PT1883392E

PT1883392E - Processo de preparação de uma injecção aquosa isotónica de ropivacaína

Info

Publication number: PT1883392E
Application number: PT06770886T
Authority: PT
Inventors: Christopher N Jobdevairakkam; Jagadeesh B Rangisetty
Original assignee: Navinta Llc
Priority date: 2005-05-25
Filing date: 2006-05-22
Publication date: 2011-03-29
Also published as: ES2358884T3; DE602006019085D1; SI1883392T1; EP1883392B1; CY1111445T1; JP2008545694A; PL1883392T3; US20060270708A1; CA2608730A1; ATE492269T1; EP1883392A2; WO2006127639A2; DK1883392T3; WO2006127639A3; AU2006251583A1

Description

DESCRIÇÃO "PROCESSO DE PREPARAÇÃO DE UMA INJECÇÃO AQUOSA ISOTÓNICA DE ROPIVACAÍNA"

Campo da invenção A presente invenção refere-se a processo para a preparação de uma solução de ropivacaina injectável, de um modo preferido isotónica, com o ajustamento opcional do pH e/ou da osmolalidade da solução e sem a necessidade de um intermediário cloridrato ou hidrato.

Antecedentes da invenção A ropivacaina é o nome genérico do homólogo n-propilo dos anestésicos locais de acção prolongada introduzidos recentemente tendo a fórmula geral N-(n-alquil)-2,6-dimetilfeni-piperidina-2-carboxamida. A ropivacaina opticamente pura é a forma levo, (2 S)-N-(n-propil)-2,6-dimetilfenil-piperidina-2-carboxamida; um outro nome quimico da ropivacaina é ácido (L) N-n-propilpipecólico-2,6-xilidido. Está descrito que a forma opticamente pura de ropivacaina tem um potencial cardiotóxico reduzido em comparação com a mistura racémica da bupivacaina (ácido N-n-butilpipecólico-2,β-xilidido racémico, tendo melhores efeitos analgésicos do que o isómero D ou L isolado, como descrito na patente US 4695576); foi sugerido que um grupo alquilo de cinco carbonos seja demasiado tóxico para utilização 1 prática em anestesia. (Todas das patentes aqui referidas são incorporadas por referência na sua totalidade.)

Foram divulgadas na técnica a preparação e a purificação da ropivacaína opticamente pura e dos seus sais. 0 documento WO 85/00599 e as Pat. US N° US 4695576 e US 4870086 descrevem a preparação de ácido (L) N-n-propilpipecólico-2,6-xilidido e os seus sais solúveis em água.

Como descrito na técnica seguinte, o estado da técnica consiste nas soluções injectáveis serem feitas de um sal (e. g., cloridrato) ou um hidrato (e. g., mono-hidrato de cloridrato). O documento US 4695576 referido acima descreve o composto opticamente puro ácido (L) N-n-propilpipecólico-2,6-xilidido na forma de mono-hidrato de cloridrato. Esta patente divulga um processo da preparação de cloridrato de ácido (L) N-n-propilpipecólico-2,6-xilidido e divulga também que o ácido (L) N-n-propilpipecólico-2,6-xilidido pode ser utilizado como um anestésico local injectável na forma de sal solúvel em água. No entanto, não é possível a preparação de uma solução aquosa de ácido (L) N-n-propilpipecólico-2,6-xilidido directamente devido a limitações de solubilidade. A Pat. US N° 4870086 descreve uma observação de que o cloridrato do ácido (L) N-n-propilpipecólico-2,6-xilidido preparado como descrito no documento WO 85/00599 é higroscópico e deste modo não estável, originando a invenção do mono-hidrato do cloridrato do ácido (L) N-n-propil-pipecólico-2,6-xilidido preparado a partir do cloridrato. Esta patente divulga também a utilização do mono-hidrato do cloridrato na preparação de preparações farmacêuticas por dissolução do mono-hidrato de 2 cloridrato num diluente líquido adequado para injecção. 0 exemplo proporcionado descreve a dissolução do mono-hidrato de cloridrato em água estéril, adição de cloreto de sódio e depois o ajustamento do pH com hidróxido de sódio. A patente US 4870086 refere também que o monocloridrato de ropivacaina é higroscópico e deste modo não estável. Como preparado na patente '086, o monocloridrato contém água a 2% e o sal de mono-hidrato de cloridrato de ropivacaina contém água a cerca de 5,5%. A água é apenas removida por aquecimento do mono-hidrato de cloridrato a 75 °C, durante 16 horas. Praticamente, consequentemente, irá ser dificil secar o mono-hidrato de cloridrato de ropivacaina na escala de preparação comercial para remover todo o solvente utilizado no processo sem também perder água. A Pat. US N° 5932597 descreve um processo de preparação de uma formulação injectável de 1-alquil-N-(2,6-dimetil-fenil)-2-piperidinacarboxamida na presença de um sacárido, especificamente glicose, com um exemplo proporcionado para a levobupivacaína; a fonte de levobupivacaina na produção da formulação injectável é a partir do seu sal cloridrato.

