JPWO2014112531A1 - ５−ヒドロキシ−１ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミドもしくはその塩またはその水和物を含む固形製剤の包装体 - Google Patents
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Abstract
本発明は、５−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミドもしくはその塩またはその水和物を含有する固形製剤を環境調整剤と共に包装することを特徴とする包装体を提供する。本発明は、変色が抑制され、優れた保存安定性を有し、５−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミドもしくはその塩またはその水和物を含有する固形製剤の包装体として有用である。
Description
本発明は、５−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミドもしくはその塩またはその水和物を含む固形製剤を安定に保存する包装体に関する。
５−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（以下、化合物Ａとする）もしくはその塩またはその水和物は、強力な制癌作用を有することから抗癌剤として医療上有用な化合物である（特許文献１）。特に、従来化学的治療が困難とされた固形癌に対し、強力な効果を発揮し、かつ、副作用が少ない安全性の高い抗癌剤であり、経口剤、注射剤、軟膏剤および坐剤等の広範な投与剤形での臨床的応用が期待されている化合物である。一般的に患者に最も好まれる剤形は錠剤である（非特許文献１）。
化合物Ａは、酸素、熱、光等によって容易に変色を示す性状を有しており、例えば、経口剤とした場合、共存する賦形剤の相互作用を受け、さらに顕著な変色を示す傾向がある（特許文献２）。
従来、製剤設計上かかる変色を防止する手段として、硫黄化合物を用いた方法が知られている（特許文献３）。また、化合物Ａの変色を防止する手段としては、化合物Ａの固形製剤と一般的に汎用されている自己活性化型脱酸素剤または脱酸素炭酸ガス発生剤とを共存させる方法が知られている（特許文献２）。
化合物Ａは、酸素、熱、光等によって容易に変色を示す性状を有しており、例えば、経口剤とした場合、共存する賦形剤の相互作用を受け、さらに顕著な変色を示す傾向がある（特許文献２）。
従来、製剤設計上かかる変色を防止する手段として、硫黄化合物を用いた方法が知られている（特許文献３）。また、化合物Ａの変色を防止する手段としては、化合物Ａの固形製剤と一般的に汎用されている自己活性化型脱酸素剤または脱酸素炭酸ガス発生剤とを共存させる方法が知られている（特許文献２）。
福室憲治、「コンプライアンスを上げる工夫２」、CLINICIAN、No.405、p.1020、1991年
変色を防止するために用いられる硫黄化合物は、化合物Ａの変色防止に強力な効果を発揮するが、その製剤を内服する際に硫黄化合物の独特な臭気があり、硫黄化合物を用いる固形製剤に用いるには必ずしも満足できるものではなかった。
また、化合物Ａの固形製剤と一般的に汎用されている自己活性化型脱酸素剤または脱酸素炭酸ガス発生剤とを共存させる方法では、実用に必要な変色防止効果は、得られていない。
保存中の変色が実用に必要とされる水準に抑制された、化合物Ａもしくはその塩またはその水和物を含有する固形製剤の安定な包装体が望まれている。
また、化合物Ａの固形製剤と一般的に汎用されている自己活性化型脱酸素剤または脱酸素炭酸ガス発生剤とを共存させる方法では、実用に必要な変色防止効果は、得られていない。
保存中の変色が実用に必要とされる水準に抑制された、化合物Ａもしくはその塩またはその水和物を含有する固形製剤の安定な包装体が望まれている。
このような状況下、本発明者は、従来、安定性への関与が考えられていなかった水分に着目し、驚くべきことに水分が酸素と同等あるいはそれ以上に変色に影響を及ぼすこと見出した。さらに、脱酸素剤の中でも特定の機構による脱酸素剤に変色防止効果があることを見出した。さらに、本発明者は鋭意研究を重ねた結果、保存中の変色が実用に必要とされる水準まで抑制された、化合物Ａもしくはその塩またはその水和物を含有する安定な包装体を完成するに至った。
すなわち、本発明は、化合物Ａもしくはその塩またはその水和物を含有する固形製剤を環境調整剤と共に包装してなることを特徴とする、固形製剤の包装体を提供するものである。
また、本発明は、化合物Ａもしくはその塩またはその水和物を含有する固形製剤を環境調整剤と共に包装することを特徴とする、固形製剤の安定化方法を提供するものである。
すなわち、本発明は、化合物Ａもしくはその塩またはその水和物を含有する固形製剤を環境調整剤と共に包装してなることを特徴とする、固形製剤の包装体を提供するものである。
また、本発明は、化合物Ａもしくはその塩またはその水和物を含有する固形製剤を環境調整剤と共に包装することを特徴とする、固形製剤の安定化方法を提供するものである。
[１］ 化合物Ａもしくはその塩またはその水和物を含有する固形製剤を、環境調整剤と共に包装してなることを特徴とする、固形製剤の包装体。
[２］ 環境調整剤が、乾燥剤、乾燥雰囲気中で脱酸素機能を発揮する脱酸素剤、または脱酸素機能と乾燥機能を合わせ持つ脱酸素剤である、[１］に記載の固形製剤の包装体。
[３］ 環境調整剤が、乾燥剤である、[１］に記載の固形製剤の包装体。
[４］ 乾燥剤が、シリカゲルである、[２］または[３］に記載の包装体。
