JPWO2018181540A1 - 膜担体及びそれを用いた液体試料検査キット - Google Patents

膜担体及びそれを用いた液体試料検査キット Download PDF

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Abstract

本発明は、流路２と、検知ゾーン３ｙと、を備え、流路２の底面に微細構造が設けられ、微細構造における表面平均粗さが、０．００５〜１０．０μｍである、膜担体３を提供する。

Description

本発明は、膜担体及びそれを用いた液体試料検査キットに関する。
近年、抗原抗体反応等を用いることで、感染症への罹患や妊娠、血糖値等を測定する、Ｐｏｉｎｔ ｏｆ Ｃａｒｅ Ｔｅｓｔ（ＰＯＣＴ、臨床現場即時検査）試薬が注目を集めている。ＰＯＣＴ試薬は、例えば、被検者の傍らで行われる検査、あるいは被検者自らが行う検査試薬であり、短時間で結果の判別が可能、使用方法が簡便、安価であるといった特徴を有する。これらの特徴から、症状が軽度の段階での診察や定期診察等に多く使用されており、今後増加することが予想される在宅医療においても重要な診察ツールとなっている。
多くのＰＯＣＴ試薬では、血液等の液体試料を検査キットに導入し、その中に含まれる特定の被検出物質を検出することで判定を行っている。液体試料から特定の被検出物質を検出する方法としてイムノクロマトグラフィ法がよく用いられている。イムノクロマトグラフィ法とは、検査キットの膜担体上に滴下された液体が膜担体上を移動する中で、被検出物質と標識物質とが結合し、更に、これらが検査キット中に固定化された物質（以下、検出物質という）と特異的に結合し、その結果生じた色や質量の変化等を検出するという手法である。検出物質は、試薬（ｒｅａｇｅｎｔ）と言い換えてもよい。
液体試料を移動させるための膜担体としては、ニトロセルロース膜がよく用いられている（特許文献１）。ニトロセルロース膜は、直径が数μｍ程度の微細な孔を多数有しており、その孔の中を液体試料が毛細管力によって移動する。
しかし、ニトロセルロース膜は天然物由来であり、孔径や孔同士のつながり方が一様ではないため、それぞれの膜で液体サンプルの流れる流速に差異が生じてしまう。流速に差異が生じると、被検出物質を検出するためにかかる時間も変化してしまい、その結果、被検出物質が結合を生じる前に非検出として誤って判断してしまう可能性がある。
上記の課題を解決するため、微細流路を人工的に作製した液体試料検査キットが考案されている（特許文献２）。特許文献２は、合成材料を用いることで、均一な構造を有する膜担体を作製することができるため、被検出物質が結合を生じる前に非検出として誤って判断してしまう可能性を低減できる。
合成材料を用いた際、検出感度向上のためには、検出物質と材料の親和性を高くする必要があり、予め材料に各種表面処理を行うことが有効と考えられている（特許文献３〜４）。特許文献５は、液体試料中の被検出物質を検出する検査キット用の膜担体であって、液体試料を輸送できる少なくとも一つの流路を備え、流路の底面に、液体試料を輸送するための毛細管作用を生じせしめる微細構造が設けられている、液体試料検査キット用膜担体を開示している。
特開２０１４−０６２８２０号公報 特許第５７９９３９５号公報 特開２０１３−１１３６３３号公報 米国特許出願公開第２０１１／０２８４１１０号明細書 国際公開第２０１６／０９８７４０号
特許文献３〜４では、表面処理による材料への影響や、より高感度とするための適正な処理条件を提示できておらず、その結果、系の性能を十分に発揮できていなかった。また、特許文献３〜５では、膜担体の微細構造における表面平均粗さ及び検知ゾーンの表面の酸素原子数比（酸素原子数／（炭素原子数＋窒素原子数＋酸素原子数））については記載されていない。
本発明は、高感度な判定が可能な膜担体を提供する。
即ち、本発明は、以下の通りである。
（１）流路と、検知ゾーンと、を備え、流路の底面に微細構造が設けられ、微細構造における表面平均粗さが、０．００５〜１０．０μｍである、膜担体。
（２）流路と、検知ゾーンと、を備え、流路の底面に微細構造が設けられ、検知ゾーンの表面には、炭素原子及び窒素原子の少なくとも一方の原子と酸素原子とが存在しており、各原子の原子数の合計に対する酸素原子数比（酸素原子数／（炭素原子数＋窒素原子数＋酸素原子数））が０．０１〜０．５０である、膜担体。
（３）微細構造の高さが、５〜１０００μｍである、（１）又は（２）に記載の膜担体。
（４）微細構造の底面の径が５〜１０００μｍである、（１）〜（３）のいずれかに記載の膜担体。
（５）微細構造同士の最近接距離が、流路内で０〜５００μｍである、（１）〜（４）のいずれかに記載の膜担体。
（６）微細構造のアスペクト比が、０．１〜１０である、（１）〜（５）のいずれかに記載の膜担体。
（７）膜担体が、液体試料中の被検出物質を検出する検査キット用膜担体である、（１）〜（６）のいずれかに記載の膜担体。
（８）検知ゾーンが、被検出物質を検出した際に色変化を示す、（７）に記載の膜担体。
（９）被検出物質を検出した際に色変化を生じせしめる検出物質が、検知ゾーンに固定されている、（７）又は（８）に記載の膜担体。
（１０）
（１）〜（９）のいずれかに記載の膜担体を有する液体試料検査キット。
本発明は、高感度な判定が可能な膜担体を提供できる。
本発明による実施形態の一例であり、検査キットの模式的な上面図である。 本発明による実施形態の一例であり、膜担体の模式的な上面図である。 （ａ）は、本発明による実施形態の一例であり、微細構造の俯瞰図（上面図）であり、（ｂ）は、（ａ）に示す微細構造を構成する凸部の斜視図である。 （ａ）は、本発明による実施形態の一例であり、微細構造の俯瞰図（上面図）であり、（ｂ）は、（ａ）に示す微細構造を構成する凸部の斜視図である。 （ａ）は、本発明による実施形態の一例であり、微細構造の俯瞰図（上面図）であり、（ｂ）は、（ａ）に示す微細構造を構成する凸部の斜視図である。 （ａ）は、本発明による実施形態の一例であり、微細構造の俯瞰図（上面図）であり、（ｂ）は、（ａ）に示す微細構造を構成する凸部の斜視図である。 本発明による実施形態の一例であり、微細構造の模式的な上面図である。 本発明による実施形態の一例であり、表面処理の概略図である。
以下、本発明の実施形態を説明する。本発明の実施態様は、後述する形態例に限定されるものではなく、その技術思想の範囲において、種々の変形が可能である。
膜担体は、一実施形態において、液体試料中の被検出物質を検出する液体試料検査キット用の膜担体である。