Como descrito na literatura anterior, a solução injectável de ácido (L) N-n-propilpipecólico-2,6-xilidido é preparada a partir dos seus sais cloridrato ou mono-hidrato de cloridrato, que são facilmente solúveis em meios injectáveis, tal como solução aquosa. O documento US 4695576 refere a utilização de base de ácido (L) N-n-propilpipecólico-2,6-xilidido em anestésicos supositórios ou tópicos sendo misturado com solventes e veículos 3 convencionais incluindo misturas tixotrópicas que formam géis, numa suspensão ou comprimido utilizando materiais convencionais. É também divulgada a preparação de injectáveis aquosos, mas, novamente, apenas a partir dos sais.

Sumário da Invenção

De acordo com um aspecto da presente invenção é proporcionado um processo para prepara uma solução de base de ropivacaina num meio aquoso como reivindicado na

Reivindicação 1. Não está descrita em qualquer local na literatura uma preparação de anestésico injectável de base de xilidido insolúvel em água em que são apenas utilizados o ácido inorgânico (mineral) e a base de xilidido sem um intermediário cloridrato ou hidrato.

Consequentemente, um objectivo desta invenção é proporcionar um método para preparar uma base de ropivacaina injectável aquosa utilizando apenas ácido inorgânico e a base sem um intermediário cloridrato ou mono-hidrato de cloridrato.

Um outro objectivo desta invenção é proporcionar um método em que a base de ropivacaina injectável aquosa seja isotónica. É ainda um objectivo adicional desta invenção proporcionar um método em que a base de ropivacaina injectável aquosa tem uma osmolalidade pretendida. 4

Em resumo, esta invenção divulga a preparação de uma solução injectável de ropivacaina por dissolução de base de ropivacaina numa solução acidica aquosa tendo uma proporção molar entre ácido e base de ropivacaina superior a 1,1 elimina a necessidade de um intermediário cloridrato ou mono-hidrato de cloridrato na preparação do injectável. A osmolalidade pode ser ajustada como necessário. 0 excesso de ácido é neutralizado com uma base. Mais particularmente, o novo método desta invenção para preparar uma solução injectável de ácido (L) N-n-propilpipecólico-2,β-xilidido, seguidamente designado como base de ropivacaina, é por dissolução de base de ropivacaina num meio aquoso adequado aceitável para injecção e tendo um excesso de um ácido farmaceuticamente aceitável, opcionalmente adicionando cloreto de sódio para ajustar a osmolalidade e ajustando, depois, o pH por adição de uma base farmaceuticamente aceitável. Em formas de realização preferidas, o ácido farmaceuticamente aceitável é ácido clorídrico e a base farmaceuticamente aceitável é hidróxido de sódio. A descrição seguinte divulga que a base de ropivacaina não é higroscópica e que é muito mais estável do que os seus sais cloridrato ou mono-hidrato de cloridrato. Esta nova invenção é uma melhoria significativa em relação à técnica anterior na eliminação dos passos de preparação convencionais adicionais de preparação de sais cloridrato de forma a proporcionar uma solução injectável. Os passos de preparação convencionais são acompanhados por uma perda de rendimento e resíduos químicos adicionais gerados no processo de preparação de um sal cloridrato como um intermediário. Além disso, o novo método aqui descrito permite também melhores controlos sobre o processo de preparação de fármacos. Por exemplo, o documento US 4695576 referido acima descreve que 16 g de cloridrato de ropivacaina 5 bruto são convertidas em 14 g de cloridrato de ropivacaína puro (com uma perda de rendimento de 12,5%) que é então convertido em 12 g de mono-hidrato de cloridrato de ropivacaina (com uma perda de rendimento de 18,3% numa base molar); estes passos e por esse motivo estas perdas, são eliminados pela presente invenção. A presente invenção proporciona em geral um processo de preparação de uma solução aquosa de base de ropivacaina compreendendo tratar a base de ropivacaína em meios aquosos com um ácido numa proporção molar entre ácido e base superior a 1,0 e neutralizando com uma base, proporcionando uma solução injectável final com uma concentração da base de ropivacaína de cerca de 0,05% p/vol a cerca de 2,00% p/vol e, de um modo mais preferido, desde cerca de 0,1% p/vol a cerca de 1,5% p/vol. A osmolalidade é ajustada, se necessário, para que a solução injectável final tenha um osmolalidade, de um modo preferido, na gama de cerca de 270 a 320 mOsM/kg para manter a isotonicidade da solução injectável.

