JPWO2015146382A1 - 血液保存容器 - Google Patents

Abstract

血液保存容器は、ポリ塩化ビニル１００質量部に対して、第１可塑剤と第２可塑剤とを組み合わせた複合可塑剤３０〜７０質量部を配合した樹脂組成物からなる容器本体部を備え、前記第１可塑剤が、ジ−イソノニル−シクロヘキサン−１，２−ジカルボキシレートであり、前記第２可塑剤がクエン酸エステルであって、前記複合可塑剤における前記１可塑剤と前記第２可塑剤との配合比が、１５／８５〜９３／７であることを特徴とする。

Description

本発明は、血液、特に赤血球濃厚液の保存に用いられる血液保存容器に関する。

血液保存容器を構成する材料の代表的なものとして、ＤＥＨＰ（フタル酸ジエチルヘキシル）等の可塑剤を含有したＰＶＣ（ポリ塩化ビニル）がある。ＰＶＣは廃棄処理時のダイオキシンの発生等が問題視されているにもかかわらず、現在でも、血液、特に赤血球保存容器用材料の主流を占めている。その最大の理由は、赤血球濃厚液の保存において、ＰＶＣ中に含まれるＤＥＨＰが赤血球濃厚液中に浸出することによって、赤血球の形態変化や溶血現象を抑制する作用があるためである。しかしながら、近年、欧州でスタートしたＲＥＡＣＨ（化学物質における登録・評価・認可・制限の制度）において、ＤＥＨＰは、その量によって内分泌攪乱（生殖毒性）等が発生する危惧があるため、高懸念物質の１つとして挙げられている。このことから、血液保存容器を構成する材料として、可塑剤としてＤＥＨＰを含有しないＰＶＣ組成物の開発が望まれている。

血液保存容器を構成するＰＶＣ組成物として種々の提案がなされている。例えば、特許文献１には、クエン酸エステルが配合されたＰＶＣ組成物が記載され、そのＰＶＣ組成物で構成された貯蔵用バッグは、全血および血小板の保存性において優れていることが記載されている。

特開昭６１−５１０４４号公報

しかしながら、特許文献１に記載されたＰＶＣ組成物では、血液、特に赤血球の保存において、赤血球の溶血抑制作用が十分満足すべき段階に達していないのが実状であり、赤血球の保存性に乏しいものであった。

本発明は、前記状況に鑑みてなされたもので、その課題は、可塑剤としてＤＥＨＰを含有しないＰＶＣ組成物で構成され、血液、特に赤血球の保存性に優れた血液保存容器を提供することにある。

前記課題を解決するために、本発明に係る血液保存容器は、ポリ塩化ビニル１００質量部に対して、第１可塑剤と第２可塑剤とを組み合わせた複合可塑剤３０〜７０質量部を配合した樹脂組成物からなる容器本体部を備え、前記第１可塑剤が、ジ−イソノニル−シクロヘキサン−１，２−ジカルボキシレート（ＤｉＮＣＨ）であり、前記第２可塑剤がクエン酸エステルであって、前記複合可塑剤における前記１可塑剤と前記第２可塑剤との配合比が、１５／８５〜９３／７であることを特徴とする。また、本発明の血液保存容器は、前記クエン酸エステルが、ブチリルクエン酸トリヘキシル（ＢＴＨＣ）であることが好ましい。

前記構成によれば、容器本体部を、ポリ塩化ビニルに、ＤｉＮＣＨとクエン酸エステルとを所定配合比で組み合わせた複合可塑剤を所定量配合した樹脂組成物で構成することによって、容器本体部の内部に収容される血液、特に血球の保存性が向上する。特に、赤血球濃厚液を保存した際に、赤血球の溶血現象が抑制される。また、容器本体部を、複合可塑剤を所定量配合した樹脂組成物で構成することによって、容器本体部の耐圧性についても維持される。

本発明によれば、可塑剤としてＤＥＨＰを含有しないＰＶＣ組成物で構成され、血液、特に血球、血球の中でも赤血球の保存性に優れ、容器の耐圧性においても優れた血液保存容器を提供できる。