ここで、被出検物質は、何ら限定されるものではなく、各種病原体、各種臨床マーカー等、抗体と抗原抗体反応することが可能ないかなる物質であってもよい。被検出物質の具体例としては、インフルエンザウイルス、ノロウイルス、アデノウイルス、ＲＳウイルス、ＨＡＶ、ＨＢｓ、ＨＩＶ等のウイルス抗原、ＭＲＳＡ、Ａ群溶連菌、Ｂ群溶連菌、レジオネラ属菌等の細菌抗原、細菌等が産生する毒素、マイコプラズマ、クラミジア・トラコマティス、ヒト絨毛性ゴナドトロピン等のホルモン、Ｃ反応性タンパク質、ミオグロビン、心筋トロポニン、各種腫瘍マーカー、農薬及び環境ホルモン等を例示できるが、これらに限定されるものではない。被検出物質が、特に、インフルエンザウイルス、ノロウイルス、Ｃ反応性タンパク質、ミオグロビン及び心筋トロポニンのような検出と治療措置に急を要する項目の場合にはその有用性が特に大きい。被検出物質は、単独で免疫反応を誘起できる抗原であってもよいし、単独では免疫反応を誘起できないが抗体と抗原抗体反応により結合することが可能なハプテンであってもよい。被検出物質は、通常、液体試料中で浮遊又は溶解した状態にある。液体試料は、例えば、上記被検出物質を緩衝液に浮遊又は溶解させた試料であってよい。
本実施形態に係る液体試料検査キット（以下、単に「検査キット」ともいう）は、液体試料中の被検出物質を検出する。図１は、検査キットの模式的な上面図である。例えば、図１に示すように、検査キット１８は、膜担体３と、膜担体３を収容する筐体１８ａと、を備える。膜担体３は、その表面に、液体試料が滴下される滴下ゾーン３ｘと、液体試料中の被検出物質を検出するための検知ゾーン３ｙと、を有している。滴下ゾーン３ｘは、筐体１８ａの第一開口部１８ｂにおいて露出している。検知ゾーン３ｙは、筐体１８ａの第二開口部１８ｃにおいて露出している。
図２は、膜担体３の模式的な上面図である。図２に示すように、膜担体３は、液体試料を輸送する少なくとも一つの流路２を備えている。流路２の底面には、微細構造が設けられている（図示せず、詳細は後述）。微細構造は、少なくとも滴下ゾーン３ｘと検知ゾーン３ｙとの間に位置する。膜担体３の表面全体にわたり、微細構造が設けられていてもよい。膜担体３の表面全体が、液体試料の流路２であってよい。微細構造は、毛細管作用を生じせしめる。微細構造の毛細管作用により、液体試料は、微細構造を介して、滴下ゾーン３ｘから検知ゾーン３ｙへ（輸送方向ｄに沿って）輸送される。液体試料中の被検出物質が検知ゾーン３ｙにおいて検出されると、検知ゾーン３ｙの色が変化する。
膜担体３の全体の形状は、特に限定されないが、例えば、四角形等の多角形、円形、又は楕円形であってよい。膜担体３が四角形である場合、膜担体３の縦幅（短手方向の長さ）Ｌ１は、例えば、２ｍｍ〜１００ｍｍであってよく、膜担体３の横幅（長手方向の長さ）Ｌ２は、例えば、２ｍｍ〜１００ｍｍであってよい。微細構造の高さを除く膜担体の厚みは、例えば、０．１ｍｍ〜１０ｍｍであってよい。
図３〜６は、それぞれ、本実施形態における、流路の底面に設けられた微細構造及びそれを構成する凸部の一例を示す。図３〜６中、（ａ）は、それぞれ微細構造の俯瞰図（上面図）であり、（ｂ）は、それぞれ（ａ）に示す微細構造を構成する凸部の斜視図である。図３〜６に示すように、微細構造７は、凸部８の総体である。つまり、膜担体３は、液体試料の流路２の底面に相当する平坦部９と、平坦部９から突出する複数の凸部８と、を備える。毛細管作用により、複数の凸部８の間の空間が、液体試料を膜担体３の表面に沿って輸送する流路２として機能する。換言すれば、毛細管作用により、微細構造７における空隙が、液体試料を膜担体３の表面に沿って輸送する流路２として機能する。複数の凸部８は、規則的に、又は、並進対称的に、膜担体３の表面上に並んでいてよい。
上記の微細構造７を構成する複数の凸部８の形状は、自由に選択することができる。凸部８の形状としては、例えば、円錐、多角錐、円錐台、多角錐台、円柱、多角柱、半球、半楕円体等が挙げられる。微細構造の底面としては、円形又は多角形（例えば、正方形、ひし形、長方形、三角形、若しくは六角形等）等が挙げられる。例えば、図３に示すように、凸部８ａの形状は、円錐であってよい。例えば、図４に示すように、凸部８ｂの形状は、四角錐であってもよい。例えば、図５に示すように、凸部８ｃの形状は、六角錐であってもよい。例えば、図６に示すように、凸部８ｄの形状は、四角柱（凸部８ｄがライン状であるライン＆スペース構造）であってもよい。微細構造７を俯瞰した（上面から見た）際に膜担体３の全表面を視認でき、被検出物質が検出された際の色変化を光学的手法で確認しやすい点で、これらの中では、円錐や多角錐等の錐体構造が凸部８の形状として適している。錐体構造の中では、円錐が好ましい。
微細構造７を構成する凸部８の形状は、幾何学的に正確な形状である必要はなく、角部が丸みを帯びている形状や表面に微細な凹凸が存在する形状等であってもよい。
上記微細構造７を構成する凸部８の底面１０の径４は、好ましくは５μｍ以上１０００μｍ以下であり、より好ましくは１０μｍ以上５００μｍ以下である。凸部８の底面１０の径４が５μｍ以上である場合、微細加工の精度を低く抑えることができ、微細構造７を形成するためのコストが安くなりやすい。凸部８の底面１０の径４が１０００μｍ以下である場合、一つの検査キット内の凸部８の数が多くなり、液体試料を展開しやすくなる。
凸部８の底面１０の径４は、凸部８の底面１０における代表長さとして定義される。底面１０における代表長さは、底面１０の形状が円の場合は直径、三角形又は四角形の場合は最も短い一辺の長さ、五角形以上の多角形の場合は最も長い対角線の長さ、それ以外の形状の場合は底面１０における最大の長さとする。
図３に示すように、凸部８ａの形状が円錐である場合、凸部８ａの底面１０ａの径４ａは、円錐の底面（円）の直径である。図４に示すように、凸部８ｂの形状が正四角錐である場合、凸部８ｂの底面１０ｂの径４ｂは、底面（正四角形）１０ｂの辺の長さである。図５に示すように、凸部８ｃの形状が正六角錐である場合、凸部８ｃの底面１０ｃの径４ｃは、底面（正六角形）１０ｃの中心を通る対角線の長さ（最も長い対角線の長さ）である。図６に示すように、凸部８ｄの長方形である場合、凸部８ｄの底面１０ｄの径４ｄは、底面（長方形）１０ｄの最も短い一辺の長さ（図６では、液体試料の輸送方向ｄと直交する方向の長さ）である。
上記微細構造７を構成する凸部８の高さ６は、好ましくは５μｍ〜１０００μｍであり、より好ましくは１０μｍ〜５００μｍである。凸部８の高さ６が５μｍ以上である場合、流路２の体積が大きくなり、液体試料がより短時間で展開可能となる。凸部８の高さ６が１０００μｍ以下である場合、微細構造７を作製する時間とコストを低減でき、微細構造７の作製がより容易となる。
凸部８の高さ６は、平坦部９に直交する方向における凸部８の最大長さとして定義される。図３に示すように、凸部８ａの形状が円錐である場合、凸部８ａの高さ６ａは、平坦部９に直交する方向における凸部８ａの最大長さ（円錐の高さ）である。図４に示すように、凸部８ｂの形状が四角錐である場合、凸部８ｂの高さ６ｂは、平坦部９に直交する方向における凸部８ｂの最大長さ（四角錐の高さ）である。図５に示すように、凸部８ｃの形状が六角錐である場合、凸部８ｃの高さ６ｃは、平坦部９に直交する方向における凸部８ｃの最大長さ（六角錐の高さ）である。図６に示すように、凸部８ｄの形状が四角柱である場合、凸部８ｄの高さ６ｄは、平坦部９に直交する方向における凸部８ｄの最大長さ（四角柱の高さ）である。
