JPS5835115A - 長期安定な医薬用製剤の製法 - Google Patents
長期安定な医薬用製剤の製法Info
- Publication number
- JPS5835115A JPS5835115A JP13578181A JP13578181A JPS5835115A JP S5835115 A JPS5835115 A JP S5835115A JP 13578181 A JP13578181 A JP 13578181A JP 13578181 A JP13578181 A JP 13578181A JP S5835115 A JPS5835115 A JP S5835115A
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- JP
- Japan
- Prior art keywords
- sulfur compound
- compound
- imidazolium
- oleate
- hydrochloride
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- Granted
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本斃明はダーカルパ七イルーイ冨ダゾリウム−！−オレ
エイトもしくはその塩またはそれらの水奪物（以下「本
化合物」という）を主成分とすゐ長期安定な医薬用製剤
の製法に関するものである。
エイトもしくはその塩またはそれらの水奪物（以下「本
化合物」という）を主成分とすゐ長期安定な医薬用製剤
の製法に関するものである。
本化合物は公知化合物であり、例えば、ジャーナル・オ
ブ台ジ・アメリカン・ケ鳳カル・ソサエ予４ （Ｊ、Ａ
ａ、Ｃｈ＠ｍ、Ｊｏｅ、 ） 、７１Ｉ（ｋ （／？ｊ
−年）、２１９−ベーｇ）記載の方法によって合成され
得るが、最近本化合物が、強力な制癌作用を着すること
が判明しく特開昭ｊ Ｊ −ＪＪ／λｑ号公報）、Ｉ！
療上極めて有意義力ものであることが明らかとなった０
本化合物はプリン代置拮抗作用を有する制瘤剤であ艶特
に９１来化学的治療が困難とされたｌ１ｌｌＩ１１！ｉ
Ｋ対し強カカ効果を発揮し、かつ副作用が少な１安食性
の高い制癌剤＋あり、経口剤、注射剤、軟膏側、坐剤等
の広範な投４剤履での臨床的応用がきわめて期待されて
いるものである。
ブ台ジ・アメリカン・ケ鳳カル・ソサエ予４ （Ｊ、Ａ
ａ、Ｃｈ＠ｍ、Ｊｏｅ、 ） 、７１Ｉ（ｋ （／？ｊ
−年）、２１９−ベーｇ）記載の方法によって合成され
得るが、最近本化合物が、強力な制癌作用を着すること
が判明しく特開昭ｊ Ｊ −ＪＪ／λｑ号公報）、Ｉ！
療上極めて有意義力ものであることが明らかとなった０
本化合物はプリン代置拮抗作用を有する制瘤剤であ艶特
に９１来化学的治療が困難とされたｌ１ｌｌＩ１１！ｉ
Ｋ対し強カカ効果を発揮し、かつ副作用が少な１安食性
の高い制癌剤＋あり、経口剤、注射剤、軟膏側、坐剤等
の広範な投４剤履での臨床的応用がきわめて期待されて
いるものである。
本化合物はそれ自体ＩＩ紫によって容易に着色を示す性
状を有しており、この着色は熱光郷の影蕃によ抄一層加
速される傾向にあムそれ故種種の剤型への製剤化にあ★
り困難が予想され、ことに水性注射剤とする場合、水溶
液中の溶存酸素、容器空間内の酸素の影響けもとよシ、
共存する種々の添加剤による触媒作用婢を受け、着色は
他の剤型に比べて一層ｍｇとがる。
状を有しており、この着色は熱光郷の影蕃によ抄一層加
速される傾向にあムそれ故種種の剤型への製剤化にあ★
り困難が予想され、ことに水性注射剤とする場合、水溶
液中の溶存酸素、容器空間内の酸素の影響けもとよシ、
共存する種々の添加剤による触媒作用婢を受け、着色は
他の剤型に比べて一層ｍｇとがる。
一般に酸化による着色Ｖ止の手段として製剤中のＩｌｌ
を除去する方法が用いられる。しかしｉがら本化合物は
このよう冷手法により作成しても溶液中に残存するごく
微量のＷ稟によって酸化反応を開始し、しだいに着色を
示す、このようが場合、ざらに抗駿化削の添加が有効と
々イオンの一種を生ずゐ硫黄化合物の添加が有用である
ことを発見した。確かに、幅広い剤層一般においてこの
効果は充分有用性があるが、水性注射剤々どの様に特に
