JPWO2012105594A1

JPWO2012105594A1 - 縮環複素環誘導体

Info

Publication number: JPWO2012105594A1
Application number: JP2012555922A
Authority: JP
Inventors: 貴史澤田; 友浩檀上; 慶一本澤; 孝之古田; 真季市岡; 正森菅原; 範明上坂
Original assignee: Kyowa Hakko Kirin Co Ltd
Current assignee: Kyowa Kirin Co Ltd
Priority date: 2011-02-01
Filing date: 2012-02-01
Publication date: 2014-07-03
Anticipated expiration: 2032-02-01
Also published as: EP2671582A1; US9000186B2; WO2012105594A1; CN103298468A; EP2671582B1; EP2671582A4; JP5931752B2; US20140038941A1; TW201242965A; KR20140048079A

Abstract

T型カルシウムチャネル調節作用を有し、掻痒の治療および／または予防剤等として有用な下記一般式(I)[式中、R1は、置換基を有していてもよい低級アルキル等を表し、R2は、置換基を有していてもよいシクロアルキル等を表し、Qは水素原子等を表し、R3は、-C(=O)NR8R9(式中、R8およびR9は、それぞれ同一または異なって、水素原子等を表す)等を表し、L1は、-CR11AR11B- (式中、R11AおよびR11Bは、それぞれ同一または異なって、水素原子等を表す)等を表し、W1およびW2は、同一または異なって、C-R12(式中、R12は水素原子等を表す)等を表す]で表される縮環複素環誘導体またはその薬学的に許容される塩等を提供する。

Description

本発明は、T型カルシウムチャネル調節作用を有し、掻痒の治療および／または予防剤等として有用な新規な縮環複素環誘導体またはその薬学的に許容される塩、ならびに縮環複素環誘導体またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有するT型カルシウムチャネル阻害剤等に関する。

電位依存性カルシウムチャネルは、細胞内外の電位差によりカルシウムイオンを細胞内に流入させるイオンチャネルであり、神経興奮やシナプス伝達、筋収縮、心臓自動能、神経伝達物質やホルモンの分泌、細胞増殖や分化等の生体における重要な機能を有することが知られている。電位依存性カルシウムチャネルは、電気生理学的および薬理学的性質によりT、L、P/Q、N、Rの5種類に分類されることが知られている[フィジオロジカル・レビュー(Physiological Review)、第83巻、p.117(2003年)]。5種類のうち、T型のみが深い膜電位で活性化され、低閾値活性化型チャネルと呼ばれる。他の4種類は浅い膜電位で活性化されることから、高閾値活性化型(以下、HVA)チャネルと呼ばれる。また、名前の由来となったように、T(transient=一過性)型カルシウムチャネルは、一過性の活性化と速やかな不活性化を特徴とする。一方、HVAチャネルは不活性化まで長時間を要する。

HVAチャネルは、基本的にα1、α2/δ、β、γの各サブユニットからなるヘテロ4量体として機能することが知られている。これらサブユニットのうち、チャネルポアを形成しているサブユニットがα1であり、その他は調節あるいは付属サブユニットとして機能することが知られている。一方、T型カルシウムチャネルは、α1サブユニット単独で機能していると考えられている。電位依存性カルシウムチャネルのα1サブユニットは、現在までに10種類が知られており、このうちの3種類であるα1G(Cav3.1)、α1H(Cav3.2)、α1I(Cav3.3)がT型カルシウムチャネルを構成することが知られている。

T型カルシウムチャネルは、末梢および中枢神経系、心臓、腎臓、平滑筋、骨格筋、内分泌細胞、骨、精子等に発現が確認されており、その生理的な機能として、神経発火、睡眠、痛覚伝達、心臓のペースメーカー機能、腎血管トーヌス、ホルモン分泌、受精等が報告されている[フィジオロジカル・レビュー(Physiological Review)、第83巻、p.117(2003年); トレンズ・イン・ファーマコロジカル・サイエンス(Trends in Pharmacological Science)、第30巻、p.32(2008年); プロシーディングズ・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンス・オブ・ザ・ユナイテッド・ステイツ・オブ・アメリカ(Proceedings of the National Academy of Science of the United States of America)、第102巻、p1743(2005年); プロシーディングズ・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンス・オブ・ザ・ユナイテッド・ステイツ・オブ・アメリカ(Proceedings of the National Academy of Science of the United States of America)、第101巻、p.18195(2004年)]。

T型カルシウムチャネルの亢進が関与する疾患としては、癲癇［ニューロン(Neuron)、第31巻、p.35(2001年); アナルズ・オブ・ニューロロジー(Annals of Neurology)、第54巻、p.239(2003年); ジャーナル・オブ・ニューロフィジオロジー(Journal of Neurophysiology)、第98巻、p.2274(2007年)］、疼痛[チャンネルズ(Channels)、第1巻、p.238(2007年); エンボ・ジャーナル(EMBO Journal)、第24巻、p.315(2005年); ジャーナル・オブ・ニューロサイエンス(Journal of Neuroscience）、第27巻、p.3305（2007年）; モレキュラー・セルズ（Molecular Cells）、第25巻、p.242(2008年）; アクタ・ファーマコロジカ・シニカ(Acta Pharamacologica Sinica）、第27巻、p.1547（2006年）; ジンズ、ブレイン・アンド・ビヘイビアー（Genes, Brain and Behavior）、第6巻、p.425(2007年); ペイン(Pain)、第105巻、p.159(2003年); ペイン(Pain)、第109巻、p.150(2004年); ペイン(Pain)、第145巻、p.184(2009年)]、心臓疾患[ジャーナル・オブ・ファーマコロジカル・サイエンス(Journal of Pharmacological Sciences）、第99巻、p.197(2005年); ジャーナル・オブ・ファーマコロジカル・サイエンス(Journal of Pharmacological Sciences）、第99巻、p.205(2005年); ジャーナル・オブ・ファーマコロジカル・サイエンス(Journal of Pharmacological Sciences）、第99巻、p.211(2005年); ジャーナル・オブ・ファーマコロジカル・サイエンス(Journal of Pharmacological Sciences)、第99巻、p.214(2005年)]、腎臓疾患[アメリカン・ジャーナル・オブ・キドニー・ディジーズ(American Journal of Kidney Disease）、第38巻、p.1241(2001年); ジャーナル・オブ・ファーマコロジカル・サイエンス(Journal of Pharmacological Science）、第99巻、p.221（2005年）; サーキュレーション・リサーチ（Circulation Research）、第100巻、p.342(2007年)]、炎症や浮腫[ファーマコロジカル・リサーチ(Pharmacological Research）、第44巻、p.527（2001年）］、動脈硬化［カルディオロジー（Cardiology）、第89巻、p.10(1998年）］、高アルドステロン血症[ザ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー・アンド・エクスペリメンタル・セラピューティクス(The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics）、第287巻、p.824（1998年）］、がん［セル・カルシウム（Cell Calcium）、第36巻、p.489(2004年）; モレキュラー・ファーマコロジー(Molecular Pharmacology）、第62巻、p.210(2002年）］、難聴[ヒアリング・リサーチ(Hearing Research）、第226巻、p.52(2007年）］等が報告されている。従って、T型カルシウムチャネル拮抗剤は、これらの疾患の治療または予防に有効と考えられている。実際、臨床において、T型カルシウムチャネル拮抗剤の心保護作用[サーキュレーション・ジャーナル(Circulation Journal）、第67巻、139-145(2003年); サーキュレーション(Circulation)、第101巻、p.758(2000年)]と腎保護作用[ハイパーテンション・リサーチ(Hypertension Research)、第30巻、p.621(2007年)]が報告されている。また、T型カルシウムチャネルは睡眠[プロシーディングズ・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンス・オブ・ザ・ユナイテッド・ステイツ・オブ・アメリカ(Proceedings of the National Academy of Science of the United States of America)、第102巻、p.1743(2005年); プロシーディングズ・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンス・オブ・ザ・ユナイテッド・ステイツ・オブ・アメリカ(Proceedings of the National Academy of Science of the United States of America)、第101巻、p.18195(2004年)]に関与することが報告されており、その拮抗剤は、睡眠障害の治療および／または予防に有効である可能性がある[カレント・オピニオン・イン・ファーマコロジー(Current Opinion in Pharmacology)、第8巻、p.33(2008年)]。さらに最近になり、T型カルシウムチャネル拮抗剤が、掻痒症の治療および／または予防にも有効である可能性が報告されている(国際公開第2010/110428号パンフレット)。

T型カルシウムチャネルに作用する化合物のうち、例えばT型カルシウムチャネル阻害剤としては、例えばエホニジピン(非特許文献1および2等参照）、ミベフラジル(非特許文献3等参照)、ジフェニルメタン誘導体(特許文献1等参照)、ジヒドロキナゾリン誘導体(特許文献2および3等参照)、ピペリジン誘導体(特許文献4等参照)、ピペラジン誘導体(特許文献5等参照)、アゼチジンおよびアゼチドン誘導体(特許文献6等参照)、チアゾール誘導体(特許文献7等参照)、ピリジン誘導体(特許文献8等参照)等多数の化合物が知られている。

一方、イミダゾピリジン誘導体として、7位にアリールアミノを有するイミダゾ[1,2-a]ピリジン誘導体(A) (特許文献9参照)、2位または3位にアリールを有するイミダゾ[1,2-a]ピリジン誘導体(B) (特許文献10参照)等が知られている。また、3位にアミノアルキルを有するイミダゾ[1,2-a]ピリジン誘導体(C) (特許文献11参照)、3位にアラルキルを有するイミダゾ[1,2-a]ピリジン誘導体(D) (特許文献12参照)、さらに3位にシクロアルキルを有するイミダゾ[1,2-a]ピリジン誘導体(E) (特許文献13参照)等が知られている。そして、3位にシクロアルキルアミノ等を有するイミダゾ[1,2-a]ピリジン誘導体(F) (特許文献14参照)、3位にアロイル等を有するイミダゾ[1,2-a]ピリジン誘導体(G) (特許文献15参照)、7位にヒドロキサム酸側鎖を有するイミダゾ[1,2-a]ピリジン誘導体(H) (特許文献16参照)、7位にカルバモイル基を有するイミダゾ[1,2-a]ピリジン誘導体(I) (特許文献17参照)、(J) (特許文献18参照)等が知られている。その他にも、イミダゾ[1,2-a]ピリジン誘導体としては、特許文献20〜35記載の化合物等も知られている。

またイミダゾピリミジン誘導体として、7位にカルバモイル基を有するイミダゾ[1,2-c]ピリミジン誘導体(K) (特許文献18参照)、3位にアラルキルを有するイミダゾ[1,2-a]ピリミジン誘導体(L) (特許文献19参照)等が知られている。

国際公開第2006/023883号パンフレット国際公開第2004/035000号パンフレット欧州特許出願公開第01568695号明細書国際公開第2007/002361号パンフレット欧州特許出願公開第01757590号明細書国際公開第2008/033447号パンフレット国際公開第2007/075852号パンフレット国際公開第2007/120729号パンフレット米国特許出願公開第2006/030610号明細書国際公開第2002/066478号パンフレット米国特許出願公開2005/0239822号明細書米国特許5420138号明細書米国特許出願公開2006/0281750号明細書国際公開第2006/094235号パンフレット米国特許出願公開2006/0148801号明細書米国特許出願公開2008/0085896号明細書国際公開第2006/094235号パンフレット国際公開第2008/032764号パンフレット国際公開第2008/064157号パンフレット国際公開第2002/066477号パンフレット国際公開第1999/00372号パンフレット国際公開第2008/008539号パンフレット国際公開第2006/101455号パンフレット国際公開第2003/070732号パンフレット特開平10-324688号公報国際公開第1991/08211号パンフレット米国特許出願公開2010/0168084号明細書国際公開第2011/097607号パンフレット特開2011-140452号公報国際公開第2011/057145号パンフレット米国特許出願公開2010/0184800号明細書国際公開第1998/37075号パンフレット欧州特許出願公開第356234号明細書国際公開第2001/083481号パンフレット欧州特許出願公開第404190号明細書

サーキュレーション・ジャーナル(Circulation Journal)、2003年、第67巻、139-145頁ハイパーテンション・リサーチ(Hypertension Research)、2007年、第30巻、621-626頁モレキュラー・ファーマコロジー(Molecular Pharmacology)、1995年、第48巻、540-549頁

本発明の目的は、T型カルシウムチャネル調節作用を有し、例えばT型カルシウムチャネル阻害剤、掻痒の治療および／または予防剤等として有用な新規な縮環複素環誘導体またはその薬学的に許容される塩等を提供することにある。また別の目的は、縮環複素環誘導体またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有するT型カルシウムチャネル阻害剤等を提供することにある。

本発明は、以下の(1)〜(35)に関する。
(1) 一般式(I)

[式中、R¹は、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、置換基を有していてもよいアラルキル、-C(=O)R⁴(式中、R⁴は置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、または置換基を有していてもよい脂肪族複素環基を表す)、-C(=O)OR⁴(式中、R⁴は前記と同義である）、-C(=O)NR⁵R⁶(式中、R⁵およびR⁶は同一または異なって、それぞれ水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、または置換基を有していてもよいアラルキルを表す)、-NR⁷C(=O)OR⁴ (式中、R⁴は前記と同義であり、R⁷は水素原子、または置換基を有していてもよい低級アルキルを表す)、または-S(O)nR⁴ (式中、R⁴は前記と同義であり、nは0〜2の整数を表す)を表し、
R²は、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、または置換基を有していてもよい低級アルキニルを表し、
Qは、水素原子、ハロゲン、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、または置換基を有していてもよい低級アルコキシを表し、
R³は、(i)-C(=O)NR⁸R⁹{式中、R⁸およびR⁹は、それぞれ同一または異なって水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、または-OR¹⁰ (式中、R¹⁰は置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、または置換基を有していてもよい脂肪族複素環基を表す)を表すか、またはR⁸とR⁹が隣接する窒素原子と一緒になって置換基を有していてもよい含窒素複素環基を形成する}、(ii)-C(=O)NR^7A-NR^7BC(=O)R¹⁰(式中、R^7AおよびR^7Bはそれぞれ同一または異なって前記R⁷と同義であり、R¹⁰は前記と同義である)、(iii)-NR^7AC(=O)R¹⁰(式中、R^7AおよびR¹⁰は、それぞれ前記と同義である)、(iv)-NR^7AC(=O)NR⁸R⁹(式中、R^7Aは前記と同義であり、R⁸およびR⁹はそれぞれ同一または異なって前記と同義である)、(v)-NR^7AC(=O)OR¹⁰(式中、R^7AおよびR¹⁰はそれぞれ前記と同義である）、(vi)-SO₂NR⁸R⁹ (式中、R⁸およびR⁹はそれぞれ同一または異なって前記と同義である)、(vii)-NR^7ASO₂R¹⁰(式中、R^7AおよびR¹⁰はそれぞれ前記と同義である)、(viii)-NR^7ASO₂NR⁸R⁹(式中、R^7Aは前記と同義であり、R⁸およびR⁹はそれぞれ同一または異なって前記と同義である）、または(ix)置換基を有していてもよいベンズイミダゾール-2-イルを表し、
L¹は、-CR^11AR^11B- (式中、R^11AおよびR^11Bは、それぞれ同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、ハロゲン、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、またはヒドロキシを表す)、または-(CR^11AR^11B)n¹-L²- {式中、R^11AおよびR^11Bはそれぞれ同一または異なって前記と同義であり、n¹は0〜1の整数を表し、L²は-C(=O)-、-O-、-S(O)n²- (式中、n²は前記nと同義である)、または-SO₂NR^7C- (式中、R^7Cは水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、または置換基を有していてもよいシクロアルキルを表す)を表す}を表し、
または、-L¹-R²は、-CR^7C=CR^AR^B (式中、R^7Cは前記と同義であり、R^AおよびR^Bがその結合する炭素原子と一緒になって置換基を有していてもよいシクロアルキルまたは置換基を有していてもよい脂肪族複素環基を形成する)を表し、
W¹およびW²は、同一または異なって、それぞれ窒素原子、またはC-R¹²(式中、R¹²は水素原子、ハロゲン、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、または置換基を有していてもよい低級アルケニルを表す)を表す]で表される縮環複素環誘導体またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、T型カルシウムチャネル阻害剤。
(2) 一般式(IA)

[式中、R^1Aは前記R¹と同義であり、R^2Aは、前記R²と同義であり、Q^Aは、前記Qと同義であり、
R^3Aは、(i)-C(=O)NHR^9A{式中、R^9Aは、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、または-OR¹⁰ (式中、R¹⁰は前記と同義である)を表す}、(ii)-C(=O)NR^7A-NR^7BC(=O)R¹⁰(式中、R^7AおよびR^7Bはそれぞれ同一または異なって前記R⁷と同義であり、R¹⁰は前記と同義である)、(iii)-NHC(=O)R¹⁰(式中、R¹⁰は前記と同義である)、(iv)-NHC(=O)NR^8AR^9A(式中、R^8AおよびR^9Aはそれぞれ同一または異なって前記R^9Aと同義である)、(v)-NR^7AC(=O)OR¹⁰(式中、R^7AおよびR¹⁰はそれぞれ前記と同義である)、(vi)-SO₂NR^8AR^9A(式中、R^8AおよびR^9Aはそれぞれ同一または異なって前記R^9Aと同義である)、(vii)-NHSO₂R¹⁰(式中、R¹⁰は前記と同義である)、(viii)-NHSO₂NR^8AR^9A(式中、R^8AおよびR^9Aはそれぞれ同一または異なって前記R^9Aと同義である)、または(ix)置換基を有していてもよいベンズイミダゾール-2-イルを表し、
L^1Aは、-CR^11AR^11B-(式中、R^11AおよびR^11Bは、それぞれ同一または異なって、前記と同義である)、または-(CR^11AR^11B)n¹-L²-(式中、R^11A、R^11B、n¹およびL²はそれぞれ前記と同義である)を表し、
または、-L^1A-R^2Aは、-CR^7C=CR^AR^B(式中、R^7C、R^AおよびR^Bはそれぞれ前記と同義である)を表し、
W^1AおよびW^2Aは、同一または異なって、それぞれ窒素原子、またはC-R¹²(式中、R¹²は前記と同義である)を表す]で表される縮環複素環誘導体またはその薬学的に許容される塩。

(3) R^1Aが置換基を有していてもよい低級アルキルまたは置換基を有していてもよいシクロアルキルである(2)記載の縮環複素環誘導体またはその薬学的に許容される塩。
(4) R^1Aが置換基を有していてもよい低級アルキルである(2)記載の縮環複素環誘導体またはその薬学的に許容される塩。
(5) R^1Aがハロゲン置換低級アルキルである(2)記載の縮環複素環誘導体またはその薬学的に許容される塩。
(6) R^1Aが置換基を有していてもよいシクロアルキルである(2)記載の縮環複素環誘導体またはその薬学的に許容される塩。
(7) R^2Aが置換基を有していてもよいシクロアルキルである(2)〜(6)のいずれかに記載の縮環複素環誘導体またはその薬学的に許容される塩。
(8) R^2Aが置換基を有していてもよい脂肪族複素環基である(2)〜(6)のいずれかに記載の縮環複素環誘導体またはその薬学的に許容される塩。

(9) L^1Aが-CR^11AR^11B- (式中、R^11AおよびR^11Bは、それぞれ同一または異なって前記と同義である)である(2)〜(8)のいずれかに記載の縮環複素環誘導体またはその薬学的に許容される塩。
(10) R^11AおよびR^11Bが水素原子である(9)記載の縮環複素環誘導体またはその薬学的に許容される塩。
(11) L^1Aが-(CR^11AR^11B)n¹-L²- (式中、R^11A、R^11B、n¹およびL²はそれぞれ前記と同義である)である(2)〜(8)のいずれかに記載の縮環複素環誘導体またはその薬学的に許容される塩。
(12) n¹が0である(11)記載の縮環複素環誘導体またはその薬学的に許容される塩。
(13) n¹が1である(11)記載の縮環複素環誘導体またはその薬学的に許容される塩。
(14) L²が-O-である(11)〜(13)のいずれかに記載の縮環複素環誘導体またはその薬学的に許容される塩。
(15) L²が-S(O)n²- (式中、n²は前記と同義である)である(11)〜(13)のいずれかに記載の縮環複素環誘導体またはその薬学的に許容される塩。
(16) n²が2である(15)記載の縮環複素環誘導体またはその薬学的に許容される塩。
(17) L²が-SO₂NR^7C- (式中、R^7Cは前記と同義である)である(11)〜(13)のいずれかに記載の縮環複素環誘導体またはその薬学的に許容される塩。

(18) Q^Aが水素原子、ハロゲンまたは置換基を有していてもよい低級アルキルである(2)〜(17)のいずれかに記載の縮環複素環誘導体またはその薬学的に許容される塩。
(19) Q^Aが水素原子である(2)〜(17)のいずれかに記載の縮環複素環誘導体またはその薬学的に許容される塩。
(20) Q^Aがハロゲンである(2)〜(17)のいずれかに記載の縮環複素環誘導体またはその薬学的に許容される塩。
(21) Q^Aが置換基を有していてもよい低級アルキルである(2)〜(17)のいずれかに記載の縮環複素環誘導体またはその薬学的に許容される塩。