本発明に係る血液保存容器が用いられる血液バッグシステムの構成を示す模式図である。

本発明に係る血液保存容器の実施形態について、説明する。
本発明の血液保存容器は、ポリ塩化ビニルに対して、第１可塑剤と第２可塑剤とを所定配合比で組み合わせた複合可塑剤を所定量配合した樹脂組成物からなる容器本体部を備え、第１可塑剤がジ−イソノニル−シクロヘキサン−１，２−ジカルボキシレート（ＤｉＮＣＨ）であって、第２可塑剤がクエン酸エステルである。また、クエン酸エステルは、ブチリルクエン酸トリヘキシル（ＢＴＨＣ）、アセチルクエン酸トリヘキシル（ＡＴＨＣ）等であって、ＢＴＨＣが好ましい。

樹脂組成物は、ポリ塩化ビニル１００質量部に対して、複合可塑剤を３０〜７０質量部配合する。ポリ塩化ビニルに配合される複合可塑剤が３０質量部未満であると、樹脂組成物が硬く、容器本体部の成形が困難となる。また、配合される複合可塑剤が７０質量部を超えると、容器本体部の内部に収容する血液、具体的には、赤血球の保存性は良好であるが、容器本体部の耐圧性が低下する。なお、ポリ塩化ビニル１００質量部に対する複合可塑剤の配合量は４０〜６０質量部がより好ましい。

複合可塑剤における第１可塑剤と第２可塑剤との配合比は、１５／８５〜９３／７である。すなわち、複合可塑剤における第１可塑剤であるＤｉＮＣＨの配合量が１５〜９３質量％、残部となる第２可塑剤であるクエン酸エステルの配合量が７〜８５質量％である。なお、配合比は、２９／７１〜７１／２９の範囲がより好ましい。

ＤｉＮＣＨの配合量が１５質量％未満、すなわち、残部となるクエン酸エステルの配合量が８５質量％を超えると、容器本体部の耐圧性は維持されるが、容器本体部の内部に収容する血液、具体的には、赤血球の溶血率が大きくなり、赤血球の保存性が低下する。
また、ＤｉＮＣＨの配合量が９３質量％を超える、すなわち、残部となるクエン酸エステルの配合量が７質量％未満であると、容器本体部の耐圧性は維持されるが、容器本体部に収容する血液、具体的には、赤血球の溶血率が大きくなり、赤血球の保存性が低下する。

樹脂組成物は、前記したポリ塩化ビニル、ＤｉＮＣＨおよびクエン酸エステルに加えて、エポキシ化大豆油、亜鉛石鹸、カルシウム石鹸等の熱安定剤を配合することが好ましい。熱安定剤の配合量は、例えば、ポリ塩化ビニル１００質量部に対して、エポキシ化大豆油が４〜１６質量部、亜鉛石鹸が０．０１〜１質量部、カルシウム石鹸が０．０１〜１質量部であることが好ましい。

血液保存容器は、その形状については特に限定されないが、図１に示すようなバッグ形状が好ましい。また、血液保存容器１０５、すなわち、容器本体部１０５Ａの容量は１００〜６００ｍＬが好ましい。また、血液保存容器１０５は、容器本体部１０５Ａの内部に連通し、容器本体部１０５Ａの内部に収容した血液成分（赤血球濃厚液等）の排出等に用いられる排出口１０８、他の容器（バッグ）等と接続するためのチューブ１０１ｃ、１０１ｄ等を備えてもよい。そして、排出口１０８、チューブ１０１ｃ、１０１ｄは、従来の血液保存容器で使用されているものを使用し、ポリ塩化ビニル等からなる。

血液保存容器１０５は、以下に示すような従来公知の方法で作製される。
まず、前記した樹脂組成物をＴダイあるいはサーキュラーダイを介して押出し、得られたフラット状のシート、チューブ状のシート、パリソンなどについてサーモフォーシング、ブロー、延伸、裁断、融着等の手法を適宜活用して、バッグ形状の容器本体部１０５Ａを作製し、血液保存容器１０５とする。好ましくは、フラット状の２枚のシートの融着によって、バッグ形状の容器本体部１０５Ａを作製し、血液保存容器１０５とする。容器本体部１０５Ａの厚さ、すなわち、シートの厚さは０．０５〜１．０ｍｍであることが好ましく、０．０８〜０．８ｍｍであることがさらに好ましい。また、必要に応じて、容器本体部１０５Ａの作製時または作製後に、容器本体部１０５Ａに排出口１０８、チューブ１０１ｃ、１０１ｄを接合する。