上記微細構造７を構成する凸部８同士の最近接距離５は、０〜５００μｍが好ましい。好ましくは５００μｍ以下、より好ましくは２μｍ以上１００μｍ以下である。凸部８同士の最近接距離５は、０μｍより小さいことは有りえず、５００μｍ以下である場合、液体試料と流路２との接触面積が増大し、これにより毛細管力が増大するため液体試料を移動させることがより容易になる。ここで、「凸部８同士の最近接距離」とは、隣り合う一対の凸部８の最近接距離である。
上記微細構造７を構成する凸部８のアスペクト比は、０．１〜１０が好ましく、０．１〜２．０がより好ましい。ここで言うアスペクト比とは、凸部８の高さ６（Ｌｈ）を、凸部８の底面１０の代表長さ（径４）（Ｌｖ）で割った値（Ｌｈ／Ｌｖ）である。アスペクト比が０．１以上である場合、液体試料と流路２との接触面積が増大し、これにより毛細管力が増大するため液体試料を移動させることがより容易になる。アスペクト比が１０以下である場合、微細構造の作製がより容易になる。
本実施形態の液体試料検査キット１８の微細構造７及び膜担体３は、熱可塑性プラスチックからなっていてよい。換言すれば、熱可塑性プラスチックからなる膜状の基材を加工することにより、微細構造７を有する膜担体３を作製することができる。
加工方法としては、例えば、熱インプリント、ＵＶインプリント、射出成型、エッチング、フォトリソグラフィー、機械切削、レーザー加工等が挙げられる。この中でも安価に精密な加工を施す手法として、熱可塑性プラスチックに対する熱インプリントが適している。熱可塑性プラスチックとしてはポリエステル系樹脂、ポリオレフィン系樹脂、ポリスチレン系樹脂、ポリカーボネート系樹脂、フッ素系樹脂及びアクリル系樹脂等が挙げられ、具体的にはポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、シクロオレフィンポリマー（ＣＯＰ）、ポリプロピレン（ＰＰ）、ポリスチレン（ＰＳ）、ポリカーボネート（ＰＣ）、ポリフッ化ビニリデン（ＰＶＤＦ）、ポリメタクリル酸メチル（ＰＭＭＡ）、ポリエチレン（ＰＥ）等様々な種類のものを用いることができる。
インプリントや射出成型といった金型を用いた加工方法の場合、錐体は、底面に比べ上部が細くなっているため、同底面の柱体を作製するよりも金型作製時に削り出す体積は少なくて済み、金型を安価に作製することができる。この場合、液体試料中の被検出物質の検出をより安価に行うことが可能となる。
以上説明したとおり、膜担体３は、膜担体３の一面上に設けられた微細構造７と、微細構造７により形成された、液体試料を輸送する流路２と、液体試料中の被検出物質を検出するための検知ゾーン（検出部）３ｙと、を備えている。膜担体３は、液体試料中の被検出物質を検出する液体試料検査キット１８用の膜担体３であってよい。
一実施形態において、膜担体３の微細構造７における表面平均粗さ（Ｒａ）は、０．００５〜１０．０μｍである。膜担体３の微細構造７における表面平均粗さは０．１μｍ以上が好ましく、０．２μｍ以上がより好ましく、０．５μｍ以上が更に好ましく、１μｍ以上が更により好ましい。膜担体３の表面平均粗さは、１０μｍ以下、５μｍ以下、１μｍ以下、又は、０．１μｍ以下であってもよい。膜担体３の微細構造７における表面平均粗さ（Ｒａ）とは、凸部８の表面平均粗さを意味し、ＪＩＳ Ｂ０６０１：２０１３で規定された定義を用いるものとする。膜担体３の微細構造７における表面平均粗さは、膜担体３の微細構造７における凸部８の表面平均粗さと言い換えることもできる。
膜担体３では、平坦部９の表面平均粗さ（Ｒａ）は、０．００５〜１０．０μｍであってよい。平坦部９の表面平均粗さは、上記膜担体の平均粗さとして例示した値であってもよい。平坦部９の表面平均粗さ（Ｒａ）は、１０μｍ以下が好ましく、５μｍ以下がより好ましく、３μｍ以下が更に好ましく、２μｍ以下が更により好ましい。
図７は、微細構造７における凸部８の表面平均粗さの測定方法を説明するための図である。凸部８の頂点中心部（例えば、凸部中心１９）を中心点として凸部８の表面に沿って（上面からみたときに直線２０に沿って）凹凸プロファイルを測定する。直線２０は、頂点中心部（例えば、凸部中心１９）を中心点とし、長さ２０ｄの任意の一本の直線である。長さ２０ｄは、凸部８の底面の径と同じ長さである。直線２０が同一平面上の直線である場合（例えば両端及び中心が同一平面上にある場合）、すなわち凸部８が円錐台、多角錐台、円柱、多角柱等の形状である場合、凹凸プロファイルよりＪＩＳ Ｂ０６０１で規定された表面平均粗さ（Ｒａ）を算出する。直線２０が同一平面上の直線ではない場合、すなわち凸部８が円錐、多角錐、半球、半楕円体等の形状である場合、凹凸プロファイルより傾き補正を施し、平面としてＪＩＳ Ｂ０６０１で規定された表面平均粗さ（Ｒａ）を算出する。
膜担体３の微細構造７における表面平均粗さは、熱インプリントにより微細構造７を有する膜担体３を作製する際には、例えば、エッチング、フォトリソグラフィー、機械切削、レーザー加工等により、上記数値範囲内に調整することができる。特に、熱インプリントに使用される金型（モールド）表面の表面平均粗さを所定の値にすることにより、膜担体３の微細構造７における表面平均粗さを調整することが好ましい。例えば、金型（モールド）の表面を、エッチング、フォトリソグラフィー、機械切削、研磨加工、レーザー加工等により、膜担体３の微細構造７における表面平均粗さを調整することが好ましい。研磨加工としては、ダイシング、サンドブラスト等による切削が挙げられる。レーザー加工は、レーザーの出力を制御することにより、表面平均粗さを調整できる。
すなわち、本実施形態に係る検査キット１８の製造方法は、熱インプリントにより微細構造７を有する膜担体３を作製する工程（熱インプリント工程）を備えることが好ましい。熱インプリント工程では、複数の凹部が形成された金型（モールド）の表面を、例えば、熱可塑性プラスチックからなる膜状の基材に当てて、且つ基材を加熱することにより、凹部の形状に対応する微細構造７（複数の凸部８）と平坦部９とを有する膜担体３が形成される。
一実施形態において、検知ゾーンの表面には、炭素原子及び窒素原子の少なくとも一方の原子と酸素原子とが存在している。