(22) R^3Aが-NHC(=O)R¹⁰(式中、R¹⁰は前記と同義である)である(2)〜(21)のいずれかに記載の縮環複素環誘導体またはその薬学的に許容される塩。
(23) R^3Aが-C(=O)NHR^9A(式中、R^9Aは前記と同義である)である(2)〜(21)のいずれかに記載の縮環複素環誘導体またはその薬学的に許容される塩。
(24) R^9Aが置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、または置換基を有していてもよい脂肪族複素環基である(23)記載の縮環複素環誘導体またはその薬学的に許容される塩。
(25) R^9Aが置換基を有していてもよい低級アルキルである(23)記載の縮環複素環誘導体またはその薬学的に許容される塩。
(26) R^9Aが置換基を有していてもよいアリールである(23)記載の縮環複素環誘導体またはその薬学的に許容される塩。
(27) R^9Aが置換基を有していてもよい芳香族複素環基である(23)記載の縮環複素環誘導体またはその薬学的に許容される塩。
(28) R^9Aが置換基を有していてもよい脂肪族複素環基である(23)記載の縮環複素環誘導体またはその薬学的に許容される塩。

(29) W^1AおよびW^2Aが同一または異なってC-R¹²(式中、R¹²は前記と同義である)である(2)〜(28)のいずれかに記載の縮環複素環誘導体またはその薬学的に許容される塩。
(30) W^1AがC-R^12A(式中、R^12Aは水素原子を表す)である(2)〜(29)記載の縮環複素環誘導体またはその薬学的に許容される塩。
(31) W^2AがC-R^12B(式中、R^12Bは水素原子を表す)である(2)〜(30)記載の縮環複素環誘導体またはその薬学的に許容される塩。
(32) W^2AがC-R^12C(式中、R^12Cはハロゲンを表す)である(2)〜(30)記載の縮環複素環誘導体またはその薬学的に許容される塩。

(33) (2)〜(32)のいずれかに記載の縮環複素環誘導体またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、T型カルシウムチャネル阻害剤。
(34) (2)〜(32)のいずれかに記載の縮環複素環誘導体またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、T型カルシウムチャネルが関与する疾患の治療および／または予防剤。
(35) (2)〜(32)のいずれかに記載の縮環複素環誘導体またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、掻痒の治療および／または予防剤。

本発明により、T型カルシウムチャネル阻害作用を有し、掻痒の治療および／または予防剤等として有用な新規な縮環複素環誘導体またはその薬学的に許容される塩等が提供される。また、縮環複素環誘導体またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有するT型カルシウムチャネル阻害剤等が提供される。

以下、一般式(I)で表される化合物を化合物(I)という。他の式番号の化合物についても同様である。
一般式(I)、(IA)の各基の定義において、
低級アルキル、および低級アルコキシの低級アルキル部分としては、例えば直鎖または分岐状の炭素数1〜10のアルキルがあげられ、より具体的にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル等があげられる。

低級アルケニルとしては、例えば直鎖または分岐状の炭素数2〜10のアルケニルがあげられ、より具体的にはビニル、アリル、1-プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル等があげられる。
低級アルキニルとしては、例えば直鎖または分岐状の炭素数2〜10のアルキニルがあげられ、より具体的にはエチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル等があげられる。

シクロアルキルとしては、例えば炭素数3〜8のシクロアルキルがあげられ、より具体的にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等があげられる。
シクロアルケニルとしては、例えば炭素数3〜8のシクロアルケニルがあげられ、より具体的にはシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル等があげられる。

アラルキルとしては、例えば炭素数7〜16のアラルキルがあげられ、より具体的にはベンジル、フェネチル、フェニルプロピル、フェニルブチル、フェニルペンチル、フェニルヘキシル、フェニルヘプチル、フェニルオクチル、フェニルノニル、フェニルデシル、ナフチルメチル、ナフチルエチル、ナフチルプロピル、ナフチルブチル、ナフチルペンチル、ナフチルヘキシル、アントリルメチル、アントリルエチル等があげられる。

アリールとしては、例えば炭素数6〜14のアリールがあげられ、より具体的にはフェニル、ナフチル、アズレニル、アントリル等があげられる。
脂肪族複素環基としては、例えば窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも1個の原子を含む5〜7員の単環性脂肪族複素環基、3〜8員の環が縮合した二環または三環性で窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも1個の原子を含む縮環性脂肪族複素環基等があげられ、より具体的にはアジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジノ、ピペリジニル、アゼパニル、1,2,5,6-テトラヒドロピリジル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピラゾリニル、オキシラニル、テトラヒドロフラニル、4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾリル、テトラヒドロ-2H-ピラニル、5,6-ジヒドロ-2H-ピラニル、オキサゾリジニル、モルホリノ、モルホリニル、チオキサゾリジニル、チオモルホリニル、2H-オキサゾリル、2H-チオキサゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリジニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾチオキサゾリル、ベンゾジオキソリニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ジヒドロ-2H-クロマニル、ジヒドロ-1H-クロマニル、ジヒドロ-2H-チオクロマニル、ジヒドロ-1H-チオクロマニル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラヒドロキナゾリニル、ジヒドロベンゾジオキサニル、ジオキサニル、オキセタニル、1,4-ジオキセパニル、テトラヒドロ-2H-チオピラニル、2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、1,4-オキサゼパニル等があげられる。

芳香族複素環基としては、例えば窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも1個の原子を含む5員または6員の単環性芳香族複素環基、3〜8員の環が縮合した二環または三環性で窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも1個の原子を含む縮環性芳香族複素環基等があげられ、より具体的にはフリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、イソインドリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、オキサゾロピリミジニル、チアゾロピリミジニル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、イミダゾピリジニル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、ピリドニル等があげられる。

隣接する窒素原子と一緒になって形成される含窒素複素環基としては、例えば少なくとも1個の窒素原子を含む5員または6員の単環性複素環基(該単環性複素環基は、他の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい)、3〜8員の環が縮合した二環または三環性で少なくとも1個の窒素原子を含む縮環性複素環基(該縮環性複素環基は、他の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい)等があげられ、より具体的にはアジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジノ、アゼパニル、ピロリル、イミダゾリジニル、イミダゾリル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、オキサゾリジニル、2H-オキサゾリル、チオキサゾリジニル、2H-チオキサゾリル、モルホリノ、チオモルホリニル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、インドリル、イソインドリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾチオキサゾリル、ベンゾイミダゾリジニル、ベンゾイミダゾリル、ジヒドロインダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、イミダゾピリジニル、プリニル9H-カルバゾリル、3-アザスピロ[5.5]ウンデカン、2H-スピロベンゾフラン-3,4'-ピペリジニル、2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2.3-b]ピリジル等があげられる。

ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素の各原子を意味する。
R^AおよびR^Bがその結合する炭素原子と一緒になって形成されるシクロアルキルは、前記シクロアルキルと同義である。R^AおよびR^Bがその結合する炭素原子と一緒になって形成される脂肪族複素環基は、前記脂肪族複素環基と同義である。
置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよい低級アルケニル、および置換基を有していてもよい低級アルキニルにおける置換基としては、同一または異なって、例えば置換数1〜3の、ハロゲン、ヒドロキシ、スルファニル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、C_3-8シクロアルキル、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基{該置換脂肪族複素環基における置換基は、例えば置換数1〜3のハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C_1-10アルキルスルホニル、C_1-10アルコキシ、ジC_1-10アルキルアミノ、置換基を有していてもよいC_1-10アルキル(該置換C_1-10アルキルにおける置換基は、例えば置換数1〜3のヒドロキシ、C_1-10アルコキシ等である)等である}、芳香族複素環基、C_1-10アルコキシ、C_3-8シクロアルコキシ、C_6-14アリールオキシ、C_7-16アラルキルオキシ、C_2-11アルカノイルオキシ、C_7-15アロイルオキシ、C_1-10アルキルスルファニル、C_1-10アルキルスルホニル、-NR¹³R¹⁴(式中、R¹³およびR¹⁴は同一または異なって、水素原子、C_1-10アルキル、C_3-8シクロアルキル、C_6-14アリール、芳香族複素環基、C_7-16アラルキル、C_2-11アルカノイル、C_7-15アロイル、C_1-10アルコキシカルボニルまたはC_7-16アラルキルオキシカルボニルを表す）、C_2-11アルカノイル、C_7-15アロイル、C_1-10アルコキシカルボニル、C_6-14アリールオキシカルボニル、C_1-10アルキルカルバモイル、およびジC_1-10アルキルカルバモイルからなる群から選ばれる置換基があげられる。

置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよいアラルキル、および置換基を有していてもよいベンズイミダゾール-2-イルにおける置換基としては、同一または異なって例えば置換数1〜3の、ハロゲン、ヒドロキシ、スルファニル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、C_1-10アルキル、トリフルオロメチル、C_3-8シクロアルキル、C_6-14アリール、脂肪族複素環基、芳香族複素環基、C_1-10アルコキシ、C_3-8シクロアルコキシ、C_6-14アリールオキシ、C_7-16アラルキルオキシ、C_2-11アルカノイルオキシ、C_7-15アロイルオキシ、C_1-10アルキルスルファニル、C_1-10アルキルスルホニル、-NR^13AR^14A（式中、R^13AおよびR^14Aは同一または異なってそれぞれ前記R¹³と同義である）、C_2-11アルカノイル、C_7-15アロイル、C_1-10アルコキシカルボニル、C_6-14アリールオキシカルボニル、C_1-10アルキルカルバモイル、およびジC_1-10アルキルカルバモイルからなる群から選ばれる置換基があげられる。

置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、R^AおよびR^Bがその結合する炭素原子と一緒になって形成される置換基を有していてもよいシクロアルキル、R^AおよびR^Bがその結合する炭素原子と一緒になって形成される置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、および隣接する窒素原子と一緒になって形成される置換基を有していてもよい含窒素複素環基における置換基としては、同一または異なって、例えば置換数1〜3の、オキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、スルファニル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、置換基を有していてもよいC_1-10アルキル(該置換C_1-10アルキルにおける置換基、例えば置換数1〜3のハロゲン、ヒドロキシ、C_1-10アルコキシ、C_3-8シクロアルキル、芳香族複素環基等である)、トリフルオロメチル、C_3-8シクロアルキル、C_6-14アリール、脂肪族複素環基、芳香族複素環基、C_1-10アルコキシ、C_3-8シクロアルコキシ、C_6-14アリールオキシ、C_7-16アラルキルオキシ、C_2-11アルカノイルオキシ、C_7-15アロイルオキシ、C_1-10アルキルスルファニル、C_1-10アルキルスルホニル、-NR^13BR^14B(式中、R^13BおよびR^14Bは同一または異なってそれぞれ前記R¹³と同義である)、C_2-11アルカノイル、C_7-15アロイル、C_1-10アルコキシカルボニル、C_6-14アリールオキシカルボニル、C_1-10アルキルカルバモイル、およびジC_1-10アルキルカルバモイルからなる群から選ばれる置換基があげられる。

C_1-10アルキル、ならびにC_1-10アルコキシ、C_1-10アルコキシカルボニル、C_1-10アルキルスルファニル、C_1-10アルキルスルホニル、C_1-10アルキルカルバモイル、ジC_1-10アルキルカルバモイル、C_2-11アルカノイル、およびC_2-11アルカノイルオキシのアルキル部分としては、例えば前記低級アルキルの例示であげた基が例示される。
C_3-8シクロアルキルおよびC_3-8シクロアルコキシのシクロアルキル部分としては、例えば前記シクロアルキルの例示であげた基が例示される。

C_6-14アリールならびにC_6-14アリールオキシ、C_7-15アロイル、C_7-15アロイルオキシおよびC_6-14アリールオキシカルボニルのアリール部分としては、例えば前記アリールの例示であげた基が例示される。
C_7-16アラルキルならびにC_7-16アラルキルオキシおよびC_7-16アラルキルオキシカルボニルのアラルキル部分としては、例えば前記アラルキルの例示であげた基が例示される。

脂肪族複素環基、芳香族複素環基およびハロゲンは、それぞれ例えば前記脂肪族複素環基、前記芳香族複素環基および前記ハロゲンの例示であげた基が例示される。
化合物(I)または(IA)の各基において、
R¹またはR^1Aとしては、ハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル等が好ましい。
R²またはR^2Aとしては、置換基を有していてもよいシクロヘキシル等が好ましい。
Qとしては、水素原子、メチル、塩素原子等が好ましい。
L¹またはL^1Aとしては、CH₂、SO₂、SO₂NH等が好ましい。
W¹またはW^1Aとしては、それぞれ同一または異なってCH、C(CH₃)等が好ましい。
W²またはW^2Aとしては、それぞれ同一または異なってCH、C(CH₃)、C(Cl)等が好ましい。

化合物(I)および(IA)の薬学的に許容される塩は、例えば薬学的に許容される酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩等を包含する。化合物(I)および(IA)の薬学的に許容される酸付加塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩等の有機酸塩等があげられ、薬学的に許容される金属塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩等があげられ、薬学的に許容されるアンモニウム塩としては、例えばアンモニウム、テトラメチルアンモニウム等の塩があげられ、薬学的に許容される有機アミン付加塩としては、例えばモルホリン、ピペリジン等の付加塩があげられ、薬学的に許容されるアミノ酸付加塩としては、例えばリジン、グリシン、フェニルアラニン、アスパラギン酸、グルタミン酸等の付加塩があげられる。

次に化合物(I)の製造法について説明する。
なお、以下に示す製造法において、定義した基が該製造法の条件下で変化するか、または該製造法を実施するのに不適切な場合、有機合成化学で常用される保護基の導入および除去方法[例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス第3版(Protective Groups in Orgａnic Synthesis, third edition)、グリーン(T. W. Greene)著、John Wiley ＆ Sons Inc.(1999年)等に記載の方法]等を用いることにより、目的化合物を製造することができる。また、必要に応じて置換基導入等の反応工程の順序を変えることもできる。

化合物(I)は、以下の工程に従い製造することができる。
製造法1
化合物(I)のうち、R³が-C(=O)NR⁸R⁹(式中、R⁸およびR⁹はそれぞれ前記と同義である)である化合物(I-a)、R³が-C(=O)NH₂である化合物(I-b)、R³が-C(=O)NHR^9E(式中、R^9Eは、置換基を有していてもよいアリールまたは置換基を有していてもよい芳香族複素環基を表す)である化合物(I-c）、R³が-C(=O)NR^9ER^9F(式中、R^9Eは前記と同義であり、R^9Fは、置換基を有していてもよい低級アルキルを表す)である化合物(I-d)は、以下の工程に従って製造することができる。

(式中、Y¹およびY²は、それぞれ同一または異なって、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表し、X¹およびX²は、それぞれ同一または異なって、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニルオキシまたはトリフルオロメタンスルホニルオキシ等を表し、R¹⁵はC_1-10アルキルまたはC_7-16アラルキルを表し、R¹、R²、Q、R⁸、R⁹、R^9E、R^9F、L¹、W¹およびW²はそれぞれ前記と同義である）

工程1
化合物(a-2)は、化合物(a-1)を、溶媒中、一酸化炭素雰囲気下で、1当量〜大過剰量のR¹⁵OH(式中、R¹⁵は前記と同義である)および1〜100 mol%のパラジウム触媒の存在下、必要により1〜100 mol%の触媒配位子および／または1〜10当量の塩基の存在下、-20 ℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、常圧または加圧下で、5分間〜72時間反応させることにより製造することができる。

塩基としては、例えば炭酸カリウム、リン酸カリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルモルホリン、ピリジン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン(DBU)、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム等があげられる。パラジウム触媒としては、例えば酢酸パラジウム、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム等があげられる。触媒配位子としては、例えばトリフェニルホスフィン、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン、1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン等があげられる。溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン(THF)、1,2-ジメトキシエタン(DME)、1,4-ジオキサン、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)、N,N-ジメチルアセトアミド(DMA)、N-メチルピロリドン(NMP)、水等があげられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。

化合物(a-1)およびR¹⁵OHは、それぞれ市販品として得ることができる。
工程2
化合物(a-3)は、化合物(a-2)を用いて、例えばプロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス(Protective Groups in Organic Synthesis)、グリーン(T. W. Greene)著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド(John Wiley & Sons Inc.) (1981年)等に記載の保護基の除去方法に準じた方法により製造することができる。

例えば、R¹⁵がC_1-10アルキルである場合、化合物(a-3)は、化合物(a-2)を、水を含む溶媒中、1当量〜大過剰量の塩基で、0 ℃〜用いる溶媒の沸点の間の温度で、5分間〜72時間処理することにより製造することができる。
塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等があげられる。溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、THF、1,4-ジオキサン、DME、トルエン、ジクロロメタン、DMF等があげられ、これらと水との混合溶媒が利用できる。

また、例えばR¹⁵がtert-ブチルである場合、化合物(a-3)は、化合物(a-2)を、溶媒中または無溶媒で、1当量〜大過剰量の酸で、-30 ℃と100 ℃の間の温度で、5分間〜72時間処理することにより製造することができる。
酸としては、例えば塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸等があげられる。溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、THF、1,4-ジオキサン、DME、トルエン、酢酸エチル、ジクロロメタン、DMF、水等があげられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。
工程3
化合物(a-4)は、化合物(a-3)を、溶媒中または無溶媒で、1〜30当量の縮合剤の存在下、必要により0.1〜30当量の添加剤の存在下、1〜30当量のHNR⁸R⁹(式中、R⁸およびR⁹はそれぞれ前記と同義である)と、-30 ℃と150 ℃の間の温度で、5分間〜72時間反応させることにより製造することができる。

縮合剤としては、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、ジイソプロピルカルボジイミド、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド(EDC)、EDC塩酸塩、4-(4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-メチルモルホリニウムクロライド(DMT-MM)等があげられる。添加剤としては、例えば1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、トリエチルアミン、4-ジメチルアミノピリジン(DMAP)、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、テトラメチルエチレンジアミン(TMEDA)、ピリジン、トジイソプロピルエチルアミン、DBU等があげられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。溶媒としては、例えばアセトニトリル、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、DME、DMF、DMA、1,4-ジオキサン、THF、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン、ピリジン、NMP、水等があげられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。
工程4
化合物(I-a)は、化合物(a-4)を、0.1〜10当量の化合物(a-5)と、溶媒中または無溶媒で、0 ℃と300 ℃の間の温度で、必要により1〜10当量の適当な塩基の存在下、必要により0.1〜1000重量%の適当な添加剤の存在下、5分間〜72時間反応させることにより製造することができる。

塩基としては、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルモルホリン、ピリジン、DBU等があげられる。添加剤としては、例えばモレキュラーシーブス4A等があげられる。溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、DMF、DMA、NMP、アセトニトリル、ジエチルエーテル、THF、DME、1,4-ジオキサン、ジメチルスルホキシド(DMSO)等があげられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。

化合物(a-5)は、市販品として得られるか、公知の方法から合成できるか、または後述する製造法12記載の方法等により製造することができる。
工程5
化合物(a-6)は、化合物(a-1)および化合物(a-5)を用い、上記工程4と同様の方法により製造することができる。
工程6
化合物(a-7)は、化合物(a-6)を用い、上記工程1と同様の方法により製造することができる。
工程7
化合物(a-7)は、化合物(a-2)を用い、上記工程4と同様の方法により製造することができる。
工程8
化合物(a-8)は、化合物(a-7)を用い、上記工程2と同様の方法により製造することができる。
工程9
化合物(I-a)は、化合物(a-8)を用い、上記工程3と同様の方法により製造することができる。
工程10
化合物(a-9)は、化合物(a-1)を、溶媒中、1〜100 mol%の触媒および1〜100 mol%の触媒配位子の存在下、必要より1〜10当量の塩基および添加剤を加え、1〜10当量のシアノ化剤を、0 ℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、5分間〜72時間反応させることにより製造することができる。

触媒としては、例えば酢酸パラジウム、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウムおよびそのクロロホルム付加物、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム等があげられる。触媒配位子としては、例えばトリブチルホスフィン、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(DPPF)等があげられる。塩基としては、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、テトラメチルエチレンジアミン(TMEDA)、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、DBU、DMAP等があげられる。添加剤としては、例えばヨウ化銅(I)、ヨウ化カリウム、亜鉛粉末、塩化鉄(III)等があげられる。シアノ化剤としては、例えばシアン化銅(I)、シアン化ナトリウム、シアン化カリウム、テトラブチルアンモニウムシアニド、シアン化亜鉛、シアン化カリウム銅(I)、トリメチルシリルシアニド等があげられる。溶媒としては、例えばTHF、DME、1,4-ジオキサン、DMF、DMA、NMP、DMSO、トルエン等があげられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。
工程11
化合物(a-10)は、化合物(a-9)を用い、上記工程4と同様の方法により製造することができる。
工程12
化合物(a-8)は、化合物(a-10)を、溶媒中、1当量〜大過剰量の塩基の存在下、または、触媒量〜大過剰量の酸の存在下、0 ℃〜用いる溶媒の沸点の間の温度で、5分間〜72時間反応させることにより製造することができる。

塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等があげられる。酸としては、例えば塩酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸等があげられる。溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソブチルアルコール、THF、1,4-ジオキサン、DME、トルエン、ジクロロメタン、DMF、水等があげられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。
工程13
化合物(a-8)は、化合物(I-a)を用い、上記工程12と同様の方法により製造することができる。
工程14
化合物(I-b)は、化合物(a-8)とアンモニア水を用い、上記工程3と同様の方法により製造することができる。
工程15
化合物(I-b)は、化合物(a-10)を用い、上記工程12と同様の方法により製造することができる。
工程16
化合物(I-c)は、化合物(I-b)を、溶媒中、触媒量から10当量の銅試薬またはパラジウム試薬の存在下、1〜10当量の化合物(a-11)と、室温と150 ℃の間の温度で、5分間から72時間反応させることによって製造することができる。反応は、触媒量から10当量の塩基の存在下で行うこともでき、さらに触媒量から10当量の有機リン化合物の存在下で行うこともできる。

銅試薬としては、例えば銅(0)、ヨウ化銅(I)、ヨウ化銅(II)、酢酸銅(II)、酸化銅(II)、塩化銅(I)等があげられ、好ましくはヨウ化銅(I)、酢酸銅(II)等があげられる。パラジウム試薬としては、例えば酢酸パラジウム(II)、塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、塩化[1,2-ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン]パラジウム(II)、塩化(1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)パラジウム(II)、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)等があげられ、好ましくは、酢酸パラジウム(II)、塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)等があげられる。塩基としては、例えば炭酸カリウム、炭酸セシウム、塩化リチウム、塩化カリウム、カリウムtert-ブトキシド、ナトリウムtert-ブトキシド、トリエチルアミン、酢酸カリウム、ナトリウムエトキシド、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、リン酸カリウム、エチレンジアミン、グリシン、N-メチルピロリジン、ピリジン、1,2-ジアミノシクロヘキサン等があげられ、好ましくは、炭酸カリウム、炭酸セシウム、カリウムtert-ブトキシド、リン酸カリウム、エチレンジアミン、1,2-ジアミノシクロヘキサン等があげられる。有機リン化合物としては、例えばトリフェニルホスフィン、トリ(2-フリル)ホスフィン、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2'-(N,N-ジメチルアミノ)ビフェニル、ジフェニルホスフィノフェロセン、4,5'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9'-ジメチルキサンテン等があげられ、好ましくは2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2'-(N,N-ジメチルアミノ)ビフェニル等があげられる。溶媒としては、例えばジエチルエーテル、THF、1,4-ジオキサン、DMF、DMA、DMSO、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2-ジクロロエタン、アセトニトリル、酢酸エチル、酢酸メチル、メチルエチルケトン、メタノール、エタノール、プロパノール、2-プロパノール、ブタノール、ヘキサン等があげられ、好ましくはTHF、1,4-ジオキサン、DMF等があげられる。

化合物(a-11)は、市販品として得られるか、あるいは公知の方法[例えば、実験化学講座、第4版、19巻、p.416、丸善株式会社(1992年)等]またはそれらに準じた方法により得ることができる。
工程17
化合物(I-d)は、化合物(I-c)を1〜20当量の化合物(a-12)と、溶媒中、必要により1〜20当量の塩基の存在下、必要により1〜20当量の添加剤の存在下、-10 ℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、5分間〜72時間反応させることにより製造することができる。

化合物(a-12)は、市販品として、あるいは公知の方法[例えば、実験化学講座、第4版、19巻、p.416、丸善株式会社(1992年)等]またはそれらに準じた方法により得ることができる。
塩基としては、例えば炭酸カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、カリウム tert-ブトキシド、水素化ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルモルホリン、ピリジン、DBU、DMAP等があげられる。添加剤としては、例えばヨウ化カリウム等があげられる。溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジエチルエーテル、THF、DME、1,4-ジオキサン、DMF、DMA、NMP、DMSO、ピリジン、水等があげられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。
製造法2
化合物(I)のうち、R³が-NR^7AR¹⁶{式中R^7Aは前記と同義であり、R¹⁶が-C(=O)R¹⁰(式中、R¹⁰は前記と同義である)、-C(=O)NR⁸R⁹(式中、R⁸およびR⁹はそれぞれ前記と同義である)、-C(=O)OR¹⁰(式中、R¹⁰は前記と同義である)、-SO₂R¹⁰(式中、R¹⁰は前記と同義である)、-SO₂NR⁸R⁹(式中、R⁸およびR⁹はそれぞれ前記と同義である)を表す}である化合物(I-e)は、以下の工程に従って製造することができる。

(式中、Y¹、Y²、R¹、R²、Q、R^7A、R¹⁶、L¹、W¹およびW²はそれぞれ前記と同義であり、Y³は、Y¹およびY²と同義である）
工程18
化合物(a-14)は、化合物(a-1)を用いて、例えば国際公開第2006/040520号明細書等に記載の方法に従って製造できる。

例えば化合物(a-14)は、化合物(a-1)と1当量〜大過剰量の化合物(a-13)を、溶媒中または無溶媒で、必要により1〜20当量の塩基の存在下、必要により封管等の密閉容器を用い、更に必要によりマイクロウェーヴ反応装置を用い、室温と250 ℃の間の温度で、5分間〜72時間反応させることにより製造することができる。
化合物(a-13)は、市販品として得られるか、あるいは公知の方法[例えば、実験化学講座、第4版、20巻、p.279、丸善株式会社(1992年)等]またはそれらに準じた方法により得ることができる。

塩基としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルモルホリン、ピリジン、DBU等があげられる。溶媒としては、例えばTHF、DME、ベンゼン、トルエン、キシレン、1,4-ジオキサン、DMF、DMA、NMP、水等があげられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。
工程19
化合物(a-15)は、化合物(a-14)および化合物(a-5)を用い、上記工程4と同様の方法により製造することができる。
工程20
化合物(I-e)は、化合物(a-15)を1〜20当量の化合物(a-16)と、溶媒中、必要により1〜20当量の塩基の存在下、-10 ℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、5分間〜72時間反応させることにより製造することができる。

化合物(a-16)は、市販品として、または公知の方法[例えば、新実験化学講座、第4版、14巻、p.1106、1120、丸善株式会社(1977年)等]もしくはそれらに準じた方法により得ることができる。
塩基としては、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、カリウム tert-ブトキシド、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルモルホリン、N-メチルピペリジン、ピリジン、DBU、4-ジメチルアミノピリジン等があげられ、これらは単独でまたは混合して用いることができる。溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジエチルエーテル、THF、DME、1,4-ジオキサン、DMF、DMA，NMP、DMSO、ピリジン、水等があげられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。

また、化合物(I-e)のうち、R¹⁶が-CONHR⁸(式中、R⁸は前記と同義である)である化合物は、化合物(a-15)を、1〜10当量のR⁸-NCO (式中、R⁸は前記と同義である)と、溶媒中または無溶媒で、-30 ℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、5分間〜72時間反応させることにより得ることもできる。
R⁸-NCO (式中、R⁸は前記と同義である)は、市販品として、または公知の方法[例えば実験化学講座、第4版、20巻、p.304、p.360、丸善株式会社(1992年)]もしくはそれらに準じた方法により得ることができる。

溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジエチルエーテル、THF、DME、1,4-ジオキサン、DMF、DMA、NMP、DMSO、ピリジン、水等があげられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。
製造法3
化合物(I)のうち、R³が-NHR¹⁶(式中、R¹⁶は前記と同義である)である化合物(I-f)、またR³が-NR^7A-1R¹⁶(式中、R^7A-1は置換基を有していてもよい低級アルキルを表し、R¹⁶は前記と同義である）である化合物(I-g)、R³が-SO₂NR⁸R⁹(式中、R⁸およびR⁹は前記と同義である)である化合物(I-h)は以下の工程に従っても製造することができる。

(式中、Y¹、X¹、L¹、R¹、R²、Q、R^7A-1、R⁸、R⁹、R¹⁶、W¹およびW²はそれぞれ前記と同義である)
工程21
化合物(I-f)は、製造法1で得られる化合物(a-6)と化合物(a-18)を用い、上記工程18と同様の方法により製造することができる。

化合物(a-18)は、市販品として、または公知の方法[例えば実験化学講座、第4版、22巻、p.137、丸善株式会社(1992年)]もしくはそれらに準じた方法により得ることができる。
工程22
化合物(I-g)は、化合物(I-f)と化合物(a-19)を用い、上記工程17と同様の方法により製造することができる。

化合物(a-19)は、市販品として、あるいは公知の方法[例えば、実験化学講座、第4版、19巻、p.416、丸善株式会社(1992年)等]またはそれらに準じた方法により得ることができる。
工程23
化合物(a-20)は、化合物(a-6)を1〜20当量のナトリウムチオメトキシドと、溶媒中、0 ℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、5分間〜72時間反応させることにより製造することができる。

溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジエチルエーテル、THF、DME、1,4-ジオキサン、DMF、DMA、NMP、DMSO、ピリジン等があげられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。
工程24
化合物(a-21)は、化合物(a-20)と1〜20当量のN,N-ジメチルカルバモイルクロリドを、溶媒中、必要により1〜20当量の塩基の存在下、-10 ℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、5分間〜72時間反応させることにより製造することができる。

塩基としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルモルホリン、ピリジン、DBU等があげられる。溶媒としては、例えばアセトニトリル、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、DME、DMF、DMA、1,4-ジオキサン、THF、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン、ピリジン、NMP等があげられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。
工程25
化合物(a-22)は、化合物(a-21)と1〜20当量のN-クロロスクシンイミド、1〜10当量の塩酸を、溶媒中、-10 ℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、5分間〜72時間反応させることにより製造することができる。溶媒としては、例えばアセトニトリル、水等があげられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。
工程26
化合物(I-h)は、化合物(a-22)を1〜20当量の化合物(a-23)と、溶媒中、必要により1〜20当量の塩基の存在下、必要により1〜20当量の添加剤の存在下、-10 ℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、5分間〜72時間反応させることにより製造することができる。

化合物(a-23)は、市販品として、あるいは公知の方法［例えば、実験化学講座、第4版、20巻、p.279、丸善株式会社(1992年)等］またはそれらに準じた方法により得ることができる。
塩基としては、例えば炭酸カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、カリウム tert-ブトキシド、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルモルホリン、ピリジン、DBU、DMAP等があげられる。添加剤としては、例えばヨウ化カリウム等があげられる。溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジエチルエーテル、THF、DME、1,4-ジオキサン、DMF、DMA、NMP、DMSO、ピリジン、水等があげられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。
製造法4
化合物(I)のうち、R³が-C(=O)NH-NHC(=O)-R¹⁰(式中、R¹⁰は前記と同義である)である化合物(I-i)、R³が-NHC(=O)OR¹⁰(式中、R¹⁰は前記と同義である)である化合物(I-j)は以下の工程に従っても製造することができる。

(式中、Y¹、R¹、R²、Q、R¹⁰、L¹、W¹およびW²はそれぞれ前記と同義である)
工程27
化合物(a-24)は、製造法1と同様の方法で得られる化合物(a-8)を1〜20当量のヒドラジン水和物と、溶媒中、必要により1〜20当量の縮合剤の存在下、必要により1〜20当量の塩基の存在下、必要により1〜20当量の添加剤の存在下、-10 ℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、5分間〜72時間反応させることにより製造することができる。

塩基としては、例えば炭酸カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、カリウム tert-ブトキシド、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルモルホリン、ピリジン、DBU、DMAP等があげられる。縮合剤としては、例えば1,3-ジシクロヘキサンカルボジイミド(DCC)、1,3-ジイソプロピルカルボジイミド、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド(EDC)、EDCの塩酸塩等があげられる。添加剤としては、例えばヨウ化カリウム等があげられる。溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジエチルエーテル、THF、DME、1,4-ジオキサン、DMF、DMA、NMP、DMSO、ピリジン、水等があげられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。
工程28
化合物(I-i)は、化合物(a-24)と1〜20当量の化合物(a-25)を、溶媒中、必要により好ましくは1〜20当量の塩基の存在下、-10 ℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、5分間〜72時間反応させることにより得ることができる。

化合物(a-25)は、市販品として、あるいは公知の方法[例えば、実験化学講座、第4版、22巻、p.115、丸善株式会社(1992年)等]またはそれらに準じた方法により得ることができる。
塩基としては、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、カリウム tert-ブトキシド、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルモルホリン、N-メチルピペリジン、ピリジン、DBU等があげられる。溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジエチルエーテル、THF、DME、1,4-ジオキサン、DMF、DMA、NMP、DMSO、ピリジン、水等があげられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。
工程29
化合物(I-j)は、化合物(a-8)を、1当量〜大過剰量の化合物(a-26)と、溶媒中、0 ℃と150 ℃の間の温度で、1〜大過剰量のアジド化剤と、必要により1〜大過剰量の塩基の存在下、5分間〜72時間反応させることにより製造することができる。

化合物(a-26)は、市販品として、あるいは公知の方法[例えば、実験化学講座、第4版、20巻、p.1、丸善株式会社(1992年)等]またはそれらに準じた方法により得ることができる。
アジド化剤としては、例えばアジ化ナトリウム、アジ化カリウム、ジフェニルリン酸アジド等があげられる。塩基としては、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルモルホリン、ピリジン、DBU等があげられる。溶媒としては、例えばTHF、DME、ベンゼン、トルエン、キシレン、1,4-ジオキサン、DMF、DMA、NMP等があげられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。
製造法5
化合物(I)のうち、R³が置換基を有していてもよいベンズイミダゾール-2-イル基である化合物(I-l)は以下の工程に従っても製造することができる。

(式中、R¹、R²、Q、L¹、W¹およびW²はそれぞれ前記と同義であり、R¹⁷は前記置換基を有していてもよいベンズイミダゾール-2-イルにおける置換基として例示した置換基を表す)
工程30
化合物(I-l)は、製造法1で得られる化合物(I-k)を、溶媒中または無溶媒で、1〜20当量の酸の存在下、-10 ℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、5分間〜72時間反応させることにより製造することができる。

酸としては、例えば酢酸、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸等があげられる。溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、THF、1,4-ジオキサン、DME、トルエン、酢酸エチル、ジクロロメタン、DMF、水等があげられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。
また、別法として、化合物(I-l)は、製造法1で得られる化合物(I-k)を、溶媒中または無溶媒で、1〜20当量の塩基の存在下、-10 ℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、5分間〜72時間反応させることにより製造することができる。

塩基としては、例えば炭酸カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、カリウム tert-ブトキシド、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルモルホリン、ピリジン、DBU、DMAP等があげられる。添加剤としては、例えばヨウ化カリウム等があげられる。溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、THF、1,4-ジオキサン、DME、トルエン、酢酸エチル、ジクロロメタン、DMF、水等があげられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。
製造法6
化合物(I)のうち、R¹が-C(=O)NR⁵R⁶(式中R⁵、R⁶は前記と同義である)である化合物(I-n)、R¹が-NHC(=O)OR^4A(式中R^4Aは、前記 R⁴と同義である)である化合物(I-o)、R¹が-C(=O)R^4A(式中R^4Aは、前記R⁴と同義である)である化合物(I-p)、R¹が-CF₂R^4A(式中R^4Aは、前記R⁴と同義である)である化合物(I-q)は以下の工程に従っても製造することができる。

(式中、R²、R³、Q、R⁴、R^4A、 R⁵、R⁶、L¹、W¹およびW²はそれぞれ前記と同義であり、M¹はMgBr、MgCl、Li等の金属基を表す)
工程31
化合物(a-27)は、製造法1〜5で得られる化合物(I-m)を用い、上記工程2と同様の方法により製造することができる。
工程32
化合物(I-n)は、化合物(a-27)と化合物(a-28)を用い、上記工程3と同様の方法により製造することができる。

化合物(a-28)は、市販品として、あるいは公知の方法[例えば、実験化学講座、第4版、20巻、p.279、丸善株式会社(1992年)等]またはそれらに準じた方法により得ることができる。
工程33
化合物(I-o)は、化合物(a-27)と化合物(a-29)を用い、上記工程29と同様の方法により製造することができる。

化合物(a-29)は、市販品として、あるいは公知の方法[例えば、実験化学講座、第4版、20巻、p.1、丸善株式会社(1992年)等]またはそれらに準じた方法により得ることができる。
工程34
化合物(a-30)は、化合物(a-27)と市販のN,O-ジメチルヒドロキシルアミン等を用い、上記工程3と同様の方法により製造することができる。
工程35
化合物(I-p)は、化合物(a-30)を1〜10当量の化合物(a-31)と、溶媒中、-78 ℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、5分間〜72時間反応させることにより製造することができる。

化合物(a-31)は、市販品として得られるか、または公知の方法[例えば、「第5版実験化学講座18 有機化合物の合成VI 金属を用いる有機合成」、第5版、p.59、丸善(2005年)]でもしくはそれに準じて得ることができる。
溶媒としては、例えばトルエン、ジエチルエーテル、THF、DME、ジオキサン、ヘキサン等があげられ、これらは単独でまたは混合して用いることができる。
工程36
化合物(I-q)は、化合物(I-p)を1当量〜大過剰のフッ素化剤と、溶媒中、-78 ℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、5分間〜72時間反応させることにより製造することができる。

フッ素化剤としては、例えばジエチルアミノサルファートリフルオリド(DAST)、ビス(2-メトキシエチル)アミノサルファートリフルオリド等があげられ、溶媒としては、例えばジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン等があげられ、これらは単独でまたは混合して用いることができる。
製造法7
化合物(I)のうち、L¹が-CH(OH)-である化合物(I-r)、-L¹-R²が-CH＝CR^AR^B(式中、R^AおよびR^Bはそれぞれ前記と同義である)である化合物(I-s)、L¹が-C(F)H-である化合物(I-t)、L¹が-C(=O)-である化合物(I-u)、L¹が-CH(OR^11A-1)- (式中、R^11A-1は、置換基を有していてもよい低級アルキルを表す)である化合物(I-v)は以下の工程に従っても製造することができる。

(式中、Y¹、Y²、Y³、M¹、R¹、R²、Q、R³、R^A、R^B、R^11A-1、W¹およびW²はそれぞれ前記と同義であり、R²⁸はC_1-6アルキルまたはフェニルを表す)
工程37
化合物(a-34)は、化合物(a-33)を、溶媒中または無溶媒で、1〜5当量のハロゲン化剤と、-30 ℃と150 ℃の間の温度で、5分間〜72時間反応させることにより製造することができる。

ハロゲン化剤としては、例えば塩素、臭素、ヨウ素、N,N,N,N-テトラ-n-ブチルアンモニウムトリブロミド、N-クロロスクシンイミド、N-ブロモスクシンイミド、N-ヨードスクシンイミド等があげられる。溶媒としては、例えばアセトン、1,4-ジオキサン、アセトニトリル、クロロホルム、ジクロロメタン、THF、DME、酢酸エチル、メタノール、エタノール、DMF、酢酸、水等があげられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。

化合物(a-33)は、市販品として得られるか、または公知の方法[例えば、実験化学講座、第4版、21巻、p.149、丸善株式会社(1992年)等]もしくはそれらに準じた方法により得ることができる。
工程38
化合物(a-35)は、前記の製造法1、2等に記載の方法と同様にして得られる化合物(a-32)と化合物(a-34)を用い、上記工程4と同様の方法により製造することができる。

化合物(a-32)は、市販品として得られるか、または公知の方法[例えば、実験化学講座、第4版、20巻、p.279、丸善株式会社(1992年)等]もしくはそれらに準じた方法により得ることができる。
工程39
化合物(a-36)は、化合物(a-35)を用い、上記工程37と同様の方法により製造することができる。
工程40
化合物(I-r)は、化合物(a-36)を1〜10当量の化合物(a-37)と、1〜10当量の化合物(a-38)を、溶媒中、-78 ℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、5分間〜72時間反応させることにより製造することができる。溶媒としては、例えばトルエン、ジエチルエーテル、THF、DME、ジオキサン、ヘキサン等があげられ、これらは単独でまたは混合して用いることができる。

化合物(a-37)は、市販品として得られるか、または公知の方法[例えば、「第5版実験化学講座18 有機化合物の合成VI 金属を用いる有機合成」、第5版、p.59、丸善(2005年)]もしくはそれに準じて得ることができる。
化合物(a-38)は、市販品として得られるか、または公知の方法[例えば、実験化学講座、第4版、21巻、p.1、丸善株式会社(1992年)等]もしくはそれらに準じた方法により得ることができる。
工程41
化合物(I-s)は、化合物(I-r)の-R²が-CHR^AR^B(式中、R^AおよびR^Bはそれぞれ前記と同義である)である化合物(I-r1)を、溶媒中または無溶媒で、1〜10当量のスルホニル化剤で、必要に応じ触媒量〜10当量の塩基の存在下、-20 ℃と150 ℃の間の温度で、5分間〜72時間処理することにより製造することができる。

