JPWO2013190867A1 - 膵液成分含有試料の調製方法、及び膵液成分を含有する生体試料の室温保存用キット - Google Patents
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Abstract
Description
(1) 膵液成分を含有する生体試料に、フッ化スルホニル基を有するプロテアーゼ阻害剤を少なくとも1種類、及びアミノ酸クロロメチルケトン類であるトリプシン様セリンプロテアーゼ阻害剤を少なくとも1種類を添加して膵液成分含有試料を調製する工程、を有する膵液成分含有試料の調製方法。
(2)前記膵液成分含有試料を調製する工程後、当該膵液成分含有試料を室温で保存する工程を更に有する、前記(1)に記載の膵液成分含有試料の調製方法。
(3) 前記フッ化スルホニル基を有するプロテアーゼ阻害剤が、PMSF、AEBSF、p−APMSF、4−(フルオロスルホニル)安息香酸、3−(フルオロスルホニル)安息香酸、2−アミノベンゼンスルホニルフルオリド、3−アミノベンゼンスルホニルフルオリド、4−アミノベンゼンスルホニルフルオリド、2−ニトロベンゼンスルホニルフルオリド、3−ニトロベンゼンスルホニルフルオリド、及び4−ニトロベンゼンスルホニルフルオリドからなる群より選択される、前記(1)の膵液成分含有試料の調製方法。
(4) 前記フッ化スルホニル基を有するプロテアーゼ阻害剤として、PMSF、AEBSF、及びp−APMSFからなる群より選択される2種以上の化合物を用いる、前記(1)又は(2)の膵液成分含有試料の調製方法。
(5) 前記トリプシン様セリンプロテアーゼ阻害剤が、TLCKである、前記(1)〜(3)のいずれかの膵液成分含有試料の調製方法。
(6) 前記膵液成分含有試料の調製工程において、フッ化スルホニル基を有するプロテアーゼ阻害剤として、PMSF、AEBSF、又はp−APMSFをそれぞれ最終濃度1mM以上、4mM以上、2mM以上添加し、トリプシン様セリンプロテアーゼ阻害剤として、TLCKを最終濃度0.1mM以上添加する、前記(1)の膵液成分含有試料の調製方法。
(7) 前記生体試料が、膵液又は十二指腸液である、前記(1)〜(5)のいずれか一の膵液成分含有試料の調製方法。
(8) フッ化スルホニル基を有するプロテアーゼ阻害剤を少なくとも1種類;アミノ酸クロロメチルケトン類であるトリプシン様セリンプロテアーゼ阻害剤を少なくとも1種類;を含む、膵液成分を含有する生体試料の室温保存用キット。
(9) 前記フッ化スルホニル基を有するプロテアーゼ阻害剤が、PMSF、AEBSF、及びp−APMSFからなる群より選択される1種以上の化合物である、前記(8)の室温保存用キット。
(10) 前記トリプシン様セリンプロテアーゼ阻害剤が、TLCKである、前記(8)又は(9)の室温保存用キット。
(11) 採取された体液を貯留するための貯留部を備える保存用容器を更に含み、前記貯留部に、前記フッ化スルホニル基を有するプロテアーゼ阻害剤及び前記トリプシン様セリンプロテアーゼ阻害剤が予め充填されている、前記(8)〜(10)のいずれか一の室温保存用キット。
また、本発明の膵液成分を含有する生体試料の室温保存用キットを用いることにより、生体から採取された膵液や十二指腸液から、室温保存可能なS100P検査用の生体試料を、より簡便に調製することができる。
本発明の膵液成分含有試料の調製方法(以下、「本発明の調製方法」ということがある)は、膵液成分を含有する生体試料を、室温であっても、当該生体試料に含まれている成分のうち、特にS100Pの分解・変性を抑制して安定的に保存し得るように調製する方法である。すなわち、本発明の調製方法は、膵液成分を含有する生体試料に、フッ化スルホニル基を有するプロテアーゼ阻害剤を少なくとも1種類、及びアミノ酸クロロメチルケトン類であるトリプシン様セリンプロテアーゼ阻害剤を少なくとも1種類を添加して膵液成分含有試料を調製する工程を有するものであり、必要に応じて、S100Pの検出に供されるまで当該試料を室温で保存する工程を更に有することを特徴とする。