各原子の原子数の合計に対する酸素原子数比（酸素原子数／（炭素原子数＋窒素原子数＋酸素原子数））は、０．０１〜０．５０である。一実施形態の膜担体において、検知ゾーンの表面の酸素原子数比（酸素原子数／（炭素原子数＋窒素原子数＋酸素原子数））は、０．０１以上であり、０．０５以上が好ましく、０．１０以上がより好ましく、０．２０以上が更に好ましい。一実施形態の膜担体において、検知ゾーンの表面の酸素原子数比（酸素原子数／（炭素原子数＋窒素原子数＋酸素原子数））は、０．５０以下であり、０．４０以下が好ましく、０．３８以下がより好ましく、０．３６以下が更に好ましく、０．３０以下が更により好ましく、０．１０以下が更によりまた好ましい。検知ゾーンの表面の酸素原子数比が高くなる程、検出物質が表面に固着しやすくなる。検出物質が表面に固着することにより、液体試料を展開した際に流されてしまう検出物質を減らし、高感度な検査が可能となる。検知ゾーンの表面の酸素原子数比が０．５０以下であると、被検出物質を含まない溶液を展開した際の、標識物質と検出物質との反応による誤検出の発生がより抑制される。
検知ゾーンの表面の酸素原子数比は、Ｘ線電子分光分析（ＸＰＳ）により算出される。ＸＰＳによる酸素原子数比の算出について以下に記す。測定により得られたスペクトルの結合エネルギー補正をＣ１ｓスペクトルにおけるＣ−Ｃ結合で行う。結合エネルギー補正を行ったスペクトルのＣ１ｓスペクトル、Ｎ１ｓスペクトル、Ｏ１ｓスペクトルの各ピークについて、バックグラウンド（ＢＧ）を差し引く。各ピークよりＢＧを差し引いて算出された各原子のピーク面積（信号強度）を補正係数（相対感度係数、透過関数、及び運動エネルギー補正）で割り算し、補正後の面積の合計が１００になるように計算した。得られた各値をそれぞれ炭素原子数、窒素原子数、酸素原子数とし、酸素原子数比（酸素原子数／（炭素原子数＋窒素原子数＋酸素原子数））を算出する。
検知ゾーンの表面の酸素原子数比は、検知ゾーンの表面を表面処理することにより、上記範囲内に調整することができる。表面処理の方法としては、何ら限定されるものではなく、例えば各種プラズマ処理、コロナ処理、ＵＶ照射、ＵＶ／オゾン処理、３−ＡｍｉｎｏｐｒｏｐｙｌｔｒｉｅｔｈｏｘｙｓｉｌａｎｅやＧｌｕｔａｒａｌｄｅｈｙｄｅによる表面修飾等種々の手法を用いることができる。
表面処理は検知ゾーンのみに行うことが好ましい。検知ゾーンのみに行うことで、流路内の非検知ゾーン（検知ゾーン以外の領域）では検出物質が固着せず、検知ゾーンのみに高い効率で検出物質を固着できる。その結果、検知ゾーンにおいて検出シグナルを認識しやすくなる（Ｓ／Ｎ比が高くなる）。
検知ゾーンの表面を選択的に表面処理して、検知ゾーンの表面を改質させる方法としては、検知ゾーン以外の箇所を遮へい可能なマスク（遮へい物）で被覆し、露出させた検知ゾーンに対して、表面処理を施す方法が挙げられる。図８は、検知ゾーンの表面を選択的に表面処理する方法を説明するための図である。空隙部を有する遮へい物１４を、膜担体３上に配置して、検知ゾーン（表面処理部）を露出させる。膜担体３のうち遮へい物１４で覆った部分は未処理部（非検知ゾーン）１５となる。遮へい物１４としては、金属板が好ましい。露出させた箇所を表面処理することにより、検知ゾーンの表面の酸素原子数比が上記範囲内である膜担体３を得る。
上記実施形態において、膜担体の材料としては、表面の酸素原子数比（酸素原子数／（炭素原子数＋窒素原子数＋酸素原子数））が０．０１未満の樹脂を用いることが好ましく、０．００５以下の樹脂を用いることがより好ましい。表面の酸素原子数比が０．０１未満の樹脂は、主成分の構造式に酸素原子を含まない樹脂であり、ポリオレフィン系樹脂、ポリスチレン系樹脂、フッ素系樹脂等の炭素原子を含み、窒素原子及び酸素原子を含まない樹脂であってよい。このような樹脂として、具体的には、ポリエチレン（ＰＥ）、シクロオレフィンポリマー（ＣＯＰ）、ポリプロピレン（ＰＰ）、ポリスチレン（ＰＳ）、ポリフッ化ビニリデン（ＰＶＤＦ）等が挙げられる。表面の酸素原子数比が０．０１未満の樹脂は、ポリイミド樹脂等の炭素原子及び窒素原子を含む、酸素原子を含まない樹脂であってよい。炭素原子を含み、窒素原子及び酸素原子を含まない樹脂を用いる場合、検知ゾーンの酸素原子数比（酸素原子数／（炭素原子数＋窒素原子数＋酸素原子数））は、酸素原子数／（炭素原子数＋酸素原子数）の値と実質的に等しくなる。
表面の酸素原子数比が０．００５以下である場合、膜担体を作製し、作製した膜担体を用いて検査キットを作製し、液体試料を展開した際の、非検知ゾーンにおける標識物質の付着がより抑制される。非検知ゾーンで標識物質が付着すると、検知ゾーンにおいて同強度のシグナルが生じていても、認識しにくくなる（Ｓ／Ｎ比が低くなる）。
本実施形態に係る液体試料検査キット１８では、膜担体３が有する検知ゾーン３ｙが、被検出物質を検出した際に色変化を示す。色変化は、光学的手法で確認可能な色変化であってよい。
上記光学的手法としては、主に目視による判定と蛍光強度を測定する手法の２つが挙げられる。目視によって判定する場合には、検知前と検知後の色をＣＩＥ１９７６Ｌ＊ａ＊ｂ＊色空間の表色系で測定した際の、２つの色刺激間の色差（ＪＩＳ Ｚ８７８１−４：２０１３に記載のΔＥ）が０．５以上となるような色変化が生じることが好ましい。この色差が０．５以上であると、色の違いを目視で確認することが容易になる。蛍光強度を測定して判定する場合には、検知ゾーン３ｙでの蛍光強度（Ｆｌ１）と、検知ゾーン３ｙに隣接する上流域および下流域での蛍光強度（Ｆｌ２）との比（Ｆｌ１／Ｆｌ２）＝１０／１以上となるような色変化が生じることが好ましい。この比が１０／１以上であると、シグナルとノイズの分離が容易になる。
本実施形態の液体試料検査キット１８に検知ゾーン３ｙを作製するためには、一実施形態において、流路２の少なくとも一部に、検出物質が固定化されている。つまり、検知ゾーン３ｙには、被検出物質を検出する検出物質が固定されている。検知ゾーン３ｙにおける色変化は、被検出物質が検出物質により（検出物質と反応して）検知ゾーン３ｙに保持されることによって生じる。
言い換えれば、液体試料検査キット１８の製造方法は、検知ゾーン３ｙに、被検出物質を検知ゾーン３ｙに保持することによって色変化を生じせしめる検出物質を固定する工程を備えている。検知ゾーン３ｙに検出物質（試薬）をより効率よく固定化できる点から、膜担体３における検知ゾーン３ｙを設ける箇所に予め表面処理を施していてよい。表面処理の方法としては、上記例示した方法を用いることができる。
本実施形態において、上記検出物質（試薬）としては、例えば、抗体が挙げられる。抗体は、被検出物質と抗原抗体反応する抗体であり、ポリクローナル抗体であってもモノクローナル抗体であってもよい。
検知ゾーン３ｙにおける色変化は、液体試料中の被検出物質と特異的に反応する抗体又はその抗原結合性断片を有する標識体によって生じるものであってよい。色変化は、例えば、標識体が、検出物質により（検出物質と反応（結合）して）検知ゾーン３ｙに保持されて呈色することによって生じる。