[５］ さらに、乾燥雰囲気中で脱酸素機能を発揮する脱酸素剤と共に包装してなることを特徴とする、[３］または[４］に記載の固形製剤の包装体。
[６］ 乾燥雰囲気中で脱酸素機能を発揮する脱酸素剤が、炭素−炭素不飽和結合の酸化を利用する脱酸素剤である、[２］または[５］に記載の固形製剤の包装体。
[７］ さらに、自己活性化型脱酸素剤と共に包装してなることを特徴とする、[３］または[４］に記載の固形製剤の包装体。
[８］ 化合物Ａもしくはその塩またはその水和物を含有する固形製剤を、環境調整剤と共に包装することを特徴とする、固形製剤の安定化方法。
[９］ 環境調整剤が、乾燥剤、乾燥雰囲気中で脱酸素機能を発揮する脱酸素剤、または脱酸素機能と乾燥機能を合わせ持つ脱酸素剤である、[８］に記載の固形製剤の安定化方法。
[１０］ 環境調整剤が、乾燥剤である、[８］に記載の固形製剤の安定化方法。
[１１］ 乾燥剤が、シリカゲルである、[９］または[１０］に記載の固形製剤の安定化方法。
[１２］ さらに、乾燥雰囲気中で脱酸素機能を発揮する脱酸素剤と共に包装することを特徴とする、[１０］または[１１］に記載の固形製剤の安定化方法。
[１３］ 乾燥雰囲気中で脱酸素機能を発揮する脱酸素剤が、炭素−炭素不飽和結合の酸化を利用する脱酸素剤である、[９］または[１２］に記載の固形製剤の安定化方法。
[１４］ さらに、自己活性化型脱酸素剤と共に包装することを特徴とする、[１０］または[１１］に記載の固形製剤の安定化方法。
[２］ 環境調整剤が、乾燥剤、乾燥雰囲気中で脱酸素機能を発揮する脱酸素剤、または脱酸素機能と乾燥機能を合わせ持つ脱酸素剤である、[１］に記載の固形製剤の包装体。
[３］ 環境調整剤が、乾燥剤である、[１］に記載の固形製剤の包装体。
[４］ 乾燥剤が、シリカゲルである、[２］または[３］に記載の包装体。
[５］ さらに、乾燥雰囲気中で脱酸素機能を発揮する脱酸素剤と共に包装してなることを特徴とする、[３］または[４］に記載の固形製剤の包装体。
[６］ 乾燥雰囲気中で脱酸素機能を発揮する脱酸素剤が、炭素−炭素不飽和結合の酸化を利用する脱酸素剤である、[２］または[５］に記載の固形製剤の包装体。
[７］ さらに、自己活性化型脱酸素剤と共に包装してなることを特徴とする、[３］または[４］に記載の固形製剤の包装体。
[８］ 化合物Ａもしくはその塩またはその水和物を含有する固形製剤を、環境調整剤と共に包装することを特徴とする、固形製剤の安定化方法。
[９］ 環境調整剤が、乾燥剤、乾燥雰囲気中で脱酸素機能を発揮する脱酸素剤、または脱酸素機能と乾燥機能を合わせ持つ脱酸素剤である、[８］に記載の固形製剤の安定化方法。
[１０］ 環境調整剤が、乾燥剤である、[８］に記載の固形製剤の安定化方法。
[１１］ 乾燥剤が、シリカゲルである、[９］または[１０］に記載の固形製剤の安定化方法。
[１２］ さらに、乾燥雰囲気中で脱酸素機能を発揮する脱酸素剤と共に包装することを特徴とする、[１０］または[１１］に記載の固形製剤の安定化方法。
[１３］ 乾燥雰囲気中で脱酸素機能を発揮する脱酸素剤が、炭素−炭素不飽和結合の酸化を利用する脱酸素剤である、[９］または[１２］に記載の固形製剤の安定化方法。
[１４］ さらに、自己活性化型脱酸素剤と共に包装することを特徴とする、[１０］または[１１］に記載の固形製剤の安定化方法。
本発明により、化合物Ａもしくはその塩またはその水和物を含有する固形製剤の保存中の変色を実用に必要とされる水準にまで抑制することが可能となり、優れた保存安定性を有する包装体を提供することができる。
本発明について以下に詳述する。
本明細書中に使用される％は、特に断らない限り、質量百分率を意味する。本発明において「〜」を用いて示された数値範囲は、「〜」の前後に記載される数値をそれぞれ最小値および最大値として含む範囲を示す。さらに本発明において組成物中の各成分の量は、組成物中に各成分に該当する物質が複数存在する場合、特に断らない限り、組成物中に存在する当該複数の物質の合計量を意味する。
本発明で化合物Ａ（「５−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド」と表した場合も同じ。）に関し、「化合物Ａもしくはその塩またはその水和物」というときは、特に断らない限り、化合物Ａ、化合物Ａの塩、化合物Ａの水和物、および化合物Ａの塩の水和物からなる群より選択されるいずれかを指す趣旨であり、また「化合物Ａもしくはその塩またはその水和物を含有する」というときは、特に断らない限り、化合物Ａ、化合物Ａの塩、化合物Ａの水和物、および化合物Ａの塩の水和物からなる群より選択される少なくとも１つを含有することをいう。
本明細書中に使用される％は、特に断らない限り、質量百分率を意味する。本発明において「〜」を用いて示された数値範囲は、「〜」の前後に記載される数値をそれぞれ最小値および最大値として含む範囲を示す。さらに本発明において組成物中の各成分の量は、組成物中に各成分に該当する物質が複数存在する場合、特に断らない限り、組成物中に存在する当該複数の物質の合計量を意味する。
本発明で化合物Ａ（「５−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド」と表した場合も同じ。）に関し、「化合物Ａもしくはその塩またはその水和物」というときは、特に断らない限り、化合物Ａ、化合物Ａの塩、化合物Ａの水和物、および化合物Ａの塩の水和物からなる群より選択されるいずれかを指す趣旨であり、また「化合物Ａもしくはその塩またはその水和物を含有する」というときは、特に断らない限り、化合物Ａ、化合物Ａの塩、化合物Ａの水和物、および化合物Ａの塩の水和物からなる群より選択される少なくとも１つを含有することをいう。