酸化反応を起し易い剣ＩＩにおいて長期安定性を保証す
るＫは若干の懸念があった。即ちこれらのイオンを生ず
る硫黄化合物単独の微量添加だけでは充分なもので々く
、安全面から見てやや好憧七からぬ量の添加によし初め
て効果がＶめられた。
を除去する方法が用いられる。しかしｉがら本化合物は
このよう冷手法により作成しても溶液中に残存するごく
微量のＷ稟によって酸化反応を開始し、しだいに着色を
示す、このようが場合、ざらに抗駿化削の添加が有効と
々イオンの一種を生ずゐ硫黄化合物の添加が有用である
ことを発見した。確かに、幅広い剤層一般においてこの
効果は充分有用性があるが、水性注射剤々どの様に特に
酸化反応を起し易い剣ＩＩにおいて長期安定性を保証す
るＫは若干の懸念があった。即ちこれらのイオンを生ず
る硫黄化合物単独の微量添加だけでは充分なもので々く
、安全面から見てやや好憧七からぬ量の添加によし初め
て効果がＶめられた。
そこで我々はこれらのイオンを生ずる硫黄化合物を微量
しか添加せずにかつ充分着色防止効果のある手法につい
て種々検討を行い、他の抗駿化剛との岨合せによ沙この
可能性があると考え與験を行った。この結果、全く意外
にもピロイ 凰硫酸ナトリウムとＬ−システ俸ン塩階塩を各各単独に
添加する場合では効果が少いに屯かかわらず、両者を組
合せることにより予震される相加的効果を上まわる著し
いｗｅ防止効果がＶめられた。この効果は他の組合せに
おいては相加的１１［Ｋとどまっているのに比べて相乗
的と声いうべきもので全く新知見である。
しか添加せずにかつ充分着色防止効果のある手法につい
て種々検討を行い、他の抗駿化剛との岨合せによ沙この
可能性があると考え與験を行った。この結果、全く意外
にもピロイ 凰硫酸ナトリウムとＬ−システ俸ン塩階塩を各各単独に
添加する場合では効果が少いに屯かかわらず、両者を組
合せることにより予震される相加的効果を上まわる著し
いｗｅ防止効果がＶめられた。この効果は他の組合せに
おいては相加的１１［Ｋとどまっているのに比べて相乗
的と声いうべきもので全く新知見である。
言らにこＯ！！合せ、即ち微量のピロ亜硫駿ナイ
トリウムとＬ−システ令ン塩酸塩を組合せて添加した本
化合物の水性注射剤は実験例−に示し皮様に苛酷条件下
にシカでもＷｌ、ＷＡ長期保存にお量の硫黄化合物とＬ
−システＪン塙醗塩を組合せて添加することによ抄長期
にわたり着色を示さない安定な注射剤を得ることがてき
るという知見を得、本発明を完成するに至った。
化合物の水性注射剤は実験例−に示し皮様に苛酷条件下
にシカでもＷｌ、ＷＡ長期保存にお量の硫黄化合物とＬ
−システＪン塙醗塩を組合せて添加することによ抄長期
にわたり着色を示さない安定な注射剤を得ることがてき
るという知見を得、本発明を完成するに至った。
なか、本発明の説明にあた抄、最も安定化の口
楊難な水性注射剤を中心に述べてきたが木登−五（
の内容か経口剤、軟膏剤、半開等の広範な＠薬用製剤一
般にも適用できる。
般にも適用できる。
硫黄化合物としては例えば、亜硬障水素廖（亜硫酸水素
ナトリウム（ｋｈＥＢｏ３’） 、亜硫酸水素カリウム
（彊−）篩のＮ９酸水素アルカリ金属、亜硫酸水素アン
モニウム（ＮＨ４Ｈ８Ｏ３） ｌ 。
ナトリウム（ｋｈＥＢｏ３’） 、亜硫酸水素カリウム
（彊−）篩のＮ９酸水素アルカリ金属、亜硫酸水素アン
モニウム（ＮＨ４Ｈ８Ｏ３） ｌ 。
亜硫酸水又は亜硫酸塩（亜硫酸ナトリウム（Ｎａ２εＯ
３）、亜硫酸カリウム（ｘ、ｇｏ５） 眸０！５Ｒ＃ア
ルカリ金属、亜硫酸カルシウム（Ｃａｌ！５０３ ）、
夏硫酸バυウム（ｂａ８０３ ）郷の亜硫酸アルカリ土
類金属１、ビａ蒼流醗虐（ピロ亜硫酸ナトリウム（Ｎａ
−ｄＢ ）、ピロ亜硫酸カリウム（Ｋｊ１８２０５’）
、テ◆ン塩瞭塩Ｏ量は安定化効果と添加剤の安全性會考
慮すれば本化合物／に対して重量比で硫イ 貧化合物σ、σＱ／〜θ、１０θ、−−システ臀ン壇＃
堪θ、０／〜０．Ｓ０か好壇しい。
３）、亜硫酸カリウム（ｘ、ｇｏ５） 眸０！５Ｒ＃ア
ルカリ金属、亜硫酸カルシウム（Ｃａｌ！５０３ ）、
夏硫酸バυウム（ｂａ８０３ ）郷の亜硫酸アルカリ土
類金属１、ビａ蒼流醗虐（ピロ亜硫酸ナトリウム（Ｎａ
−ｄＢ ）、ピロ亜硫酸カリウム（Ｋｊ１８２０５’）
、テ◆ン塩瞭塩Ｏ量は安定化効果と添加剤の安全性會考