Descrição Detalhada de Formas de Realização Específicas A presente invenção descreve um processo de preparação de uma preparação farmacêutica aquosa injectável de base de ropivacaína. A base de Ropivacaína é solúvel incompletamente em solução aquosa contendo ião hidrónio até concentrações equimolares em relação à base. No entanto, pode ser preparada uma solução de base de ropivacaína dissolvendo a base de ropivacaína em água contendo um equivalente de excesso de ácido e depois neutralizando por adição de uma segunda base. Deste modo, por exemplo, a base de ropivacaína pode ser dissolvida em água contendo 1,5 equivalentes de ácido clorídrico e depois 6 neutralizada por adição de hidróxido de sódio. As tentativas de preparar uma solução aquosa de base de ropivacaína, mesmo a uma temperatura de cerca de 6 0 °C, num meio aquoso contendo ácido cloridrico equimolar ou menos concentrado não produziram uma solução completamente homogénea. O conteúdo de base de ropivacaina dissolvida na solução é, de um modo muito preferido, direccionado para uma concentração de base entre 0,2% p/vol a cerca de 1,0% p/vol, como mostrado nas Tabelas 1 e 2 dos exemplos.

Como mostrado em determinados exemplos abaixo, a base de ropivacaina não se dissolveu completamente em soluções acidicas equimolares. Como mostrado, é necessária mais de uma concentração equimolar de ião hidrónio para dissolver a base de ropivacaina em água ou num meio aquoso. O excesso de ião hidrónio, proporcionado pelo ácido cloridrico nos exemplos, é neutralizado com hidróxido de sódio para proporcionar uma solução tendo um pH farmaceuticamente aceitável e a isotonicidade, se necessário, é ajustada com cloreto de sódio. Nesta invenção é demonstrado pelos exemplos que a solubilidade da base de ropivacaína é intensificada pela presença de cloreto de sódio numa solução de pH acídico, ao contrário do conceito teórico normal do efeito do ião comum. Esta nova invenção permite que se prepare uma formulação de ropivacaína aquosa isotónica estável com menos passos e menos resíduos do que o mostrado na técnica.

Uma forma de realização do processo de preparação da solução injectável de base de ropivacaína em meio aquoso compreende os passos seguintes: 7 (1) Tratamento da base de ropivacaína ou de uma suspensão de base de ropivacaína em meio aquoso com ácido clorídrico numa proporção molar entre ácido e base de cerca de 1,1:1 a cerca de 6,0:1 para originar uma concentração de base de ropivacaína na gama de cerca de 0,1% p/vol a cerca de 1,5% p/vol. (2) Ajustamento do pH da solução para uma gama desde cerca de 3,9 a cerca de 6,5 utilizando hidróxido de sódio para obter uma solução isotónica. (3) A osmolalidade preferida situa-se na gama de cerca de 270 a 320 mOsM/kg e, deste modo, adição opcionalmente de cloreto de sódio para ajustar a osmolalidade.

