JP2012510803A - プロテアーゼ耐性ポリペプチドを選択するための方法 - Google Patents
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Abstract
Description
ことを含む。
少なくとも1つの所望の生物学的活性を有するペプチドまたはポリペプチドを回収することをさらに含み、これにより第2のプロテアーゼに対して耐性である少なくとも1つのペプチドまたはポリペプチドが選択される。第1および第2のプロテアーゼは異なる。第2のプロテアーゼは前記定義のとおりであってよい。一実施形態では、第1または第2のプロテアーゼは、レパートリー表示系に対して内因性である。
一態様では、本発明は、ペプチドまたはポリペプチドを、プロテアーゼ(例えば、1つ以上のプロテアーゼ)による分解に対して耐性である、ペプチド及びポリペプチドのライブラリーまたはレパートリー(例えば、表示系)から選択し、単離し、および/または回収するための方法である。好ましくは、この方法は、ポリペプチドを、プロテアーゼ(例えば、1つ以上のプロテアーゼ)による分解に対して耐性であるペプチド及びポリペプチドのライブラリーまたはレパートリー(例えば、表示系)から選択し、単離し、および/または回収するための方法である。一般的に、この方法は、ペプチドまたはポリペプチドのライブラリーまたはレパートリーを提供すること、プロテアーゼ(例えば細菌プロテアーゼまたは外から添加されたプロテアーゼ、例えばトリプシン、エラスターゼ、ロイコザイム、パンクレアチン、喀痰)の存在下、プロテアーゼの活性に適した条件下でこのライブラリーまたはレパートリーをインキュベートすること、そしてプロテアーゼによる分解に対して耐性であり、所望の生物学的活性を有するペプチドまたはポリペプチドを選択し、単離し、および/または回収することを含む。プロテアーゼにより分解されるペプチドまたはポリペプチドは、一般的に、プロテアーゼの活性のために生物学的活性が減少するかまたはそれらの生物学的活性を失う。したがって、プロテアーゼ分解に対して耐性であるペプチドまたはポリペプチドを、それらの生物学的活性、例えば、結合活性(例えば、一般的リガンドの結合、特異的リガンドの結合、基質の結合)、触媒活性または他の生物学的活性などに基づいた方法を用いて、選択し、単離し、および/または回収することができる。
好ましくは、本発明の方法において使用するために提供されるペプチドまたはポリペプチドのレパートリーまたはライブラリーは適切な表示系を含む。表示系は、好ましくは、プロテアーゼ(例えば、1つのプロテアーゼまたはプロテアーゼとタンパク質分解活性を含む任意の生物学的抽出物、ホモジネートもしくは調製物(例えば、血清、喀痰、粘液(例えば、胃粘液、鼻粘液、気管支粘液)、気管支肺胞洗浄、肺ホモジネート、肺抽出物、膵臓抽出物、胃液、唾液、涙などとの組み合わせ)による分解に対抗する。表示系およびこの表示系と表示されたポリペプチドとの間の連結は、好ましくは少なくともレパートリーの最も安定なペプチドまたはポリペプチドと同等にプロテアーゼに対して耐性である。これにより、選択され表示されたポリペプチドをコードする核酸を容易に単離および/または増幅することが可能になる。
プロテアーゼ耐性ペプチドまたはポリペプチド(例えば、プロテアーゼ耐性ポリペプチドの集団)は、任意の適切な方法を用いて、レパートリーまたはライブラリー(例えば、表示系において)から選択され、単離され、および/または回収され得る。好ましくは、プロテアーゼ耐性ポリペプチドは、選択可能な特徴(例えば、物理的特徴、化学的特徴、機能的特徴)に基づいて、選択されるかまたは単離される。適切な選択可能な機能的特徴としては、レパートリー中のペプチドまたはポリペプチドの生物学的活性、例えば一般的リガンド(例えば、超抗原)との結合、標的リガンド(例えば、抗原、エピトープ、基質)との結合、抗体との結合(例えば、ペプチドまたはポリペプチド上に発現されるエピトープを介して)、および触媒活性が挙げられる(例えば、Tomlinson et al.、WO99/20749;WO01/57065;WO99/58655参照)。
他の態様では、本発明は、プロテアーゼ耐性ペプチドおよびポリペプチドのレパートリー、プロテアーゼ耐性ペプチドおよびポリペプチドをコードするライブラリー、ならびにこのようなライブラリーおよびレパートリーの製造方法に関する。
本発明は、例えば、本明細書中に記載される方法によって選択可能であるかまたは選択される、プロテアーゼ耐性ペプチドまたはポリペプチドをコードする単離および/または組換え核酸に関する。
本明細書中で記載され、例示されるように、本発明のプロテアーゼ耐性ポリペプチド、ペプチドまたはdAbは、一般的に、それらの標的リガンドを高い親和性で結合する。したがって、別の態様では、標的抗原を高い親和性で結合する本発明のポリペプチドまたはdAbを選択し、単離し、および/または回収するための方法が提供される。一般的に、この方法は、ペプチドまたはポリペプチドのライブラリーまたはレパートリー(例えばdAb)を提供すること、ライブラリーまたはレパートリーをプロテアーゼ(例えば、トリプシン、エラスターゼ、ロイコザイム、パンクレアチン、喀痰)とプロテアーゼの活性に適した条件下で組み合わせること、ならびにリガンド(例えば、標的リガンド)を結合するペプチドまたはポリペプチドを選択し、単離し、および/または回収することを含む。ライブラリーまたはレパートリーは、プロテアーゼ感受性ペプチドまたはポリペプチドが消化される条件下でプロテアーゼにさらされているので、プロテアーゼの活性は、低い結合親和性を有するあまり安定でないポリペプチドを除去し得、これにより高親和性結合ペプチドまたはポリペプチドのコレクションが産生される。例えば、本発明のポリペプチドまたはdAbは、標的抗原を1μM以上、または約500nM〜約0.5pMの親和性(KD;表面プラズモン共鳴により確定した場合、KD=Koff(kd)/Kon(ka))で結合することができる。例えば、本発明のポリペプチドまたはdAbは、標的抗原(例えば、TNFR1)を約500nM、約100nM、約10nM、約1nM、約500pM、約100pM、約10pM、約1pMまたは約0.5pMの親和性で結合することができる。任意の特定の理論に縛られることなく考えると、プロテアーゼに対して耐性であるペプチドおよびポリペプチドは、より低いエントロピーおよび/またはより高い安定化エネルギーを有すると考えられる。したがって、プロテアーゼ耐性と高親和性結合との間の相関は、本明細書中に記載される方法により選択されるペプチドおよびポリペプチドおよびdAbの表面の緊密性および安定性と関連づけられ得る。