慮すれば本化合物／に対して重量比で硫イ 貧化合物σ、σＱ／〜θ、１０θ、−−システ臀ン壇＃
堪θ、０／〜０．Ｓ０か好壇しい。
本化合物の医薬用Ｖ削は必要に応じて薬学上許容される
溶剤、溶解補助側、等張化剤、緩衝剤、保存剤、ｗＷｊ
４整剤、賦形剤、結合部１、崩壊剤、コーティング削、
滑沢剖、矯味剤、増粘側、防湿剤、着色剤、着香削、基
側、消泡剤婢を加えて、通常の手段に従い錠剤、トロー
チ剤、カプセル剤、顆粒剤、丸剤、エリキシル剤、シロ
ップ剤、乳剤、軟膏剤、クリーム剤、半開とすることか
で會る。
溶剤、溶解補助側、等張化剤、緩衝剤、保存剤、ｗＷｊ
４整剤、賦形剤、結合部１、崩壊剤、コーティング削、
滑沢剖、矯味剤、増粘側、防湿剤、着色剤、着香削、基
側、消泡剤婢を加えて、通常の手段に従い錠剤、トロー
チ剤、カプセル剤、顆粒剤、丸剤、エリキシル剤、シロ
ップ剤、乳剤、軟膏剤、クリーム剤、半開とすることか
で會る。
次に本発明を実験例及び実施例で示すが、本発明の範囲
がこれらに限定さｔ］るものでない。
がこれらに限定さｔ］るものでない。
実験例ノ
本化合物を／ＩＩＬｔ＃＋たり／θ岬金含有るし一フル
ギニン水溶液に種々の安定剤を０．−憾の濃度で単独に
、あるいけ組合せて添加する。
ギニン水溶液に種々の安定剤を０．−憾の濃度で単独に
、あるいけ組合せて添加する。
この溶液Ｓ−郵を／ｒｄ容量バイアル瓶に取抄、！Ｉ！
Ｆ＠後、５０°Ｃで−ｑ時間保存し着色の程１を層長１
０−１波長４を一〇ｌｌｌ［おける吸光度で測定した。
Ｆ＠後、５０°Ｃで−ｑ時間保存し着色の程１を層長１
０−１波長４を一〇ｌｌｌ［おける吸光度で測定した。
オた色をＪＩＢＩ！Ｊ／θ−−７７５７１色名１準拠「
工業用色名帳」株式会社日本色彩社により表示した。
工業用色名帳」株式会社日本色彩社により表示した。
表 ／
実験例−
／アンプルあたり下記処方量の水性注射剤を作成し、５
θ０．１０θθＩＡ！ｘの苛酷条件下及び室ｍＫ保存し
、着色の穆廖を層長／θ■被畏ｔｔ−θ箇の吸光度で比
較した。ただし調製には脱気水を使用し、アンプル内の
空間は窒素で置換・しておく。
θ０．１０θθＩＡ！ｘの苛酷条件下及び室ｍＫ保存し
、着色の穆廖を層長／θ■被畏ｔｔ−θ箇の吸光度で比
較した。ただし調製には脱気水を使用し、アンプル内の
空間は窒素で置換・しておく。
／アンプル中の処方
ｑ−力ルパモイルーイミダゾリウム １００ ”
９−５−ｔレエイド Ｌ−フルギニン −〇θ■ と−１ｌｉｌ酸ナトリウム ｑ■Ｌ−システζ
ン壇酸虐 ／θ■ ベンジルアルコール ５０雫 滅菌注射用蒸留水 全ｊｄ 表 一 実施例／ 脱気した滅菌注射用蒸留水！Ｊにピロ亜硫酸ナトリウム
ａｌ１％−−システｆン廖酸壇／θ９を静かに溶解しｑ
−カルバモイル−イミダゾリウム−５−オレエイト／θ
θ１．Ｌ−アルギニン−θθＩ及びベンジルアルコール
ｊＯｆｌを静かに溶解する。この溶液を無菌ｐ追抜、ｊ
ｙｄｌｔｉＦ）！ｄ寥音量アンプル光填し、容器内の空
気を窒素でｆＩｌ喚した優熔封することによセ長期安９
１ｋｕ−カルバモイル−イミダゾリウム−ｊ−オレエイ
トの水性注射剤を得ることができる。
９−５−ｔレエイド Ｌ−フルギニン −〇θ■ と−１ｌｉｌ酸ナトリウム ｑ■Ｌ−システζ
ン壇酸虐 ／θ■ ベンジルアルコール ５０雫 滅菌注射用蒸留水 全ｊｄ 表 一 実施例／ 脱気した滅菌注射用蒸留水！Ｊにピロ亜硫酸ナトリウム
ａｌ１％−−システｆン廖酸壇／θ９を静かに溶解しｑ
−カルバモイル−イミダゾリウム−５−オレエイト／θ
θ１．Ｌ−アルギニン−θθＩ及びベンジルアルコール
ｊＯｆｌを静かに溶解する。この溶液を無菌ｐ追抜、ｊ
ｙｄｌｔｉＦ）！ｄ寥音量アンプル光填し、容器内の空
気を窒素でｆＩｌ喚した優熔封することによセ長期安９
１ｋｕ−カルバモイル−イミダゾリウム−ｊ−オレエイ
トの水性注射剤を得ることができる。
−１６；
Claims (1)
- （１） 下記式 一システ４ン塩醗塩を組合せて添加することを特徴とす
る長期安定な医薬用製剤の製法−イオンがＨ８幅である