血液保存容器１０５は、赤血球（赤血球濃厚液）を保存する際に、容器本体部１０５Ａの内部に赤血球保存液が充填されることが好ましい。また、必要に応じて、赤血球保存液に溶血防止剤、界面活性剤等を添加してもよい。なお、以下では、赤血球濃厚液に、赤血球保存液、溶血防止剤、添加剤等が添加されたものを赤血球製剤と称する。

赤血球保存液は、赤血球濃厚液の長期保存のために用いられている従来公知の保存液が用いられる。赤血球保存液としては、ＡＣＤ液、ＣＰＤ液、ＭＡＰ液、ＳＡＧＭ液、ＯＰＴＩＳＯＬ（登録商標）（ＡＳ−５）、ＡＤＳＯＬ（ＡＳ−１）、Ｎｕｔｒｉｃｅｌ（ＡＳ−３）、ＰＡＧＧ−Ｓ、ＳＡＧＰ−ｍａｌｔｏｓｅ等が挙げられる。なお、赤血球保存液の添加量は、赤血球濃厚液１００ｍＬあたり４０〜６０ｍＬ、すなわち、採血量１００ｍＬあたり２０〜３０ｍＬが好ましい。

溶血防止剤は、抗酸化作用および赤血球膜の脂質との親和作用等によって赤血球膜の破壊を防止するためのもので、具体的には、ビタミンＥ（トコフェロール等の酢酸エステル化合物も含む）、または、７−テトラデセン、８−オクタデセン、９−エイコセンおよびスクアレン等の不飽和鎖式炭化水素化合物が好ましい。溶血防止剤の添加量は、赤血球製剤中の濃度として２５〜１００ｐｐｍであることが好ましい。

界面活性剤は、赤血球保存液への溶血防止剤の均一な分散と、溶血防止剤による赤血球膜の被覆を助長する作用を有すると共に、単独でも赤血球膜の破壊を抑制することが可能なものである。具体的には、ポリオキシエチレンオレイルエーテル（エマルゲン（登録商標）４３０）、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０）等が好ましい。界面活性剤の添加量は、赤血球製剤中の濃度として１００〜３００ｐｐｍであることが好ましい。

次に、本発明に係る血液保存容器が用いられる血液バッグシステムについて説明する。図１に示すように、血液保存容器は、血液バッグシステム１００の血液保存バッグ１０５に相当する。

血液バッグシステム１００は、先端に採血針１０２を有する採血チューブ１０１ａを介して、供血者（ドナー）から採血した血液が充填される採血バッグ１０３と、採血バッグ１０３からチューブ１０１ｂを介して移送された血液（全血）から所定の血液成分（白血球および血小板）を分離する血液処理フィルター１１０と、チューブ１０１ｃを介して血液処理フィルター１１０を通過することによって所定の血液成分が除去された血液を回収する血液保存バッグ１０５と、その血液保存バッグ１０５内で遠心分離された上層の血液成分（血漿）がチューブ１０１ｄ、１０１ｅおよび分岐管１０４を介して移送される血液保存バッグ１０６と、赤血球保存液等が充填された薬液充填バッグ１０７と、を備えており、赤血球保存液等は、薬液充填バッグ１０７からチューブ１０１ｆ、１０１ｄおよび分岐管１０４を介して血液保存バッグ１０５に移送され、血液保存バッグ１０５内で遠心分離された下層の血液成分（赤血球濃厚液）に添加される。

また、採血バッグ１０３、血液保存バッグ１０５、１０６および薬液充填バッグ１０７の上部側には、排出口１０８が形成されている。また、採血バッグ１０３、血液保存バッグ１０５、１０６および薬液充填バッグ１０７には、その充填される血液成分を示すためのラベル１０９が貼り付けられている。また、チューブ１０１ｂ〜１０１ｆには、図示しない流路封止部材が必要に応じて設置されている。流路封止部材とは、チューブ内の流路を遮断（封止）した状態で設置され、破断により流路を開通させる部材である。さらに、採血バッグ１０３内には、通常、抗凝固剤が充填されている。また、抗凝固剤としては、ＡＣＤ液、ＣＰＤ液等を用いてもよい。