Numa outra forma de realização é proporcionado um processo de preparação de uma solução injectável de base de ropivacaína em meio aquoso através de uma solução intermediária concentrada, compreendendo os passos de: (1) Tratamento da base de ropivacaína ou de uma suspensão de base de ropivacaína em meio aquoso com ácido clorídrico numa proporção molar entre ácido e base de cerca de 1,1:1 a cerca de 6,0:1 para originar uma concentração de base na gama de cerca de 1,5% p/vol a cerca de 30% p/vol. (2) Diluição da solução obtida pelo passo (1) para uma concentração de base de ropivacaína pretendida de cerca de 0,1% p/vol a cerca de 1,5% p/vol com água ou uma solução de cloreto de sódio. 8 (3) Ajustamento do pH da solução obtida no passo (2) para situar-se dentro da gama de cerca de 3,9 a cerca de 6,5 utilizando hidróxido de sódio para obter isotonicidade da solução medida como uma osmolalidade na gama de cerca de 270 a 320 mOsm/kg e opcionalmente utilizando de cloreto de sódio no ajustamento da isotonicidade da solução.

Numa outra forma de realização é proporcionado um processo de preparação de uma solução injectável de base de ropivacaina em aguoso em gue está inicialmente presente um ião cloreto no meio, compreendendo os passos de: (1) Tratamento da base de ropivacaina ou uma suspensão de base de ropivacaina num meio aquoso com ácido clorídrico numa proporção molar entre ácido e base superior a 1:1 para originar uma concentração de base de ropivacaina na gama de cerca de 0,1% p/vol a cerca de 1,5% p/vol e uma concentração de cloreto aceitável para uma solução injectável. (2) Ajustamento do pH da solução para situar-se dentro da gama de cerca de 3,9 a cerca de 6,5 directamente para obter uma solução isotónica de osmolalidade na gama de cerca de 270 a 320 mOsM/kg.

Nesta forma de realização, a concentração de cloreto aceitável para uma solução injectável é, de um modo preferido, cerca de 0,3% p/vol a cerca de 0,7% p/vol.

Em ainda outra forma de realização é proporcionado um processo de preparação de uma solução aquosa de base de ropivacaina pelos passos de: 9 (1) Dissolução da base de ropivacaína ou uma suspensão de base de ropivacaína a uma temperatura acima de 60 °C na presença de ácido a uma concentração superior à equimolar no que respeita à base para obter uma solução de armazenamento. (2) Diluição da solução de armazenamento obtida no passo (1) para obter a quantidade pretendida de ropivacaína na solução. (3) Preparação a partir da solução de armazenamento diluída de uma solução injectável aquosa de base de ropivacaína com osmolalidade fora da gama entre 270 e 320 mOsM/kg e ajustamento da isotonicidade por adição de ácido clorídrico, hidróxido de sódio e/ou cloreto de sódio para produzir uma osmolalidade da solução na gama de cerca de 270 a 320 mOsM/kg.

Os exemplos exemplificam a utilização de cloreto de sódio para ajustar o nível de cloreto e/ou osmolalidade, embora possam ser adequados outros cloretos solúveis em água, de um modo preferido, cloretos metálicos alcalinos e alcalino-terrosos. A realização desta invenção é ilustrada pelos exemplos seguintes.

Exemplos IA a 1 W

Foi adicionado ácido clorídrico 0,50 molar em proporçoes molares de 1:1 a cerca de 3:1 para separar as suspensões de base 10 de Ropivacaína com uma pureza de 99,7% em 10 mL de água. Cada solução resultante foi aquecida a cerca de 50 °C e, depois, arrefecida à temperatura ambiente com agitação durante cerca de 30 min., após o que foi adicionada uma quantidade adequada de cloreto de sódio e o volume total de cada foi prenchido até 25 mL. A osmolalidade da solução filtrada foi determinada utilizando um osmómetro de ponto de congelação convencional. O pH destas soluções situou-se na gama de 3,2 a 3,5. O conteúdo da base de ropivacaína dissolvida na solução foi determinado por hplc por comparação com uma solução de controlo preparada por dissolução da mesma base num excesso de ácido clorídrico. Os resultados são proporcionados na Tabela 1, que mostra a concentração alvo (final) de base de ropivacaína na solução, as quantidades dos vários componentes e as propriedades da solução.