本発明の膵液成分を含有する生体試料の保存用キット(以下、「本発明の保存用キット」ということがある)は、フッ化スルホニル基を有するプロテアーゼ阻害剤を少なくとも1種類、及びアミノ酸クロロメチルケトン類であるトリプシン様セリンプロテアーゼ阻害剤を少なくとも1種類を有することを特徴とする。当該保存用キットに備えられているフッ化スルホニル基を有するプロテアーゼ阻害剤と特定のトリプシン様セリンプロテアーゼ阻害剤とを、膵液成分を含有する生体試料に添加することにより、S100Pの検出に供されるまでの間、室温で保存可能な膵液成分含有試料をより簡便に調製することができる。
膵液中の消化酵素の中で、その分解カスケードのトリガーとなっている酵素はセリンプロテアーゼであることが知られている。そこでまず、膵液中に含まれているプロテアーゼに対して阻害効果の高いセリンプロテアーゼ阻害剤のスクリーニングを行った。
具体的には、市販されているプロテアーゼ阻害剤の中から、セリンプロテアーゼをターゲットとし、膵液に対して阻害効果の高い阻害剤を探索した。用いたプロテアーゼ阻害剤は、アプロチニン(Roche社製)、ロイペプチン(Roche社製)、PMSF(Roche社製)、AEBSF(Roche社製)、p−APMSF(SIGMA社製)、メシル酸カモスタット(フォイパン;和光純薬社製)、メシル酸ガベキサート(FOY;和光純薬社製)、TLCK(SIGMA社製)、TPCK(SIGMA社製)である。なお、TPCKは、キモトリプシンに対する阻害活性を有するが、トリプシンに対する阻害活性を示さないアミノ酸クロロメチルケトン類である。
参考例1によって膵液中の消化酵素に対する阻害効果が高いことが明らかとなったスルホン系化合物に着目し、膵癌のマーカータンパク質として知られるS100P(カルシウム結合タンパク質)の膵液中における室温安定性に対する、各種スルホン系化合物の効果を調べた。すなわち、4種類のヒト臨床検体の膵液を用い、S100Pの標品タンパク質を添加した後、室温保存前後でS100P濃度が変化するかどうかを調べた。
具体的には、まず、25ng/mLのS100P(標品)溶液を各ヒト臨床検体に混合した試料溶液(試料溶液1:阻害剤なし)と、試料溶液1にAEBSF(最終濃度:4mM)を添加した試料溶液(試料溶液2:AEBSF)、試料溶液1にAEBSF(最終濃度:4mM)とPMSF(最終濃度:1mM)を添加した試料溶液(試料溶液3:AEBSF+PMSF)を調製した。各試料溶液は、CircuLex S100P ELISA Kit(Cyclex社製、カタログ番号:CY−8060)に付属のバッファーを用いて調製した。これらの試料溶液を25℃、16時間インキュベートすることにより反応させた(室温保存)。その後、各試料溶液をCircuLex S100P ELISA Kit(Cyclex社製、カタログ番号:CY−8060)に付属のバッファーを用いて10倍希釈した希釈液に対して、CircuLex S100P ELISA Kitを用い、S100Pの検出を行った。対照として、調製直後(すなわち、室温保存前)の試料溶液1についても、同様にして、S100Pの検出を行った。
人工的に添加された標品ではなく、ヒト膵液検体に元々含まれているS100Pを検出するためには、フッ化スルホニル基を有するスルホン系化合物のみでは不充分である。そのため、S100Pのさらなる保存性能の向上を目指し、フッ化スルホニル基を有するスルホン系化合物とその他スルホン系化合物であるTLCKの併用の有無により、S100Pの保存安定性が影響を受けるかを調べた。7種類のヒト臨床検体を用いた。
