脊椎動物であるドナー由来の細胞や病原体が破壊される程度の圧力であればよく、上記の静水圧の条件と同じ条件で行うことができる。また、高静水圧の印加に使用する媒体としては、水、生理食塩水、緩衝液、プロピレングリコール又はその水溶液、グリセリン又はその水溶液、及び糖類水溶液等が挙げられ、各溶媒の具体例としては、上記の溶媒の具体例と同じ溶媒を使用することができる。
ブタ内胸動脈の採取(分枝血管の処理)
月齢3〜4か月の食用ブタ(SPF(specific pathogen free)ブタ、メス、体重約50キロ)を麻酔下で開胸し内胸動脈を露出させた。超音波メス(ハーモニックスカルペルII、ハーモニックSYNERGY、エチコンエンドサージェリー社)の設定を55500Hz、出力レベル2として分枝血管を接触させ凝固させながら胸壁から内胸動脈を剥離(採取)した。
2頭のブタから4本の内胸動脈を採取した。
採取したブタ内胸動脈4本の長さと内径を測定した。それぞれ(1)長さ:140mm、内径:3.2mm、(2)長さ:135mm、内径:2.6mm、(3)長さ:95mm、内径:2.9mm、(4)長さ:105mm、内径:2.8mmであった。図2に得られたブタ内胸動脈(1)〜(4)を示す。また、図3にその断面図(HE染色)を示す。
[使用試薬]
・DNs溶液
DNase I(Roche,Grade II) 50mg/L、MgCl2・6H2O(Wako、 試薬特級)2.55g/Lを含有した大塚生理食塩水
・EtOH溶液
局方エタノールと大塚生理食塩水を体積比で80%となるように調製した溶液
・クエン酸溶液
クエン酸三ナトリウム二水和物(Calbiochem、Molecular Biology Grade)とクエン酸無水物 (Wako、特級)を大塚生理食塩水に加え、pH7.4に調製した溶液
超高圧処理後50mg/L DNaseI溶液で4日、EtOH溶液で3日、クエン酸溶液で4日洗浄を行い、脱細胞化を完了した。
なお、HE染色はヘマトキシリンとエオシンの2種類の色素を用いて、細胞核と核以外の組織、成分を染め分ける方法であり、ヘマトキシリンで核を青藍色に、エオシンで細胞質・線維類や赤血球をピンク色に染めることができる。
脱細胞化後、各ブタ内胸動脈の片端をクランプで挟み反対側から20mLシリンジを用いて生理食塩水を送液して、耐圧強度を測定した。上記の(3)を除く(1)、(2)、(4)のブタ内胸動脈を用いた移植用脱細胞化材料では耐圧強度が150mmHg以上であった。
また、分枝部分の一部が閉塞されていない(3)では生理食塩水の漏れが確認できた。
なお、耐圧強度の測定は、シリンジポンプ(YSP−101)で20mLシリンジから3mL/minの速度で生理食塩水をブタ内胸動脈内に送液し、そのときの圧力をデジタル圧力計(KDM30)で計測した。
以後の実験において、(1)、(2)、(4)を実施例し、(3)を比較例とする。
(3)の移植用脱細胞材料について、生理食塩水の漏れが確認できた分枝血管を切除した部分を6−0プロリン糸で結紮した。結紮は血管外膜部分に縫合糸を通した後、分枝の管状部分を外側から縛り上げるように行った。
・移植方法
体重3.70−4.00kgのウサギ(品種:日本白兎、5ヶ月齢、オス)にペントバルビタールナトリウム塩酸塩(商品名:ソムノペンチル(登録商標)0.2ml)、生理食塩水(1.8ml/ウサギ)、塩酸メデトミジン(商品名:ドルベネ注1ml)を皮下注射した。不動化確認後、腹部皮膚を剃毛した。呼気麻酔としてイソフルラン吸入し(導入時2%、手術時1%)、保定台に保定した後、ポビドンヨード製剤を浸漬させたガーゼで皮膚を消毒した。続いて、生理食塩水3倍希釈リドカイン注射液(商品名:キシロカイン(登録商標))を腹部皮下に注射し、耳の静脈から点滴ラインをとりソリタ(登録商標)T−3を静注した。電気メス、ハサミを使用し、皮膚、腹膜を切開し腹部大動脈を露出させ、ヘパリン1000単位(1000単位/mLヘパリン1mL)を点滴ラインから静注し、その後ヘパリン静注後3分が経過したのを確認し、腹部大動脈中枢側を遮断した。腹部大動脈にシャントチューブを挿入後、血流遮断を解除した。