半減期増大は、免疫グロブリン、特に抗体、最も特定的には小サイズの抗体断片のin vivo適用に有用である。このような断片(Fv、ジスルフィド結合Fv、Fab、scFv、dAb)は、身体からの急速なクリアランスを蒙り得る;したがって、それらは迅速に身体のほとんどの部分に到達し得るし、産生が素早く且つ取扱いが容易である一方で、それらのin vivo適用は、in vivoでのそれらのほんの短い持続性により限定されてきた。本発明の一実施形態は、リガンドのin vivoでの半減期増大と、その結果としてのリガンドの機能的活性のより長い身体中持続時間を提供することにより、この問題を解決する。
リガンドの水力学的サイズおよびその血清半減期は、本明細書中に記載されるように、in vivoで半減期を増大する抗原またはエピトープを結合する結合ドメイン(例えば、抗体または抗体断片)と本発明の標的抗原結合ポリペプチド、dAb、アゴニストまたはアンタゴニストを接合するかまたは会合させることによっても増大され得る。例えば、標的抗原結合剤(例えば、ポリペプチド)は、抗血清アルブミンまたは抗新生児Fc受容体抗体または抗体断片、例えば抗SAまたは抗新生児Fc受容体dAb、Fab、Fab’またはscFvに、あるいは抗SAアフィボディまたは抗新生児Fc受容体アフィボディまたは抗SAアビマー、あるいは抗SA結合ドメイン(CTLA−4、リポカリン、SpA、アフィボディ、アビマー、GroE1およびフィブロネクチン(好ましくはこれらに限定されない)からなる群から選択される足場を含む)に接合されるかまたは連結され得る(これらの結合ドメインの開示に関しては、PCT/GB2008/000453(2008年2月8日出願)参照。このドメインおよびそれらの配列は、参照により本明細書中に組み入れられ、本文の開示の一部を構成する)。接合することは、血清アルブミンを結合する結合ドメインと(共有的にまたは非共有的に)結合される本発明のポリペプチド、dAb、アゴニストまたはアンタゴニストを含む組成物を指す
本発明は、一実施形態において、標的抗原と結合するポリペプチド、アゴニストまたはアンタゴニスト(例えば、抗標的抗原dAb(第一dAb)を含む二重特異的リガンド)、ならびに血清アルブミン(SA)を結合する第二dAbを提供し、上記の第二dAbは、表面プラズモン共鳴により確定した場合に、1nM〜1、2、3、4、5、10、20、30、40、50、60、70、100、200、300、400または500μM(すなわち、×10−9〜5×10−4)、または100nM〜10μM、または1〜5μM、または3〜70nMまたは10nM〜1、2、3、4または5μM、例えば30〜70nM(表面プラズモン共鳴により確定した場合)のKDで、SAを結合する。一実施形態では、第一dAb(またはdAb単量体)は、表面プラズモン共鳴により確定した場合、約1、50、70、100、150、200、300nM、あるいは1、2または3μMのKDで、SA(例えばHSA)を結合する。一実施形態では、標的抗原に対する、第一抗SA dAbおよび第二dAbを含む二重特異性リガンドに関して、その標的に対する第二dAbの親和性(例えば、BiaCoreを用いて、表面プラズモン共鳴により測定した場合のKDおよび/またはKoff)は、SAに対する第一dAbの親和性の1〜100000倍(例えば、100〜100000、または1000〜100000、または10000〜100000倍)である。一実施形態では、血清アルブミンはヒト血清アルブミン(HSA)である。例えば、第一dAbは約10μMの親和性でその標的を結合するが、一方、第二dAbは100pMの親和性でその標的を結合する。一実施形態では、血清アルブミンはヒト血清アルブミン(HSA)である。一実施形態では、第一dAbは、約50、例えば70、100、150または200nMのKDでSA(例えばHSA)を結合する。二重特異性リガンドの詳細は、WO03002609、WO04003019およびWO04058821に見出される。
MSA−16、MSA−26(これらの配列の開示に関してはWO04003019参照(配列およびそれらの核酸相手は参照により本明細書中に組み入れられ、本文の開示の一部を構成する))、
DOM7m−16(配列番号473)、DOM7m−12(配列番号474)、DOM7m−26(配列番号475)、DOM7r−1(配列番号476)、DOM7r−3(配列番号477)、DOM7r−4(配列番号478)、DOM7r−5(配列番号479)、DOM7r−7(配列番号480)、DOM7r−8(配列番号481)、DOM7h−2(配列番号482)、DOM7h−3(配列番号483)、DOM7h−4(配列番号484)、DOM7h−6(配列番号485)、DOM7h−1(配列番号486)、DOM7h−7(配列番号487)、DOM7h−22(配列番号489)、DOM7h−23(配列番号490)、DOM7h−24(配列番号491)、DOM7h−25(配列番号492)、DOM7h−26(配列番号493)、DOM7h−21(配列番号494)、DOM7h−27(配列番号495)、DOM7h−8(配列番号496)、DOM7r−13(配列番号497)、DOM7r−14(配列番号498)、DOM7r−15(配列番号499)、DOM7r−16(配列番号500)、DOM7r−17(配列番号501)、DOM7r−18(配列番号502)、DOM7r−19(配列番号503)、DOM7r−20(配列番号504)、DOM7r−21(配列番号505)、DOM7r−22(配列番号506)、DOM7r−23(配列番号507)、DOM7r−24(配列番号508)、DOM7r−25(配列番号509)、DOM7r−26(配列番号510)、DOM7r−27(配列番号511)、DOM7r−28(配列番号512)、DOM7r−29(配列番号513)、DOM7r−30(配列番号514)、DOM7r−31(配列番号515)、DOM7r−32(配列番号516)、DOM7r−33(配列番号517)(これらの配列の開示に関しては、WO2007080392参照。これらの配列およびそれらの核酸相手は参照により本明細書中に組み入れられ、本文の開示の一部を構成する。この段落における配列番号は、WO2007080392に出ていたものである)、