標識体は、例えば、コロイド粒子、ラテックス粒子等の粒子に上記抗体又はその抗原結合性断片が結合したものであってよい。抗原結合性断片とは、被検出物質と特異的に結合することができる断片をいい、例えば、抗体の抗原結合性断片をいう。標識体は、抗体又はその抗原結合性断片を介して被検出物質に結合することができる。粒子は、磁性又は蛍光発光性を有してもよい。コロイド粒子としては、金コロイド粒子、白金コロイド粒子の金属コロイド粒子等が挙げられる。粒子は、粒径制御、分散安定性及び結合容易性の点で、好ましくはラテックス粒子である。ラテックス粒子の材料としては特に限定されないが、ポリスチレンが好ましい。
粒子は、視認性の点で、好ましくは着色粒子又は蛍光粒子であり、より好ましくは着色粒子である。着色粒子は、肉眼で色が検出可能なものであればよい。蛍光粒子は、蛍光物質を含有すればよい。粒子は、着色ラテックス粒子又は蛍光ラテックス粒子であってよい。粒子が着色ラテックス粒子である場合、上述の色変化が、目視により好適に判定される。また、粒子が蛍光ラテックス粒子である場合、上述の色変化が、蛍光強度の測定により好適に判定される。
上述したような標識体が、滴下される液体試料中の被検出物質と反応し得るように、検査キット１８の少なくとも一部に設けられている。標識体は、例えば、検査キット１８中の部材に設けられていてよく、膜担体３の流路２の少なくとも一部（検知ゾーン３ｙより上流側）に設けられていてよい。そして、被検出物質と反応（結合）した標識体は、検出物質により（検出物質が被検出物質と反応（結合）することにより）検知ゾーン３ｙに保持される。これにより、検知ゾーン３ｙにおける色変化（標識体による呈色）が生じる。
本実施形態の一側面に係る液体試料の検査方法は、検査キット１８を用いる検査方法である。
検査キット１８を用いる、液体試料の検査方法は、液体試料と、液体試料中の被検出物質と特異的に結合する標識体とを混合して混合液体試料（混合済み液体試料）を調製し、被検出物質と標識体とを互いに結合させる工程と、混合液体試料を膜担体３に設けられた滴下ゾーン３ｘに滴下する工程と、微細構造７により、混合液体試料を滴下ゾーン３ｘから検知ゾーン３ｙへ輸送する工程と、検知ゾーン３ｙにおける色変化（標識体の呈色）を検知する工程と、を備えてよい。
また、例えば、上記検査方法は、液体試料を、膜担体３の表面のうち滴下ゾーン３ｘに滴下する工程と、膜担体３の表面に形成されている微細構造７（複数の凸部８）が奏する毛細管作用により、微細構造７を介して、液体試料を滴下ゾーン３ｘから検知ゾーン３ｙへ輸送する工程と、輸送過程において、液体試料中の被検出物質を、上記の抗体又はその抗原結合性断片を介して標識体と結合させ、更に、被検出物質を、検知ゾーン３ｙに固定された試薬と結合させて、検知ゾーン３ｙにおける色変化を検知する（色変化の有無を光学的に判定する）工程と、を備えてよい。
上記の検査方法の被検出物質と標識体とを互いに結合させる工程では、液体試料と標識体とを混合する方法は特に制限されない。例えば標識体の入れられた容器に液体試料を添加する方法でもよいし、例えば標識体をふくむ液体と液体試料とを混合してもよい。また例えば液体試料の入れられた容器の滴下口にフィルターを挟み、そのフィルター中に標識体を固定化していてもよい。
以下、本実施形態を実施例及び比較例を挙げて本実施形態を具体的に説明するが、本実施形態はこれらの実施例に限定されるものではない。
［実施例１−１］
＜膜担体の準備＞
ポリスチレンシート（デンカ株式会社製デンカスチレンシート、膜厚３００μｍ）に熱インプリントを施し、微細構造（凸部）の底面の径（以下、「凸部の径」又は、「径」ということもある）１０μｍ、微細構造（凸部）の高さ（以下、「高さ」ということもある）１０μｍの円錐型の凸部８が、微細構造同士の最近接距離を５μｍとして図３のような三角配列形式で並んだ表面平均粗さ０．１０２μｍの膜担体を作製した。表面平均粗さは、金型（モールド）の表面にサンドブラスト処理を施すことにより、所定の値にした。表１及び２の表面平均粗さは、微細構造における表面平均粗さ（凸部の表面平均粗さ）の値を示した。表面平均粗さの測定には三次元粗さ解析電子顕微鏡（株式会社エリオニクス製ＥＲＡ−６００）を用いた（図７参照）。円錐型の凸部８を任意に３個選んだ。３個の凸部８について、凸部８の頂点中心部（凸部の中心点１９）を中心点とした、長さ２０ｄが１０μｍである直線２０の凹凸プロファイルをそれぞれ測定した。３本の直線２０の凹凸プロファイルに傾き補正を施し、平面としてＪＩＳ Ｂ０６０１で規定された表面平均粗さ（Ｒａ）をそれぞれ算出した。得られた３つのデータを平均した値を評価値とした。
＜検知ゾーン（検出部）の作製＞
上記のように作製した膜担体の微細構造の端から０．７〜１．０ｃｍの部分にのみエネルギー照射できるように金属板でマスクした後、ＵＶを照射した。金属板は、０．７〜１．０ｃｍの部分に空隙を設け、膜担体を露出させた。マスクする方法としては、膜担体に金属板を配置する方法を用いた。このようにして、表面処理した膜担体３を得た。図８において、０．７〜１．０ｃｍの部分は検知ゾーン３ｙ（表面処理部）、金属板は遮へい物１４に相当する。
＜検出物質のセット＞
上記のようにＵＶ処理を施した部分に、抗Ａ型インフルエンザＮＰ抗体浮遊液、並びに抗Ｂ型インフルエンザＮＰ抗体浮遊液を線幅１ｍｍで塗布し（塗布量３μＬ）、温風下で良く乾燥させた。このようにして、抗Ａ型インフルエンザＮＰ抗体、並びに抗Ｂ型インフルエンザＮＰ抗体を検知ゾーン３ｙに固定した。
＜標識物質のセット＞
精製抗Ａ型インフルエンザウイルスＮＰ抗体（上記と別の抗体）及び精製抗Ｂ型インフルエンザウイルスＮＰ抗体（上記と別の抗体）を使用した。抗Ａ型インフルエンザウイルスＮＰ抗体に粒子径０．３９４μｍの赤色ラテックス粒子（ＣＭ／ＢＬ セラダイン製）を共有結合で標識し、糖、界面活性剤及びタンパク質を含むトリス緩衝液にラテックス粒子の濃度が０．０２５ｗ／ｖ％になるように懸濁し、超音波処理を行って充分に分散浮遊させた抗Ａ型標識体を調製した。同様に抗Ｂ型インフルエンザウイルスＮＰ抗体に青色ラテックス粒子（ＣＭ／ＢＬ セラダイン製）を標識した抗Ｂ型標識体を調製した。
抗Ａ型標識体と抗Ｂ型標識体とを混合し、混合液を調製した。大きさが３ｃｍ×１ｃｍのガラス繊維（３３ＧＬＡＳＳ ＮＯ．１０５３９７６６ Ｓｃｈｌｅｉｃｈｅｒ＆Ｓｃｈｕｅｌｌ製）に１平方センチメートルあたり５０μＬになる量の混合液を塗布し、温風下で良く乾燥させ、標識体パッドを作製した。その後、上記のように作製した膜担体（表面処理した膜担体３に相当）の検知ゾーン１３ｙに近い方の端部に、標識物質パッドを重ねた。標識物質パッドが重なる膜担体の幅（端部の幅）は２ｍｍであった。標識物質パッドが重なる膜担体を、幅５ｍｍの短冊状にカッターで裁断して、一体化された膜担体及び標識物質パッドから構成される液体サンプル検査キットを作製した。
上記のように作製された液体試料検査キットの端部に、液体試料（液体サンプル）を１００μＬ滴下した。液体試料が滴下された液体試料検査キットの端部は、検知ゾーンに近いほうの端部であった。液体サンプルは、希釈溶液としてデンカ生研社製クイックナビ―Ｆｌｕに付属している検体浮遊液を用い、Ａ型インフルエンザウイルス Ａ／Ｂｅｉｊｉｎｇ／３２／９２（Ｈ３Ｎ２）を２×１０４倍に希釈したものと、Ｂ型インフルエンザウイルス Ｂ／Ｓｈａｎｇｄｏｎｇ／７／９７を２×１０３倍に希釈したものの２種を用いた。