なお、血液保存バッグ１０５は、前記樹脂組成物から構成された容器が用いられる。採血バッグ１０３、血液保存バッグ１０６および薬液充填バッグ１０７は、従来公知の容器が用いられ、例えば、１００〜６００ｍＬ程度の容量を有するポリ塩化ビニル等で構成された容器が用いられる。また、採血針１０２も従来公知の金属製の針が用いられ、チューブ１０１ａ〜１０１ｆ、分岐管１０４も従来公知のポリ塩化ビニル等の樹脂チューブが用いられる。さらに、血液処理フィルター１１０も従来公知の血液処理フィルターが用いられる。そして、血液バッグシステム１００は、赤血球濃厚液が収容される血液保存バッグ１０５が前記樹脂組成物から構成されていれば、バッグ１０３、１０５、１０６、１０７および血液処理フィルター１１０の配置は、図１に示す配置に限定されず、他の配置であってもよい。

ポリ塩化ビニル１００質量部に対して、ＤｉＮＣＨとＢＴＨＣとからなる複合可塑剤を表１に示す配合量で配合すると共に、エポキシ化大豆油８質量部、亜鉛石鹸０．０４８質量部およびカルシウム石鹸０．０６４質量部を配合した樹脂組成物を作製した。なお、ＤｉＮＣＨとＢＴＨＣとの配合比は、表１に示すとおりとする。

前記樹脂組成物をＴダイで押出し、厚さ０．４ｍｍの樹脂シートを作製した。作製した２枚の樹脂シートを融着して、内容量８０ｍＬと内容量４５０ｍＬの評価用バッグを作製した。作製した評価用バッグを用いて、以下の手順で赤血球保存性および耐圧性について評価を行った。なお、赤血球保存性は、溶血率によって評価を行った。その結果を表１に示す。

（赤血球保存性）
赤血球保存液(ＳＡＧＭ液)１５ｍＬと赤血球濃厚液６０ｍＬとを混和して赤血球製剤とし、この赤血球製剤を内容量８０ｍＬの評価用バッグの内部に充填し、４℃を保ちながら６週間保存した。
保存終了後の赤血球製剤から検体を採取し、採取された検体中のヘモグロビン濃度およびヘマトクリット値を、自動血球分析装置（ＸＥ−５０００、ｓｙｓｍｅｘ製）により測定した。また、保存終了後の赤血球製剤を用いて、以下のＬＣＶ法で血漿中遊離ヘモグロビン濃度を算出した。

（ＬＣＶ法）
（１）Ｌｅｕｃｏ Ｃｒｙｓｔａｌ Ｖｉｏｌｅｔ（ＳＩＧＭＡ−ＡＬＤＲＩＣＨ製）２０ｍｇを酢酸２０ｍＬに溶解させた後、アセトン７５ｍＬ、ＲＯ水２５ｍＬを加えて攪拌混合し、これを発色試薬として使用する。
（２）３０質量％の過酸化水素水１ｍＬにＲＯ水３０ｍＬを加えて混合し、これを発色基質液として使用する。
（３）保存終了の赤血球製剤を遠心して上澄を採取し、これを血漿中遊離ヘモグロビン量の測定試料とする。また、ヘモグロビン標準液（ヘモコン−Ｎ、アルフレッサファーマ製）をＲＯ水で希釈して、２〜３００ｍｇ／ｄＬの濃度の検量線作製用ヘモグロビン標準液（検量線サンプル）も同時に調製する。
（４）試験管に発色試薬６ｍＬ、測定試料および検量線サンプル２５μＬを加えてよく攪拌する。
（５）さらに、発色基質液１ｍＬを加えて攪拌後、３７℃の水流式恒温槽中で２０分間インキュベートする。
（６）インキュベート終了後、分光光度計（Ｖ−６５０、日本分光製）を用いて５９０ｎｍの吸光度を測定し、同時に測定した検量線サンプルの値から血漿中遊離ヘモグロビン濃度を算出した。