Tabela 1

Solubilidade da base de Ropivacaína na solução de ácido clorídrico N° Cone. alvo da base na solução, mg/mL Base de ropivacaína tomada, mg, (mmol) Volume de ácido clorídrico 0,5 M, mL (mmol) NaCl adicionado, mg Proporção molar base:ácido Conteúdo em base determinado por HPLC após filtração da solução* Osmolalidade da solução, mOsM/kg A 2 50 (0,1825) 0,365 (0,1825) 0 1:1 95,3 16 B 10 250 (0,912) 1,825 (0,912) 0 1:1 81,6 71 C 2 50 (0,1825) 0,365 (0,1825) 214,2 1:1 94,7 279 D 10 250 (0,912) 1,825 (0,912) 171,8 1:1 91,7 293 11 (continuação) N° Cone. alvo da base na solução, mg/mL Base de ropivacaína tomada, mg, (mmol) Volume de ácido clorídrico 0,5 M, rnL (mmol) NaCl adicionado, mg Proporção molar base:ácido Conteúdo em base determinado por HPLC após filtração da solução* Osmolalidade da solução, mOsM/kg E 2 50 (0,1825) 0, 402 (0,2001) 0 1:1,1 87, 4 12 F 10 250 (0,912) 2,007 (1,003) 0 1:1,1 92,5 76 G 2 50 (0,1825) 0, 402 (0,2001) 214, 2 1:1,1 98,0 291 H 10 250 (0,912) 2,007 (1,003) 166,0 1:1,1 96,1 292 J 2 50 (0,1825) 0,4568 (0,228) 0 1:1,25 99,6 19 K 10 250 (0,912) 2,280 (1,140) 0 1:1,25 98,8 75 L 2 50 (0,1825) 0,4568 (0,228) 212,3 1:1,25 97, 9 294 M 10 250 (0,912) 2,280 (1,140) 158,3 1:1,25 98,5 296 N N 50 (0,1825) 0,547 (0,274) 0 1:1,5 100, 5 23 P 10 250 (0,912) 2, 737 (1,368) 0 1:1,5 98,6 107 R 2 50 (0,1825) 0,547 (0,274) 208,4 1:1,5 99,2 293 S 10 250 (0,912) 2, 737 (1,368) 144, 7 1:1,5 99,4 300 T 2 50 (0,1825) 1,094 (0,547) 0 1:3 100, 1 42 U 10 250 (0,912) 5, 474 (2,736) 0 1:3 99,3 78 V 2 50 (0,1825) 1,094 (0,547) 193,0 1:3 100, 2 302 W 10 250 (0,912) 5,474 (2,736) 6 5,6 1:3 99,5 297 * Um valor abaixo de 97% é considerado uma solução incompleta. 12

Exemplos 2A a 2W

Foi adicionado ácido clorídrico 0,50 molar em proporções molares de 1:1 a cerca de 3:1 para separar as suspensões de base de Ropivacaína com uma pureza 99,7% em 10 mL água. Cada solução resultante foi aquecida a cerca de 50 °C com agitação, durante cerca de 30 min., depois foi arrefecida à temperatura ambiente, após o que foi adicionada uma quantidade adequada de cloreto de sódio. O pH foi então ajustado para 5,0 utilizando uma solução de hidróxido de sódio e, depois, o volume foi preenchido até 25 mL. A osmolalidade da solução filtrada foi determinada utilizando um osmómetro convencional de ponto de congelação. O conteúdo de base de ropivacaína dissolvida na solução foi determinado por hplc contra uma solução de controlo preparada por dissolução da mesma base em excesso de ácido clorídrico. Os resultados são fornecidos na Tabela 2, análogos aos mostrados na Tabela 1.