本明細書において、「変色」とは、外観上、白色から白色以外の色を呈すること、または有色から他の色を呈することを意味する。
本明細書において、「実用に必要とされる水準」とは、例えば、40℃、相対湿度75％の条件下で3ヶ月間保存した前後の固形製剤表面を色差計で測定した場合、色差（ΔＥ＊）が3以下であることを意味する。また、例えば、60℃の条件下で4週間保存した前後の固形製剤表面を色差計で測定した場合、色差（ΔＥ＊）が3以下であることを意味する。
本明細書において、「実用に必要とされる水準」とは、例えば、40℃、相対湿度75％の条件下で3ヶ月間保存した前後の固形製剤表面を色差計で測定した場合、色差（ΔＥ＊）が3以下であることを意味する。また、例えば、60℃の条件下で4週間保存した前後の固形製剤表面を色差計で測定した場合、色差（ΔＥ＊）が3以下であることを意味する。
本発明で使用される化合物Ａもしくはその塩またはその水和物は、例えば、後述する製造例１の方法により製造することができる。
本発明における「包装」とは、対象（固形製剤、または透過性の包装容器に封入された固形製剤）を、光、水分、または酸素が非透過性または難透過性の包装容器に封入することを意味する。好ましくは、光、水分、および酸素が非透過性または難透過性の包装容器に封入することを意味する。
本発明において「包装体」とは、少なくとも、５−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミドもしくはその塩またはその水和物を含む固形製剤と、それが封入された包装容器とから構成されるものを意味する。「包装体」は、「包装物」、「包装（された）固形製剤」、「包装容器（に）封入（された）固形製剤」等と言い換えることができる。
本発明において「包装体」とは、少なくとも、５−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミドもしくはその塩またはその水和物を含む固形製剤と、それが封入された包装容器とから構成されるものを意味する。「包装体」は、「包装物」、「包装（された）固形製剤」、「包装容器（に）封入（された）固形製剤」等と言い換えることができる。
本発明における「環境調整剤」とは、乾燥剤、乾燥雰囲気中で脱酸素機能を発揮する脱酸素剤、および脱酸素機能と乾燥機能を合わせ持つ脱酸素剤を意味する。
本発明における「乾燥剤」とは、医療用に使用される乾燥剤であれば特に限定されないが、例えば、シリカゲル、塩化カルシウム、生石灰、乾燥プラスチック（高吸水性ポリマー）、シリカアルミナ系粘土（アロフェン）、ゼオライト及びモイストキャッチ（共同印刷株式会社）などの「樹脂と合成ゼオライトを一体化させフィルム自体に吸湿性能を持たせた吸湿フィルムパッケージ」、などが挙げられ、好ましくは、シリカゲルおよびゼオライトが挙げられ、より好ましくは、シリカゲルが挙げられる。
本発明における「乾燥雰囲気中で脱酸素機能を発揮する脱酸素剤」とは、水分供与体を必要とせずに乾燥雰囲気中で脱酸素機能を発揮するように設計された脱酸素剤を意味し、例えば、ファーマキープＫＨタイプ（三菱ガス化学）などの「炭素−炭素不飽和結合の酸化を利用する脱酸素剤」、不飽和基を有した液状炭化水素オリゴマーを主剤とし酸素吸収促進物質を含むものを担体に担持した「酸素吸収組成物を有する脱酸素剤」、遷移金属を担体に担持して活性化してなる「金属を主剤とする脱酸素剤」、マグネシウム化合物を担体に担持後、還元することにより得られる「活性化マグネシウムを主剤とする脱酸素剤」及びオキシキャッチ（共同印刷株式会社）などの「酸素吸収に水分を必要とせず酸化セリウム系脱酸素剤を高密度に含有した酸素吸収フィルム」などが挙げられ、好ましくは、「炭素−炭素不飽和結合の酸化を利用する脱酸素剤」が挙げられる。
本発明における「脱酸素機能と乾燥機能を合わせ持つ脱酸素剤」とは、脱酸素剤と乾燥剤を予め組み合わせて設計された脱酸素剤を意味し、例えば、ファーマキープＫＤタイプ（三菱ガス化学）などの「炭素−炭素不飽和結合の酸化を利用する脱酸素剤とシリカゲルを予め組み合わせた脱酸素剤」が挙げられる。
本発明における「自己活性化型脱酸素剤」とは、脱酸素剤中に存在させた水分供与体から脱酸素に必要な水分を供給するように設計された脱酸素剤を意味し、例えば、エージレスＺＰタイプ（三菱ガス化学）などが挙げられる。
乾燥雰囲気中で脱酸素機能を発揮する脱酸素剤、および自己活性化型脱酸素剤は、乾燥剤と共に包装されることが好ましい。
化合物Ａもしくはその塩またはその水和物を含有する固形製剤とは、特に限定されないが、例えば、散剤、細粒剤、顆粒剤、ドライシロップ、カプセル剤および錠剤が挙げられ、好ましくは、顆粒剤（経口投与する粒状に造粒した製剤。特に記載した場合を除き、細粒剤を含む。）および錠剤が挙げられ、より好ましくは、錠剤が挙げられる。
錠剤としては、素錠、糖衣錠およびフィルムコーティング錠などが挙げられ、好ましくは、フィルムコーティング錠が挙げられる。
いずれの固形製剤の場合であっても、上述した環境調整剤の任意のものと好ましく組み合わせることができる。特に好適な組み合わせの例として、錠剤または顆粒剤と、乾燥剤、乾燥雰囲気中で脱酸素機能を発揮する脱酸素剤、または脱酸素機能と乾燥機能を合わせ持つ脱酸素剤が挙げられる。
錠剤としては、素錠、糖衣錠およびフィルムコーティング錠などが挙げられ、好ましくは、フィルムコーティング錠が挙げられる。
いずれの固形製剤の場合であっても、上述した環境調整剤の任意のものと好ましく組み合わせることができる。特に好適な組み合わせの例として、錠剤または顆粒剤と、乾燥剤、乾燥雰囲気中で脱酸素機能を発揮する脱酸素剤、または脱酸素機能と乾燥機能を合わせ持つ脱酸素剤が挙げられる。
本発明の固形製剤に含有される化合物Ａもしくはその塩またはその水和物の含有率は、1〜99％である。