前記で測定、算出した検体中ヘモグロビン濃度、ヘマトクリット値および血漿中遊離ヘモグロビン濃度を用いて、下式（１）で溶血率（％）を算出した。なお、算出された溶血率（％）は、値が小さいほど、赤血球の溶血が抑制され、赤血球の保存性が優れているといえる。

（耐圧性）
作製した内容量４５０ｍＬの評価用バッグを用いて、ＩＳＯ３８２６に準じた以下の（１）〜（３）の漏れ実験を行った。

（１）評価用バッグに４５０ｍＬの水を注入し、３７℃、１０分間、５０００Ｇの条件下で遠心分離を実施し、漏れがないことを確認する。その後、２３±５℃の条件下で、評価用バッグの内部圧が大気圧を５０ｋＰａ超えるまで２枚のプレートで圧搾し、その状態で１０分間保持し、漏れがないことを確認する。

（２）評価用バッグに４５０ｍＬの水を注入し、４℃、１０分間、５０００Ｇの条件下で遠心分離を実施し、漏れがないことを確認する。その後、２３±５℃の条件下で、評価用バッグの内部圧が大気圧を５０ｋＰａ超えるまで２枚のプレートで圧搾し、その状態で１０分間保持し、漏れがないことを確認する。

（３）評価用バッグに２２５ｍＬの水を注入し、ゆっくり凍結し−８０℃で２４時間保管し、さらに３７±２℃の水中に６０分間浸し、室温に戻した際、漏れがないことを確認する。

前記（１）〜（３）のすべてにおいて漏れがないときに耐圧性が良好（○）、（１）〜（３）のいずれかで漏れがあるときに耐圧性が不良（×）とした。

表１に示すように、本発明の要件を満たす実施例（Ｎｏ．３〜６、８、９）は、本発明の要件を満足しない比較例（Ｎｏ．１、２、７、１０）に比べて、赤血球保存性および耐圧性が優れていた。

比較例（Ｎｏ．１）は、ＢＴＨＣのみからなる可塑剤を使用したため、赤血球保存性が劣っていた。比較例（Ｎｏ．２）は、複合可塑剤におけるＤｉＮＣＨとＢＴＨＣとの配合比が本発明で規定する範囲を満足しないため、赤血球保存性が劣っていた。比較例（Ｎｏ．７）は、複合可塑剤の配合量が上限値を超えるため、耐圧性が劣っていた。比較例（Ｎｏ．１０）は、ＤｉＮＣＨのみからなる可塑剤を使用したため、赤血球保存性が劣っていた。

１００ 血液バッグシステム
１０３ 採血バッグ
１０５ 血液保存バッグ（血液保存容器）
１０５Ａ 容器本体部
１０６ 血液保存バッグ
１０７ 薬液充填バッグ
１１０ 血液処理フィルター

前記課題を解決するために、本発明に係る血液保存容器は、ポリ塩化ビニル１００質量部に対して、第１可塑剤と第２可塑剤とを組み合わせた複合可塑剤３０〜７０質量部を配合した樹脂組成物からなる容器本体部を備え、前記第１可塑剤が、ジ−イソノニル−シクロヘキサン−１，２−ジカルボキシレート（ＤｉＮＣＨ）であり、前記第２可塑剤がクエン酸エステルであって、前記複合可塑剤における前記第１可塑剤と前記第２可塑剤との配合比が、１５／８５〜９３／７であることを特徴とする。また、本発明の血液保存容器は、前記クエン酸エステルが、ブチリルクエン酸トリヘキシル（ＢＴＨＣ）であることが好ましい。

Claims (2)

1. ポリ塩化ビニル１００質量部に対して、第１可塑剤と第２可塑剤とを組み合わせた複合可塑剤３０〜７０質量部を配合した樹脂組成物からなる容器本体部を備え、
   前記第１可塑剤が、ジ−イソノニル−シクロヘキサン−１，２−ジカルボキシレートであり、前記第２可塑剤がクエン酸エステルであって、
   前記複合可塑剤における前記１可塑剤と前記第２可塑剤との配合比が、１５／８５〜９３／７であることを特徴とする血液保存容器。
2. 前記クエン酸エステルが、ブチリルクエン酸トリヘキシルであることを特徴とする請求項１に記載の血液保存容器。

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