Tabela 2

Solubilidade da base de Ropivacaína em solução após ajustar o pH para 5,0 N° Cone. alvo da base na solução, mg/mL Base de ropivacaína tomada, mg, (mmol) Volume de ácido clorídrico 0,5 M, mL (mmol) NaCl adicionado, mg Proporção molar base:ácido Conteúdo em base determinado por HPLC após filtração da solução* Osmolalidade da solução, mOsM/kg A 2 50 (0,1825) 0,365 (0,1825) 0 1:1 88,6 17 B 10 250 (0,912) 1,825 (0,912) 0 1:1 80,2 70 13 (continuação) N° Cone. alvo da base na solução, mg/mL Base de ropivacaína tomada, mg, (mmol) Volume de ácido clorídrico 0,5 M, rnL (mmol) NaCl adicionado, mg Proporção molar base:ácido Conteúdo em base determinado por HPLC após filtração da solução* Osmolalidade da solução, mOsM/kg C 2 50 (0,1825) 0,365 (0,1825) 214, 2 1:1 93,3 294 D 10 250 (0,912) 1,825 (0,912) 171,8 1:1 96,0 298 E 2 50 (0,1825) 0,402 (0,2001) 0 1:1,1 97, 0 20 F 10 250 (0,912) 2,007 (1,003) 0 1:1,1 99,3 77 G 2 50 (0,1825) 0,402 (0,2001) 214, 2 1:1,1 98,5 298 H 10 250 (0,912) 2,007 (1,003) 166,0 1:1,1 99,7 294 J 2 50 (0,1825) 0,4568 (0,228) 0 1:1,25 95,8 20 K 10 250 (0,912) 2,280 (1,140) 0 1:1,25 98,4 91 L 2 50 (0,1825) 0,4568 (0,228) 212,3 1:1,25 99,3 292 M 10 250 (0,912) 2,280 (1,140) 158,3 1:1,25 99,4 277 N 2 50 (0,1825) 0,547 (0,274) 0 1:1,5 99,7 24 P 10 250 (0,912) 2,737 (1,368) 0 1:1,5 96,6 105 R 2 50 (0,1825) 0,547 (0,274) 208,4 1:1,5 99,0 303 S 10 250 (0,912) 2,737 (1,368) 144, 7 1:1,5 98,6 297 T 2 50 (0,1825) 1,094 (0,547) 0 1:3 100,1 130 U 10 250 (0,912) 5,474 ¢2,736) 0 1:3 99,5 130 V V 50 (0,1825) 1,094 (0,547) 193,0 1:3 99,5 282 W w 250 (0,912) 5,474 (2,736) 65,6 1:3 100,2 289 * 0 valor abaixo de 97% é considerado uma solução incompleta. 14

Exemplo 3 Preparação com adição de cloreto de sódio

Foram adicionados 43,76 mL de ácido clorídrico 0,5 molar (21,87 mmol) a uma suspensão de 2,0 g (7,29 mmol) de base de ropivacaína em 100 mL de água estéril a uma temperatura próxima de 25 °C com agitação, durante cerca de 30 min. O pH da solução foi ajustado para cerca de 5,0 utilizando uma solução de hidróxido de sódio. Depois foram adicionadas 7,72 g de cloreto de sódio e a solução foi preenchida até 1000 mL. A osmolalidade da solução foi determinada como sendo 291 mOsM/kg.

Exemplo 4 Preparação com adição de cloreto de sódio

Foram adicionados 2,188 mL de ácido clorídrico 10 molar (21,87 mmol) a uma suspensão de 2,0 g (7,29 mmol) de base de ropivacaína em 100 mL de água estéril a uma temperatura próxima de 25 °C com agitação, durante cerca de 30 min. O pH da solução foi ajustado para cerca de 5,0 utilizando uma solução de hidróxido de sódio, depois foram adicionados 7,72 g de cloreto de sódio e a solução foi então preenchida até 1000 mL. A osmolalidade da solução foi determinada como sendo 290 mOsM/kg.

Exemplo 5 Preparação com adição de cloreto de sódio (aumento de escala)

Foram adicionados 218,8 mL de ácido clorídrico 0,5 molar (109,35 mmol) a uma suspensão de 10 g (36,45 mmol) de base de ropivacaína em 100 mL de água estéril a uma temperatura próxima de 25 °C com agitação durante cerca de 30 min. O pH da solução foi ajustado para cerca de 5,0 utilizando uma solução de 15 hidróxido de sódio, após o que foram adicionados 2,624 g de cloreto de sódio e, depois, a solução foi preenchida até 1000 mL. A osmolalidade da solução foi determinada como sendo 286 mOsM/kg.