具体的には、各ヒト臨床検体にAEBSF(最終濃度:4mM)を添加した試料溶液(試料溶液1:AEBSF)、各ヒト臨床検体にAEBSF(最終濃度:4mM)とPMSF(最終濃度:1mM)を添加した試料溶液(試料溶液2:AEBSF+PMSF)、各ヒト臨床検体にAEBSF(最終濃度:4mM)とPMSF(最終濃度:1mM)とアプロチニン(最終濃度:3μM)を添加した試料溶液(試料溶液3:AEBSF+PMSF+Aprotinin)、各ヒト臨床検体にAEBSF(最終濃度:4mM)とPMSF(最終濃度:1mM)とTPCK(最終濃度:1mM)を添加した試料溶液(試料溶液4:AEBSF+PMSF+TPCK)、各ヒト臨床検体にAEBSF(最終濃度:4mM)とPMSF(最終濃度:1mM)とTLCK(最終濃度:1mM)を添加した試料溶液(試料溶液5:AEBSF+PMSF+TLCK)を調製した。各試料溶液は、CircuLex S100P ELISA Kit(Cyclex社製、カタログ番号:CY−8060)に付属のバッファーを用いて調製した。これらの試料溶液を25℃、16時間インキュベートすることにより反応させた後(室温保存後)、参考例2と同様にしてS100Pの検出を行った。
また、対照として、室温保存に代えて凍結保存を行った以外は、上記と同様にして同じヒト臨床検体から試料溶液1〜5を調製し、これらの試料溶液について参考例2と同様にしてS100Pの検出を行った。
擬似人工膵液中におけるS100Pの保存安定性とヒト臨床検体中におけるS100Pの保存安定性とに対するプロテアーゼ阻害剤の効果を比較した。S100P含有擬似人工膵液としては、パンクレアチン溶液にS100P(標品)を25ng/mLとなるように添加した溶液を用いた。
具体的には、まず、25ng/mLのS100P(標品)溶液を、実施例1で用いたヒト臨床検体2種(ヒト膵液検体1及び2)と擬似人工膵液のそれぞれに混合した試料溶液(試料溶液1:阻害剤なし)と、試料溶液1にAEBSF(最終濃度:4mM)を添加した試料溶液(試料溶液2:AEBSF)、試料溶液1にAEBSF(最終濃度:4mM)とPMSF(最終濃度:1mM)を添加した試料溶液(試料溶液3:AEBSF+PMSF)、試料溶液1にAEBSF(最終濃度:4mM)とPMSF(最終濃度:1mM)とTLCK(最終濃度:1mM)を添加した試料溶液(試料溶液4:AEBSF+PMSF+TLCK)を調製した。各試料溶液は、CircuLex S100P ELISA
Kit(Cyclex社製、カタログ番号:CY−8060)に付属のバッファーを用いて調製した。これらの試料溶液を25℃、16時間インキュベートすることにより反応させた後(室温保存後)、参考例2と同様にしてS100Pの検出を行った。
また、対照として、前記と同様にして調製した試料溶液1について、室温保存に代えて凍結保存を行った後、直ちに参考例2と同様にしてS100Pの検出を行った。
(1) 膵液成分を含有する生体試料に、フッ化スルホニル基を有するプロテアーゼ阻害剤としてPMSF及びAEBSF、並びにアミノ酸クロロメチルケトン類であるトリプシン様セリンプロテアーゼ阻害剤としてTLCKを添加して膵液成分含有試料を調製する工程、を有する膵液成分含有試料の調製方法。
(2)前記膵液成分含有試料を調製する工程後、当該膵液成分含有試料を室温で保存する工程を更に有する、前記(1)の膵液成分含有試料の調製方法。