dAb8(dAb10)、dAb 10、dAb36、dAb7r20(DOM7r20)、dAb7r21(DOM7r21)、dAb7r22(DOM7r22)、dAb7r23(DOM7r23)、dAb7r24(DOM7r24)、dAb7r25(DOM7r25)、dAb7r26(DOM7r26)、dAb7r27(DOM7r27)、dAb7r28(DOM7r28)、dAb7r29(DOM7r29)、dAb7r29(DOM7r29)、dAb7r31(DOM7r31)、dAb7r32(DOM7r32)、dAb7r33(DOM7r33)、dAb7r33(DOM7r33)、dAb7h22(DOM7h22)、dAb7h23(DOM7h23)、dAb7h24(DOM7h24)、dAb7h25(DOM7h25)、dAb7h26(DOM7h26)、dAb7h27(DOM7h27)、dAb7h30(DOM7h30)、dAb7h31(DOM7h31)、dAb2(dAbs 4、7、41)、dAb4、dAb7、dAb11、dAb12(dAb7m12)、dAb13(dAb 15)、dAb15、dAb16(dAb21、dAb7m16)、dAb17、dAb18、dAb19、dAb21、dAb22、dAb23、dAb24、dAb25(dAb26、dAb7m26)、dAb27、dAb30(dAb35)、dAb31、dAb33、dAb34、dAb35、dAb38(dAb54)、dAb41、dAb46(dAbs 47、52および56)、dAb47、dAb52、dAb53、dAb54、dAb55、dAb56、dAb7m12、dAb7m16、dAb7m26、dAb7r1(DOM 7r1)、dAb7r3(DOM7r3)、dAb7r4(DOM7r4)、dAb7r5(DOM7r5)、dAb7r7(DOM7r7)、dAb7r8(DOM7r8)、dAb7r13(DOM7r13)、dAb7r14(DOM7r14)、dAb7r15(DOM7r15)、dAb7r16(DOM7r16)、dAb7r17(DOM7r17)、dAb7r18(DOM7r18)、dAb7r19(DOM7r19)、dAb7h1(DOM7h1)、dAb7h2(DOM7h2)、dAb7h6(DOM7h6)、dAb7h7(DOM7h7)、dAb7h8(DOM7h8)、dAb7h9(DOM7h9)、dAb7h10(DOM7h10)、dAb7h11(DOM7h11)、dAb7h12(DOM7h12)、dAb7h13(DOM7h13)、dAb7h14(DOM7h14)、dAb7p1(DOM7p1)およびdAb7p2(DOM7p2)(これらの配列の開示に関してWO 2008096158を参照。これらの配列およびそれらの核酸相手は参照により本明細書中に組み入れられ、本文の開示の一部を構成する)。代替的名称は、dAbの後の括弧内に示されており、例えばdAb8はdAb10である代替的名称を有し、すなわちdAb8(dAb10)である。
MSA−16、MSA−26、
DOM7m−16(配列番号473)、DOM7m−12(配列番号474)、DOM7m−26(配列番号475)、DOM7r−1(配列番号476)、DOM7r−3(配列番号477)、DOM7r−4(配列番号478)、DOM7r−5(配列番号479)、DOM7r−7(配列番号480)、DOM7r−8(配列番号481)、DOM7h−2(配列番号482)、DOM7h−3(配列番号483)、DOM7h−4(配列番号484)、DOM7h−6(配列番号485)、DOM7h−1(配列番号486)、DOM7h−7(配列番号487)、DOM7h−22(配列番号489)、DOM7h−23(配列番号490)、DOM7h−24(配列番号491)、DOM7h−25(配列番号492)、DOM7h−26(配列番号493)、DOM7h−21(配列番号494)、DOM7h−27(配列番号495)、DOM7h−8(配列番号496)、DOM7r−13(配列番号497)、DOM7r−14(配列番号498)、DOM7r−15(配列番号499)、DOM7r−16(配列番号500)、DOM7r−17(配列番号501)、DOM7r−18(配列番号502)、DOM7r−19(配列番号503)、DOM7r−20(配列番号504)、DOM7r−21(配列番号505)、DOM7r−22(配列番号506)、DOM7r−23(配列番号507)、DOM7r−24(配列番号508)、DOM7r−25(配列番号509)、DOM7r−26(配列番号510)、DOM7r−27(配列番号511)、DOM7r−28(配列番号512)、DOM7r−29(配列番号513)、DOM7r−30(配列番号514)、DOM7r−31(配列番号515)、DOM7r−32(配列番号516)、DOM7r−33(配列番号517)(この段落における配列番号は、WO2007080392に出ていたものである)、
dAb8、dAb 10、dAb36、dAb7r20、dAb7r21、dAb7r22、dAb7r23、dAb7r24、dAb7r25、dAb7r26、dAb7r27、dAb7r28、dAb7r29、dAb7r30、dAb7r31、dAb7r32、dAb7r33、dAb7h21、dAb7h22、dAb7h23、dAb7h24、dAb7h25、dAb7h26、dAb7h27、dAb7h30、dAb7h31、dAb2、dAb4、dAb7、dAb11、dAb12、dAb13、dAb15、dAb16、dAb17、dAb18、dAb19、dAb21、dAb22、dAb23、dAb24、dAb25、dAb26、dAb27、dAb30、dAb31、dAb33、dAb34、dAb35、dAb38、dAb41、dAb46、dAb47、dAb52、dAb53、dAb54、dAb55、dAb56、dAb7m12、dAb7m16、dAb7m26、dAb7r1、dAb7r3、dAb7r4、dAb7r5、dAb7r7、dAb7r8、dAb7r13、dAb7r14、dAb7r15、dAb7r16、dAb7r17、dAb7r18、dAb7r19、dAb7h1、dAb7h2、dAb7h6、dAb7h7、dAb7h8、dAb7h9、dAb7h10、dAb7h11、dAb7h12、dAb7h13、dAb7h14、dAb7p1およびdAb7p2。
dAb8、dAb10、dAb36、dAb7h21、dAb7h22、dAb7h23、dAb7h24、dAb7h25、dAb7h26、dAb7h27、dAb7h30、dAb7h31、dAb2、dAb4、dAb7、dAb11、dAb12、dAb13、dAb15、dAb16、dAb17、dAb18、dAb19、dAb21、dAb22、dAb23、dAb24、dAb25、dAb26、dAb27、dAb30、dAb31、dAb33、dAb34、dAb35、dAb38、dAb41、dAb46、dAb47、dAb52、dAb53、dAb54、dAb55、dAb56、dAb7h1、dAb7h2、dAb7h6、dAb7h7、dAb7h8、dAb7h9、dAb7h10、dAb7h11、dAb7h12、dAb7h13およびdAb7h14