スルホニル化剤としては、例えば無水トリフルオロメタンスルホン酸、無水メタンスルホン酸、塩化メタンスルホニル、塩化p-トルエンスルホニル等があげられる。塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、水素化ナトリウム等があげられる。溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジエチルエーテル、THF、DME、ジオキサン、DMF、DMA、NMP、ピリジン等があげられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。
工程42
化合物(I-t)は、化合物(I-r)を用い、上記工程36と同様の方法により製造することができる。
工程43
化合物(I-u)は、化合物(I-r)を溶媒中、1〜10当量の酸化剤で、-20 ℃と用いる溶媒の沸点との間の温度で、5分間〜72時間処理することにより製造することができる。

酸化剤としては、例えば二酸化マンガン、クロム酸、クロロクロム酸ピリジニウム、二クロム酸ピリジニウム、過マンガン酸カリウム、三酸化硫黄-ピリジン、オキソン、DMSO/塩化オキサリル、デス-マーチンペルヨージナン等があげられる。溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジエチルエーテル、THF、DME、ジオキサン、DMF、DMA、NMP、DMSO、ピリジン、塩酸、酢酸、プロピオン酸、無水酢酸、硫酸、水等があげられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。
工程44
化合物(I-v)は、化合物(I-r)と化合物(a-39)を用い、上記工程17と同様の方法により製造することができる。

化合物(a-39)は、市販品として得られるか、または公知の方法[例えば、実験化学講座、第4版、19巻、p.416、丸善株式会社(1992年)等]もしくはそれらに準じた方法により得ることができる。
製造法8
化合物(I)のうち、L¹が-CH₂O-である化合物(I-w)は以下の工程に従っても製造することができる。

(式中、R¹、R²、Q、R³、W¹およびW²はそれぞれ前記と同義である)
工程45
化合物(a-40)は、化合物(a-35)をホルマリン中で、必要により1〜20当量の酸の存在下、-10 ℃と100 ℃の間で、5分間〜72時間反応させることにより製造することができる。酸としては、例えば酢酸、塩酸等が挙げられる。
工程46
化合物(a-41)は、化合物(a-40)を、溶媒中または無溶媒で、1当量〜大過剰量の塩素化剤で、必要に応じ触媒量〜1当量の添加剤の存在下、-20 ℃と150 ℃の間の温度で、5分間〜72時間処理することにより製造することができる。

塩素化剤としては、例えばオキシ塩化リン、五塩化リン、三塩化リン、塩化チオニル等があげられる。添加剤としては、例えばDMF、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等があげられる。溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン、トルエン、ジエチルエーテル、THF、DME、ジオキサン、DMF、DMA、NMP、ピリジン等があげられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。
工程47
化合物(I-w)は、化合物(a-41)と化合物(a-42)を用い、上記工程17と同様の方法により製造することができる。

化合物(a-42)は、市販品として得られるか、または公知の方法[例えば、実験化学講座、第4版、20巻、p.1、丸善株式会社(1992年)等]もしくはそれらに準じた方法により得ることができる。
製造法9
化合物(I)のうち、L¹が-S-である化合物(I-x)、L¹が-S(O)n³- (式中、n³は1〜2の整数を表す)である化合物(I-y)は以下の工程に従っても製造することができる。

(式中、Y²、R¹、R²、Q、R³、n³、W¹およびW²はそれぞれ前記と同義である)
工程47-1
化合物(I-x)は、化合物(a-36)を、溶媒中、触媒量から10当量の銅試薬またはパラジウム試薬の存在下、1〜10当量の化合物(a-43)と、室温と140 ℃の間の温度で、5分間から72時間反応させることによって製造することができる。反応は、必要により触媒量から10当量の添加剤の存在下で、触媒量から10当量の塩基の存在下で行うこともでき、さらに触媒量から10当量の有機リン化合物の存在下で行うこともできる。

化合物(a-43)は、市販品として得られるか、または公知の方法[例えば、新実験化学講座、14巻、p.1699、丸善株式会社(1978年)等]もしくはそれらに準じた方法により得ることができる。
銅試薬としては、例えば銅(0)、ヨウ化銅(I)、ヨウ化銅(II)、酢酸銅(II)、酸化銅(II)、塩化銅(I)等があげられ、好ましくはヨウ化銅(I)、酢酸銅(II)等があげられる。パラジウム試薬としては、例えば酢酸パラジウム(II)、塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、塩化[1,2-ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン]パラジウム(II)、塩化(1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)パラジウム(II)等があげられ、好ましくは、酢酸パラジウム(II)、塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)等があげられる。添加剤としては、例えばα-ピペコリン酸等が挙げられる。塩基としては、例えば炭酸カリウム、炭酸セシウム、塩化リチウム、塩化カリウム、カリウム tert-ブトキシド、ナトリウム tert-ブトキシド、トリエチルアミン、酢酸カリウム、ナトリウムエトキシド、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、リン酸カリウム、エチレンジアミン、グリシン、N-メチルピロリジン、ピリジン、1,2-ジアミノシクロヘキサン等があげられ、好ましくは、炭酸カリウム、炭酸セシウム、カリウム tert-ブトキシド、リン酸カリウム、エチレンジアミン、1,2-ジアミノシクロヘキサン等があげられる。有機リン化合物としては、例えばトリフェニルホスフィン、トリ(2-フリル)ホスフィン、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2'-(N,N-ジメチルアミノ)ビフェニル、ジフェニルホスフィノフェロセン等があげられ、好ましくは2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2'-(N,N-ジメチルアミノ)ビフェニル等があげられる。溶媒としては、例えばジエチルエーテル、THF、1,4-ジオキサン、DMF、DMA、DMSO、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2-ジクロロエタン、アセトニトリル、酢酸エチル、酢酸メチル、メチルエチルケトン、メタノール、エタノール、プロパノール、2-プロパノール、ブタノール、ヘキサン等があげられ、好ましくはTHF、1,4-ジオキサン、DMF、DMSO等があげられる。
工程48
化合物(I-y)は、化合物(I-x)を溶媒中、1〜10当量の酸化剤で、-20 ℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、5分間〜72時間処理することにより製造することができる。

酸化剤としては、例えばメタクロロ過安息香酸(m-CPBA)、過酸化ベンゾイル、過酢酸、過酸化水素水、過ヨウ素酸ナトリウム等があげられる。溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジエチルエーテル、THF、DME、ジオキサン、DMF、DMA、NMP、水等があげられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。
製造法10
化合物(I)のうち、L¹が-SO₂-であり、R²が-NR¹⁸R¹⁹(式中、R¹⁸は前記R⁷と同義であり、R¹⁹は前記R²と同義であるか、またはR¹⁸と R¹⁹が隣接する窒素原子と一緒になって置換基を有していてもよい含窒素複素環基を形成する)である化合物(I-z)は以下の工程に従っても製造することができる。

(式中、R¹、Q、R³、R¹⁸、R¹⁹、W¹およびW²はそれぞれ前記と同義である)
工程49
化合物(a-44)は、化合物(a-35)を、溶媒中または無溶媒で、0.5〜10当量のスルホニル化剤と、-30 ℃と用いる溶媒の沸点との間の温度で5分間〜72時間反応させることにより製造することができる。

溶媒としては、例えば1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、塩化メチレン、スルホラン、酢酸エチル等が挙げられ、これらは単独でまたは混合物として用いられる。中でも1,2-ジクロロエタンまたは塩化メチレンが好ましい。スルホニル化剤としては、例えばクロロスルホン酸、クロロスルホン酸トリメチルシリル、発煙硫酸、三酸化硫黄、二酸化硫黄等が挙げられる。
工程50
化合物(a-44)を、溶媒中または無溶媒で、1〜20当量の酸ハロゲン化剤を用いて、-20 ℃と用いる溶媒の沸点との間の温度で、5分間〜72時間処理し、化合物(a-44)のスルホン酸ハライドを得る。このとき必要に応じて、0.01〜0.5当量のDMF、ピリジン等を添加してもよい。得られたスルホン酸ハライドを溶媒中、1〜10当量の塩基の存在下、0.5〜5当量の化合物(a-45)と-20 ℃と用いる溶媒の沸点との間の温度で、5分間〜72時間反応させることにより化合物(I-z)を製造することができる。

化合物(a-45)は、市販品として得られるか、または公知の方法[例えば、実験化学講座、第4版、20巻、p.279、丸善株式会社(1992年)等]もしくはそれらに準じた方法により得ることができる。
スルホン酸ハライドを得る反応に用いる溶媒としては、例えば1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、塩化メチレン、ピリジン、THF、DME、トルエン、DMF、ジオキサン、酢酸エチル等が挙げられ、これらは単独でまたは混合物として用いられる。中でも1,2-ジクロロエタン、塩化メチレンまたはトルエンが好ましい。酸ハロゲン化剤としては、例えば塩化チオニル、塩化オキサリル、オキシ塩化リン等が挙げられる。スルホン酸ハライドと化合物(a-45)との反応に用いる溶媒としては、例えば1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、塩化メチレン、ピリジン、アセトニトリル、THF、DME、トルエン、DMF、ジオキサン、酢酸エチル等が挙げられ、これらは単独でまたは混合物として用いられる。塩基としては、例えばピリジン、トリエチルアミン、4-(ジメチルアミノ)ピリジン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、炭酸水素ナトリウム水溶液、水酸化ナトリウム水溶液等が挙げられ、中でもトリエチルアミンが好ましい。
製造法11
化合物(I)のうち、W²がC-R^12D(式中、R^12Dは、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキルを表す)である化合物(I-bb)は以下の工程に従っても製造することができる。

{式中、Y¹、R¹、R²、Q、R³、R^12D、L¹、およびW¹はそれぞれ前記と同義であり、M²はB(OR²⁰)(OR²¹) (式中、R²⁰およびR²¹は、それぞれ同一または異なって、水素原子、C₁₋₆アルキルを表すか、またはR²⁰とR²¹が一緒になってC_1-6アルキレンを表す)またはSnR²²R²³R²⁴(式中、R²²、R²³およびR²⁴は、それぞれ同一または異なって、C_1-6アルキルまたはフェニルを表す)を表す}
工程51
化合物(I-bb)は、製造法1と同様の方法で得られる化合物(I-aa)を1〜10当量の化合物(a-46)と、溶媒中、0.001〜1当量のパラジウム触媒の存在下、必要により0.1〜10当量の塩基の存在下、-10 ℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で5分間〜72時間反応させることにより製造することができる。

化合物(a-46)は、市販品として、あるいは公知の方法[例えば、実験化学講座、第5版、18巻、p.95、183、丸善株式会社(2004年)等]またはそれらに準じた方法により得ることができる。
塩基としては、例えば酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、リン酸カリウム、ピリジン、トリエチルアミン、N-メチルモルホリン、N-メチルピペリジン、ジイソプロピルエチルアミン、DBU等があげられる。パラジウム触媒としては、例えばパラジウム原子にホスフィン配位子が配位した化合物があげられ、パラジウム源として例えば酢酸パラジウム、トリフルオロ酢酸パラジウム、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウムおよびそのクロロホルム付加物等があげられる。ホスフィン配位子としては、例えばトリフェニルホスフィン、1,1'-ビスジフェニルホスフィノフェロセン、o-トリルホスフィン等があげられ、これらを上記パラジウム源に対して1〜10当量用いるのが好ましい。なお、例えばテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-フェロセン]ジクロロパラジウム(II)等の市販試薬を用いることもできる。溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジエチルエーテル、THF、DME、1,4-ジオキサン、DMF、DMA、NMP、DMSO、ピリジン、水等があげられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。
製造法12
化合物(a-5)のうち、L¹が-CH₂-でありR¹がトリフルオロメチルである化合物(a-53)、L¹が-CH₂-でありR¹がR^1A-1(式中、R^1A-1は置換基を有していてもよい低級アルキル、または置換基を有していてもよいシクロアルキルを表す)である化合物(a-58)は以下の工程に従っても製造することができる。

(式中、M¹、Y¹、R^1A-1およびR²はそれぞれ前記と同義であり、R²⁵、R²⁶およびR²⁷は、それぞれ同一または異なって、C_1-6アルキルまたはフェニルを表す)
工程52
化合物(a-48)は、化合物(a-38)を1〜10当量の化合物(a-47)と、溶媒中、1〜10当量の塩基の存在下、-78 ℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、5分間〜72時間反応させることにより製造することができる。

塩基としては、例えば水素化ナトリウム、酢酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、カリウム tert-ブトキシド、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルモルホリン、ピリジン、DBU等があげられる。溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジエチルエーテル、THF、DME、ジオキサン、DMF、DMA、NMP等があげられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。

化合物(a-47)は、市販品として得られるか、あるいは公知の方法[例えば、実験化学講座、第4版、24巻、p.229、丸善株式会社(1992年)等]またはそれらに準じた方法により得ることができる。
工程53
化合物(a-49)は、化合物(a-48)を溶媒中、水素雰囲気下でまたは適当な水素源の存在下で、適当な触媒の存在下、-20 ℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、常圧または加圧下で、5分間〜72時間処理することにより製造することができる。

触媒としては、例えばパラジウム炭素、パラジウム、水酸化パラジウム、酢酸パラジウム、パラジウム黒等があげられ、これらは化合物(a-48)に対して0.01〜100重量%用いられる。水素源としては、例えばギ酸、ギ酸アンモニウム、ギ酸ナトリウム、シクロヘキサジエン、ヒドラジン等があげられ、これらは2当量〜大過剰量用いられる。溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジエチルエーテル、THF、DME、ジオキサン、DMF、DMA、NMP、水等があげられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。
工程54
化合物(a-50)は、化合物(a-49)を用い、上記工程2と同様の方法により製造することができる。
工程55
化合物(a-51)は、化合物(a-50)を、溶媒中または無溶媒で、1〜20当量の酸ハロゲン化剤を用いて、-20 ℃と用いる溶媒の沸点との間の温度で、5分間〜72時間処理することにより製造することができる。このとき必要に応じて、0.01〜0.5当量のDMF、ピリジン等を添加してもよい。

溶媒としては、例えば1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、塩化メチレン、ピリジン、THF、DME、トルエン、DMF、ジオキサン、酢酸エチル等が挙げられ、これらは単独でまたは混合物として用いられる。中でも1,2-ジクロロエタン、塩化メチレンまたはトルエンが好ましい。酸ハロゲン化剤としては、例えば塩化チオニル、塩化オキサリル、オキシ塩化リン等が挙げられる。
工程56
化合物(a-52)は、化合物(a-51)を1〜20当量の無水トリフルオロ酢酸と、溶媒中、1〜20当量の塩基の存在下に、-20 ℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、5分間〜72時間反応させることにより製造することができる。

塩基としては、例えばピリジン等があげられる。溶媒としては、例えばジクロロメタン、ジエチルエーテル、THF、DME、ジオキサン等があげられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。
工程57
化合物(a-53)は、化合物(a-52)と1〜10当量のトリメチルシリルクロリドを、溶媒中、1〜10当量の塩基の存在下、-10 ℃と用いる溶媒の沸点の間で5分間から78時間反応させることによって得られる化合物(a-52)のシリルエノールエーテルを用い、上記工程37と同様の方法により製造することができる。

塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルモルホリン、ピリジン、DBU等があげられる。溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジエチルエーテル、THF、DME、ジオキサン、DMF、DMA、NMP等があげられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。
工程58
化合物(a-54)は、化合物(a-50)を用い、上記工程34と同様の方法により製造することができる。
工程59
化合物(a-57)は、化合物(a-51)と1〜20当量の化合物(a-55)を用い、溶媒中、触媒量〜1当量の銅触媒の存在下に、-20 ℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、5分間〜72時間反応させることにより製造することができる。

銅触媒しては、例えば、塩化銅等があげられ、溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、THF、DME、ジオキサン等があげられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。
化合物(a-55)は、市販品として得られるか、または公知の方法[例えば、「第5版実験化学講座18 有機化合物の合成VI 金属を用いる有機合成」、第5版、p.59、丸善(2005年)]でもしくはそれに準じて得ることができる。
工程60
化合物(a-57)は、化合物(a-54)と化合物(a-55)を用い、上記工程35と同様の方法により製造することができる。
工程61
化合物(a-58)は、化合物(a-57)を用い、上記工程37と同様の方法により製造することができる。
工程61-1
化合物(a-54)は、化合物(a-51)と1〜20当量の市販のN,O-ジメチルヒドロキシルアミンを、溶媒中、必要により好ましくは1〜20当量の塩基の存在下、-10 ℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、5分間〜72時間反応させることにより得ることができる。

塩基としては、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、カリウム tert-ブトキシド、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルモルホリン、N-メチルピペリジン、ピリジン、DBU等があげられる。溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジエチルエーテル、THF、DME、1,4-ジオキサン、DMF、DMA、NMP、DMSO、ピリジン等があげられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。
製造法13
化合物(a-35)において、R³が-CONR⁸R⁹(式中、R⁸およびR⁹は、同一または異なってそれぞれ前記と同義である)である化合物(a-61)は以下の工程によって製造することもできる。

(式中、R¹、Q、W¹、W²、R⁸およびR⁹は、それぞれ前記と同義である)
工程62
化合物(a-60)は、化合物(a-59)を用いて、製造法1工程12と同様にして製造することができる。
化合物(a-59)は、製造法7工程38記載の方法に準じて製造することができる。
工程63
化合物(a-61)は、化合物(a-60)を用いて、製造法1工程3と同様にして製造することができる。
製造法14
化合物(a-10)において、L¹が-CH₂O-である化合物(a-64)は以下の工程によって製造することもできる。

(式中、R¹、R²、Q、W¹および W²は、それぞれ前記と同義である)
工程64
化合物(a-62)は、化合物(a-59)を用い、製造法8工程45と同様にして製造することができる。
工程65
化合物(a-63)は、化合物(a-62)を用い、製造法8工程46と同様にして製造することができる。
工程66
化合物(a-64)は、化合物(a-63)と化合物(a-42)を用い、製造法8工程47と同様にして製造することができる。
製造法15
化合物(a-6)において、L¹が-CH₂O-である化合物(a-68)は以下の工程によって製造することもできる。

(式中、R¹、R²、Q、Y¹、W¹およびW²は、それぞれ前記と同義である)
工程67
化合物(a-66)は、化合物(a-65)を用い、製造法8工程45と同様にして製造することができる。
化合物(a-65)は、製造法7工程38記載の方法に準じて製造することができる。
工程68
化合物(a-67)は、化合物(a-66)を用い、製造法8工程46と同様にして製造することができる。
工程69
化合物(a-68)は、化合物(a-67)と化合物(a-42)を用い、製造法8工程47と同様にして製造することができる。
製造法16
化合物(a-59)において、W²がC-R^12D(式中、R^12Dは前記と同義である)である化合物(a-70)は以下の工程によって製造することもできる。

(式中、R¹、Q、R^12D、Y¹およびW¹は、それぞれ前記と同義である)
工程70
化合物(a-70)は、化合物(a-69)を用い、製造法11工程51と同様にして製造することができる。
化合物(a-69)は、製造法7工程38記載の方法に準じて製造することができる。
製造法17
化合物(a-10)において、L¹が-S(O)n³-(式中、n³は前記と同義である)である化合物(a-73)は以下の工程によって製造することもできる。

(式中、R¹、R²、Q、Y¹、W¹、W²およびn³は、それぞれ前記と同義である）
工程71
化合物(a-72)は、化合物(a-71)を用い、製造法9工程47-1と同様にして製造することができる。
化合物(a-71)は、製造法7工程39記載の方法に準じて製造することができる。
工程72
化合物(a-73)は、化合物(a-72)を用い、製造法9工程48と同様にして製造することができる。
製造法18
化合物(a-10)において、L¹が-CH₂O-であり、W²がC-R^12D(式中、R^12Dは前記と同義である)化合物(a-75)は、以下の工程によって製造することもできる。

(式中、R¹、R²、Q、R^12D、Y¹および W¹は、それぞれ前記と同義である)
工程73
化合物(a-75)は、化合物(a-74)を用い、製造法11工程51と同様にして製造することができる。
化合物(a-74)は、製造法14に記載の方法に準じて製造することができる。
製造法19
化合物(a-2)、化合物(a-9)のうち、W²がC-Y¹(式中、Y¹は前記と同義である)である化合物(a-78)、W¹がC-Y²(式中、Y²は前記と同義である)である化合物(a-79)は以下の工程に従っても製造することができる。

[式中、W¹、W²、Y¹、Y²、Qはそれぞれ前記と同義であり、R²⁹は-CN, -CO₂R¹⁵(式中R¹⁵は前記と同義である)を表す]
工程74
化合物(a-78)は、化合物(a-76)を用い、上記工程37と同様の方法により製造することができる。
化合物(a-76)は、市販品として得られるか、あるいは公知の方法[例えば国際公開第2008/009750号パンフレット等]またはそれらに準じた方法により得ることができる。
工程75
化合物(a-79)は、化合物(a-77)を用い、上記工程37と同様の方法により製造することができる。
化合物(a-77)は、市販品として得られるか、あるいは公知の方法[例えば国際公開第2008/009750号パンフレット等]またはそれらに準じた方法により得ることができる。
製造法20
化合物(a-2)のうち、W²がC-OR³⁰(式中、R³⁰は置換基を有していてもよい低級アルキルを表す)である化合物(a-84)は以下の工程に従っても製造することができる。