本発明における光、水分、酸素が非透過性の容器とは、固形製剤を封入した場合の閉塞性が維持できるものであれば特に制限されないが、例えば、ガラス瓶、アルミ缶、アルミ袋、および、金属箔積層もしくは金属蒸着プラスチック製の袋または瓶などが挙げられる。
本発明における光、水分、酸素が難透過性の容器とは、ポリエチレン瓶および樹脂フイルム製の袋などのプラスチック製包装容器などが挙げられる。
本発明における光、水分、酸素が難透過性の容器とは、ポリエチレン瓶および樹脂フイルム製の袋などのプラスチック製包装容器などが挙げられる。
プラスチック製包装容器を形成しうる包装材料としては、例えば、高密度ポリエチレン、低密度ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエチレンテレフタレート、ポリ塩化ビニリデン、ポリ塩化ビニル、ポリクロロトリフルオロエチレン、ポリビニルアルコール、ポリアミド、ポリエチレン-セロファン積層品、エチレン-ビニルアルコール共重合樹脂およびポリアクリロニトリルなどが挙げられ、これらを単体でもしくは適宜積層したものが使用される。
次に、本発明の有用性を製造例、実施例、比較例および試験例を挙げて説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
製造例１
（１）窒素雰囲気下、２−プロパノール600mLに２−アミノマロンアミド（立山化成）30gおよびシュウ酸115mgを加え、82℃に加熱した後、オルトギ酸トリエチル（日宝化学、純度：99.5％）106mLを10分かけて滴下した。次いで、反応混合物を84℃で7時間30分間撹拌した。57℃まで冷却後、反応混合物に水30mLおよび濃塩酸24mLを順次添加した。反応混合物を5℃まで冷却し、結晶を濾取し、アセトン120mLで洗浄し、淡黄色結晶の５−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド塩酸塩二水和物49gを得た。
（２）窒素雰囲気下、0.45mol/L塩酸240mLに５−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド塩酸塩二水和物20.0gを加え、50℃に加熱して溶解させた。この溶液にギ酸ナトリウム14.3gを水40mLに溶解した液を33分かけて滴下した。反応混合物を5℃まで冷却し、結晶を濾取し、アセトン20mLおよび水40mLの混合液で洗浄し、次いでアセトン60mLで洗浄し、淡黄色結晶として５−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド３／４水和物12.8gを得た。
（１）窒素雰囲気下、２−プロパノール600mLに２−アミノマロンアミド（立山化成）30gおよびシュウ酸115mgを加え、82℃に加熱した後、オルトギ酸トリエチル（日宝化学、純度：99.5％）106mLを10分かけて滴下した。次いで、反応混合物を84℃で7時間30分間撹拌した。57℃まで冷却後、反応混合物に水30mLおよび濃塩酸24mLを順次添加した。反応混合物を5℃まで冷却し、結晶を濾取し、アセトン120mLで洗浄し、淡黄色結晶の５−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド塩酸塩二水和物49gを得た。
（２）窒素雰囲気下、0.45mol/L塩酸240mLに５−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド塩酸塩二水和物20.0gを加え、50℃に加熱して溶解させた。この溶液にギ酸ナトリウム14.3gを水40mLに溶解した液を33分かけて滴下した。反応混合物を5℃まで冷却し、結晶を濾取し、アセトン20mLおよび水40mLの混合液で洗浄し、次いでアセトン60mLで洗浄し、淡黄色結晶として５−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド３／４水和物12.8gを得た。
実施例１
（１）白色固形製剤の調製
化合物Ａの水和物として、製造例１に記載の方法と同様の方法で製造した化合物Ａの３／４水和物を使用した。
ピンミル粉砕機（ALPINE 微粉砕機630、パウレック）にて粉砕した化合物Ａの水和物442.52gに、目開き850μmの篩で篩過した乳糖水和物（Pharmatose 200M、DMV-Fonterra Excipients）27.88gおよびカルメロースカルシウム（E.C.G-505、ニチリン化学工業）44.82gを加えた。得られた混合物に、ヒドロキシプロピルセルロース（HPC-L、日本曹達）16.79gを精製水（精製水、小堺製薬）302.50gに溶解させた液に軽質無水ケイ酸（Aerosil 200、日本アエロジル）16.80gを分散させた水溶液をスプレーにより吹き付け、流動層造粒機（FD-MP-01、パウレック）で造粒した後、乾燥した。この乾燥した末を目開き1.0mmの篩を通して整粒し、整粒末とした。得られた整粒末461.33gに、目開き180μmの篩で篩過したステアリン酸マグネシウム（ステアリン酸マグネシウム、メルク）9.41gを加え、Ｖ型混合機（混合器S-5形、筒井理化学器械、容積3L）で、30rpm、30分間、混合し、打錠用混合末を得た。この混合末を錠剤径8.5mmのダブルアール（12R×3Rmm）面の杵を用いてロータリー型打錠機（HT-P18A 、HATA）で打錠（打錠圧約10kN、20rpm）し、1錠280mgの円形の素錠を得た。素錠にコーティング剤（オパドライ03A48081、日本カラコン（組成 ヒプロメロース2910：60％、タルク：20％、酸化チタン：20％））を1錠あたり12mgの割合でコーティング機（DRC-200、パウレック）でコーティングした後、カルナウバロウ（ポリシングワックス-105、フロイント産業）を素錠364.77gに対して54.70mgを添加し、艶出しすることによりフィルムコーティング錠（直径：約8.6mm、厚さ：約4.3〜4.7mm、円形）を得た。