特許請求の範囲第７項項記載の製法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP13578181A JPS5835115A (ja) | 1981-08-28 | 1981-08-28 | 長期安定な医薬用製剤の製法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP13578181A JPS5835115A (ja) | 1981-08-28 | 1981-08-28 | 長期安定な医薬用製剤の製法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5835115A true JPS5835115A (ja) | 1983-03-01 |
| JPH0129769B2 JPH0129769B2 (ja) | 1989-06-14 |
Family
ID=15159696
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP13578181A Granted JPS5835115A (ja) | 1981-08-28 | 1981-08-28 | 長期安定な医薬用製剤の製法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5835115A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2009035168A1 (ja) | 2007-09-14 | 2009-03-19 | Mbr Co., Ltd. | ４－カルバモイル－５－ヒドロキシ－イミダゾール誘導体のスルホン酸塩化合物 |
| EP2946763A4 (en) * | 2013-01-15 | 2016-07-27 | Fujifilm Corp | PACKAGING FOR A SOLID PREPARATION WITH 5-HYDROXY-1H-IMIDAZOLE-4-CARBOXAMIDE OR A SALT OR HYDRATE THEREOF |
-
1981
- 1981-08-28 JP JP13578181A patent/JPS5835115A/ja active Granted
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2009035168A1 (ja) | 2007-09-14 | 2009-03-19 | Mbr Co., Ltd. | ４－カルバモイル－５－ヒドロキシ－イミダゾール誘導体のスルホン酸塩化合物 |
| JP2009209129A (ja) * | 2007-09-14 | 2009-09-17 | Osaka Univ | ４−カルバモイル−５−ヒドロキシ−イミダゾール誘導体のスルホン酸塩化合物 |
| EP2196460A1 (en) * | 2007-09-14 | 2010-06-16 | MBR Co., Ltd. | Sulfonic acid salt compound of 4-carbamoyl-5-hydroxy-imidazole derivative |
| EP2196460A4 (en) * | 2007-09-14 | 2011-11-23 | Fujifilm Corp | SULFONIC ACID SALT COMPOUND OF A 4-CARBAMOYL-5-HYDROXYIMIDAZOLE DERIVATIVE |
| US8664405B2 (en) * | 2007-09-14 | 2014-03-04 | Fujifilm Corporation | Sulfonic acid salt compound of 4-carbamoyl-5-hydroxy-imidazole derivative |
| EP2946763A4 (en) * | 2013-01-15 | 2016-07-27 | Fujifilm Corp | PACKAGING FOR A SOLID PREPARATION WITH 5-HYDROXY-1H-IMIDAZOLE-4-CARBOXAMIDE OR A SALT OR HYDRATE THEREOF |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0129769B2 (ja) | 1989-06-14 |
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