(式中、Q、R¹⁵、R³⁰、W¹はそれぞれ前記と同義である）
工程76
化合物(a-81)は、化合物(a-80)とR¹⁵-OHを用い、上記工程3と同様の方法により製造することができる。
化合物(a-80)は、市販品として得られるか、あるいは公知の方法[例えば、実験化学講座、第4版、22巻、p.1、丸善株式会社(1992年)等]またはそれらに準じた方法により得ることができる。
工程77
化合物(a-83)は、化合物(a-81)を、溶媒中または無溶媒で、1〜20当量の化合物(a-82)と、-10 ℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、5分間〜72時間反応させることにより製造することができる。
溶媒としては、例えばメタノール、エタノール等があげられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。

化合物(a-82)は、市販品として得られる
工程78
化合物(a-84)は、化合物(a-83)を溶媒中、1〜20当量の窒素源と1〜100 mol%のパラジウム触媒の存在下、必要により1〜100 mol%の触媒配位子の存在下、-20 ℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、必要により1〜大過剰量の酸の存在下、常圧または加圧下で、5分間〜72時間反応させることにより製造することができる。

窒素源としては、例えばリチウムビス(トリメチルシリル)アミド、ベンゾフェノンイミン等があげられる。パラジウム触媒としては、例えば酢酸パラジウム、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)等があげられる。触媒配位子としては、例えばトリフェニルホスフィン、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン、1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン、2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)ビフェニル等があげられる。酸としては、例えば塩酸等があげられる。溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジエチルエーテル、THF、DME、1,4-ジオキサン、DMF、DMA、NMP、水等があげられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。
製造法21
化合物(a-5)のうち、L¹が-CH₂-でありR¹がR^1A-1(式中、R^1A-1は前記と同義である)である化合物(a-58)は以下の工程に従っても製造することができる。

(式中、Y¹、R^1A-1、R²、R²⁶、R²⁷およびR²⁸はそれぞれ前記と同義である)
工程79
化合物(a-88)は、化合物(a-85)または化合物(a-86)と1〜20当量の化合物(a-87)を、溶媒中または無溶媒で、1〜20当量の塩基の存在下、-78 ℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、5分間〜72時間反応させることにより製造することができる。

塩基、例えばn-ブチルリチウム等があげられる。溶媒としては、例えばトルエン、ジエチルエーテル、THF、DME、ジオキサン、ヘキサン等があげられ、これらは単独でまたは混合して用いることができる。
化合物(a-85)は、市販品として得られるか、あるいは公知の方法[例えば、実験化学講座、第4版、22巻、p.43、丸善株式会社(1992年)等]またはそれらに準じた方法により得ることができる。

化合物(a-86)は、市販品として得られるか、あるいは公知の方法[例えば、実験化学講座、第4版、22巻、p.137、丸善株式会社(1992年)等]またはそれらに準じた方法により得ることができる。
化合物(a-87)は、市販品として得られるか、あるいは公知の方法[例えば、実験化学講座、第4版、24巻、p.229、丸善株式会社(1992年)等]またはそれらに準じた方法により得ることができる。
工程80
化合物(a-89)は、化合物(a-88)と化合物(a-38)を用い、上記工程52と同様の方法により製造することができる。
工程81
化合物(a-57)は、化合物(a-89)を用い、上記工程53と同様の方法により製造することができる。
工程82
化合物(a-58)は、化合物(a-57)を用い、上記工程37または工程57と同様の方法により製造することができる。
製造法22
化合物(a-10)のうちL¹が-CH₂-でありR¹が-C(=O)OR⁴(式中、R⁴は前記と同義である)である化合物(a-96)、R¹が-C(R³⁰)₂OH (式中、R³⁰は前記と同義である)である化合物(a-98)、R¹が-C(R³⁰)₂OR³¹ (式中、R³⁰は前記と同義であり、R³¹は低級アルキルを表す)である化合物(a-100)は以下の工程に従っても製造することができる。

(式中、X¹、Y¹、Q、R²、R⁴、R²⁵、R³⁰、R³¹、W¹、W²およびM¹はそれぞれ前記と同義である）
工程85
化合物(a-93)は、化合物(a-49)と1〜20当量の化合物(a-92)を、溶媒中または無溶媒で、1〜20当量の塩基の存在下、-10 ℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、5分間〜72時間反応させることにより製造することができる。

塩基としては、例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムtert-ブトキシド等があげられる。溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、tert-ブタノール等があげられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。
化合物(a-92)は、市販品として得られるか、あるいは公知の方法[例えば、実験化学講座、第4版、22巻、p.43、丸善株式会社(1992年)等]またはそれらに準じた方法により得ることができる。
工程86
化合物(a-94)は、化合物(a-93)を、溶媒中、1〜20当量の無機塩の存在下、-10 ℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、5分間〜72時間反応させることにより製造することができる。

無機塩としては、例えばシアン化ナトリウム、シアン化カリウム、塩化ナトリウム、塩化リチウム等があげられる。溶媒としては、例えばDMSO、水があげられこれらは混合して用いられる。
工程87
化合物(a-95)は、化合物(a-94)を用い、上記工程37と同様の方法により製造することができる。
工程88
化合物(a-96)は、化合物(a-95)と化合物(a-9)を用い、上記工程4と同様の方法により製造することができる。
工程89
化合物(a-98)は、化合物(a-96)と化合物(a-97)を用い、上記工程35と同様の方法により製造することができる。

化合物(a-97)は、市販品として得られるか、または公知の方法[例えば、「第5版実験化学講座18 有機化合物の合成VI 金属を用いる有機合成」、第5版、p.59、丸善(2005年)]でもしくはそれに準じて得ることができる。
工程90
化合物(a-100)は、化合物(a-98)と化合物(a-99)を用い、上記工程17と同様の方法により製造することができる。

化合物(a-99)は、市販品として得られるか、または公知の方法[例えば、実験化学講座、第4版、19巻、p.416、丸善株式会社(1992年)等]もしくはそれらに準じた方法により得ることができる。
製造法23
化合物(a-7)、化合物(a-10)のうち、L¹が-CH(OH)-である化合物(a-103)、L¹が-CH₂-である化合物(a-104)は以下の工程に従っても製造することができる。

(式中、Y¹、Y²、R¹、R²、R²⁸、R²⁹、M¹、Q、W¹およびW²はそれぞれ前記と同義である）
工程91
化合物(a-101)は、化合物(a-2)または(a-9)と化合物(a-34)を用い、上記工程4と同様の方法により製造することができる。
工程92
化合物(a-102)は、化合物(a-101)を用い、上記工程37と同様の方法により製造することができる。
工程93
化合物(a-103)は、化合物(a-102)、化合物(a-37)および化合物(a-38)を用い、上記工程40と同様の方法により製造することができる。
工程94
化合物(a-104)は、化合物(a-103)を1当量〜大過剰のアルキルクロロシランおよび１当量〜大過剰のヨウ化ナトリウムを、溶媒中、-20 ℃から用いる溶媒の沸点の間の温度で、5分間〜72時間反応させることで製造することができる。

アルキルクロロシランとしては、例えばトリメチルクロロシラン、トリエチルクロロシラン、ジメチルジクロロシラン等があげられる。溶媒としては、例えばジクロロメタン、ヘキサン、アセニトリルがあげられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。
また、化合物(a-104)は、化合物(a-103)を溶媒中、好ましくは1〜10当量の還元剤および好ましくは1〜10当量のブレンステッド酸の存在下、-78 ℃と用いる溶媒の沸点との間の温度で、5分間〜72時間反応させることにより製造することができる。

還元剤としては、例えば水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、トリエチルシラン等があげられる。ブレンステッド酸としては、例えば塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、酢酸、メタンスルホン酸等があげられる。溶媒としては、例えばトルエン、THF、DME、1,4-ジオキサン、DMF等があげられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。
製造法24
化合物(a-7)、化合物(a-10)のうち、 L¹が-SO₂-であり、R²が-NR¹⁸R¹⁹(式中、R¹⁸およびR¹⁹はそれぞれ前記と同義である)である化合物(a-106)は以下の工程に従っても製造することができる。

(式中、R¹、R¹⁸、R¹⁹、R²⁹、Q、W¹およびW²はそれぞれ前記と同義である）
工程95
化合物(a-105)は、上記工程91で得られる化合物(a-101)を用い、上記工程49と同様の方法により製造することができる。
工程96
化合物(a-106)は、化合物(a-105)と化合物(a-45)を用い、上記工程50と同様の方法により製造することができる。
製造法25
化合物(a-7)、化合物(a-10)のうち、L¹が-CH₂-であり、R¹が-C(=CH₂)CH₃である化合物(a-108)は以下の工程に従っても製造することができる。

(式中、Y¹、Y²、R²、R²⁹、Q、W¹およびW²はそれぞれ前記と同義である）
工程97
化合物(a-108)は、化合物(a-2)または(a-9)と上記工程製造法21の方法に従って得られる化合物(a-107)を用い、上記工程4と同様の方法により製造することができる。
製造法26
化合物(a-7)、化合物(a-10)のうち、W²がC-R^12D(式中、R^12Dは前記と同義である)である化合物(a-110)、W²がC-CR³²=CR³³R³⁴(式中、R³²、R³³およびR³⁴は、それぞれ同一または異なって水素原子または低級アルキルを表す)である化合物(a-112)は以下の工程に従っても製造することができる。

(式中、Y¹、L¹、R¹、R²、R^12D、R²⁹、R³²、R³³、R³⁴、M²、QおよびW¹はそれぞれ前記と同義であり、M³は前記M²と同義である）
工程98
化合物(a-110)は、上記製造法1の方法に従って得られる化合物(a-109)と化合物(a-46)を用いて上記工程51と同様の方法により製造することができる。
工程99
化合物(a-112)は、化合物(a-109)と化合物(a-111)を用いて上記工程51と同様の方法により製造することができる。
化合物(a-111)は、市販品として、あるいは公知の方法[例えば、実験化学講座、第5版、18巻、p.95、183、丸善株式会社(2004年)等]またはそれらに準じた方法により得ることができる。
製造法27
化合物(I-a)のうち、R⁸とR⁹が隣接する窒素原子と一緒になって置換基を有していてもよい含窒素複素環(アジリジン環)基を形成する化合物(I-dd)は以下の工程に従っても製造することができる。

(式中、R³⁵およびR³⁶はそれぞれ同一または異なって水素原子または置換基を有していてもよい低級アルキルを表し、R³⁷はメチル基またはp-トリル基を表し、Y¹、L¹、R¹、R²、Q、W¹およびW²はそれぞれ前記と同義である）
工程100
化合物(I-dd)は、製造法1で得られる化合物(I-cc)を溶媒中、1〜20当量の化合物(a-113)と、必要により1〜20当量の塩基の存在下、-10 ℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、5分間〜72時間反応させることにより製造することができる。
塩基としては、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、TMEDA、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、DBU、DMAP等があげられる。溶媒としては、例えばアセトニトリル、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、DME、DMF、DMA、1,4-ジオキサン、THF、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン、ピリジン、NMP、水等があげられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。

化合物(a-113)は、市販品として得ることができる。
製造法28
化合物(a-115)は、以下の工程に従っても製造することができる。

(式中、R¹、R¹⁸、R¹⁹、R²⁹、QおよびW²はそれぞれ前記と同義である）
工程101
化合物(a-115)は、上記工程96の方法に従い合成できる化合物(a-114)を用い、上記工程2または工程12と同様の手法により製造することができる。
製造法29
化合物(a-119)は、以下の工程に従っても製造することができる。

(式中、R³²は前記と同義であり、R³⁸は置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、または置換基を有していてもよい芳香族複素環基を表す)
工程102
化合物(a-117)は、化合物(a-116)を、溶媒中、1〜20当量の重水素化還元剤の存在下、-10 ℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、5分間〜72時間反応させることにより製造することができる。

重水素化還元剤としては、例えば重水素化ホウ素ナトリウム、重水素化ホウ素リチウム、重水素化アルミニウムリチウム等があげられる。溶媒としては、例えばアセトニトリル、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、DME、DMF、DMA、1,4-ジオキサン、THF、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン、ピリジン、NMP、メタノール、エタノール、水、もしくはそれらの重水素化溶媒等があげられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。

化合物(a-116)は、市販品として得られるか、あるいは公知の方法[例えば、実験化学講座、第4版、22巻、p.43、丸善株式会社(1992年)等]またはそれらに準じた方法により得ることができる。
工程103
化合物(a-118)は、化合物(a-117)を1〜20当量のフタルイミドと、溶媒中、好ましくは1〜20当量のホスフィン化合物および好ましくは1〜20当量のアゾ化合物の存在下、-78 ℃と用いる溶媒の沸点との間の温度で、5分間〜72時間反応させることにより製造することができる。

ホスフィン化合物としては、例えばトリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン等があげられる。アゾ化合物としては、例えばジエチルアゾジカルボキシレート(DEAD)、ジ-tert-ブチルアザジカルボキシレート(DBAD)、ジイソプロピルアザジカルボキシレート、N,N,N',N'-テトラメチルアザジカルボキサミド、1,1'-(アザジカルボニル)ジピペラジン、N,N,N',N'-テトライソプロピルアザジカルボキサミド等があげられる。用いられるホスフィン化合物とアゾ化合物の組み合わせとしては、例えばトリフェニルホスフィンとDEADもしくはDBADの組み合わせが好ましい。溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジエチルエーテル、THF、DME、1,4-ジオキサン、DMF、DMA、NMP等があげられ、これらは単独でまたは混合して用いることができる。
工程104
化合物(a-119)は、化合物(a-118)を水を含む溶媒中、1当量〜大過剰量の塩基で、0 ℃〜用いる溶媒の沸点の間の温度で、5分間〜72時間処理することにより製造することができる。

塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、ヒドラジン1水和物等があげられる。溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、THF、1,4-ジオキサン、DME、トルエン、ジクロロメタン、DMF、水等があげられ、これらは単独でまたは混合して用いることができる。
製造法30
化合物(a-122)は、以下の工程に従って製造することができる。

(式中、R³⁸は前記と同義である)
工程105
化合物(a-121)は、化合物(a-120)を用い、上記工程103と同様の方法により製造することができる。
化合物(a-120)は、市販品として得られるか、あるいは公知の方法[例えば、実験化学講座、第4版、20巻、p.1、丸善株式会社(1992年)等]またはそれらに準じた方法により得ることができる。
工程106
化合物(a-122)は、化合物(a-121)を用い、上記工程104と同様の方法により製造することができる。
製造法31
化合物(I)のうち、L¹が-SO₂-であり、R²が-NR¹⁸R¹⁹(式中、R¹⁸およびR¹⁹は前記と同義である)であり、R¹が-NR³⁹R⁴⁰(式中、R³⁹と R⁴⁰は隣接する窒素原子と一緒になって置換基を有していてもよい含窒素複素環基を形成する)である化合物(I-ee)、R¹が-OR³⁰(式中、R³⁰は前記と同義である)である化合物(I-ff)、R¹が-SR³⁰(式中、R³⁰は前記と同義である)である化合物(I-gg)、R¹が-S(O)n⁴R³⁰(式中、n⁴は前記n³と同義であり、R³⁰は前記と同義である)である化合物(I-hh)は以下の工程に従っても製造することができる。

(式中、Q、R⁸、R⁹、R¹⁸、R¹⁹、R²⁹、R³⁰、R³⁹、R⁴⁰、Y¹、n⁴、W¹およびW²はそれぞれ前記と同義であり、Y⁴は塩素、または臭素を表す)
工程107
化合物(a-124)は、化合物(a-2)または化合物(a-9)と1〜20当量の化合物(a-123)を、溶媒中または無溶媒で、0 ℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、必要により1〜10当量の適当な塩基の存在下、必要により0.1〜1000重量%の適当な添加剤の存在下、5分間〜72時間反応させ、続いて、1当量〜大過剰量の塩素化剤、または臭素化剤で、必要に応じ触媒量〜1当量の添加剤の存在下、-20 ℃と150 ℃の間の温度で、5分間〜72時間処理することにより製造することができる。

塩基としては、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルモルホリン、ピリジン、DBU等があげられる。添加剤としては、例えばモレキュラーシーブス4A等があげられる。溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、DMF、DMA、NMP、アセトニトリル、ジエチルエーテル、THF、DME、1,4-ジオキサン、DMSO等があげられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。

塩素化剤としては、例えばオキシ塩化リン、五塩化リン、三塩化リン、塩化チオニル等があげられる。臭素化剤としては、例えばオキシ臭化リン、三臭化リン等があげられる。添加剤としては、例えばDMF、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等があげられる。
化合物(a-123)は、市販品として得られる。
工程108
化合物(a-125)は、化合物(a-124)を用い、上記工程49と同様の方法により製造することができる。
工程109
化合物(a-126)は、化合物(a-125)と化合物(a-45)を用い、上記工程50と同様の方法により製造することができる。
工程110
化合物(a-127)は、化合物(a-126)を用い、上記工程2または工程12と同様の方法により製造することができる。
工程111
化合物(a-128)は、化合物(a-127)を用い、上記工程3と同様の方法により製造することができる。
工程112
化合物(I-ee)は、化合物(a-128)と1〜20当量の化合物(a-129)を、溶媒中または無溶媒で、1〜20当量の塩基の存在下、-78 ℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、5分間〜72時間反応させることにより製造することができる。

塩基としては、例えば水素化ナトリウム、酢酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、カリウム tert-ブトキシド、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルモルホリン、ピリジン、DBU等があげられる。溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジエチルエーテル、THF、DME、ジオキサン、DMF、DMA、NMP等があげられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。

化合物(a-129)は、市販品として得られる。
工程113
化合物(I-ff)は、化合物(a-128)と化合物(a-82)を用い、上記工程77と同様の方法により製造することができる。
工程114
化合物(I-gg)は、化合物(a-128)と化合物(a-130)を用い、上記工程77と同様の方法により製造することができる。

化合物(a-130)は、市販品として得られる。
工程115
化合物(I-hh)は、化合物(I-gg)を用い、上記工程48と同様の方法により製造することができる。
製造法32
化合物(I-a)のうち、R⁸がHでR⁹がシクロヘキセニル基である化合物(I-jj)は以下の工程に従っても製造することができる。

(式中、L¹、R¹、R²、Q、W¹およびW²はそれぞれ前記と同義である）
工程116
化合物(I-jj)は製造法1で得られる化合物(I-ii)を溶媒中、1当量〜大過剰のフッ素化剤と、溶媒中、-78 ℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、5分間〜72時間反応させることにより製造することができる。

フッ素化剤としては、例えばジエチルアミノサルファートリフルオリド(DAST)、ビス(2-メトキシエチル)アミノサルファートリフルオリド等があげられ、溶媒としては、例えばジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン等があげられ、これらは単独でまたは混合して用いることができる。
化合物(I)におけるR¹、R²、R³、L¹、Q、W¹またはW²に含まれる官能基の変換は、公知の方法[例えば、コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ第2版(Comprehensive Organic Transformations 2nd edition)、R. C. ラロック(Larock)著、Vch Verlagsgesellschaft Mbh(1999年)等に記載の方法]でまたはそれらに準じて行うこともできる。

上記各製造法における中間体および目的化合物は、有機合成化学で常用される分離精製法、例えば、濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等に付して単離精製することができる。また、中間体においては特に精製することなく次の反応に供することも可能である。

化合物(I)および化合物(IA)の中には、幾何異性体、光学異性体等の立体異性体、互変異性体等が存在し得るものもあるが、本発明は、これらを含め、全ての可能な異性体およびそれらの混合物を包含する。
化合物(I)または化合物(IA)中の各原子の一部またはすべては、それぞれ対応する同位体原子で置き換わっていてもよく、本発明は、これら同位体原子で置き換わった化合物も包含する。例えば、化合物(I)または化合物(IA)中の水素原子の一部またはすべては、原子量2の水素原子(重水素原子)であってもよい。

化合物(I)または化合物(IA)中の各原子の一部またはすべてが、それぞれ対応する同位体原子で置き換わった化合物は、市販のビルディングブロックを用いて、上記各製造法と同様な方法で製造することができる。また、化合物(I)または化合物(IA)中の水素原子の一部またはすべてが重水素原子で置き換わった化合物は、例えば、1）過酸化重水素を用い、塩基性条件下にカルボン酸等を重水素化する方法(米国特許第3849458号明細書参照)、2）イリジウム錯体を触媒として用い、重水を重水素源として用いてアルコール、カルボン酸等を重水素化する方法[ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイアティ(J. Am. Chem. Soc.), Vol. 124, No.10, 2092(2002)参照]、3）パラジウムカーボンを触媒として用い、重水素源として重水素ガスのみを用いて脂肪酸を重水素化する方法[リピッズ(LIPIDS), Vol.9, No.11, 913(1974)参照]、4）白金、パラジウム、ロジウム、ルテニウム、イリジウム等の金属を触媒として用い、重水または重水および重水素ガスを重水素源として用いてアクリル酸、アクリル酸メチル、メタクリル酸、メタクリル酸メチル等を重水素化する方法(特公平5-19536号公報、特開昭61-277648号公報および特開昭61-275241号公報参照)、5）パラジウム、ニッケル、銅または亜クロム酸銅等の触媒を用い、重水を重水素源として用いて、アクリル酸、メタクリル酸メチル等を重水素化する方法(特開昭63-198638号公報参照)等を用いて合成することもできる。