検出の判定は、液体試料滴下１５分経過後に検知ゾーン（Ａ型インフルエンザウイルス検出部並びにＢ型インフルエンザウイルス検出部）の着色ライン（抗Ａ型インフルエンザＮＰ抗体並びに抗Ｂ型インフルエンザＮＰ抗体を固定した部分）の有無を目視により観察して行った。滴下後の液体試料が検査キット上で移動する様子を平均流速により確認し、液体サンプルの移動の有無を確認した。平均流速は、液体試料を液体試料検査キットの端部に滴下し液体試料が膜担体に流れ出してから、検知ゾーンの着色ラインに到達するまでの時間より算出した。
判定の結果、Ａ／Ｂｅｉｊｉｎｇ／３２／９２（Ｈ３Ｎ２）を２×１０４倍に希釈したものを用いた場合はＡ型検知ゾーンのみに色の変化が確認でき、Ｂ／Ｓｈａｎｇｄｏｎｇ／７／９７を２×１０３倍に希釈したものを用いた場合はＢ型検知ゾーンのみに色の変化が確認できた。
次いで、Ａ型インフルエンザウイルス Ａ／Ｂｅｉｊｉｎｇ／３２／９２（Ｈ３Ｎ２）の希釈倍率を２×１０４から大きくしていった際、試験開始１５分後に着色ラインの有無を目視できなくなる倍率を求め、Ａ型目視判定可能な限界倍率とした。次いで、Ｂ型インフルエンザウイルスＢ／Ｓｈａｎｇｄｏｎｇ／７／９７の希釈倍率を２×１０３から大きくしていった際に、着色ラインの有無を目視できなくなる倍率を求め、Ｂ型目視判定可能な限界倍率とした。
［実施例１−２］
実施例１−１における微細構造を、径が１００μｍ、高さが１００μｍの円錐型の凸部、表面平均粗さ０．０９４μｍとした以外は、実施例１−１と同様の条件で液体サンプル検査キットを作製した。
［実施例１−３］
実施例１−１における微細構造を、径が５００μｍ、高さが５００μｍの円錐型の凸部、表面平均粗さ０．１０９μｍとした以外は実施例１−１と同様の条件で液体サンプル検査キットを作製した。
［実施例１−４］
実施例１−１における微細構造を、径が１０００μｍ、高さが１００μｍの円錐型の凸部、表面平均粗さ０．１２１μｍとした以外は、実施例１−１と同様の条件で液体サンプル検査キットを作製した。
［実施例１−５］
実施例１−１における微細構造を、径が１００μｍ、高さが１０μｍの円錐型の凸部、表面平均粗さ０．０９４μｍとした以外は、実施例１−１と同様の条件で液体サンプル検査キットを作製した。
［実施例１−６］
実施例１−１における微細構造を、径が１００μｍ、高さが２００μｍの円錐型の凸部、表面平均粗さ０．１２０μｍとした以外は、実施例１−１と同様の条件で液体サンプル検査キットを作製した。
［実施例１−７］
実施例１−１における微細構造を、径が１００μｍ、高さが１００μｍの円錐型の凸部、表面平均粗さ０．０４８μｍとした以外は、実施例１−１と同様の条件で液体サンプル検査キットを作製した。
［実施例１−８］
実施例１−１における微細構造を、径が１００μｍ、高さが１００μｍの円錐型の凸部、表面平均粗さ０．０１５μｍとした以外は、実施例１−１と同様の条件で液体サンプル検査キットを作製した。
［実施例１−９］
実施例１−１における微細構造を、径が１００μｍ、高さが１００μｍの円錐型の凸部、表面平均粗さ０．２７μｍとした以外は、実施例１−１と同様の条件で液体サンプル検査キットを作製した。
［実施例１−１０］
実施例１−１における微細構造を、径が１００μｍ、高さが１００μｍの円錐型の凸部、表面平均粗さ６．８μｍとした以外は実施例１−１と同様の条件で液体サンプル検査キットを作製した。
［実施例１−１１］
実施例１−１における微細構造を、径が１００μｍ、高さが１００μｍの円錐型の凸部、微細構造同士の最近接距離を１００μｍ、表面平均粗さ０．０９５μｍとした以外は、実施例１−１と同様の条件で液体サンプル検査キットを作製した。
［実施例１−１２］
実施例１−１における微細構造を、径が１００μｍ、高さが１００μｍの円錐型の凸部とし、微細構造同士の最近接距離を５００μｍ、表面平均粗さ０．０５８μｍとした以外は実施例１−１と同様の条件で液体サンプル検査キットを作製した。
［比較例１−１］
実施例１−１における微細構造を、径が１００μｍ、高さが１００μｍの円錐型の凸部、表面平均粗さ０．００２μｍとした以外は、実施例１−１と同様の条件で液体サンプル検査キットを作製した。
［比較例１−２］
実施例１−１における微細構造を、径が１００μｍ、高さが１００μｍの円錐型の凸部、表面平均粗さ１７μｍとした以外は、実施例１−１と同様の条件で液体サンプル検査キットを作製した。
上記実施例１−１〜１−１２及び比較例１−１〜１−２で得られた液体サンプル検査膜担体、及び液体サンプル検査キットの評価結果を表１に示す。
Figure 2018181540
表１の結果から、本実施形態による液体試料検査キットは、流路中の微細構造の高さ、微細構造の径、微細構造同士の最近接距離、アスペクト比を適切な範囲の値とすることで、毛細管流れを生じさせることが示された。微細構造における表面平均粗さを適切な範囲の値とすることで、検知ゾーンの抗体担持量を増加させ、検出物質を高感度に検出できることが示された。
［実施例１−１３〜１−２４］
用いる粒子を着色ラテックス粒子から蛍光ラテックス粒子（ｍｉｃｒｏｍｅｒ−Ｆ 蛍光ラテックス粒子 材料ポリスチレン コアフロント社製）に変更し、試験開始１０分後に着色ラインの有無をイムノクロマトリーダ（Ｃ１１７８７ 浜松ホトニクス株式会社製）で読み取りできなくなる倍率（蛍光判定可能な限界倍率）、即ち、Ｓ／Ｎ比が１０以下を示す倍率を求めた。微細構造の径、微細構造の最近接距離、微細構造の高さ、アスペクト比は、表２に示す値にした。これ以外の内容は実施例１−１〜１−１２と同様に行った。
上記実施例１−１３〜１−２４で得られた液体試料検査キット用膜担体、液体試料検査キットの評価結果を表２に示す。
Figure 2018181540
本実施形態は、膜担体表面の表面平均粗さを制御することにより、担持できる検出物質の量を増やすことができ、検出感度を向上できる。
本実施形態は、被検出物質が検出されたことを光学的に検出可能なイムノクロマトグラフィ法において、材料の表面平均粗さをコントロールすることで、検知ゾーンのシグナルを増強させ、高感度な判定が可能な液体試料検査キットを提供する。
［実施例２−１］
＜膜担体の準備＞
ポリスチレンシート（デンカ株式会社製デンカスチレンシート、膜厚３００μｍ）に熱インプリントを施し、微細構造の底面の径（以下、微細構造の径や、径ということもある）１０μｍ、微細構造の高さ（以下、高さということもある）１０μｍの円錐型の凸部８が、微細構造同士の最近接距離を５μｍとして図３のような三角配列形式で並んだ膜担体３を作製した。作製した膜担体の微細構造の端から０．７〜１．０ｃｍの部分にのみエネルギー照射できるように金属板でマスクした後、ＵＶを照射し、酸素原子数比（酸素原子数／（炭素原子数＋窒素原子数＋酸素原子数））０．３５の膜担体を作製した。ＵＶ処理時に、ＵＶの光量、強度、波長、照射時間、ＵＶ照射エネルギーを変更することにより、酸素原子数比を調整した。