（２）包装体の調製
上記（１）で得られたフィルムコーティング錠3錠をシリカゲル2g（シリカゲルSB2gN、分包品、丸谷化工機）と共に内容積50mLのガラス瓶に入れて閉栓し、紙製の箱にカートニングし、包装体を得た。
（１）白色固形製剤の調製
化合物Ａの水和物として、製造例１に記載の方法と同様の方法で製造した化合物Ａの３／４水和物を使用した。
ピンミル粉砕機（ALPINE 微粉砕機630、パウレック）にて粉砕した化合物Ａの水和物442.52gに、目開き850μmの篩で篩過した乳糖水和物（Pharmatose 200M、DMV-Fonterra Excipients）27.88gおよびカルメロースカルシウム（E.C.G-505、ニチリン化学工業）44.82gを加えた。得られた混合物に、ヒドロキシプロピルセルロース（HPC-L、日本曹達）16.79gを精製水（精製水、小堺製薬）302.50gに溶解させた液に軽質無水ケイ酸（Aerosil 200、日本アエロジル）16.80gを分散させた水溶液をスプレーにより吹き付け、流動層造粒機（FD-MP-01、パウレック）で造粒した後、乾燥した。この乾燥した末を目開き1.0mmの篩を通して整粒し、整粒末とした。得られた整粒末461.33gに、目開き180μmの篩で篩過したステアリン酸マグネシウム（ステアリン酸マグネシウム、メルク）9.41gを加え、Ｖ型混合機（混合器S-5形、筒井理化学器械、容積3L）で、30rpm、30分間、混合し、打錠用混合末を得た。この混合末を錠剤径8.5mmのダブルアール（12R×3Rmm）面の杵を用いてロータリー型打錠機（HT-P18A 、HATA）で打錠（打錠圧約10kN、20rpm）し、1錠280mgの円形の素錠を得た。素錠にコーティング剤（オパドライ03A48081、日本カラコン（組成 ヒプロメロース2910：60％、タルク：20％、酸化チタン：20％））を1錠あたり12mgの割合でコーティング機（DRC-200、パウレック）でコーティングした後、カルナウバロウ（ポリシングワックス-105、フロイント産業）を素錠364.77gに対して54.70mgを添加し、艶出しすることによりフィルムコーティング錠（直径：約8.6mm、厚さ：約4.3〜4.7mm、円形）を得た。
（２）包装体の調製
上記（１）で得られたフィルムコーティング錠3錠をシリカゲル2g（シリカゲルSB2gN、分包品、丸谷化工機）と共に内容積50mLのガラス瓶に入れて閉栓し、紙製の箱にカートニングし、包装体を得た。
実施例２
実施例１（１）で得られたフィルムコーティング錠3錠をシリカゲル2g（シリカゲルSB2gN、分包品、丸谷化工機）1個およびエージレスZ-20PKC（三菱ガス化学）1個と共に内容積50mLのガラス瓶に入れて閉栓し、紙製の箱にカートニングし、包装体を得た。
実施例１（１）で得られたフィルムコーティング錠3錠をシリカゲル2g（シリカゲルSB2gN、分包品、丸谷化工機）1個およびエージレスZ-20PKC（三菱ガス化学）1個と共に内容積50mLのガラス瓶に入れて閉栓し、紙製の箱にカートニングし、包装体を得た。
実施例３
実施例１（１）で得られたフィルムコーティング錠3錠をファーマキープKH-20（三菱ガス化学）1個と共に内容積50mLのガラス瓶に入れて閉栓し、紙製の箱にカートニングし、包装体を得た。
実施例１（１）で得られたフィルムコーティング錠3錠をファーマキープKH-20（三菱ガス化学）1個と共に内容積50mLのガラス瓶に入れて閉栓し、紙製の箱にカートニングし、包装体を得た。
実施例４
実施例１（１）で得られたフィルムコーティング錠3錠をファーマキープKD-20（三菱ガス化学）1個と共に内容積50mLのガラス瓶に入れて閉栓し、紙製の箱にカートニングし、包装体を得た。
実施例１（１）で得られたフィルムコーティング錠3錠をファーマキープKD-20（三菱ガス化学）1個と共に内容積50mLのガラス瓶に入れて閉栓し、紙製の箱にカートニングし、包装体を得た。
実施例５
実施例１（１）で得られたフィルムコーティング錠3錠をシリカゲル2g（シリカゲルSB2gN、分包品、丸谷化工機）1個およびファーマキープKH-20（三菱ガス化学）1個と共に内容積50mLのガラス瓶に入れて閉栓し、紙製の箱にカートニングし、包装体を得た。
実施例１（１）で得られたフィルムコーティング錠3錠をシリカゲル2g（シリカゲルSB2gN、分包品、丸谷化工機）1個およびファーマキープKH-20（三菱ガス化学）1個と共に内容積50mLのガラス瓶に入れて閉栓し、紙製の箱にカートニングし、包装体を得た。
実施例６
実施例１（１）で得られたフィルムコーティング錠3錠をゼオライト1g（MS 三方1g（F-9）新越化成工業、分包品）1個と共に内容積20mLのガラス瓶に入れて閉栓し、紙製の箱にカートニングし、包装体を得た。
実施例１（１）で得られたフィルムコーティング錠3錠をゼオライト1g（MS 三方1g（F-9）新越化成工業、分包品）1個と共に内容積20mLのガラス瓶に入れて閉栓し、紙製の箱にカートニングし、包装体を得た。
実施例７
（１）白色固形製剤の調製
化合物Ａの水和物は、製造例１に記載の方法と同様の方法で製造した。