化合物(I)または化合物(IA)の塩を取得したいとき、化合物(I)または化合物(IA)が塩の形で得られるときはそのまま精製すればよく、また、遊離の形で得られるときは、化合物(I)または化合物(IA)を適当な溶媒に溶解または懸濁し、酸または塩基を加えることにより塩を形成させて単離、精製すればよい。
また、化合物(I)および化合物(IA)ならびにその薬学的に許容される塩は、水または各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、これらの付加物も本発明に包含される。
本発明の化合物(I)または化合物(IA)の具体例を第1表〜第19表に示す。ただし、本発明の化合物はこれらに限定されるものではない。

次に、代表的な化合物(I)の薬理作用について試験例により具体的に説明する。
試験例1 Cav3.2 T型Ca ²⁺ チャネルを介した細胞内カルシウム応答に対する抑制作用
細胞内カルシウム応答は、FLIPR Calcium 3 Assay Kit(Molecular Devices社製)を用いて測定した。キット付属の蛍光指示薬を20 mmol/L HEPES-NaOH(pH7.4)、0.5 mmol/L CaCl₂、0.75 mg/mL amaranth、Hanks' Balanced Salt Solutions(カルシウム、マグネシウム不含)からなるアッセイバッファーに溶解し、指示薬溶液とした。

公知の方法[アナリティカル・バイオケミストリー(Analytical Biochemistry)、第400巻、p.163(2010年)]にしたがって、KJMGER8細胞(Namalwa細胞由来の細胞株)を宿主として、ヒトCav3.2 T型Ca²⁺チャネルを発現する細胞株を作製した。この細胞を指示薬溶液に1×10⁶cells/mLの密度になるように懸濁して40 μL/wellずつ384-wellクリアボトム黒プレート(Nunc社製)に播種し、CO₂インキュベーター(95％air、5％CO₂)中37 ℃で30分間インキュベートした。FDSS6000(浜松ホトニクス社製)を用いて、最終濃度の10倍濃度の試験化合物を含む溶液(1 vol% DMSOおよび0.2 vol% bovine serum albuminを含むアッセイバッファーにて調製)を5 μL/well添加して5分間インキュベートした後、50 mmol/LのCaCl₂(最終濃度 5 mmol/L)を含むアッセイバッファーを5 μL/well添加して反応を惹起し、2分40秒間の蛍光(励起波長480 nm、蛍光波長540 nm)を経時的に2秒ごとに測定した。

CaCl₂添加後の蛍光値の最大値と最小値の差をカルシウム応答の指標とした。試験化合物非存在下でのカルシウム応答を、3 μmol/L mibefradil(T型Ca^2＋チャネル阻害薬、Sigma-Aldrich社製)存在下のカルシウム応答に対して100%とし、50%の阻害作用を示す試験化合物の濃度(IC₅₀値)を算出した。
その結果、ヒトCav3.2 T型Ca²⁺電流に対する化合物12、14、15、16、17、19、20、21、24、25、28、33、34、35、37、38、39、40、41、42、43、48、50、51、52、53、56、57、59、65、68、70、71、72、73、74、75、76、78、79、80、81、84、85、86、87、90、91、93、95、96、97、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、113、114、115、117、120、124、125、126、127、129、130、131、132、133、135、136、138、143、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、162、163、165、166、168、170、171、172、175、179、180、181および182のIC₅₀は<100 nmol/Lであった。化合物(I)または(IA)ならびにその薬学的に許容される塩は、ヒトCav3.2 T型Ca^2＋電流を抑制することが確かめられた。従って、化合物(I)または(IA)ならびにその薬学的に許容される塩は、T型Ca²⁺チャネルが関与する疾患の治療および／または予防剤として有用であると考えられた。

従って、化合物(I)またはその薬学的に許容される塩は、癲癇(例えば欠神性癲癇)、睡眠障害(例えば不眠症)、疼痛(例えば神経因性疼痛、三叉神経痛、糖尿病性疼痛、帯状疱疹後神経痛、神経因性腰痛、HIV関連痛、線維筋痛症、がん性疼痛、炎症性疼痛、急性痛、慢性痛、術後痛、抜歯後急性疼痛、慢性筋骨格痛、侵害性疼痛、心因性疼痛、月経痛等)、偏頭痛、掻痒[例えばアトピー性皮膚炎、神経性皮膚炎、老人性皮膚掻痒、脂漏性皮膚炎、毛中皮膚炎、蕁麻疹、湿疹・皮膚炎、光線過敏症、自己感作性皮膚炎、痒疹、虫刺症、疥癬、真菌症、皮膚掻痒症、肥厚性瘢痕、尋常性乾癬等の乾癬、水疱症、乾皮症、苔癬、白癬、熱傷等の皮膚病変を伴う疾患の他、肝・胆道系疾患(原発性胆汁性肝硬変等の肝硬変、胆汁うっ滞、肝炎等)、腎臓疾患(慢性腎不全等の腎不全、腎透析等)、内分泌・代謝疾患(甲状腺機能異常等の甲状腺疾患、糖尿病等)等の内臓疾患、がん(悪性リンパ腫、消化器がん等)、血液疾患(真性多血症、鉄欠乏性貧血等)、神経疾患(多発性硬化症、神経症等)、AIDS、妊娠、薬剤の副作用による必ずしも皮膚病変を伴わない掻痒、さらに眼科や耳鼻咽喉科の疾患に伴う掻痒]、心臓疾患(例えば心肥大、心不全、心筋梗塞、不整脈、心房細動、高血圧)、腎臓疾患(例えば腎炎、腎症、腎不全)、内分泌疾患(例えば高アルドステロン血症、クッシング症候群、甲状腺機能亢進症、高インスリン血症等)、がん(例えば前立腺がん、乳がん、白血病、神経芽細胞種、網膜芽細胞種等)、難聴(例えば騒音性難聴)等の治療および／または予防剤として有用であると考えられた。

試験例2 モルヒネ誘発掻痒マウスにおける掻痒抑制作用
雄性ddY系マウスの第5および第6腰椎間に30ゲージの注射針を取り付けたマイクロシリンジを用いてモルヒネ(1 nmol/5 μL、生理食塩液に溶解)または生理食塩液を髄腔内投与した。モルヒネのみを投与した群をコントロール群、生理食塩液のみを投与した群を生理食塩液投与群とした。

モルヒネ投与直後から観察される後肢での掻破行動の回数を30分間測定した。なお、マウスは一度の動作で数回連続して引っ掻くため、その一連の動作を1回とカウントした。
試験化合物は、モルヒネ投与の30分前に投与した。試験化合物は0.5%メチルセルロース溶液に懸濁し、それぞれ10 mL/kgの容量で経口投与した。
その結果、化合物14、15、21、24、34、35、36、38、41、43、44、50、51、52、54、70、72、73、75、76、78、79、80、81、84、96、100、101、103、104、105、108、109、110、111、113、114、118、126、133、148および182は、30 mg/kg以下の用量でモルヒネ誘発掻痒マウスにおいて認められる掻破行動の増加を抑制した。

従って、化合物(I)または(IA)ならびにその薬学的に許容される塩は掻痒の治療および／または予防剤として有用であり、掻痒、例えばアトピー性皮膚炎、神経性皮膚炎、老人性皮膚掻痒、脂漏性皮膚炎、毛中皮膚炎、蕁麻疹、湿疹・皮膚炎、光線過敏症、自己感作性皮膚炎、痒疹、虫刺症、疥癬、真菌症、皮膚掻痒症、肥厚性瘢痕、尋常性乾癬等の乾癬、水疱症、乾皮症、苔癬、白癬、熱傷等の皮膚病変を伴う疾患の他、肝・胆道系疾患(原発性胆汁性肝硬変等の肝硬変、胆汁うっ滞、肝炎等)、腎臓疾患(慢性腎不全等の腎不全、腎透析等)、内分泌・代謝疾患(甲状腺機能異常等の甲状腺疾患、糖尿病等)等の内臓疾患、がん(悪性リンパ腫、消化器がん等)、血液疾患(真性多血症、鉄欠乏性貧血等)、神経疾患(多発性硬化症、神経症等)、AIDS、妊娠、または薬剤の副作用による必ずしも皮膚病変を伴わない掻痒、さらに眼科や耳鼻咽喉科の疾患に伴う掻痒等の治療および／または予防剤として有用であることが確かめられた。

化合物(I)または化合物(IA)ならびにその薬学的に許容される塩は、そのまま単独で投与することも可能であるが、通常各種の医薬製剤として提供するのが望ましい。また、それら医薬製剤は、動物または人に使用されるものである。
本発明に係わる医薬製剤は、活性成分として化合物(I)または(IA)ならびにその薬学的に許容される塩を単独で、または任意の他の治療のための有効成分との混合物として含有することができる。また、それら医薬製剤は、活性成分を薬学的に許容される一種またはそれ以上の担体(例えば、希釈剤、溶剤、賦形剤等)と一緒に混合し、製剤学の技術分野においてよく知られている任意の方法により製造される。

投与経路としては、治療に際し最も効果的なものを使用するのが望ましく、経口または、例えば静脈内等の非経口をあげることができる。
投与形態としては、例えば錠剤、注射剤等があげられる。
経口投与に適当な、例えば錠剤等は、乳糖等の賦形剤、澱粉等の崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロース等の結合剤等を用いて製造できる。

非経口投与に適当な、例えば注射剤等は、塩溶液、ブドウ糖溶液または塩水とブドウ糖溶液の混合液等の希釈剤または溶剤等を用いて製造できる。
化合物(I)または(IA)ならびにその薬学的に許容される塩の投与量および投与回数は、投与形態、患者の年齢、体重、治療すべき症状の性質もしくは重篤度等により異なるが、通常経口の場合、成人一人あたり、0.01〜1000 mg、好ましくは0.05〜100 mgの範囲で、1日1回ないし数回投与する。静脈内投与等の非経口投与の場合、成人一人あたり0.001〜1000 mg、好ましくは0.01〜100 mgを1日1回ないし数回投与する。しかしながら、これら投与量および投与回数に関しては、前述の種々の条件により変動する。

以下、本発明を実施例によりさらに具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらの実施例に限定されることはない。
なお、実施例で用いられるプロトン核磁気共鳴スペクトル(¹H NMR)は、270 MHz、300 MHzまたは400 MHzで測定されたものであり、化合物および測定条件によって交換性プロトンが明瞭には観測されないことがある。なお、シグナルの多重度の表記としては通常用いられるものを用いるが、brとは見かけ上幅広いシグナルであることを表す。

3-シクロヘキシルメチル-7-(N,N-ジエチルカルバモイル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸エチル(化合物1)
工程1
ケミカル・ファーマシューティカル・ブルテイン(Chem. Pharm. Bull.)、34巻、p.1128(1986年)に記載の方法で得られた4-シクロヘキシル-2-オキソブタン酸エチル(200 mg， 0.943 mmol)をエタノール(2.0 mL)に溶解し、テトラ-n-ブチルアンモニウムトリブロミド(460 mg, 0.954 mmol)を加え、加熱還流下で1時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=90/10)で精製し、3-ブロモ-4-シクロヘキシル-2-オキソブタン酸エチル(198 mg, 収率72%)を得た。
¹H NMR (270 MHz, CDCl₃,δ): 5.14 (t, J= 7.4 Hz, 1H), 4.39 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.94 (dd, J = 7.3, 7.3 Hz, 2H), 1.85-1.65 (m, 7H), 1.40 (t, J= 7.0 Hz, 3H), 1.33-1.12 (m, 4H).
工程2
工程1で得られた3-ブロモ-4-シクロヘキシル-2-オキソブタン酸エチル(1.20 g, 4.12 mmol)をn-ブタノール(12 mL)に溶解し、国際公開第2008/032764号パンフレットに記載の方法で得られた2-アミノ-N,N-ジエチルピリジン-4-カルボキサミド(800 mg, 4.12 mmol)を加え、加熱還流下で1時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=95/5)で精製し、化合物1(948 mg, 収率60%)を得た。
¹H NMR (270 MHz, CDCl₃,δ): 8.01 (dd, J= 7.1, 0.8 Hz, 1H), 7.63 (dd, J= 1.7, 0.8 Hz, 1H), 6.96 (dd, J= 7.3, 1.7 Hz, 1H), 4.47 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.63-3.30 (br m, 4H), 3.19 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 1.75-1.60 (m, 6H), 1.46 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.29-1.08 (m, 11H); ESIMS m/z: [M + H]⁺386.

N-ブチル-3-シクロヘキシルメチル-7-(N,N-ジエチルカルバモイル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物2)
工程１
化合物1(947 mg, 2.46 mmol)を50%エタノール水溶液(10 mL)に懸濁し、水酸化リチウム・1水和物(130 mg, 3.10 mmol)を加え、50 ℃で1時間撹拌した。氷冷下、反応混合物に3 mol/L塩酸を加えた。析出した固体を濾取し、減圧下乾燥し、3-シクロヘキシルメチル-7-(N,N-ジエチルカルバモイル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸(579 mg, 収率66%)を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃,δ): 8.04 (dd, J= 7.3, 1.1 Hz, 1H), 7.81-7.76 (br m, 1H), 7.00 (dd, J = 7.3, 1.5 Hz, 1H), 3.64-3.33 (br m, 4H), 3.23 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 1.75-1.59 (m, 6H), 1.32-1.13 (m, 11H); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 358.
工程2
工程1で得られた3-シクロヘキシルメチル-7-(N,N-ジエチルカルバモイル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸(30.0 mg, 0.0839 mmol)をTHF(1.0 mL)に溶解し、ブチルアミン(0.0120 mL, 0.122 mmol）、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(EDC・HCl)（24.0 mg, 0.125 mmol）、および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(HOBt・H₂O)(20.0 mg, 0.131 mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=99/1→95/5)で精製し、化合物2(30.1 mg, 収率87%)を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃,δ): 7.99 (dd, J= 7.1, 0.7 Hz, 1H), 7.51 (dd, J= 1.6, 0.7 Hz, 1H), 7.48-7.41 (br m, 1H), 6.88 (dd, J = 7.1, 1.6 Hz, 1H), 3.53-3.40 (m, 6H), 3.26 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 1.72-1.57 (m, 6H), 1.48-1.38 (m, 2H), 1.29-1.12 (m, 13H), 0.96 (t, J = 7.3 Hz, 3H); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 413.

ベンジル 3-シクロヘキシルメチル-7-(ジエチルカルバモイル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルカーバマート(化合物3)
実施例2の工程1で得られた3-シクロヘキシルメチル-7-(N,N-ジエチルカルバモイル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸(50.0 mg, 0.140 mmol)をトルエン(1.0 mL)に溶解し、トリエチルアミン(0.0400 mL, 0.278 mmol)、ジフェニルリン酸アジド(0.121 mL, 0.560 mmol）、ベンジルアルコール(0.072 mL, 0.700 mmol)を加え、3時間加熱還流した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、Presep(登録商標; けいそう土、顆粒状タイプM, 4.5g/25mL)を通して濾過し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=98/2→94/6)で精製し、化合物3(42.5 mg, 収率66%)を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃,δ):7.92 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.37-7.31 (m, 6H), 6.88 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 3.63-3.27 (m, 4H), 2.84 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 1.60-1.56 (m, 5H), 1.28-0.98 (m, 12H); ESIMS m/z: [M+H]⁺ 463.

2-アセチル-3-シクロヘキシルメチル-N,N-ジエチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物4)
工程1
実施例2の工程1で得られた3-シクロヘキシルメチル-7-(N,N-ジエチルカルバモイル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸(181 mg, 0.506 mmol)をDMF(1.8 mL)に溶解し、EDC・HCl(146 mg, 0.760 mmol）、HOBt・H₂O(116 mg, 0.760 mmol)、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(74.0 mg, 0.760 mmol)、ピリジン(0.0610 mL, 0.760 mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。氷冷下、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=100/0→95/5)で精製し、3-シクロヘキシルメチル-7-(N,N-ジエチルカルバモイル)-N-メトキシ-N-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(200 mg, 収率99%)を得た。
¹H-NMR (270 MHz CDCl₃,δ): 8.01 (dd, J= 7.0, 0.8 Hz, 1H), 7.60-7.56 (m, 1H), 6.92 (dd, J = 7.0, 1.7 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.60-3.42 (m, 4H), 3.52 (s, 3H), 3.08 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 1.80-1.55 (m, 5H), 1.35-0.99 (m, 12H); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 401.
工程2
工程1で得られた3-シクロヘキシルメチル-7-(N,N-ジエチルカルバモイル)-N-メトキシ-N-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(112 mg, 0.280 mmol)を、THF(1.0 mL)に溶解し、氷冷下、臭化メチルマグネシウム(1 mol/L-THF溶液)(0.420 mL, 0.420 mmol)を加え、室温で3時間撹拌した。氷冷下、反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=98/2→95/5)で精製し、化合物4(26.7 mg, 収率27%)を得た。
¹H-NMR (270 MHz CDCl₃,δ): 8.01 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 6.93 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 3.69-3.30 (m, 4H), 3.18 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 2.74 (s, 3H), 1.68-1.56 (m, 6H), 1.24-1.15 (m, 11H).; ESIMS m/z: [M + H]⁺ 356.

3−シクロヘキシルメチル-2-(1,1-ジフルオロエチル)-N,N-ジエチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物5)
化合物4(10.0 mg, 0.0281 mmol)をジクロロメタン(1.0 mL)に溶解し、氷冷下、ビス(2-メトキシエチル)アミノサルファートリフルオリド(0.130 mL, 0.703 mmol)を加え、室温で終夜撹拌した。氷冷下、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をプレパラティブ薄層クロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=25/75)で精製し、化合物5(3.3 mg, 収率31%)を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃,δ): 7.99 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 6.94 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.65-3.29 (m, 4H), 2.96 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.14 (t, J = 18.7 Hz, 3H), 1.68-1.64 (m, 5H), 1.22-1.10 (m, 12H); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 378.

3-シクロヘキシルメチル-2-シクロプロピル-N,N-ジエチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物6)
工程１
3-シクロヘキシルプロピオン酸クロリド(1.00 g, 5.71 mmol)をジクロロメタン(10 mL)に溶解し、氷冷下、ピリジン(0.910 mL, 11.3 mmol）、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(840 mg, 8.57 mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=90/10→80/20)で精製し、3-シクロヘキシル-N-メトキシ-N-メチルプロパンアミド(1.13 g, 収率99%)を得た。
¹H NMR (270 MHz, CDCl₃,δ): 3.69 (d, J= 2.9 Hz, 3H), 3.18 (s, 3H), 2.46-2.38 (m, 2H), 1.78-0.83 (m, 13H).
工程2
工程1で得られた3-シクロヘキシル-N-メトキシ-N-メチルプロパンアミド(100 mg, 0.502 mmol）をTHF(1.0 mL)に溶解し、氷冷下、臭化シクロプロピルマグネシウム(0.5 mol/L THF溶液)(1.20 mL, 0.600 mmol)を加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=90/10→80/20)で精製し、3-シクロヘキシル-1-シクロプロピルプロパン-1-オン(61.7 mg, 収率68%)を得た。
¹H NMR (270 MHz, CDCl₃,δ): 2.55 (t, J= 6.7 Hz, 2H), 1.94-1.91 (m, 1H), 1.70-1.65 (m, 6H), 1.51-1.47 (m, 2H), 1.22-1.15 (m, 3H), 1.03-0.81 (m, 6H).

工程3
工程2で得られた3-シクロヘキシル-1-シクロプロピルプロパン-1-オン(61.0 mg, 0.338 mmol)をメタノール(1.0 mL)に溶解し、-5 ℃に冷却し、臭素(0.0200 mL, 0.372 mmol)のメタノール(1.0 mL)希釈溶液をゆっくり滴下し、室温で3時間撹拌した。氷冷下、反応混合物にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=5/95)で精製し、2-ブロモ-3-シクロヘキシル-1-シクロプロピルプロパン-1-オン(87.6 mg, 定量的)を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃,δ): 4.47 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 2.26-2.17 (m, 1H), 1.91 (dd, J = 6.8, 6.7 Hz, 2H), 1.70-1.65 (m, 4H), 1.51-1.44 (m, 1H), 1.26-0.86 (m, 10H).
工程4
工程3で得られた2-ブロモ-3-シクロヘキシル-1-シクロプロピルプロパン-1-オン(82.0 mg, 0.318 mmol)をn-ブタノール(1.0 mL)に溶解し、2-アミノ-N,N-ジエチルピリジン-4-カルボキサミド(64.0 mg, 0.366 mmol)を加え、130 ℃で終夜撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=98/2→94/6)で精製し、化合物6(69.5 mg, 収率62%)を得た。
¹H NMR (270 MHz, CDCl₃,δ): 7.87 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 6.83 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 3.57-3.34 (m, 4H), 2.83 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 1.97-1.94 (m, 1H), 1.74-1.70 (m, 5H), 1.27-0.96 (m, 16H); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 354.