(3) 前記膵液成分含有試料の調製工程において、フッ化スルホニル基を有するプロテアーゼ阻害剤として、PMSFを最終濃度1mM以上、AEBSFを最終濃度4mM以上添加し、トリプシン様セリンプロテアーゼ阻害剤として、TLCKを最終濃度0.1mM以上添加する、前記(1)又は(2)の膵液成分含有試料の調製方法。
(4) 前記生体試料が、膵液又は十二指腸液である、前記(1)〜(3)のいずれか一の膵液成分含有試料の調製方法。
(5) フッ化スルホニル基を有するプロテアーゼ阻害剤としてPMSF及びAEBSF;アミノ酸クロロメチルケトン類であるトリプシン様セリンプロテアーゼ阻害剤としてTLCK;を含む、膵液成分を含有する生体試料の室温保存用キット。
(6) 採取された体液を貯留するための貯留部を備える保存用容器を更に含み、前記貯留部に、前記フッ化スルホニル基を有するプロテアーゼ阻害剤及び前記トリプシン様セリンプロテアーゼ阻害剤が予め充填されている、前記(5)の保存用キット。
Claims (11)
- 膵液成分を含有する生体試料に、フッ化スルホニル基を有するプロテアーゼ阻害剤を少なくとも1種類、及びアミノ酸クロロメチルケトン類であるトリプシン様セリンプロテアーゼ阻害剤を少なくとも1種類を添加して膵液成分含有試料を調製する工程;
を有する、膵液成分含有試料の調製方法。 - 前記膵液成分含有試料を調製する工程後、当該膵液成分含有試料を室温で保存する工程を更に有する、請求項1に記載の膵液成分含有試料の調製方法。
- 前記フッ化スルホニル基を有するプロテアーゼ阻害剤が、PMSF、AEBSF、p−APMSF、4−(フルオロスルホニル)安息香酸、3−(フルオロスルホニル)安息香酸、2−アミノベンゼンスルホニルフルオリド、3−アミノベンゼンスルホニルフルオリド、4−アミノベンゼンスルホニルフルオリド、2−ニトロベンゼンスルホニルフルオリド、3−ニトロベンゼンスルホニルフルオリド、及び4−ニトロベンゼンスルホニルフルオリドからなる群より選択される、請求項1に記載の膵液成分含有試料の調製方法。
- 前記フッ化スルホニル基を有するプロテアーゼ阻害剤として、PMSF、AEBSF、及びp−APMSFからなる群より選択される2種以上の化合物を用いる、請求項1に記載の膵液成分含有試料の調製方法。
- 前記トリプシン様セリンプロテアーゼ阻害剤が、TLCKである、請求項1に記載の膵液成分含有試料の調製方法。
- 前記膵液成分含有試料の調製工程において、フッ化スルホニル基を有するプロテアーゼ阻害剤として、PMSF、AEBSF、又はp−APMSFをそれぞれ、最終濃度1mM以上、4mM以上、2mM以上添加し、トリプシン様セリンプロテアーゼ阻害剤として、TLCKを最終濃度0.1mM以上添加する、請求項1に記載の膵液成分含有試料の調製方法。
- 前記生体試料が、膵液又は十二指腸液である、請求項1に記載の膵液成分含有試料の調製方法。
- フッ化スルホニル基を有するプロテアーゼ阻害剤を少なくとも1種類;
アミノ酸クロロメチルケトン類であるトリプシン様セリンプロテアーゼ阻害剤を少なくとも1種類;
を含む、膵液成分を含有する生体試料の室温保存用キット。 - 前記フッ化スルホニル基を有するプロテアーゼ阻害剤が、PMSF、AEBSF、及びp−APMSFからなる群より選択される1種以上の化合物である、請求項8に記載の室温保存用キット。
- 前記トリプシン様セリンプロテアーゼ阻害剤が、TLCKである、請求項9に記載の室温保存用キット。
- 採取された体液を貯留するための貯留部を備える保存用容器を更に含み、
前記貯留部に、前記フッ化スルホニル基を有するプロテアーゼ阻害剤及び前記トリプシン様セリンプロテアーゼ阻害剤が予め充填されている、請求項8に記載の室温保存用キット。
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