Exemplo 6 Preparação com adição de cloreto de sódio (aumento de escala)

Foram adicionados 10,94 mL de ácido clorídrico 10 molar (109,35 mmol) a uma suspensão de 10 g (36,45 mmol) de base de ropivacaina em 100 mL de água estéril a uma temperatura próxima de 25 °C com agitação, durante cerca de 30 min.; o pH da solução foi ajustado para cerca de 5,0 utilizando uma solução de hidróxido de sódio; foram adicionadas 2,624 g de cloreto de sódio; e a solução foi preenchida até 1000 mL. A osmolalidade da solução foi determinada como sendo 288 mOsM/kg.

Exemplo 7 Preparação de concentração injectável por diluição

Foram adicionados 43,74 mL de ácido clorídrico 10 molar (437, 4 mmol) a uma suspensão de 40 g (145,8 mmol) de base de ropivacaina em 200 mL de água estéril a uma temperatura próxima de 25 °C com agitação, durante cerca de 30 min. Esta solução foi diluída com água estéril para um volume total de 1000 mL para preparação de uma solução de armazenamento. Foram diluídos 125 mL desta solução de armazenamento para 500 mL com água estéril para obter uma concentração de ropivacaina 10 mg/mL em solução, depois o pH foi ajustado para 5,0 utilizando hidróxido de sódio, 16 após o que foram adicionadas cerca de 1,309 g cloreto de sódio para ajustar a osmolalidade a 290.

Exemplo 8 Preparação de concentração injectável por diluição

Foram adicionados 43,74 mL de ácido clorídrico 10 molar (437, 4 mmol) a uma suspensão de 40 g (145,8 mmol) de base de ropivacaína em 200 mL de água estéril a uma temperatura próxima de 25 °C com agitação, durante cerca de 30 min. Esta solução foi preenchida até 1000 mL com água estéril para preparação de uma solução de armazenamento. Foram diluídos 50 mL desta solução de armazenamento para 1000 mL com água estéril para obter uma concentração de ropivacaína 2 mg/mL, depois, o pH foi ajustado para 5,0 utilizando hidróxido de sódio e, depois disso, foram adicionadas cerca de 7,734 g de cloreto de sódio para ajustar a osmolalidade a 290.

Exemplo 9 Sem adição de cloreto de sódio

Foram adicionados 308,4 mL de ácido clorídrico 0,5 molar (308,37 mmol) a uma suspensão de 2,0 g (7,29 mmol) de base de ropivacaína em 100 mL de água estéril a uma temperatura próxima de 25 °C com agitação durante cerca de 30 min. O pH da solução foi ajustado para cerca de 5,0 utilizando uma solução de hidróxido de sódio e a solução resultante foi preenchida até 1000 mL para produzir uma solução de armazenamento. A osmolalidade da solução de armazenamento foi determinada como sendo 286 mOsM/kg. 17

Exemplo 10 Sem adição de cloreto de sódio

Foram adicionados 15,42 mL de ácido clorídrico 10 molar (308,37 mmol) a uma suspensão de 2,0 g (7,29 mmol) de base de ropivacaína em 100 mL de água estéril a uma temperatura próxima de 25 °C com agitação, durante cerca de 30 min. O pH desta solução foi ajustado para cerca de 5,0 utilizando uma solução de hidróxido de sódio e a solução resultante foi preenchida até 1000 mL para produzir uma solução de armazenamento. A osmolalidade da solução de armazenamento foi de 285 mOsM/kg.

Exemplo 11 Sem adição de cloreto de sódio

Foram adicionados 308,4 mL de ácido clorídrico 0,5 molar (154 mmol) a uma suspensão de 10 g (36,45 mmol) de base de ropivacaína em 200 mL de água estéril a uma temperatura próxima de 25 °C com agitação, durante cerca de 30 min.; o pH da solução foi ajustado para cerca de 5,0 utilizando uma solução de hidróxido de sódio e, depois, foi diluído para preencher 1000 mL. A osmolalidade da solução resultante foi de 292 mOsM/kg.

Exemplo 12 Preparação com adição de cloreto de sódio

Foram adicionados 100 mL de água estéril contendo 7,72 g de cloreto de sódio a uma suspensão de 2,0 g (7,29 mmol) de base de ropivacaína, depois foram adicionados 43,76 mL de ácido clorídrico 0,5 molar (21,87 mmol) a uma temperatura próxima de 25 °C com agitação, durante cerca de 30 min. O pH da solução foi 18 ajustado para cerca de 5,0 utilizando uma solução de hidróxido de sódio e a solução foi preenchida até 1000 mL. A osmolalidade da solução foi determinada como sendo 293 mOsM/kg.