3-{シクロヘキシル(ヒドロキシ)メチル}-N,N-ジエチル-2-イソプロピルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物7)
工程１
オーガニック・シンセシス(Org. Synth.)、55巻、p.24に記載の方法で得られた1-ブロモ-3-メチルブタン-2-オンと4-シアノ-2-アミノピリジンを用い、実施例1の工程2と同様にして2-イソプロピルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル(2.27 g, 収率58%)を得た。
¹H NMR (270 MHz, CDCl₃,δ): 8.13 (dd, J= 6.9, 1.0 Hz, 1H), 7.96-7.94 (m, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.89 (dd, J = 6.9, 1.7 Hz, 1H), 3.16 (sep, J = 6.9 Hz, 1H), 1.38 (d, J = 6.9 Hz, 6H); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 186.
工程2
工程1で得られた2-イソプロピルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル(15.9 g, 85.8 mmol)を50%エタノール水溶液(80 mL)に溶解し、水冷下、水酸化リチウム・1水和物(7.20 g, 172 mmol)を加え、加熱還流下で3時間撹拌した。氷冷下、反応混合物に3 mol/L塩酸(62 mL)を加えた。析出した結晶を濾取し、水で洗浄し、乾燥し、2-イソプロピルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸(14.6 g, 収率83%)を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d⁶,δ):8.52 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.25 (dd, J = 7.0, 1.1 Hz, 1H), 3.09-3.00 (m, 1H), 1.30 (d, J = 7.0 Hz, 6H); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 205.

工程3
工程2で得られた2-イソプロピルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸(3.00 g, 14.7 mmol)をDMF(15 mL)に溶解し、EDC・HCl(4.20 g, 22.0 mmol)、HOBt・H₂O(3.00 g, 22.0 mmol)、ジエチルアミン(2.70 mL, 29.4 mmol)を加え、60 ℃で2時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をDMF(20 mL)に溶解し、N-ヨードスクシンイミド(4.20 g, 18.5 mmol)を加え、遮光室温下で1時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をヘプタンでスラリーした。得られた結晶を濾取し、乾燥し、N,N-ジエチル-3-ヨード-2-イソプロピルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(6.40 g, 収率99%)を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃,δ):8.13 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.95 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 3.53-3.46 (m, 4H), 3.24-3.15 (m, 1H), 1.38 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 1.31-0.99 (m, 6H); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 386.
工程4
工程3で得られたN,N-ジエチル-3-ヨード-2-イソプロピルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(300 mg, 0.779 mmol)をTHF(3.0 mL)に溶解し、-78 ℃で臭化イソプロピルマグネシウム(2 mol/L THF溶液)(0.428 mL, 0.857 mmol)を加え、-5 ℃で5分間撹拌し、シクロヘキサンカルボキシアルデヒド(0.141 mL, 1.17 mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=98/2→94/6)で精製し、化合物7(134 mg, 収率46%)を得た。
¹H NMR (270 MHz, CDCl₃,δ):8.46 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 6.72 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.83 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.59-3.30 (m, 4H), 3.13-3.04 (m, 1H), 2.56-2.53 (m, 1H), 2.30-2.25 (m, 1H), 2.04-2.00 (m, 1H), 1.81-1.70 (m, 2H), 1.33 (dd, J= 6.4, 3.2 Hz, 6H), 1.25-1.11 (m, 12H), 0.88-0.84 (m, 1H); ESIMS m/z: [M + H]⁺372.

3-シクロヘキシルフルオロメチル-N,N-ジエチル-2-イソプロピルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物8)
化合物7を用いて実施例5と同様にして化合物8(10.5 mg, 収率21%)を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃,δ):7.55 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 5.33 (dd, J= 45.5, 7.7 Hz, 1H), 3.59-3.31 (m, 4H), 3.19-3.10 (m, 1H), 2.17-1.58 (m, 5H), 1.39 (d, J = 5.4 Hz, 6H), 1.19-1.15 (m, 12H); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 374.

3-{シクロヘキシル(メトキシ)メチル}-N,N-ジエチル-2-イソプロピルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物9)
化合物7(22.0 mg, 0.0590 mmol)をDMF(0.5 mL)に溶解し、氷冷下、60%水素化ナトリウム(4.0 mg, 0.089 mmol)、ヨードメタン(0.0060 mL, 0.089 mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、Presep(登録商標; けいそう土、顆粒状タイプM, 4.5g/25mL)を通して濾過し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=100/0→96/4)で精製し、化合物9(16.3 mg, 収率71%)を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃,δ): 8.39 (dd, J= 7.0, 0.8 Hz, 1H), 7.55 (dd, J= 1.5, 0.8 Hz, 1H), 6.77 (dd, J= 7.0, 1.5 Hz, 1H), 4.28 (d, J= 9.5 Hz, 1H), 3.57-3.39 (m, 4H), 3.19 (s, 3H), 3.11-3.07 (m, 1H), 2.28-2.24 (m, 1H), 2.01-1.97 (m, 1H), 1.82-1.78 (m, 1H), 1.65-1.62 (m, 2H), 1.39 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 1.36 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 1.24-1.19 (m, 12H); ESIMS m/z: [M + H]⁺386.

3-シクロヘキシリデンメチル-N,N-ジエチル-2-イソプロピルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物10)
化合物7(130 mg, 0.350 mmol)をDMF(2.0 mL)に溶解し、氷冷下、60％水素化ナトリウム(21.0 mg, 0.525 mmol)、メタンスルホニルクロリド(0.0410 mL, 0.525 mmol)を加え、80 ℃で2時間撹拌した。氷冷下、反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、Presep(登録商標; けいそう土、顆粒状タイプM, 4.5g/25mL)を通して濾過し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=100/0→94/6)で精製し、化合物10(123 mg, 定量的)を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃,δ): 8.09 (brs, 1H), 7.98 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.16 (brs, 1H), 5.93 (s, 1H), 3.72-3.59 (m, 4H), 3.20-3.13 (m, 1H), 2.43 (t, J= 5.9 Hz, 2H), 1.99 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 1.74-1.53 (m, 6H), 1.45 (d, J= 7.0 Hz, 6H), 1.25-1.24 (m, 6H); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 354.

3-シクロヘキサンカルボニル-N,N-ジエチル-2-イソプロピルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物11)
化合物7(340 mg, 0.915 mmol)をジクロロメタン(3.4 mL)に溶解し、氷冷下、デス−マーチンペルヨージナン(427 mg, 1.01 mmol)を加え、3時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=50/50→0/100)で精製し、化合物11(206 mg, 収率61%)を得た。
¹H NMR (270 MHz, CDCl₃,δ): 9.75 (dd, J = 7.1, 0.9 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 1.6, 0.9 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 7.1, 1.6 Hz, 1H), 3.69-3.46 (m, 3H), 3.47-3.24 (m, 2H), 3.15-3.10 (m, 1H), 1.93-1.89 (m, 4H), 1.75-1.62 (m, 3H), 1.48 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.42-1.33 (m, 3H), 1.27-1.25 (m, 6H); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 370.

3-シクロヘキシルチオ-N,N-ジエチル-2-イソプロピルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物12)
実施例7工程3で得られたN,N-ジエチル-3-ヨード-2-イソプロピルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(100 mg, 0.260 mmol)、ヨウ化銅(I)(25.0 mg, 0.130 mmol)、リン酸三カリウム(110 mg, 0.519 mmol)、α-ピペコリン酸(16.0 mg, 0.130 mmol)をDMSO(1.0 mL)に溶解し、80 ℃で撹拌した。反応混合物にシクロヘキサンチオール(0.0960 mL, 0.389 mmol)を加え、4時間撹拌した。反応混合物に水を加え、セライト(登録商標)に通して濾過し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=100/0→96/4)で精製し、化合物12(50.0 mg, 収率52%)を得た。
¹H NMR (270 MHz, CDCl₃,δ): 8.45 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 6.91 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 3.42-3.33 (m, 5H), 2.84-2.80 (m, 1H), 1.94-1.79 (m, 2H), 1.80-1.67 (m, 2H), 1.59 (m, 1H), 1.43-1.34 (m, 6H), 1.33-1.02 (m, 11H); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 374.

3-シクロヘキシルスルホニル-N,N-ジエチル-2-イソプロピルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物13)
化合物12(334 mg, 0.894 mmol)をジクロロメタン(3.3 mL)に溶解し、氷冷下、メタクロロ過安息香酸(339 mg, 1.97 mmol)を加え、室温で4時間撹拌した。氷冷下、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、Presep(登録商標; けいそう土、顆粒状タイプM, 4.5g/25mL)を通して濾過し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=100/0→96/4)で精製し、化合物13(238 mg, 収率66%)を得た。
¹H NMR (270 MHz, CDCl₃,δ): 8.92 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.65-7.64 (m, 1H), 6.99 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.76-3.66 (m, 1H), 3.56-3.36 (m, 4H), 3.00-2.90 (m, 1H), 2.08-2.06 (m, 2H), 1.91-1.87 (m, 2H), 1.72-1.69 (m, 1H), 1.52-1.48 (m, 1H), 1.39 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.23-1.19 (m, 10H); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 406.

(2-tert-ブチル-3-シクロヘキシルメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)(3-メチルピペリジン-1-イル)メタノン(化合物14)
国際公開第2008/032764号パンフレットに記載の方法で得られた2-tert-ブチル-3-シクロヘキシルメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸と3-メチルピペリジンを用い、実施例2の工程2と同様にして化合物14(36.1 mg, 収率92%)を得た。
¹H NMR (270 MHz, CDCl₃,δ): 7.89 (dd, J= 7.3, 1.0 Hz, 1H), 7.54 (dd, J= 1.7, 1.0 Hz, 1H), 6.84 (dd, J= 7.3, 1.7 Hz, 1H), 4.31-4.06 (br m, 1H), 3.01-2.92 (br m, 1H), 2.91 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.66-2.54 (m, 1H), 1.92-1.83 (m, 1H), 1.77-1.62 (m, 9H), 1.48 (s, 9H), 1.04-1.28 (m, 7H), 0.90 (d, J = 6.6 Hz, 3H); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 396.

2-tert-ブチル-N-シクロブチル-3-シクロヘキシルメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物15)
2-tert-ブチル-3-シクロヘキシルメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸とシクロブチルアミンを用い、実施例2の工程2と同様にして化合物15(58.3 mg, 収率99%)を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃,δ): 7.91 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 7.3, 1.8 Hz, 1H), 6.21 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.65-4.49 (m, 1H), 2.92 (d, J= 7.3 Hz, 2H), 2.51-2.39 (m, 2H), 2.01-1.85 (m, 2H), 1.84-1.56 (m, 8H), 1.48 (s, 9H), 1.28-1.03 (m, 5H); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 368.

N-ベンジル-2-tert-ブチル-3-シクロヘキシルメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物16)
2-tert-ブチル-3-シクロヘキシルメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸とベンジルアミンを用い、実施例2の工程2と同様にして化合物16(55.7 mg, 収率87%)を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃,δ): 7.94-7.89 (m, 2H), 7.39-7.28 (m, 6H), 6.42 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 2.92 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 1.73-1.59 (m, 6H), 1.47 (s, 9H), 1.27-1.03 (m, 5H); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 404.

N’-ベンゾイル-2-tert-ブチル-3-シクロヘキシルメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボヒドラジド(化合物17)
工程１
2-tert-ブチル-3-シクロヘキシルメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸(500 mg, 1.59 mmol)をTHF(5.0 mL)に懸濁し、カルボニルジイミダゾール(CDI)(280 mg, 1.73 mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物にヒドラジン一水和物(0.240 mL, 4.80 mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に水を加えた。析出した固体を濾取し、減圧下乾燥し、2-tert-ブチル-3-シクロヘキシルメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボヒドラジド(331 mg, 収率79%)を得た。
¹H NMR (270 MHz, CDCl₃,δ): 7.93 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.55-7.38 (br m, 1H), 7.20 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 2.93 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 1.77-1.57 (m, 8H), 1.47 (s, 9H), 1.26-1.05 (m, 5H).
工程2
工程1で得られた2-tert-ブチル-3-シクロヘキシルメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボヒドラジド(100 mg, 0.304 mmol)をジクロロメタン(1.0 mL)に溶解し、ピリジン(0.0370 mL, 0.459 mmol)、ベンゾイルクロリド(0.0390 mL, 0.336 mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=99/1→95/5)で精製し、化合物17(109 mg, 収率83%)を得た。
¹H NMR (270 MHz, CDCl₃,δ): 8.18 (d, J= 1.1 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.90-7.86 (m, 2H), 7.62-7.42 (m, 3H), 7.27-7.24 (m, 2H), 2.94 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 1.77-1.61 (m, 6H), 1.49 (s, 9H), 1.27-1.03 (m, 6H); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 433.

2-tert-ブチル-3-シクロヘキシルメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イルカルバミン酸-tert-ブチル(化合物18)
2-tert-ブチル-3-シクロヘキシルメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸(45.0 mg, 0.143 mmol)をトルエン(1.0 mL)に溶解し、ジフェニルリン酸アジド(0.0620 mL, 0.289 mmol)、トリエチルアミン(0.0400mL, 0.287 mmol)を加え、加熱還流下1時間撹拌した。tert-ブタノール(0.0280mL, 0.284 mmol)を加え、加熱還流下1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、Presep(登録商標; けいそう土、顆粒状タイプM, 4.5g/25mL)を通して濾過し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=95/5)で精製し、化合物18(11.3 mg, 収率20%)を得た。
¹H NMR (270 MHz, CDCl₃,δ): 7.75 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.27-7.18 (m, 2H), 6.55 (s, 1H), 2.85 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 1.74-1.61 (m, 5H), 1.52 (s, 9H), 1.45 (s, 9H), 1.24-0.95 (m, 6H); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 386.

N-(2-tert-ブチル-3-シクロヘキシルメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)-N,3-ジメチルブタナミド(化合物19)
工程1
国際公開第2008/032764号パンフレットに記載の方法で得られた2-ブロモ-1-シクロヘキシル-4,4-ジメチルペンタン-3-オン(310 mg, 1.13 mmol)をn-ブタノール(1.5 mL)に溶解し、国際公開第2006/040520号パンフレットに記載の方法で得られた2-アミノ-4-メチルアミノピリジン(230 mg, 1.87 mmol)、炭酸カリウム(270 mg, 1.96 mmol)を加え、加熱還流下、終夜撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=80/20→0/100)で精製し、2-tert-ブチル-3-シクロヘキシルメチル-N-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-アミン(197 mg, 収率58%)を得た。
¹H NMR (270 MHz, CDCl₃,δ): 7.56 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.16 (dd, J = 7.6, 2.3 Hz, 1H), 3.79 (q, J = 5.3 Hz, 1H), 2.84 (d, J = 5.3 Hz, 3H), 2.80 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 1.69-1.53 (m, 6H), 1.44 (s, 9H), 1.22-0.97 (m, 5H); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 300.
工程2
工程1で得られた2-tert-ブチル-3-シクロヘキシルメチル-N-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-アミン(0.0400 g, 0.134 mmol)をジクロロメタン(1.0 mL)に溶解し、イソバレリルクロリド(0.0240 mL, 0.186 mmol)、トリエチルアミン(0.0360 mL, 0.258 mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、Presep(登録商標; けいそう土、顆粒状タイプM, 4.5g/25mL)を通して濾過し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=95/5)で精製し、化合物19(34.5 mg, 収率67%)を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃,δ): 7.89 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.57 (dd, J = 7.3, 1.8 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 2.92 (d, J= 7.0 Hz, 2H), 2.24-2.08 (m, 3H), 1.79-1.65 (m, 6H), 1.48 (s, 9H), 1.27-1.09 (m, 5H), 0.87 (d, J = 6.2 Hz, 6H); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 384.

N-(2-tert-ブチル-3-シクロヘキシルメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-７-イル)-N,N',N'-トリメチルスルファミド(化合物20)
実施例19の工程1で得られた2-tert-ブチル-3-シクロヘキシルメチル-N-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-アミン(40.0 mg, 0.134 mmol)を1,2-ジクロロエタン(1.0 mL)に溶解し、ジメチルスルファモイルクロリド(0.0290 mL, 0.270 mmol)、N,N-ジメチルアミノピリジン(8.20 mg, 0.067 mmol)を加え、100 ℃で30分撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=95/5)で精製し、化合物20(19.8 mg, 収率36%)を得た。
¹H NMR (270 MHz, CDCl₃,δ): 7.80 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 7.5, 2.2 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.90-2.84 (m, 2H), 2.85 (s, 6H), 1.77-1.63 (m, 6H), 1.46 (s, 9H), 1.25-1.06 (m, 5H); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 407.

3-シクロヘキシルオキシメチル-2-イソプロピル-N-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物21)
工程1
実施例7の工程1で得られた2-イソプロピルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル(500 mg, 2.70 mmol)を38%ホルムアルデヒド水溶液(5.0 mL)に懸濁し、酢酸(0.50 mL)を加え、50 ℃で7時間撹拌した。氷冷下、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルム-イソプロパノール混合溶媒(6/1)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=1/1)で精製し、3-ヒドロキシメチル-2-イソプロピル[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル(478 mg, 収率82%)を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃,δ): 8.32 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 7.0, 1.5 Hz, 1H), 5.03 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 3.22 (sep, J = 7.0 Hz, 1H), 1.75 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 1.37 (d, J = 7.0 Hz, 6H); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 216.
工程2
氷冷下、60%水素化ナトリウム(100 mg, 2.50 mmol)をDMF(2.0 mL)に懸濁し、シクロヘキサノール(0.240 mL, 2.28 mmol)をゆっくり滴下し、室温で10分間撹拌した(溶液A)。並行して、工程1で得られた3-ヒドロキシメチル-2-イソプロピル[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル(245 mg, 1.14 mmol)を塩化チオニル(2.0 mL)に溶解し、加熱還流下、2時間撹拌した。反応混合物を減圧下溶媒を留去し、残渣をDMF(2.0 mL)に溶解し、氷冷下、先に調製した溶液Aを加え、70 ℃で2時間撹拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=95/5)で精製し、3-シクロヘキシルオキシメチル-2-イソプロピル[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル(336 mg, 収率99%)を得た。
¹H NMR (270 MHz, CDCl₃,δ): 8.24 (dd, J= 7.1, 0.8 Hz, 1H), 7.98 (dd, J= 1.7, 0.8 Hz, 1H), 6.94 (dd, J= 7.1, 1.7 Hz, 1H), 4.85 (s, 2H), 3.39-3.27 (m, 1H), 3.21 (sep, J = 6.9 Hz, 1H), 1.97-1.67 (m, 4H), 1.38 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.35-1.18 (m, 6H); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 298.

工程3
工程2で得られた3-シクロヘキシルオキシメチル-2-イソプロピル[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリルを用い、実施例7の工程2と同様にして3-シクロヘキシルオキシメチル-2-イソプロピル[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸(282 mg, 収率59%)を得た。
¹H NMR (270 MHz, CDCl₃,δ): 8.75 (s, 1H), 8.33 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.77 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 4.89 (s, 2H), 3.97 (br s, 1H), 3.41-3.25 (m, 2H), 1.97-1.86 (m, 2H), 1.79-1.70 (m, 2H), 1.52 (d, J= 6.9 Hz, 6H), 1.18-1.40 (m, 6H); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 317.
工程4
工程2で得られた3-シクロヘキシルオキシメチル-2-イソプロピル[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸(50.0 mg, 0. 158 mmol)をTHF(1.0 mL)に溶解し、アニリン(0.0300 mL, 0. 329 mmol)、EDC・HCl(46.0 mg, 0.240 mmol)、HOBt・H₂O(36.0 mg, 0.235 mmol)を加え、50 ℃で1時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=99/1→95/5)で精製し、化合物21(24.2 mg, 収率38%)を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃,δ): 8.25 (dd, J= 7.3, 0.7 Hz, 1H), 8.10 (dd, J= 1.1, 0.7 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.68-7.63 (m, 2H), 7.43-7.35 (m, 3H), 7.21-7.14 (m, 1H), 4.87 (s, 2H), 3.38-3.28 (m, 1H), 3.22 (sep, J = 6.9 Hz, 1H), 1.97-1.88 (m, 2H), 1.77-1.70 (m, 2H), 1.60-1.50 (m, 1H), 1.39 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.38-1.16 (m, 5H); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 392.

3-シクロヘキシルオキシメチル-2-イソプロピル-N-メチル-N-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物22)
化合物21(68.0 mg, 0.173 mmol)をDMF(0.5 mL)に溶解し、氷冷下、炭酸カリウム(48.0 mg, 0.348 mmol)、ヨードメタン(0.0160mL, 0.257 mmol)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、Presep(登録商標; けいそう土、顆粒状タイプM, 4.5g/25mL)を通して濾過し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=97/3)で精製し、化合物22(201 mg, 収率29%)を得た。
¹H NMR (270 MHz, CDCl₃,δ): 7.93 (dd, J= 7.1, 0.8 Hz, 1H), 7.55 (dd, J= 1.8, 0.8 Hz, 1H), 7.29-7.22 (m, 2H), 7.20-7.06 (m, 3H), 6.74 (dd, J = 7.1, 1.8 Hz, 1H), 4.75 (s, 2H), 3.51 (s, 3H), 3.30-3.20 (m, 1H), 3.13 (sep, J = 6.9 Hz, 1H), 1.94-1.79 (m, 2H), 1.75-1.63 (m, 2H), 1.32 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.30-1.17 (m, 6H); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 406.