ピンミル粉砕機（ALPINE 微粉砕機630、パウレック）にて粉砕した化合物Ａの水和物221.29gに、目開き500μmの篩で篩過した乳糖水和物（Pharmatose 200M、DMV-Fonterra Excipients）13.95gおよびカルメロースカルシウム（E.C.G-505、ニチリン化学工業）22.40gを加えた。得られた混合物に、ヒドロキシプロピルセルロース（HPC-L、日本曹達）18.00gをイオン交換水（G-20B形、オルガノ）324.32gに溶解させた液に軽質無水ケイ酸（Aerosil 200、日本アエロジル）18.03gを分散させた水溶液を168.04g量り取りスプレーにより吹き付け、流動層造粒機（FD-MP-01、パウレック）で造粒した後、乾燥した。得られた造粒末186.91gに、目開き180μmの篩で篩過したステアリン酸マグネシウム（ステアリン酸マグネシウム、メルク）3.83gを加え、Ｖ型混合機（混合器S-5形、筒井理化学器械、容積3L）で、30rpm、30分間、混合し、打錠用混合末を得た。この混合末を錠剤径8.5mmのダブルアール（12R×3Rmm）面の杵を用いてロータリー型打錠機（HT-P18A 、HATA）で打錠（打錠圧約10kN、20rpm）し、1錠280mgの円形の素錠を得た。素錠にコーティング剤（オパドライ03A48081、日本カラコン（組成 ヒプロメロース2910：60％、タルク：20％、酸化チタン：20％））を1錠あたり12mgの割合でコーティング機（DRC-200、パウレック）でコーティングした後、カルナウバロウ（ポリシングワックス-105、フロイント産業）をコーティングして得られた錠剤171.66gに対して26.86mgを添加し、艶出しすることによりフィルムコーティング錠（直径：約8.6mm、厚さ：約4.3〜4.7mm、円形）を得た。
（２）包装体の調製
上記（１）で得られたフィルムコーティング錠を、PTP半自動包装機（K200LS、大和化成工業）を用いて、ポリ塩化ビニル製成形シート（型番：R-1T、厚み：225〜275μm、サイズ：196±2mm×228±2mm、成形ポケット配列：10×8、大和化成工業）およびアルミ箔（材質：アルミニウム、厚み：18〜22μm、サイズ：205±2mm×176±2mm、大和化成工業）でＰＴＰ包装した（熱着温度：150℃、熱着圧力：45Hz、熱着時間：1.8sec）。このＰＴＰ包装体（10錠1シート）1個とファーマキープKD-20（三菱ガス化学）1個をアルミ袋（材質：アルミニウム、ポリエチレンテレフタレートおよびポリエチレン、厚み：67〜81μm、サイズ：85±2mm×250±2mm、大和化成工業）に入れ、ヒートシーラー（OPL-600-10、富士インパルス）でアルミ袋の口を熱着し（温度：150℃、加熱時間：2sec）、包装体を得た。
（１）白色固形製剤の調製
化合物Ａの水和物は、製造例１に記載の方法と同様の方法で製造した。
ピンミル粉砕機（ALPINE 微粉砕機630、パウレック）にて粉砕した化合物Ａの水和物221.29gに、目開き500μmの篩で篩過した乳糖水和物（Pharmatose 200M、DMV-Fonterra Excipients）13.95gおよびカルメロースカルシウム（E.C.G-505、ニチリン化学工業）22.40gを加えた。得られた混合物に、ヒドロキシプロピルセルロース（HPC-L、日本曹達）18.00gをイオン交換水（G-20B形、オルガノ）324.32gに溶解させた液に軽質無水ケイ酸（Aerosil 200、日本アエロジル）18.03gを分散させた水溶液を168.04g量り取りスプレーにより吹き付け、流動層造粒機（FD-MP-01、パウレック）で造粒した後、乾燥した。得られた造粒末186.91gに、目開き180μmの篩で篩過したステアリン酸マグネシウム（ステアリン酸マグネシウム、メルク）3.83gを加え、Ｖ型混合機（混合器S-5形、筒井理化学器械、容積3L）で、30rpm、30分間、混合し、打錠用混合末を得た。この混合末を錠剤径8.5mmのダブルアール（12R×3Rmm）面の杵を用いてロータリー型打錠機（HT-P18A 、HATA）で打錠（打錠圧約10kN、20rpm）し、1錠280mgの円形の素錠を得た。素錠にコーティング剤（オパドライ03A48081、日本カラコン（組成 ヒプロメロース2910：60％、タルク：20％、酸化チタン：20％））を1錠あたり12mgの割合でコーティング機（DRC-200、パウレック）でコーティングした後、カルナウバロウ（ポリシングワックス-105、フロイント産業）をコーティングして得られた錠剤171.66gに対して26.86mgを添加し、艶出しすることによりフィルムコーティング錠（直径：約8.6mm、厚さ：約4.3〜4.7mm、円形）を得た。
（２）包装体の調製
上記（１）で得られたフィルムコーティング錠を、PTP半自動包装機（K200LS、大和化成工業）を用いて、ポリ塩化ビニル製成形シート（型番：R-1T、厚み：225〜275μm、サイズ：196±2mm×228±2mm、成形ポケット配列：10×8、大和化成工業）およびアルミ箔（材質：アルミニウム、厚み：18〜22μm、サイズ：205±2mm×176±2mm、大和化成工業）でＰＴＰ包装した（熱着温度：150℃、熱着圧力：45Hz、熱着時間：1.8sec）。このＰＴＰ包装体（10錠1シート）1個とファーマキープKD-20（三菱ガス化学）1個をアルミ袋（材質：アルミニウム、ポリエチレンテレフタレートおよびポリエチレン、厚み：67〜81μm、サイズ：85±2mm×250±2mm、大和化成工業）に入れ、ヒートシーラー（OPL-600-10、富士インパルス）でアルミ袋の口を熱着し（温度：150℃、加熱時間：2sec）、包装体を得た。
実施例８
（１）細粒剤の調製
化合物Ａの水和物は、製造例１に記載の方法と同様の方法で製造した。