と、少なくとも約90%、または少なくとも約95%、または少なくとも約96%、または少なくとも約97%、または少なくとも約98%、または少なくとも約99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み得る。
DOM7h−2(配列番号482)、DOM7h−6(配列番号485)、DOM7h−1(配列番号486)、DOM7h−7(配列番号487)、DOM7h−8(配列番号496)、DOM7h−22(配列番号489)、DOM7h−23(配列番号490)、DOM7h−24(配列番号491)、DOM7h−25(配列番号492)、DOM7h−26(配列番号493)、DOM7h−21(配列番号494)、DOM7h−27(配列番号495)(この段落における配列番号は、WO2007080392に出ていたものである)、
dAb7h21、dAb7h22、dAb7h23、dAb7h24、dAb7h25、dAb7h26、dAb7h27、dAb7h30、dAb7h31、dAb2、dAb4、dAb7、dAb38、dAb41、dAb7h1、dAb7h2、dAb7h6、dAb7h7、dAb7h8、dAb7h9、dAb7h10、dAb7h11、dAb7h12、dAb7h13およびdAb7h14。
DOM7h−2(配列番号482)、DOM7h−6(配列番号485)、DOM7h−1(配列番号486)、DOM7h−7(配列番号487)、DOM7h−8(配列番号496)(この段落における配列番号は、WO2007080392に出ていたものである)、
dAb2、dAb4、dAb7、dAb38、dAb41、dAb54、dAb7h1、dAb7h2、dAb7h6、dAb7h7、dAb7h8、dAb7h9、dAb7h10、dAb7h11、dAb7h12、dAb7h13およびdAb7h14。
一実施形態では、一実施形態では、(1つ以上の)半減期延長部分(例えば、アルブミン、トランスフェリンならびにその断片および類似体)は、本発明の標的抗原−結合ポリペプチド、dAb、アゴニストまたはアンタゴニストと接合されるかまたは会合される。標的抗原−結合フォーマットに用いるための適切なアルブミン、アルブミン断片またはアルブミン変異体の例は、WO 2005077042(この開示内容は参照により本明細書中に組み入れられて、本文の開示の一部を構成する)に記載されている。特に、以下のアルブミン、アルブミン断片またはアルブミン変異体が、本発明に用いられ得る:
・配列番号1(WO 2005077042に開示。この配列は、参照により本開示中に明白に組み入れられる);
・配列番号1(WO 2005077042に開示。この配列は、参照により本開示中に明白に組み入れられる);
・WO 2005077042における配列番号1のアミノ酸1〜387を含むかまたはそれからなるアルブミン断片または変異体;
・(a)WO 2005077042における配列番号1のアミノ酸54〜61;(b)WO 2005077042における配列番号1のアミノ酸76〜89;(c)WO 2005077042における配列番号1のアミノ酸92〜l00;(d)WO 2005077042における配列番号1のアミノ酸170〜176;(e)WO 2005077042における配列番号1のアミノ酸247〜252;(f)WO 2005077042における配列番号1のアミノ酸266〜277;(g)WO 2005077042における配列番号1のアミノ酸280〜288;(h)WO 2005077042における配列番号1のアミノ酸362〜368;(i)WO 2005077042における配列番号1のアミノ酸439〜447;(j)WO 2005077042における配列番号1のアミノ酸462〜475;(k)WO 2005077042における配列番号1のアミノ酸478〜486;および(l)WO 2005077042における配列番号1のアミノ酸560〜566からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むアルブミンあるいはその断片または変異体。
・WO 03076567に、例えば図3に記載されているようなヒト血清アルブミン(この配列情報は、参照により本開示中に明白に組み入れられる);
・66,500の式分子量を有する585アミノ酸の単一非グリコシル化ポリペプチド鎖からなるヒト血清アルブミン(HA)(Meloun, et al., FEBS Letters 58: 136 (1975);Behrens, et al., Fed. Proc. 34: 591 (1975);Lawn, et al., Nucleic Acids Research 9: 6102-6114 (1981);Minghetti, et al., J. Biol. Chem. 261: 6747 (1986)参照);
・Weitkamp, et al., Ann. Hum. Genet. 37: 219 (1973)に記載されたようなアルブミンの多型性変異体または類似体または断片;
・EP 322094に記載されたようなアルブミン断片または変異体、例えばHA(1〜373)、HA(1〜388)、HA(1〜389)、HA(1〜369)およびHA(1〜419)ならびに1〜369および1〜419間の断片;
・EP 399666に記載されたようなアルブミン断片または変異体、例えばHA(1〜177)およびHA(1〜200)ならびにHA(1〜X)間の断片(ここで、Xは178から199までの任意の数である)。
研究の目的
この研究の目的は、DPP IV耐性GLP−1(本明細書では、*GLP−1と称する)を含むGLP−1変異体由来のライブラリーに関してファージ選択を実施し、あわせてファージの種々のプロテアーゼ(発現宿主中に天然に存在するものを包含する)での処理を実施することにより、GLP−1 AlbudAb(商標)融合物のプロテアーゼ耐性変異体を得ることであった。本明細書中に記載されるように、AlbudAb(商標)は、血清アルブミンを特異的に結合する免疫グロブリン単一可変ドメインである。