Exemplo 13 Preparação com adição de cloreto de sódio

Foram adicionados 100 mL de água estéril contendo 8,56 g de cloreto de sódio a uma suspensão de 2,0 g (7,29 mmol) de base de ropivacaína; depois, foram adicionados 14,6 mL de ácido clorídrico 0,5 molar (7,29 mmol) aquecido a uma temperatura de cerca de 80 °C com agitação, durante cerca de 45 min. A solução foi arrefecida a cerca de 25 °C. O pH da solução foi ajustado para cerca de 5,0 utilizando uma solução de hidróxido de sódio e solução foi preenchida até 1000 mL. O conteúdo de ropivacaína dissolvida foi verificado como sendo 97,3% e a osmolalidade da solução foi determinada como sendo 291 OsM/kg.

Exemplo 14

Foram adicionados 200 mL de água estéril contendo 6,87 g de cloreto de sódio a uma suspensão de 10 g (36,45 mmol) de base de Ropivacaína; depois disso, foram adicionados 73,0 mL de ácido clorídrico 0,5 molar (36,45 mmol) aquecido a uma temperatura de cerca de 80 °C com agitação, durante cerca de 45 min. A solução foi arrefecida a cerca de 25 °C e o pH da solução foi ajustado para cerca de 5,0 utilizando uma solução de hidróxido de sódio; a solução foi então preenchida até 1000 mL. O conteúdo de ropivacaína dissolvida foi verificado como sendo 99,0% e a osmolalidade da solução foi verificada como sendo 297 mOsM/kg. 19

Obviamente, a concentração de ácido L-N-n-propilpipecólico-2,6-xilidido quando administrado como um anestésico local irá ser regulada para evitar irritação de tecido e efeitos de reacção tóxicos. A regulação da concentração deste anestésico pode ser obtida seguindo testes e protocolos de toxicidade convencionais anteriormente estabelecidos para anestésicos locais.

Lisboa, 22 de Março de 2011 20

Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Processo de preparação de uma solução de base de ropivacaína num meio aquoso compreendendo: (1) proporcionar base de ropivacaína ou uma suspensão de base de ropivacaína num meio aquoso; (2) misturar a referida base de ropivacaína ou suspensão com ácido clorídrico, em que o ácido está presente numa quantidade extramolar eficaz para dissolver a referida ropivacaína; e (3) ajustar o pH da solução com hidróxido de sódio para uma gama de cerca de 3,9 a cerca de 6,5.
2. Processo da reivindicação 1, em que o conteúdo de base de ropivacaína após o passo (2) se situa entre cerca de 0,05% p/vol e cerca de 7,0% p/vol.
3. Processo da reivindicação 1, compreendendo ainda o passo de ajustar a osmolalidade da solução por adição de um sal.
4. Processo da reivindicação 3, em que a osmolalidade é ajustada para se situar entre cerca de 270 mOsM/kg e cerca de 320 mOsM/kg.
5. Processo da reivindicação 1, compreendendo ainda a diluição da solução obtida após o passo (2) para conter base de ropivacaína de cerca de 1,5% p/vol a cerca de 4,5% p/vol. 1
6. Processo da reivindicação 1, em que a proporção molar entre a base de ropivacaína e o ácido após o passo (2) é de, pelo menos, cerca de 1 para 1,1.
7. Processo da reivindicação 6, em que a proporção molar entre a base de ropivacaína e o ácido após o passo (2) é de, pelo menos, cerca de 1 para 1,5.
8. Processo da reivindicação 7, em que a proporção molar entre a base de ropivacaína e o ácido após o passo (2) é de cerca de 1 para 3.
9. Processo da reivindicação 1 ou reivindicação 3, em que a concentração de cloreto está na qama desde cerca de 0,3% p/vol a cerca de 0,7% p/vol.
10. Processo da reivindicação 1, em que o pH é cerca de 5. Lisboa, 22 de Março de 2011 2