金属板は、０．７〜１．０ｃｍの部分に空隙を設け、膜担体を露出させた。マスクする方法としては、膜担体に金属板を配置する方法を用いた。このようにして、表面処理した膜担体３を得た。図８において、０．７〜１．０ｃｍの部分は検知ゾーン３ｙ、金属板は遮へい物１４に相当する。
＜酸素原子数比の算出＞
各原子の半定量値をＸＰＳにより求めた。測定装置はＴｈｅｒｍｏ ＳＣＩＥＮＴＩＦＩＣ社製、Ｋ−ＡＬＰＨＡを用いた。測定条件について、Ｘ線源としてモノクロメータ付きＡｌ−Ｋα線、帯電中和は低速電子と低速Ａｒ＋イオンの同軸照射型のデュアルビーム、検出角度は９０°、出力：３６Ｗ、測定領域は約４００μｍ×２００μｍ、パスエネルギーは５０ｅＶ、データは０．１ｅＶ／ｓｔｅｐ、５０ｍｓｅｃの条件下で取り込み、積算回数５回、測定範囲は以下にて行った。炭素Ｃ１ｓスペクトル：２７９〜２９８ｅＶ、酸素Ｏ１ｓスペクトル：５２５〜５４５ｅＶ、窒素Ｎ１ｓスペクトル：３９２〜４１０ｅＶ。得られたスペクトルの結合エネルギー補正をＣ１ｓスペクトルにおけるＣ−Ｃ結合（２８４．８ｅＶ）で行った。結合エネルギー補正を行った上記記載のスペクトルについて、以下の範囲にてＳｈｉｒｌｅｙ法を用いてバックグラウンド（ＢＧ）を引いて、下記のように修正した。炭素Ｃ１ｓスペクトル：２８１〜２９２ｅＶ、酸素Ｏ１ｓスペクトル：５２６〜５３６ｅＶ、窒素Ｎ１ｓスペクトル：３９５〜４０３ｅＶ。上記測定範囲にて得られたピークよりＢＧを差し引いて算出された各原子のピーク面積（信号強度）を補正係数（相対感度係数、透過関数、運動エネルギー補正）で割り算し、補正後の面積の合計が１００になるように計算した。得られた各値をそれぞれ炭素原子数、窒素原子数、酸素原子数とし、酸素原子数比（酸素原子数／（炭素原子数＋窒素原子数＋酸素原子数））を算出した。
＜検出物質のセット＞
膜担体の表面処理を施した部分（検知ゾーン３ｙに相当）に、抗Ａ型インフルエンザＮＰ抗体の浮遊液、並びに、抗Ｂ型インフルエンザＮＰ抗体の浮遊液を線幅１ｍｍで塗布し（塗布量３μＬ）、温風下で良く乾燥させた。このようにして、抗Ａ型インフルエンザＮＰ抗体、並びに抗Ｂ型インフルエンザＮＰ抗体を検知ゾーン３ｙに固定した。
＜標識物質のセット＞
精製抗Ａ型インフルエンザウイルスＮＰ抗体（上記と別の抗体）及び精製抗Ｂ型インフルエンザウイルスＮＰ抗体（上記と別の抗体）を使用した。抗Ａ型インフルエンザウイルスＮＰ抗体に粒子径０．３９４μｍの赤色ラテックス粒子（ＣＭ／ＢＬ セラダイン製）を共有結合で標識し、糖、界面活性剤及びタンパク質を含むトリス緩衝液にラテックス粒子の濃度が０．０２５ｗ／ｖ％になるように懸濁し、超音波処理を行って充分に分散浮遊させた抗Ａ型標識体を調製した。同様に抗Ｂ型インフルエンザウイルスＮＰ抗体に青色ラテックス粒子（ＣＭ／ＢＬ セラダイン製）を標識した抗Ｂ型標識体を調製した。
抗Ａ型標識体と抗Ｂ型標識体とを混合し、混合液を調製した。大きさが３ｃｍ×１ｃｍのガラス繊維（３３ＧＬＡＳＳ ＮＯ．１０５３９７６６ Ｓｃｈｌｅｉｃｈｅｒ＆Ｓｃｈｕｅｌｌ製）に１平方センチメートルあたり５０μＬになる量の混合液を塗布し、温風下で良く乾燥させ、標識体パッドを作製した。その後、上記のように作製した膜担体（表面処理した膜担体３に相当）の、検知ゾーン３ｙに近い方の端部に、標識物質パッドを重ねた。標識物質パッドが重なる膜担体の幅（端部の幅）は２ｍｍであった。標識物質パッドが重なる膜担体を、幅５ｍｍの短冊状にカッターで裁断して、一体化された膜担体及び標識物質パッドから構成される液体試料検査キットを作製した。
上記のように作製された液体試料検査キットの端部に、液体試料（液体サンプル）を１００μＬ滴下した。液体試料が滴下された液体試料検査キットの端部は、検知ゾーンに近いほうの端部であった。液体試料は、以下のように２種を調製した。検出物質として、Ａ型インフルエンザウイルス Ａ／Ｂｅｉｊｉｎｇ／３２／９２（Ｈ３Ｎ２）と、Ｂ型インフルエンザウイルス Ｂ／Ｓｈａｎｇｄｏｎｇ／７／９７と、を用いた。希釈溶液としてデンカ生研株式会社製クイックナビ―Ｆｌｕに付属している検体浮遊液を用いた。Ａ型インフルエンザウイルス Ａ／Ｂｅｉｊｉｎｇ／３２／９２（Ｈ３Ｎ２）を検体浮遊液で２×１０４倍に希釈したものを液体試料Ａとした。Ｂ型インフルエンザウイルス Ｂ／Ｓｈａｎｇｄｏｎｇ／７／９７を検体浮遊液で２×１０３倍に希釈したものを液体試料Ｂとした。液体試料Ａと液体試料Ｂはそれぞれ個別に滴下した。
検出の判定は、液体試料滴下１５分経過後に検知ゾーン（Ａ型インフルエンザウイルス検出部並びにＢ型インフルエンザウイルス検出部）の着色ライン（抗Ａ型インフルエンザＮＰ抗体並びに抗Ｂ型インフルエンザＮＰ抗体を固定した部分）の有無を目視により観察して行った。滴下後の液体試料が検査キット上で移動する様子を目視し、液体試料の移動の有無を確認した。
判定の結果、Ａ／Ｂｅｉｊｉｎｇ／３２／９２（Ｈ３Ｎ２）を２×１０４倍に希釈したものを用いた場合はＡ型検知ゾーンのみに色の変化が確認でき、Ｂ／Ｓｈａｎｇｄｏｎｇ／７／９７を２×１０３倍に希釈したものを用いた場合はＢ型検知ゾーンのみに色の変化が確認できた。
次いで、Ａ型インフルエンザウイルス Ａ／Ｂｅｉｊｉｎｇ／３２／９２（Ｈ３Ｎ２）の希釈倍率を２×１０４から大きくしていった際、試験開始１５分後に着色ラインの有無を目視できなくなる倍率を求めた。次いで、Ｂ型インフルエンザウイルスＢ／Ｓｈａｎｇｄｏｎｇ／７／９７の希釈倍率を２×１０３から大きくしていった際に、着色ラインの有無を目視できなくなる倍率を求めた。
［実施例２−２］
実施例２−１の微細構造を、径が１００μｍ、高さが１００μｍの円錐型の凸部とした以外は、実施例２−１と同様の条件で液体サンプル検査キットを作製した。
［実施例２−３］
実施例２−１の微細構造を、径が５００μｍ、高さが５００μｍの円錐型の凸部とした以外は、実施例２−１と同様の条件で液体サンプル検査キットを作製した。
［実施例２−４］
実施例２−１の微細構造を、径が１０００μｍ、高さが１００μｍの円錐型の凸部とした以外は、実施例２−１と同様の条件で液体サンプル検査キットを作製した。
［実施例２−５］
実施例２−１の微細構造を、径が１００μｍ、高さが１０μｍの円錐型の凸部とした以外は、実施例２−１と同様の条件で液体試料検査キットを作製した。
［実施例２−６］
実施例２−１の微細構造を、径が１００μｍ、高さが２００μｍの円錐型の凸部とした以外は、実施例２−１と同様の条件で液体試料検査キットを作製した。
［実施例２−７］
実施例２−１の微細構造を、径が１００μｍ、高さが１００μｍの円錐型の凸部とし、酸素原子数比を０．１２とした以外は、実施例２−１と同様の条件で液体試料検査キットを作製した。
［実施例２−８］