目開き500μmの篩で篩過した化合物Ａの水和物10.608g、コーンスターチ（コーンスターチ、日本食品化工）0.638gを乳鉢に入れ混合した。コーンスターチ2.0gおよび無水クエン酸（無水クエン酸、小松屋）をイオン交換水（G-20B形、オルガノ）17.929gに溶解させた液を1.344g量り取り、イオン交換水5.376gを加え結合液とした。この液6.72gを乳鉢に添加しながら造粒した。得られた造粒末を40℃で2時間乾燥した後、目開き500μmの篩を通し、細粒を得た。
（２）包装体の調製
上記（１）で得られた細粒剤を、ヒートシーラー（OPL-600-10、富士インパルス）を用いて、細粒用分包（素材：セロハン/ポリエチレン）に1gずつ分包し、細粒分包品を得た。この細粒分包品1個とファーマキープKD-20（三菱ガス化学）1個をアルミ袋（材質：アルミニウム、ポリエチレンテレフタレートおよびポリエチレン、厚み：67〜81μm、サイズ：85±2mm×250±2mm、大和化成工業）に入れ、ヒートシーラー（OPL-600-10、富士インパルス）でアルミ袋の口を熱着し（温度：150℃、加熱時間：2sec）、包装体を得た。
（１）細粒剤の調製
化合物Ａの水和物は、製造例１に記載の方法と同様の方法で製造した。
目開き500μmの篩で篩過した化合物Ａの水和物10.608g、コーンスターチ（コーンスターチ、日本食品化工）0.638gを乳鉢に入れ混合した。コーンスターチ2.0gおよび無水クエン酸（無水クエン酸、小松屋）をイオン交換水（G-20B形、オルガノ）17.929gに溶解させた液を1.344g量り取り、イオン交換水5.376gを加え結合液とした。この液6.72gを乳鉢に添加しながら造粒した。得られた造粒末を40℃で2時間乾燥した後、目開き500μmの篩を通し、細粒を得た。
（２）包装体の調製
上記（１）で得られた細粒剤を、ヒートシーラー（OPL-600-10、富士インパルス）を用いて、細粒用分包（素材：セロハン/ポリエチレン）に1gずつ分包し、細粒分包品を得た。この細粒分包品1個とファーマキープKD-20（三菱ガス化学）1個をアルミ袋（材質：アルミニウム、ポリエチレンテレフタレートおよびポリエチレン、厚み：67〜81μm、サイズ：85±2mm×250±2mm、大和化成工業）に入れ、ヒートシーラー（OPL-600-10、富士インパルス）でアルミ袋の口を熱着し（温度：150℃、加熱時間：2sec）、包装体を得た。
比較例１
実施例１（１）で得られたフィルムコーティング錠3錠を内容積50mLのガラス瓶に入れて閉栓し、紙製の箱にカートニングし、包装体を得た。
実施例１（１）で得られたフィルムコーティング錠3錠を内容積50mLのガラス瓶に入れて閉栓し、紙製の箱にカートニングし、包装体を得た。
比較例２
実施例１（１）で得られたフィルムコーティング錠3錠をエージレスZ-20PKC（三菱ガス化学）1個と共に内容積50mLのガラス瓶に入れて閉栓し、紙製の箱にカートニングし、包装体を得た。
実施例１（１）で得られたフィルムコーティング錠3錠をエージレスZ-20PKC（三菱ガス化学）1個と共に内容積50mLのガラス瓶に入れて閉栓し、紙製の箱にカートニングし、包装体を得た。
比較例３
実施例８（２）で得られた細粒分包品1個をアルミ袋（材質：アルミニウム、ポリエチレンテレフタレートおよびポリエチレン、厚み：67〜81μm、サイズ：85±2mm×250±2mm、大和化成工業）に入れ、ヒートシーラー（OPL-600-10、富士インパルス）でアルミ袋の口を熱着し（温度：150℃、加熱時間：2sec）、紙製の箱にカートニングし、包装体を得た。
実施例８（２）で得られた細粒分包品1個をアルミ袋（材質：アルミニウム、ポリエチレンテレフタレートおよびポリエチレン、厚み：67〜81μm、サイズ：85±2mm×250±2mm、大和化成工業）に入れ、ヒートシーラー（OPL-600-10、富士インパルス）でアルミ袋の口を熱着し（温度：150℃、加熱時間：2sec）、紙製の箱にカートニングし、包装体を得た。
試験例１
実施例１〜５および比較例１〜２の包装体を60℃で4週間保存した。
試験開始時および保存後に、フィルムコーティング錠の錠剤表面のＬ＊（明度）、ａ＊およびｂ＊（色相彩度）を分光色差計（日本電色工業、SE2000、C光源、視野角2度、錠剤用孔径6mmΦ）を用いて測定し、色差（ΔＥ＊）を求めた。色差（ΔＥ＊）は、試験前後の各試料のＬ＊、ａ＊およびｂ＊の差ならびに次の式より算出した。
ΔＥ＊＝｛（ΔＬ＊）2＋（Δａ＊）2＋（Δｂ＊）2｝1/2
結果を表１に示す。
実施例１〜５および比較例１〜２の包装体を60℃で4週間保存した。
試験開始時および保存後に、フィルムコーティング錠の錠剤表面のＬ＊（明度）、ａ＊およびｂ＊（色相彩度）を分光色差計（日本電色工業、SE2000、C光源、視野角2度、錠剤用孔径6mmΦ）を用いて測定し、色差（ΔＥ＊）を求めた。色差（ΔＥ＊）は、試験前後の各試料のＬ＊、ａ＊およびｂ＊の差ならびに次の式より算出した。
ΔＥ＊＝｛（ΔＬ＊）2＋（Δａ＊）2＋（Δｂ＊）2｝1/2
結果を表１に示す。
乾燥剤および脱酸素剤を使用しない場合（比較例１）、色差（ΔＥ＊）は3.48であり、錠剤の変色が見られた。また、自己活性化型脱酸素剤のみを共存させた場合（比較例２）、色差（ΔＥ＊）は7.68であり、顕著な変色が見られた。
一方、乾燥剤（シリカゲル）を共存させた場合（実施例１）および乾燥剤（シリカゲル）と自己活性化型脱酸素剤（エージレスZ-20PKC）を共存させた場合（実施例２）、それぞれの色差（ΔＥ＊）は1.22および1.12であり、変色は認められず、変色防止効果を示した。
また、炭素−炭素不飽和結合酸化型脱酸素剤（ファーマキープKH-20）を共存させた場合（実施例３）、色差（ΔＥ＊）は2.01であり、肉眼で認識できるほどの変色は認められず、乾燥剤を用いなくても変色抑制効果を示した。