シャントチューブで血流を確保しながら、8−0プロリン糸を使用し端側吻合法で脱細胞化ブタ内胸動脈と腹部大動脈中枢部を吻合した。続いて同様の方法で脱細胞化ブタ内胸動脈と腹部大動脈末梢部を吻合し、バイパス血管を作製した。加えて、バイパス血管へ血流を向かわせるため中枢吻合部と末梢吻合部の間の腹部大動脈を6−0プロリン糸で結紮した。脱細胞化ブタ内胸動脈移植後は、腹膜を4−0PDS糸、筋層を2−0PDS、皮膚を4−0PDS糸で縫合し腹部を閉じた。抗生剤としてバイトリル(登録商標)を0.5mL投与、塩酸メデトミジン拮抗剤として塩酸アチパメゾール(商品名:アチパメ注1ml)を大腿部皮下に注射した。覚醒確認後、飼育ケージにウサギを移した。
脱細胞化ブタ内胸動脈移植後1カ月或いは3ヶ月のウサギについて剖検を行った。ウサギから点滴ラインはとらず、移植時と同様の方法で腹部大動脈を(移植した脱細胞化ブタ内胸動脈)を露出させた。続いて血管開存評価、血栓形成評価を行った。血管開存評価は、腹部大動脈の末梢側を切断し、放血の有無で判断した。すべてのサンプルで放血を確認し、血管が開存していたことが示された。血管開存評価後、耳静脈にペントバルビタールナトリウム(ソムノペンチル(登録商標)5mL)を注射し、サクリファイスした。心臓、呼吸停止後、脱細胞化ブタ内胸動脈を取り出した。脱細胞化ブタ内胸動脈内部を生理食塩水で洗浄した後、長軸方向に切開し血栓形成を目視で観察した。脱細胞化ブタ内胸動脈の内腔面へは血栓の付着はなく抗血栓性が高いことが示された。なお「開存」とは、血管の内腔が閉塞することなく、中空の状態が維持されていることをいう。
移植した脱細胞化ブタ内胸動脈の病理標本の作製は(株)新組織科学研究所が行った。この際、脱細胞化ブタ内胸動脈の超音波メス或いは、6−0プロリン糸で閉塞させた分枝血管部分の組織構造が確認できる部分でHE染色切片、エラスチカ・ワンギーソン染色(Elastica van Gieson染色、以下、EVG染色ということもある)を行い、EVG染色切片の作製を行った。具体的には、血管の長軸方向におよそ5μm厚で連続的に切片を作成し、超音波メス或いは、6−0プロリン糸で閉塞させた分枝血管部分の組織構造が確認できる部分で切片を作成した。
また実施例サンプルでは、移植後1ヶ月の段階で分枝血管の段差がウサギ細胞で覆われる所見をみだした(図5)。
流通食用ブタ由来のブロック肉より、超音波メス(EESジェネレーター、ハーモニック SYNERGY、ハーモニック FOCUS+、<ブルーハンドピース使用>、エチコンエンドサージェリー社)の設定を55500Hz、出力レベル5および2として分枝血管を接触させ凝固させながら胸壁から内胸動脈を剥離(採取)した。分枝血管の凝固は血管の枝分かれ部分から3−5mm離れた位置で行うようにし、5本の内胸動脈を剥離(採取)した。上記「3」記載の方法にて脱細胞化処置を行った後、上記「4」記載の方法にて耐圧強度の測定を行った。その結果、5本のサンプル全てにおいて、耐圧強度は250mmHg以上であることを確認した。
Claims (7)
- (a)脊椎動物(ドナー)から分枝を有する血管を採取する工程、
(b)当該血管を脱細胞化する工程、及び
(c)分枝を切除した部分をタンパク質変性処理により接着し閉管する工程
を含む、移植用脱細胞化材料の製造方法。 - 前記工程(a)の後に、(d)採取した血管の分枝を切除する工程を含む、請求項1に記載の移植用脱細胞化材料の製造方法。
- 前記タンパク質変性処理が超音波振動処理である、請求項1又は2に記載の移植用脱細胞化材料の製造方法。
- 工程(b)の脱細胞化が超高静水圧処理を含む、請求項1〜3のいずれかに記載の移植用脱細胞化材料の製造方法。
- 脊椎動物(ドナー)の分枝が切除された血管からなり、かつタンパク質変性により閉管された分枝切除部を少なくとも1以上有する移植用脱細胞化材料を含む生体適合性材料からなる移植片組成物。
- 前記血管が内胸動脈を含む、請求項5に記載の移植片組成物。
- ブタの内胸動脈を含む血管の脱細胞化組織からなり、タンパク質変性により閉管された分枝切除部を有する移植片組成物。
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