グルカゴン様ペプチド−1受容体(GLP−1R)は、7つの膜貫通Gタンパク質共役受容体のファミリーB1に属する。受容体とその天然のアゴニストリガンドGLP−1との間の結合相互作用は、受容体(ECD GLP−1R)の細胞外N−末端ドメインに対するリガンド結合と、それに続く膜貫通部分のコアとの相互作用によって開始される(Al-Sabah et al, 2003;FEBS Lett;553(3): 342-6)。単離されたN−末端ドメインに対するGLP−1結合は、膜貫通コアが除去される場合は保持されるが、親和性は減少することが示されている(Lopez de Maturana et al, 2003;J. Biol. Chem;278(12): 10195-200)。膜貫通ドメインを有する受容体の可溶化洗剤を含まない水溶液中への溶解度は低いため、溶液におけるファージ選択に全受容体を使用することは望ましくないので、単離された細胞外ドメインをファージ捕捉のために使用して、実験を簡略化し、ファージ表示分子のECD GLP−1Rに対する親和性を増強した。
ヌクレオチド配列(配列番号1):
ATGGCCGGCG CCCCCGGCCC GCTGCGCCTT GCGCTGCTGC TGCTCGGGAT GGTGGGCAGG GCCGGCCCCC GCCCCCAGGG TGCCACTGTG TCCCTCTGGG AGACGGTGCA GAAATGGCGA GAATACCGAC GCCAGTGCCA GCGCTCCCTG ACTGAGGATC CACCTCCTGC CACAGACTTG TTCTGCAACC GGACCTTCGA TGAATACGCC TGCTGGCCAG ATGGGGAGCC AGGCTCGTTC GTGAATGTCA GCTGCCCCTG GTACCTGCCC TGGGCCAGCA GTGTGCCGCA GGGCCACGTG TACCGGTTCT GCACAGCTGA AGGCCTCTGG CTGCAGAAGG ACAACTCCAG
CCTGCCCTGG AGGGACTTGT CGGAGTGCGA GGAGTCCAAG CGAGGGGAGA GAAGCTCCCC GGAGGAGCAG CTCCTGTTCC TCAAGCTTGA GCCCAAATCG GCCGACAAAA CTCACACATC ACCACCGTCA CCAGCACCTG AACTCCTGGG GGGACCGTCA GTCTTCCTCT TCCCCCCAAA ACCCAAGGAC ACCCTCATGA TCTCCCGGAC CCCTGAGGTC ACATGCGTGG TGGTGGACGT GAGCCACGAA GACCCTGAGG TCAAGTTCAA CTGGTACGTG GACGGCGTGG AGGTGCATAA TGCCAAGACA AAGCCGCGGG AGGAGCAGTA CAACAGCACG TACCGGGTGG
TCAGCGTCCT CACCGTCCTG CACCAGGACT GGCTGAATGG CAAGGAGTAC AAGTGCAAGG TCTCCAACAA AGCCCTCCCA GCCCCCATCG AGAAAACCAT CTCCAAAGCC AAAGGGCAGC CCCGAGAACC ACAGGTGTAC ACCCTGCCCC CATCCCGGGA TGAGCTGACC AAGAACCAGG TCAGCCTGAC CTGCCTGGTC AAAGGCTTCT ATCCCAGCGA CATCGCCGTG GAGTGGGAGA GCAATGGGCA GCCGGAGAAC AACTACAAGA CCACGCCTCC CGTGCTGGAC TCCGACGGCT CCTTCTTCCT CTACAGCAAG CTCACCGTGG ACAAGAGCAG GTGGCAGCAG
GGGAACGTCT TCTCATGCTC CGTGATGCAT GAGGCTCTGC ACAACCACTA CACGCAGAAG AGCCTCTCCC TGTCTCCGGG TAAACATCAC CATCATCATC ACTGA
アミノ酸配列(配列番号2):
MAGAPGPLRL ALLLLGMVGR AGPRPQGATV SLWETVQKWR EYRRQCQRSL TEDPPPATDL FCNRTFDEYA CWPDGEPGSF VNVSCPWYLP WASSVPQGHV YRFCTAEGLW LQKDNSSLPW RDLSECEESK RGERSSPEEQ LLFLKLEPKS ADKTHTSPPS PAPELLGGPS VFLFPPKPKD TLMISRTPEV TCVVVDVSHE DPEVKFNWYV DGVEVHNAKT KPREEQYNST YRVVSVLTVL HQDWLNGKEY KCKVSNKALP APIEKTISKA KGQPREPQVY TLPPSRDELT KNQVSLTCLV KGFYPSDIAV EWESNGQPEN NYKTTPPVLD SDGSFFLYSK LTVDKSRWQQ
GNVFSCSVMH EALHNHYTQK SLSLSPGKHH HHHH
GLP−1受容体の細胞外ドメインをファージ表示ライブラリー選択に使用できることを検証するために試験を実施した。
線状ファージ(fd)表示ベクターであるpDOM34(pDOM4の誘導体)を使用し、これはmycタグを有するfdベクターに基づくものであり、ここでは、タンパク質配列を制限部位間でクローニングして、タンパク質−遺伝子III融合物を提供することができる。(WO 2007/085815に記載されるようなpDOM4は、遺伝子IIIシグナルペプチド配列が表面タンパク質に固定された酵母糖脂質(GAS)シグナルペプチドと置換されたFdファージベクターの誘導体である(WO 2005/093074)。これは、リーダー配列と遺伝子IIIとの間にc−mycタグも含み、これにより遺伝子IIIはフレーム中に戻される)。
1)pDOM4の7476nt位置でのNcoI部位のノックアウト
2)cpIIIのN’末端に融合したMycタグの削除
3)シグナルペプチド直後のクローニングを促進するためのNcoI制限部位の導入。
18のレパートリーをDPP IV耐性GLP−1を含むDAT−X親分子に基づいて構築し、これをさらに*GLP−1と呼ぶ。
アミノ酸配列
HGEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGRG(配列番号3)
ヌクレオチド配列:
CATGGTGAAGGGACCTTTACCAGTGATGTAAGTTCTTATTTGGAAGGCCAAGCTGCCAAGGAATTCATTGCTTGGCTGGTGAAAGGCCGAGGA(配列番号4)
DOM7h−14:
アミノ酸配列:
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQWIGSQLSWYQQKPGKAPKLLIMWRSSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCAQGAALPRTFGQGTKVEIKR(配列番号5)
ヌクレオチド配列:
GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACCGTGTCACCATCACTTGCCGGGCAAGTCAGTGGATTGGGTCTCAGTTATCTTGGTACCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCATGTGGCGTTCCTCGTTGCAAAGTGGGGTCCCATCACGTTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGTCTGCAACCTGAAGATTTTGCTACGTACTACTGTGCTCAGGGTGCGGCGTTGCCTAGGACGTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGGAAATCAAACGG(配列番号6)
螺旋状リンカー
アミノ酸配列:
KEAAAKEAAAKEAAAKELAAKEAAAKEAAAKEAAAKELAA(配列番号7)
ヌクレオチド配列:
AAAGAAGCGGCGGCGAAAGAAGCGGCGGCGAAAGAAGCGGCGGCGAAAGAATTGGCCGCAAAAGAAGCGGCGGCGAAAGAAGCGGCGGCGAAAGAAGCGGCGGCGAAAGAATTGGCCGCA(配列番号8)
第一選択アウトプットから得られた増幅されたファージを、一定濃度のGLP−1R(100nM)を用いたさらなる選択に使用した。さらに、トリプシンを用いた選択前に、初回選択アウトプットから得られたファージのバッチを、AlbudAb配列中にR108W突然変異を有するようにサブクローニングした。この突然変異により、VカッパAlbudAbクローンは、ファージ上に表示された場合にトリプシン処理に対する耐性が高くる。これは、ドメイン抗体をpIIIタンパク質に連結させるdAbのカルボキシ末端のアルギニン残基がトリプシン感受性であるからである。この部位での突然変異は、トリプシン切断部位を除去し、プロテアーゼ選択の標的ペプチドの所望の領域に対する標的化を改善する。したがって、ファージの2つのバッチ(AlbudAb中にR108W突然変異を有するかまたは有さないもの)を第二選択ラウンドで直ちに使用した。
いくつかの*GLP−1変異体を、後述のような別のリンカーを用いてAlbudAbbutとの融合物としてクローニングするために選択し、発現し、精製し、GLP−1受容体アッセイにおいて分析した。それらのアミノ酸配列を配列1〜10に記載する(図1を参照)。1つの*GLP−1配列変異体(7)がキモトリプシンおよびトリプシン処理の両方での選択から得られるアウトプット中に大量に存在し、融合物はDMS7149と呼ばれ、キモトリプシンを使用する場合にはアウトプット中に2つ存在し(DMS7150(8)および51(9))、1つは、天然のプロテアーゼがファージ発現および分泌中に細胞において作用し、トリプシンまたはキモトリプシンでの前処理を使用しない場合にアウトプット中で観察され(DMS7148(6))、1つをクローニングして、トリプシン切断部位のノックアウトを作製した(DMS7152(10))。
・OmpTシグナルペプチドの最後の3つの残基がSFAからAWAに変わり、これにより、大腸菌のシグナルペプチダーゼによる正しい部位でのプロセッシングが改善される。
・NcoI部位をシグナルペプチド直後のクローニングを促進するために導入した
・「スタッファー」はNcoIとBamHI部位との間に存在する。
DOM7h−14−10
アミノ酸配列(配列番号22):
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQWIGSQLSWYQQKPGKAPKLLIMWRSSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCAQGLRHPKTFGQGTKVEIKR
ヌクレオチド配列(配列番号23):
GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACCGTGTCACCATCACTTGCCGGGCAAGTCAGTGGATTGGGTCTCAGTTATCTTGGTACCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCATGTGGCGTTCCTCGTTGCAAAGTGGGGTCCCATCACGTTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGTCTGCAACCTGAAGATTTTGCTACGTACTACTGTGCTCAGGGTTTGAGGCATCCTAAGACGTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGGAAATCAAACGG
タンパク質DMS7148−52を発現させ、非還元SDS−PAGEで可視化し、DMS7148およびDMS7161クローンを予想されるサイズで移動する物質の大部分を用いて大腸菌中で十分に発現させた(図2、3および4)。質量分析法(図5A))およびEdmanシーケンシング分析により、配列の統合性を確認した。他のタンパク質の全てを25−トリプトファンのアミノおよびカルボキシル部位で分解し(それぞれ生成物24−142および26−142)、この場合、DMS7148はW25−D突然変異を含み、アスパラギン酸は大腸菌細胞において作用する天然のプロテアーゼの切断部位を形成しなかった(図5A)〜F))。分解生成物28〜142は残りのクローンにおいて観察された。
方法:
CHO 6CRE GLP1R細胞を、37℃の水浴中にバイアルを半分浸漬することにより急速に解凍し、バイアルの内容物を、50mlファルコンチューブに移し、10mlのRPMI(無フェノール赤)アッセイ培地(Sigma、カタログ番号R7509)+2mML−グルタミン(Gibco、カタログ番号25030)+15mM HEPES(Sigma、カタログ番号H0887)をバイアルごとに添加した。計数し、1200rpmで5分遠心分離した後、細胞を適切な体積のRPMIアッセイ培地中に再懸濁させ、1×106細胞/mlとし、50μlを白色96ウェル平底組織培養プレート(Costarの96ウェル組織培養プレート、白色滅菌、カタログ番号3917)の各ウェル中に分配した。細胞を37C/5%CO2で一晩インキュベートした。翌日、細胞をインキュベーターから取り出し、50μlのあらかじめ調製した対照/試料をウェルに添加し、プレートをインキュベーターに3時間、37℃、5%CO2で戻した。