さらに、炭素−炭素不飽和結合の酸化を利用する脱酸素剤とシリカゲルを予め組み合わせた脱酸素剤（ファーマキープKD-20）を共存させた場合（実施例４）、および、乾燥剤（シリカゲル）と炭素−炭素不飽和結合酸化型脱酸素剤（ファーマキープKH-20）を共存させた場合（実施例５）、それぞれの色差（ΔＥ＊）は0.96および0.94であり、顕著な変色防止効果を示した。
一方、乾燥剤（シリカゲル）を共存させた場合（実施例１）および乾燥剤（シリカゲル）と自己活性化型脱酸素剤（エージレスZ-20PKC）を共存させた場合（実施例２）、それぞれの色差（ΔＥ＊）は1.22および1.12であり、変色は認められず、変色防止効果を示した。
また、炭素−炭素不飽和結合酸化型脱酸素剤（ファーマキープKH-20）を共存させた場合（実施例３）、色差（ΔＥ＊）は2.01であり、肉眼で認識できるほどの変色は認められず、乾燥剤を用いなくても変色抑制効果を示した。
さらに、炭素−炭素不飽和結合の酸化を利用する脱酸素剤とシリカゲルを予め組み合わせた脱酸素剤（ファーマキープKD-20）を共存させた場合（実施例４）、および、乾燥剤（シリカゲル）と炭素−炭素不飽和結合酸化型脱酸素剤（ファーマキープKH-20）を共存させた場合（実施例５）、それぞれの色差（ΔＥ＊）は0.96および0.94であり、顕著な変色防止効果を示した。
試験例２
実施例６の包装体を60℃で4週間保存した。
試験例１と同様にして、フィルムコーティング錠の錠剤表面の色差（ΔＥ＊）を求めた。
実施例６の包装体を60℃で4週間保存した。
試験例１と同様にして、フィルムコーティング錠の錠剤表面の色差（ΔＥ＊）を求めた。
その結果、色差（ΔＥ＊）は1.96であった。
保存後の錠剤に変色は認められず、変色防止効果を示した。
保存後の錠剤に変色は認められず、変色防止効果を示した。
試験例３
実施例７の包装体を40℃、相対湿度75％の条件下で3ヶ月間保管した。
試験例１と同様にして、フィルムコーティング錠の錠剤表面の色差（ΔＥ＊）を求めた。
実施例７の包装体を40℃、相対湿度75％の条件下で3ヶ月間保管した。
試験例１と同様にして、フィルムコーティング錠の錠剤表面の色差（ΔＥ＊）を求めた。
その結果、色差（ΔＥ＊）は1.17であった。
保存後の錠剤に変色は認められなかった。
保存後の錠剤に変色は認められなかった。
試験例４
実施例８と比較例３の包装体を60℃で4週間保存した。
試験例１と同様にして、細粒剤の色差（ΔＥ＊）を求めた。
実施例８と比較例３の包装体を60℃で4週間保存した。
試験例１と同様にして、細粒剤の色差（ΔＥ＊）を求めた。
その結果、比較例３の色差（ΔＥ＊）は6.75であり、細粒剤の顕著な変色が見られた。一方、炭素−炭素不飽和結合の酸化を利用する脱酸素剤とシリカゲルを予め組み合わせた脱酸素剤（ファーマキープKD-20）を共存させた場合（実施例８）、色差（ΔＥ＊）は2.51であり、顕著な変色防止効果を示した。
本発明は化合物Ａもしくはその塩またはその水和物を含有する固形製剤を、環境調整剤と共に包装することにより、実用に必要とされる十分な保存安定性を示す包装体を提供する。
本発明は、変色が抑制され、優れた保存安定性を有する化合物Ａまたはその塩を含有する固形製剤の保存形態として有用である。
本発明は、変色が抑制され、優れた保存安定性を有する化合物Ａまたはその塩を含有する固形製剤の保存形態として有用である。
Claims (14)
- ５−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミドもしくはその塩またはその水和物を含有する固形製剤を、環境調整剤と共に包装してなることを特徴とする、固形製剤の包装体。
- 環境調整剤が、乾燥剤、乾燥雰囲気中で脱酸素機能を発揮する脱酸素剤、または脱酸素機能と乾燥機能を合わせ持つ脱酸素剤である、請求項１に記載の固形製剤の包装体。
- 環境調整剤が、乾燥剤である、請求項１に記載の固形製剤の包装体。
- 乾燥剤が、シリカゲルである、請求項２または３に記載の包装体。
- さらに、乾燥雰囲気中で脱酸素機能を発揮する脱酸素剤と共に包装してなることを特徴とする、請求項３または４に記載の固形製剤の包装体。
- 乾燥雰囲気中で脱酸素機能を発揮する脱酸素剤が、炭素−炭素不飽和結合の酸化を利用する脱酸素剤である、請求項２または５に記載の固形製剤の包装体。
- さらに、自己活性化型脱酸素剤と共に包装してなることを特徴とする、請求項３または４に記載の固形製剤の包装体。
- ５−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミドもしくはその塩またはその水和物を含有する固形製剤を、環境調整剤と共に包装することを特徴とする、固形製剤の安定化方法。
- 環境調整剤が、乾燥剤、乾燥雰囲気中で脱酸素機能を発揮する脱酸素剤、または脱酸素機能と乾燥機能を合わせ持つ脱酸素剤である、請求項８に記載の固形製剤の安定化方法。
- 環境調整剤が、乾燥剤である、請求項８に記載の固形製剤の安定化方法。
- 乾燥剤が、シリカゲルである、請求項９または１０に記載の固形製剤の安定化方法。
- さらに、乾燥雰囲気中で脱酸素機能を発揮する脱酸素剤と共に包装することを特徴とする、請求項１０または１１に記載の固形製剤の安定化方法。
- 乾燥雰囲気中で脱酸素機能を発揮する脱酸素剤が、炭素−炭素不飽和結合の酸化を利用する脱酸素剤である、請求項９または１２に記載の固形製剤の安定化方法。
- さらに、自己活性化型脱酸素剤と共に包装することを特徴とする、請求項１０または１１に記載の固形製剤の安定化方法。
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