実施例２−１の微細構造を、径が１００μｍ、高さが１００μｍの円錐型の凸部とし、酸素原子数比を０．０５とした以外は、実施例２−１と同様の条件で液体試料検査キットを作製した。
［実施例２−９］
実施例２−１の微細構造を、径が１００μｍ、高さが１００μｍの円錐型の凸部とし、酸素原子数比を０．０１とした以外は、実施例２−１と同様の条件で液体試料検査キットを作製した。
［実施例２−１０］
実施例２−１の微細構造を、径が１００μｍ、高さが１００μｍの円錐型の凸部とし、微細構造同士の最近接距離を１００μｍとした以外は、実施例２−１と同様の条件で液体試料検査キットを作製した。
［実施例２−１１］
実施例２−１の微細構造を、径が１００μｍ、高さが１００μｍの円錐型の凸部とし、微細構造同士の最近接距離を５００μｍとした以外は、実施例２−１と同様の条件で液体試料検査キットを作製した。
［実施例２−１２］
実施例２−１の微細構造を、径が１００μｍ、高さが１００μｍの円錐型の凸部とし、酸素原子数比を０．５０とした以外は、実施例２−１と同様の条件で液体試料検査キットを作製した。
［比較例２−１］
実施例２−１の微細構造を、径が１００μｍ、高さが１００μｍの円錐型の凸部とし、ＵＶ照射を行なわず酸素原子数比を０．００５とした以外は、実施例２−１と同様の条件で液体試料検査キットを作製した。
上記実施例２−１〜２−１２及び比較例２−１で得られた液体試料検査キット用膜担体、液体試料検査キットの評価結果を表３に示す。
Figure 2018181540
［比較例２−２］
実施例２−１の微細構造を、径が１００μｍ、高さが１００μｍの円錐型の凸部とし、酸素原子数比を０．５０とした以外は、実施例２−１と同様の条件で液体試料検査キットを作製した。
上記比較例２−２で得られた液体試料検査膜担体の評価結果を表４に示す。液体試料として、ウイルスを含まない液体試料を使用した。実施例２−２、実施例２−１２についても同様に実施した。
Figure 2018181540
表３〜４の結果から、本実施形態による液体試料検査キットは、毛細管流れを生じさせることが示された。本実施形態は、酸素原子数比を適切な範囲の値とすることで、検出物質を高感度に検出でき、誤検出の可能性が小さいことが示された（例えば、実施例２−２と実施例２−７〜２−９と実施例２−１２を参照）。本実施形態は、流路中の微細構造の高さを適切な範囲の値とすることで、検出物質を高感度に検出できることが示された（例えば、実施例２−２と実施例２−４を参照）。酸素原子数比が小さいと、高感度な判定ができなかった（比較例２−１）。酸素原子数比が大きいと、誤検出した（比較例２−２）。
［実施例２−１３〜２−２４］
用いる粒子を着色ラテックス粒子から蛍光ラテックス粒子（ｍｉｃｒｏｍｅｒ−Ｆ 蛍光ラテックス粒子 材料ポリスチレン コアフロント社製）に変更し、試験開始１０分後に着色ラインの有無をイムノクロマトリーダ（Ｃ１１７８７ 浜松ホトニクス株式会社製）で読み取りできなくなる倍率（蛍光判定可能な限界倍率）、即ち、Ｓ／Ｎ比が１０以下を示す倍率を求めた。微細構造の径、微細構造の最近接距離、微細構造の高さ、アスペクト比は、表５に示す値にした。これ以外の内容は実施例２−１〜２−１２と同様に行った。
上記実施例２−１３〜２−２４で得られた液体試料検査キット用膜担体、液体試料検査キットの評価結果を表５に示す。
Figure 2018181540
本実施形態は、被検出物質が検出されたことを目視で確認可能なイムノクロマトグラフィ法において、検知ゾーンの酸素原子数をコントロールすることで、検知ゾーンのシグナルを増強させ、高感度な判定が可能な液体試料検査キットを提供する。
検査キット用膜担体は、短時間で量産するために、材料への表面処理量が比較的高く、表面の酸素原子数比が高い傾向があった。本実施形態は、例えば、酸素原子数比を特定することにより、被検出物質を含まない溶液を展開した際に標識物質が検出物質と反応し、誤検出する可能性が小さい、といった効果を有する。例えば、本実施形態は、検知ゾーンの表面の酸素原子数比を高くすることで、検知ゾーンの抗体固着量を増加させ、検出物質を高感度に検出できる。
本実施形態の液体試料検査キットは、短時間で高感度な検査を実施できるため、使い捨て可能なＰＯＣＴ試薬に有用である。
２ 流路
３ 微細構造が設けられた膜担体
３ｘ 滴下ゾーン
３ｙ 検知ゾーン（検出部）
４，４ａ，４ｂ，４ｃ，４ｄ 凸部の底面における代表長さ（凸部の底面の径）
５ 最近接微細構造間距離
６，６ａ，６ｂ，６ｃ，６ｄ 凸部の高さ
７，７ａ，７ｂ，７ｃ，７ｄ 微細構造
８，８ａ，８ｂ，８ｃ，８ｄ 凸部
９ 平坦部
１０，１０ａ，１０ｂ，１０ｃ，１０ｄ 凸部の底面
遮へい部 １４
１８ 液体試料用の検査キット
１８ａ 筐体
１８ｂ 第一開口部
１８ｃ 第二開口部
１９ 凸部の中心
２０ 凸部の中心を通る直線
２０ｄ 凸部の中心を通る直線の長さ
ｄ 液体試料の流れる方向（輸送方向）

Claims (10)

  1. 流路と、検知ゾーンと、を備え、
    前記流路の底面に微細構造が設けられ、
    前記微細構造における表面平均粗さが、０．００５〜１０．０μｍである、膜担体。
  2. 流路と、検知ゾーンと、を備え、
    前記流路の底面に微細構造が設けられ、
    前記検知ゾーンの表面には、炭素原子及び窒素原子の少なくとも一方の原子と酸素原子とが存在しており、前記各原子の原子数の合計に対する前記酸素原子数比（前記酸素原子数／（前記炭素原子数＋前記窒素原子数＋前記酸素原子数））が０．０１〜０．５０である、膜担体。
  3. 前記微細構造の高さが、５〜１０００μｍである、請求項１又は２に記載の膜担体。
  4. 前記微細構造の底面の径が５〜１０００μｍである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の膜担体。
  5. 前記微細構造同士の最近接距離が、前記流路内で０〜５００μｍである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の膜担体。
  6. 前記微細構造のアスペクト比が、０．１〜１０である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の膜担体。
  7. 前記膜担体が、液体試料中の被検出物質を検出する検査キット用膜担体である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の膜担体。
  8. 前記検知ゾーンが、前記被検出物質を検出した際に色変化を示す、請求項７に記載の膜担体。
  9. 前記被検出物質を検出した際に色変化を生じせしめる検出物質が、前記検知ゾーンに固定されている、請求項７又は８に記載の膜担体。
  10. 請求項１〜９のいずれか一項に記載の膜担体を有する液体試料検査キット。
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