V底96ウェルプレート中、2μlの1mg/ml GLP−1(7−36)を18μlのRPMIアッセイ培地に添加して、30μM溶液を得る。2μlの30μM溶液を298μlのRPMIアッセイ培地に添加して、200nM溶液を得る(100nMのアッセイにおける最終濃度について)。対照を1:10にプレートに連続希釈(15μlの対照+135μlのRPMIアッセイ培地)して、8点の曲線を作製する。
未知試料の調製のために対照の調製のための同じガイドラインを使用する。最高濃度を必要とされる最終アッセイ濃度の2倍にし、1:10でプレートに希釈する。
必要な数のBright−Gloルシフェラーゼアリコートを冷凍庫から取り出し、室温にて暗所で解凍する。1つのアッセイプレートには1つの5mlバイアルで十分である。
プロテアーゼに対して自然に非常に感受性であり、大腸菌における発現中に分解する多様化ペプチド融合物のファージ選択によって、本発明者等は天然の細菌プロテアーゼに対して耐性である*GLP−1変異体−融合物を同定することができ、これは大腸菌において発現可能である。このクローンにおいてノックアウトされたプロテアーゼ部位は、トリプシンおよびキモトリプシンによって認識されるものに類似しているが、この配列はさらなるトリプシンまたはキモトリプシン処理での選択から得られるアウトプット中に存在しなかった。
Claims (56)
- ペプチドまたはポリペプチドのレパートリーからプロテアーゼ耐性ペプチドまたはポリペプチドを選択するための方法であって、
ペプチドまたはポリペプチドのレパートリーを提供すること、
レパートリーおよびプロテアーゼをプロテアーゼの活性に適した条件下でインキュベートすること、ならびに
所望の生物学的活性を有するペプチドまたはポリペプチドを回収し、これによりプロテアーゼ耐性ペプチドまたはポリペプチドが選択されること
を含む、方法。 - レパートリーが表示系において発現され、プロテアーゼが表示系に対して内因性である、請求項1に記載の方法。
- 表示系が細菌であり、プロテアーゼが細菌において発現されたプロテアーゼである、請求項2に記載の方法。
- パートリーと、さらなるプロテアーゼとを、前記さらなるプロテアーゼの活性に適した条件下で組み合わせることをさらに含む、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記条件が、(i)約10μg/ml〜約3mg/mlの前記さらなるプロテアーゼ、(ii)約20℃〜約40℃、および(iii)少なくとも約30分間である、請求項4に記載の方法。
- 前記条件に関して、(i)が約10〜約100μg/mlの前記さらなるプロテアーゼである、請求項5に記載の方法。
- 前記条件に関して、(ii)が約30〜約37℃である、請求項5または6に記載の方法。
- 前記条件に関して、(iii)が少なくとも約1時間である、請求項5〜7のいずれか一項に記載の方法。
- 前記さらなるプロテアーゼが、血清、喀痰、粘液(例えば、胃粘液、鼻粘液、気管支粘液)、気管支肺胞洗浄、肺ホモジネート、肺抽出物、膵臓抽出物、胃液、唾液または涙において見られるプロテアーゼから選択されるものである、請求項4〜8のいずれか一項に記載の方法。
- 前記プロテアーゼまたはさらなるプロテアーゼが、セリンプロテアーゼ、システインプロテアーゼ、アスパルテートプロテアーゼ、チオールプロテアーゼ、マトリックスメタロプロテアーゼ、カルボキシペプチダーゼ(例えば、カルボキシペプチダーゼA、カルボキシペプチダーゼB)、トリプシン、キモトリプシン、ペプシン、パパイン、エラスターゼ、ロイコザイム、パンクレアチン、トロンビン、プラスミン、カテプシン(例えば、カテプシンG)、プロテイナーゼ(例えば、プロテイナーゼ1、プロテイナーゼ2、プロテイナーゼ3)、サーモリシン、キモシン、エンテロペプチダーゼ、カスパーゼ(例えば、カスパーゼ1、カスパーゼ2、カスパーゼ4、カスパーゼ5、カスパーゼ9、カスパーゼ12、カスパーゼ13)、カルパイン、フィカイン、クロストリパイン、アクチニダイン、ブロメライン、セパラーゼ、およびジペプチジルペプチダーゼIV(DPP−IV)からなる群の一または二以上を含む、請求項1〜9のいずれか一項に記載の方法。
- 前記プロテアーゼまたはさらなるプロテアーゼがトリプシンまたはキモトリプシンである、請求項1〜10のいずれか一項に記載の方法。
- プロテアーゼが、生物学的抽出物、生物学的ホモジネート、または生物学的調製物によって提供される、請求項1〜11のいずれか一項に記載の方法。
- 前記生物学的抽出物、生物学的ホモジネート、または生物学的調製物が、血清、喀痰、粘液(例えば、胃粘液、鼻粘液、気管支粘液)、気管支肺胞洗浄、肺ホモジネート、肺抽出物、膵臓抽出物、胃液、唾液、および涙からなる群から選択されるものである、請求項12に記載の方法。
- 前記所望の生物学的活性が結合活性である、請求項1〜13のいずれか一項に記載の方法。
- 前記結合活性が一般的リガンドを結合する、請求項14に記載の方法。
- 前記一般的リガンドが、プロテインA、プロテインG、またはプロテインLである、請求項15に記載の方法。
- 前記結合活性が標的リガンドに対する特異的結合である、請求項14に記載の方法。
- 前記標的リガンドがGLP−1受容体である、請求項17に記載の方法。
- 所望の生物学的活性を有するペプチドまたはポリペプチドをパニングによって回収する、請求項1〜18のいずれか一項に記載の方法。
- 前記レパートリーが表示系を含む、請求項1〜19のいずれか一項に記載の方法。
- 前記表示系が、バクテリオファージ表示、リボソーム表示、乳濁液コンパートメント化および表示、酵母表示、ピューロマイシン表示、細菌表示、プラスミド上の表示、ならびに共有表示からなる群から選択されるものである、請求項20に記載の方法。
- 前記表示系が、核酸のコード機能と、核酸によりコードされるペプチドまたはポリペプチドの機能的特徴とを連結する、請求項20または21に記載の方法。
- 前記表示系が複製可能な遺伝子パッケージを含む、請求項20、21、または22に記載の方法。
- 前記表示系がバクテリオファージ表示を含む、請求項20〜23のいずれか一項に記載の方法。
- バクテリオファージ表示系が多価である、請求項24に記載の方法。
- 前記バクテリオファージが、fd、M13、ラムダ、MS2、およびT7からなる群から選択されるものである、請求項20に記載の方法。
- ペプチドまたはポリペプチドがpIII融合タンパク質として表示される、請求項26に記載の方法。
- ペプチドまたはポリペプチドがpIIIのドメイン1に対してアミノ末端である、請求項27に記載の方法。
- 所望の生物学的活性を有するペプチドまたはポリペプチドをコードする核酸を増幅することをさらに含む、請求項22に記載の方法。
- 前記核酸がファージ増幅、細胞増殖、またはポリメラーゼ連鎖反応によって増幅されるものである、請求項29に記載の方法。
- 前記レパートリーが免疫グロブリン単一可変ドメインのレパートリーである、請求項1〜30のいずれか一項に記載の方法。
- 前記免疫グロブリン単一可変ドメインが重鎖可変ドメインである、請求項31に記載の方法。
- 前記重鎖可変ドメインがヒトまたはヒト化重鎖可変ドメインである、請求項32に記載の方法。
- 前記免疫グロブリン単一可変ドメインが軽鎖可変ドメインである、請求項33に記載の方法。
- 前記軽鎖可変ドメインがヒトまたはヒト化軽鎖可変ドメインである、請求項33に記載の方法。
- 標的リガンドを高親和性で結合するペプチドまたはポリペプチドを、ペプチドまたはポリペプチドの前記レパートリーから選択するための、請求項1〜35のいずれか一項に記載の方法。
- プロテアーゼを約100μg/mlで使用し、組み合わせたレパートリーおよびプロテアーゼを約37℃で少なくとも約1時間インキュベートする、請求項1〜36のいずれか一項に記載の方法。
- それぞれの前記ポリペプチドが標的を結合するペプチドであり、
レパートリーがペプチドのレパートリーを表示するファージ表示系によって提供され、
インキュベートする工程において、ファージが、細菌プロテアーゼ(第1プロテアーゼ)発現に適した条件下で細菌において発現され、
組み合わせる工程において、ファージ表示系が、第2のプロテアーゼの活性に適した条件下でトリプシンおよびキモトリプシンから選択される第2のプロテアーゼと組み合わされ、および
回収する工程において、前記標的リガンドを結合するペプチドを含むポリペプチドを表示するファージを回収する、請求項1〜37のいずれか一項に記載の方法。 - 請求項1〜38のいずれか一項に記載の方法を実施することを含む、プロテアーゼ耐性ペプチドまたはポリペプチドのレパートリーの製造方法であって、前記回収する工程において、所望の生物学的活性を有する複数のペプチドまたはポリペプチドを回収し、それによりプロテアーゼ耐性ペプチドまたはポリペプチドのレパートリーが製造される、方法。
- プロテアーゼ耐性ペプチドまたはポリペプチドのレパートリーがナイーブレパートリーである、請求項39に記載の方法。
- 第3プロテアーゼと、プロテアーゼ耐性ペプチドまたはポリペプチドのレパートリーと、第3プロテアーゼの活性に適した条件下で組み合わせること、および
少なくとも一つの所望の生物学的活性を有するペプチドまたはポリペプチドを回収し、それにより第3プロテアーゼに対して耐性である少なくとも一つのペプチドまたはポリペプチドが選択されることをさらに含む、請求項39または40に記載の方法。 - 第3のプロテアーゼが請求項1〜41のいずれか一項に定義されたとおりである、請求項41に記載の方法。
- 前記レパートリーにおける、プロテアーゼのペプチドまたはポリペプチドに対する比(モル/モルに基づいて)が8,000〜80,000(プロテアーゼ:ペプチドまたはポリペプチド)である、請求項1〜42のいずれか一項に記載の方法。
- 前記レパートリーにおいてプロテアーゼのペプチドまたはポリペプチドに対する比(重量/重量に基づく)が1,600〜160,000(プロテアーゼ:ペプチドまたはポリペプチド)である、請求項1〜43のいずれか一項に記載の方法。
- 請求項1〜44のいずれか一項に記載の方法によって選択可能であるかまたは選択される、単離されたプロテアーゼ耐性ペプチドまたはポリペプチド。
- 請求項1〜45のいずれか一項に記載の方法によって選択可能であるかまたは選択される、単離されたプロテアーゼ耐性免疫グロブリン単一可変ドメイン。
- 糖尿病を治療および/または予防するために患者に投与するための、(i)約10μg/ml〜約3mg/mlのプロテアーゼ、(ii)約20℃〜約40℃、および(iii)少なくとも約30分間の条件下(例えば、100μg/mlのプロテアーゼ、37℃で少なくとも1時間の条件下)で、プロテアーゼとともにインキュベートする場合に、トリプシンおよびキモトリプシンから選択される一以上のプロテアーゼに対して耐性である、単離されたGLP−1受容体アゴニスト。
- 患者に対して注射により投与するための、請求項47に記載のアゴニスト。
- 請求項45もしくは46に記載のプロテアーゼ耐性ペプチド、ポリペプチド、もしくは可変ドメインまたは請求項47もしくは48に記載のアゴニストをコードする単離された核酸。
- 請求項45もしくは46に記載のプロテアーゼ耐性ペプチド、ポリペプチド、もしくは可変ドメインまたは請求項47もしくは48に記載のアゴニストをコードする、組換え核酸。
- 請求項49または50に記載の核酸を含む、ベクター。
- 請求項51に記載の核酸を含む宿主細胞。
- 請求項1〜44のいずれか一項に記載の方法によって選択可能であるかまたは選択されるプロテアーゼ耐性ペプチドまたはポリペプチドあるいは請求項47〜48のいずれか一項に記載のアゴニストの製造方法であって、プロテアーゼ耐性ペプチドまたはポリペプチド、アゴニストまたはアンタゴニストをコードする組換え核酸を含む宿主細胞を、発現に適した条件下で維持することを含み、これによってプロテアーゼ耐性ペプチドまたはポリペプチド、アゴニストまたはアンタゴニストが製造される、方法。
- 薬物に使用するための、請求項1〜44のいずれか一項に記載の方法によって選択可能であるかまたは選択される、プロテアーゼ耐性ペプチドまたはポリペプチド。
- 疾患を治療および/または予防するための薬剤を製造するための、請求項1〜44のいずれか一項に記載の方法によって選択可能であるかまたは選択される、プロテアーゼ耐性ペプチドまたはポリペプチド。
- 疾患の治療方法であって、有効量の、請求項1〜44のいずれか一項に記載の方法によって選択可能であるかまたは選択されるプロテアーゼ耐性ペプチド、ポリペプチド、または可変ドメインを、それを必要とする被験者に対して投与することを含む、方法。
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