N-(2-アミノフェニル)-3-シクロヘキシルオキシメチル-2-イソプロピルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物23)
実施例21の工程3で得られた3-シクロヘキシルオキシメチル-2-イソプロピル[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸と1,2-ジアミノベンゼンを用い、実施例21の工程4と同様にして化合物23(155 mg, 収率68%)を得た。
¹H NMR (270 MHz, CDCl₃,δ): 8.24 (dd, J= 7.3, 0.7 Hz, 1H), 8.16-8.08 (m, 2H), 7.44 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 7.1, 1.8 Hz, 1H), 7.27-7.23 (m, 1H), 7.14-7.05 (m, 1H), 6.92-6.83 (m, 2H), 4.86 (s, 2H), 3.84 (br s, 1H), 3.36-3.17 (m, 2H), 1.96-1.86 (m, 2H), 1.78-1.61 (m, 2H), 1.39 (d, J= 6.9 Hz, 6H), 1.35-1.17 (m, 6H); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 407.

3-シクロヘキシルオキシメチル-2-イソプロピル-N-(ピリジン-4−イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物24)
実施例21の工程3で得られた3-シクロヘキシルオキシメチル-2-イソプロピル[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸と4-アミノピリジンを用い、実施例21の工程4と同様にして化合物24(79.0 mg, 収率64%)を得た。
¹H NMR (270 MHz, CDCl₃,δ): 8.57 (dd, J= 4.8, 1.5 Hz, 2H), 8.35 (s, 1H), 8.26 (dd, J = 7.3, 1.5 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 1.8, 1.5 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 2H), 7.36 (dd, J = 7.3, 1.8 Hz, 1H), 4.86 (s, 2H), 3.39-3.30 (m, 1H), 3.21 (sep, J = 6.9 Hz, 1H), 1.98-1.88 (m, 2H), 1.77-1.75 (m, 2H), 1.38 (d, J= 6.9 Hz, 6H), 1.37-1.17 (m, 6H); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 393.

3-シクロヘキシルオキシメチル-2-イソプロピル-N-(チアゾール-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物25)
実施例21の工程3で得られた3-シクロヘキシルオキシメチル-2-イソプロピル[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸と2-アミノチアゾールを用い、実施例21の工程4と同様にして化合物25(40.6 mg, 収率65%)を得た。
¹H NMR (270 MHz, CDCl₃,δ): 11.72 (s, 1H), 8.30-8.25 (m, 2H), 7.40 (dd, J = 7.3, 1.7 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.88 (s, 2H), 3.42-3.31 (m, 1H), 3.23 (sep, J= 6.9 Hz, 1H), 2.01-1.87 (m, 2H), 1.82-1.70 (m, 2H), 1.40 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.38-1.19 (m, 6H); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 399.

3-シクロヘキシルオキシメチル-N-(4,5-ジヒドロチアゾール-2-イル)-2-イソプロピルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物26)
実施例21の工程3で得られた3-シクロヘキシルオキシメチル-2-イソプロピル[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸と2-アミノ-4,5-ジヒドロチアゾールを用い、実施例21の工程4と同様にして化合物25(8.9 mg, 収率14%)を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃,δ): 8.53 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 7.1, 1.6 Hz, 1H), 4.84 (s, 2H), 3.81 (t, J= 7.9 Hz, 2H), 3.37-3.28 (m, 3H), 3.20 (sep, J = 7.0 Hz, 1H), 1.96-1.86 (m, 2H), 1.79-1.70 (m, 2H), 1.39 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 1.37-1.17 (m, 6H); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 401.

3-シクロヘキシルオキシメチル-2-イソプロピル-N-(2-オキソ-2-フェニルエチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物27)
実施例21の工程3で得られた3-シクロヘキシルオキシメチル-2-イソプロピル[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸(50.0 mg, 0.158 mmol)をDMF(0.5 mL)に溶解し、EDC・HCl(61.0 mg, 0.318 mmol)、HOBt・H₂O(12.0 mg, 0.0784 mmol)、2-アミノ-1-フェニルエタノン塩酸塩(55.0 mg, 0.320 mmol)、トリエチルアミン(0.0440mL, 0.315 mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。析出した結晶をろ取し、水で洗浄し、tert-ブチルメチルエーテルでリスラリーし、化合物27(47.1 mg, 収率69%)を得た。
¹H NMR (270 MHz, CDCl₃,δ): 8.24 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.07-8.02 (m, 2H), 7.69-7.62 (m, 1H), 7.58-7.50 (m, 2H), 7.39 (t, J = 4.3 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 6.9, 1.7 Hz, 1H), 4.97 (d, J = 4.3 Hz, 2H), 4.87 (s, 2H), 3.38-3.28 (m, 1H), 3.21 (sep, J = 7.0 Hz, 1H), 1.97-1.86 (m, 2H), 1.77-1.60 (m, 2H), 1.40 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.37-1.18 (m, 6H); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 434.

N-(3-シクロヘキシルオキシメチル-2-イソプロピルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)ベンズアミド(化合物28)
工程1
1-ブロモ-3-メチルブタン-2-オンと4-ブロモ-2-アミノピリジンを用い、実施例1の工程2と同様にして7-ブロモ-2-イソプロピルイミダゾ[1,2-a]ピリジン(594 mg, 収率41%)を得た。
¹H NMR (270 MHz, CDCl₃,δ): 7.91 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.82 (dd, J= 6.9, 2.0 Hz, 1H), 3.09 (sep, J= 6.9 Hz, 1H), 1.35 (d, J = 6.9 Hz, 6H); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 239, 241.
工程2
工程1で得られた7-ブロモ-2-イソプロピルイミダゾ[1,2-a]ピリジンを用い、実施例21の工程1と同様にして(7-ブロモ-2-イソプロピルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)メタノール(562 mg, 収率84%)を得た。
¹H NMR (270 MHz, CDCl₃,δ): 8.08 (dd, J= 7.1, 0.8 Hz, 1H), 7.76 (dd, J= 2.0, 0.8 Hz, 1H), 6.92 (dd, J= 7.1, 2.0 Hz, 1H), 4.96 (d, J= 5.3 Hz, 2H), 3.17 (sep, J = 6.9 Hz, 1H), 1.54 (t, J = 5.3Hz, 1H)1.36 (d, J = 6.9 Hz, 6H); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 269, 271.

工程3
工程2で得られた(7-ブロモ-2-イソプロピルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)メタノールを用い、実施例21の工程2と同様にして7-ブロモ-3-シクロヘキシルオキシメチル-2-イソプロピルイミダゾ[1,2-a]ピリジン(649 mg, 定量的)を得た。
¹H NMR (270 MHz, CDCl₃,δ): 8.02 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 7.3, 2.0 Hz, 1H), 4.80 (s, 2H), 3.34-3.24 (m, 1H), 3.15 (sep, J = 6.9 Hz, 1H), 1.93-1.83 (m, 2H), 1.78-1.69 (m, 2H), 1.57-1.50 (m, 1H), 1.36 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.34-1.15 (m, 5H); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 351, 353.
工程4
工程3で得られた7-ブロモ-3-シクロヘキシルオキシメチル-2-イソプロピルイミダゾ[1,2-a]ピリジン(50.0 mg, 0.142 mmol)を1,4-ジオキサン(1.0 mL)に溶解し、ベンズアミド(34.4 mg, 0.284 mmol)、酢酸パラジウム(6.40 mg, 0.0252 mmol)、4,5'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9'-ジメチルキサンテン(50.0 mg, 0.0863 mmol)、炭酸セシウム(93.0 mg, 0.285 mmol)を加え、90 ℃で2時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、Presep(登録商標; けいそう土、顆粒状タイプM, 4.5g/25mL)に通して濾過し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=98/2)で精製し、化合物28(46.3 mg, 収率83%)を得た。
¹H NMR (270 MHz, CDCl₃,δ): 8.12 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.03 (br s, 1H), 7.92-7.87 (m, 2H), 7.71 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.60-7.46 (m, 3H), 7.40 (dd, J = 7.6, 2.0 Hz, 1H), 4.82 (s, 2H), 3.37-3.25 (m, 1H), 3.15 (sep, J = 6.6 Hz, 1H), 1.96-1.87 (m, 2H), 1.80-1.71 (m, 2H), 1.58-1.52 (m, 1H), 1.36 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.34-1.18 (m, 5H); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 392.

N-(3-シクロヘキシルオキシメチル-2-イソプロピルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)-N-メチルベンズアミド(化合物29)
化合物28を用い、実施例9と同様にして化合物29(3.70 mg, 収率19%)を得た。
¹H NMR (270 MHz, CDCl₃,δ): 7.94 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 7.44-7.38 (m, 2H), 7.33-7.18 (m, 4H), 6.45 (dd, J = 7.3, 2.0 Hz, 1H), 4.76 (s, 2H), 3.51 (s, 3H), 3.33-3.22 (m, 1H), 3.13 (sep, J = 6.9 Hz, 1H), 1.92-1.83 (m, 2H), 1.78-1.69 (m, 2H), 1.59-1.53 (m, 1H), 1.34 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.29-1.17 (m, 5H); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 406.

1-(3-シクロヘキシルオキシメチル-2-イソプロピルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)-3-フェニルウレア(化合物30)
実施例28の工程3で得られた7-ブロモ-3-シクロヘキシルオキシメチル-2-イソプロピルイミダゾ[1,2-a]ピリジン(50.0 mg, 0.142 mmol)を1,4-ジオキサン(1.0 mL)に溶解し、フェニルウレア(30.0 mg, 0.221 mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)クロロホルムコンプレックス(15.0 mg, 0.0144 mmol)、4,5'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9'-ジメチルキサンテン(25.0 mg, 0.0432 mmol)、炭酸セシウム(70.0 mg, 0.215 mmol)を加え、100 ℃で2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、Presep(登録商標; けいそう土、顆粒状タイプM, 4.5g/25mL)に通して濾過し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=98/2)で精製し、化合物30(17.7 mg, 収率31%)を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d⁶,δ): 8.93 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.12 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.49-7.44 (m, 2H), 7.34-7.26 (m, 2H), 7.03-6.93 (m, 2H), 4.76 (s, 2H), 3.34-3.29 (m, 1H), 3.11 (sep, J = 6.9 Hz, 1H), 1.88-1.79 (m, 2H), 1.69-1.61 (m, 2H), 1.51-1.41 (m, 1H), 1.29-1.19 (m, 6H), 1.24 (d, J = 6.9 Hz, 5H); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 407.

N-(3-シクロヘキシルオキシメチル-2-イソプロピルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)ベンゼンスルホンアミド(化合物31)
ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)(16.0 mg, 0.0278 mmol)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2'-(ジメチルアミノ)ビフェニル(34.0 mg, 0.0862 mmol)、炭酸セシウム(93.0 mg, 0.285 mmol)を1,4-ジオキサン(1.0 mL)に溶解し、室温で5分間撹拌した。実施例28の工程3で得られた7-ブロモ-3-シクロヘキシルオキシメチル-2-イソプロピルイミダゾ[1,2-a]ピリジン(50.0 mg, 0.142 mmol)とベンゼンスルホンアミド(45.0 mg, 0.287 mmol)を加え、マイクロ波化学合成装置(CEM Discover)を用いて150 ℃で30分間撹拌した。反応混合物に水を加え、Presep(登録商標; けいそう土、顆粒状タイプM, 4.5g/25mL)に通して濾過し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=98/2)で精製し、化合物31(28.8 mg, 収率47%)を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃,δ): 7.96 (dd, J= 8.1, 1.5 Hz, 2H), 7.90 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 7.53-7.40 (m, 3H), 7.35 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 7.3, 2.2 Hz, 1H), 4.68 (s, 2H), 3.34-3.24 (m, 1H), 3.08 (sep, J = 7.0 Hz, 1H), 1.93-1.84 (m, 2H), 1.77-1.68 (m, 2H), 1.57-1.49 (m, 1H), 1.33 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 1.31-1.18 (m, 5H); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 428.

3-シクロヘキシルオキシメチル-2-イソプロピル-N-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-スルホンアミド(化合物32)
工程1
実施例28の工程3で得られた7-ブロモ-3-シクロヘキシルオキシメチル-2-イソプロピルイミダゾ[1,2-a]ピリジン(50.0 mg, 0.142 mmol)をDMA(1.0 mL)に溶解し、ナトリウムチオメトキシド(80.0 mg, 1.14 mmol)を加え、160 ℃で30分間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=95/5)で精製し、3-シクロへキシルオキシメチル-2-イソプロピルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-チオール(35.3 mg, 収率82%)を得た。
¹H NMR (270 MHz, CDCl₃,δ): 7.73 (br s, 1H), 7.48 (br s, 1H), 7.08 (br s, 1H), 4.72 (s, 2H), 3.91 (s, 1H), 3.36-3.26 (m, 1H), 3.10 (sep, J = 6.9 Hz, 1H), 1.94-1.82 (m, 2H), 1.78-1.67 (m, 2H), 1.57-1.51 (m, 1H), 1.37 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.33-1.18 (m, 5H); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 305.
工程2
工程1で得られた3-シクロへキシルオキシメチル-2-イソプロピルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-チオール(210 mg, 0.691 mmol)を1,2-ジクロロエタン(2.0 mL)に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン(0.140 mL, 1.00 mmol)、ジメチルカルバモイルクロリド(0.0770 mL, 0.834 mmol)を加え、室温で30分間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、Presep(登録商標; けいそう土、顆粒状タイプM, 4.5g/25mL)に通して濾過し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=70/30)で精製し、ジメチルチオカルバミン酸S-3-(シクロヘキシルオキシメチル)-2-イソプロピルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル(121 mg, 収率47%)を得た。
¹H NMR (270 MHz, CDCl₃,δ): 8.13 (dd, J= 7.1, 0.8 Hz, 1H), 7.72 (dd, J= 1.7, 0.8 Hz, 1H), 6.89 (dd, J= 7.1, 1.7 Hz, 1H), 4.81 (s, 2H), 3.34-2.94 (m, 8H), 1.94-1.85 (m, 2H), 1.78-1.68 (m, 2H), 1.59-1.45 (m, 1H), 1.36 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.34-1.09 (m, 5H); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 376.

工程3
アセトニトリル(0.50 mL)、水(0.10 mL)、濃塩酸(0.0160 mL)の混合溶媒にN-クロロコハク酸イミド(50.0 mg, 0.373 mmol)を加え、室温で5分間撹拌した。氷冷下、工程2で得られたジメチルチオカルバミン酸S-3-(シクロヘキシルオキシメチル)-2-イソプロピルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル(35.3 mg, 0.0940 mmol)のアセトニトリル溶液(0.5 mL)を静かに加え、室温で30分間撹拌した。アニリン(90 mL, 0.987 mmol)を加え、50 ℃で1時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、Presep(登録商標; けいそう土、顆粒状タイプM, 4.5g/25mL)に通して濾過し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=95/5)で精製し、化合物32(3.00 mg, 収率7%)を得た。
¹H NMR (270 MHz, CDCl₃,δ): 8.17 (dd, J= 7.3, 0.7 Hz, 1H), 8.10 (dd, J= 2.0, 0.7 Hz, 1H), 7.30-7.21 (m, 4H), 7.16-7.03 (m, 3H), 4.81 (s, 2H), 3.36-3.24 (m, 1H), 3.18 (sep, J= 6.9 Hz, 1H), 1.95-1.69 (m, 4H), 1.36 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.18-1.35 (m, 6H); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 428.

2-(3-シクロヘキシルオキシメチル-2-イソプロピルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)-1H-ベンズイミダゾール(化合物33)
化合物23(40.0 mg, 0.0985 mmol)を酢酸(1.0 mL)に溶解し、加熱還流下で30分間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、Presep(登録商標; けいそう土、顆粒状タイプM, 4.5g/25mL)に通して濾過し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=95/5)で精製し、化合物33(21.8 mg, 収率57%)を得た。
¹H NMR (270 MHz, DMSO-d⁶,δ): 8.39 (dd, J= 7.3, 1.0 Hz, 1H), 8.25 (dd, J= 1.7, 1.0 Hz, 1H), 7.71 (dd, J= 7.3, 1.7 Hz, 1H), 7.66-7.57 (m, 2H), 7.27-7.19 (m, 2H), 4.86 (s, 2H), 3.45-3.14 (m, 2H), 1.91-1.80 (m, 2H), 1.72-1.60 (m, 2H), 1.53-1.41 (m, 1H), 1.31 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.31-1.12 (m, 5H); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 389.

2-tert-ブチル-3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシルメチル)-N-(ピリジン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物34)
工程１
60％水素化ナトリウム(1.40 g, 35.0 mmol)をTHF(50 mL)に懸濁し、氷冷下、ジエチルホスホノ酢酸エチル(7.00 mL, 35.3 mmol)を滴下した。滴下終了後、室温で10分間撹拌し、氷冷下、4,4-ジフルオロシクロヘキサンカルバルデヒド(3.50 g, 23.6 mmol)とTHF(10 mL)の混合液を内温が10 ℃を超えないように滴下した。滴下終了後、室温で1時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=90/10)で精製し、(E)-3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)アクリル酸エチル(4.78 g, 収率93%)を得た。
¹H NMR (270 MHz, CDCl₃,δ): 6.90 (dd, J= 15.9, 6.9 Hz, 1H), 5.83 (dd, J= 15.9, 1.5 Hz, 1H), 4.20 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 2.36-1.43 (m, 9H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
工程2
工程1で得られた(E)-3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)アクリル酸エチル(520 mg, 2.39 mmol)をエタノール(8.0 mL)に溶解し、10%パラジウム/炭素(含水)(200 mg)を加えた。反応容器内を水素ガスで置換し、室温で終夜撹拌した。反応混合物をセライト(登録商標)に通して濾過した後、溶媒を減圧下留去し、3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)プロピオン酸エチル(522 mg, 収率99%)を得た。
¹H NMR (270 MHz, CDCl₃,δ): 4.13 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 2.32 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.15-1.99 (m, 2H), 2.14‐2.00 (m, 2H), 1.83-1.17 (m, 7H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H).

工程3
工程2で得られた3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)プロピオン酸エチルを用い、実施例2の工程1と同様にして、3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)プロピオン酸(3.84 g, 定量的)を得た。
¹H NMR (270 MHz, CDCl₃,δ): 2.39 (t, J= 7.7 Hz, 2H), 2.18-2.01 (m, 2H), 1.85-1.21 (m, 9H).
工程4
工程3で得られた3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)プロピオン酸(330 mg, 1.72 mmol)を塩化チオニル(3.0 mL)に溶解し、加熱還流下、4時間撹拌した。溶媒を減圧下留去した。残渣を氷冷下でTHF(3.3 mL)に溶解し、塩化銅(I)(8.5 mg, 0.086 mmol)、塩化-tert-ブチルマグネシウム(2 mol/L-THF溶液)(1.03 mL, 2.06 mmol)を加え、室温で30分間撹拌した。氷冷下、反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をエタノール(4.0 mL)に溶解し、テトラ-n-ブチルアンモニウムトリブロミド(910 mg, 1.89 mmol)を加え、加熱還流下、2時間撹拌した。氷冷下、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=97/3→90/10)で精製し、2-ブロモ-1-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-4,4-ジメチルペンタン-3-オン(433 mg, 収率81%)を得た。
¹H NMR (270 MHz, CDCl₃,δ): 4.71-4.68 (m, 1H), 2.15-1.16 (m, 11H), 1.23 (d, J = 5.6 Hz, 9H).

工程5
工程4で得られた2-ブロモ-1-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-4,4-ジメチルペンタン-3-オンと、2-アミノピリジン-4-カルボニトリルを用い、実施例1の工程2と同様にして2-tert-ブチル-3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシルメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル(70.0 mg, 収率34%)を得た。
¹H NMR (270 MHz, CDCl₃,δ): 7.95 (dd, J= 1.8, 0.8 Hz, 1H), 7.93 (dd, J= 7.1, 0.8 Hz, 1H), 6.92 (dd, J= 7.1, 1.8 Hz, 1H), 3.02 (d, J= 7.3 Hz, 2H), 2.18-2.04 (m, 2H), 1.87-1.46 (m, 7H), 1.48 (s, 9H); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 332.
工程6
工程5で得られた2-tert-ブチル-3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシルメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリルを用い、実施例7の工程2と同様にして2-tert-ブチル-3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシルメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸(40.0 mg, 収率54%)を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃,δ): 8.61 (s, 1H), 8.28 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 4.25 (br s, 1H), 3.12 (d, J= 7.3 Hz, 2H), 2.16-2.01 (m, 2H), 1.94-1.40 (m, 7H), 1.58 (s, 9H); ESIMS m/z: [M + H]⁺351.
工程7
工程6で得られた2-tert-ブチル-3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシルメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸と4-アミノピリジンを用い、実施例21の工程4と同様にして化合物34(31.0 mg, 収率75%)を得た。
¹H NMR (270 MHz, CDCl₃,δ): 8.58 (dd, J= 4.8, 1.5 Hz, 2H), 8.04 (dd, J= 2.0, 1.0 Hz, 1H), 7.98 (dd, J= 7.3, 1.0 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.58 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 2H), 7.36 (dd, J = 7.3, 2.0 Hz, 1H), 3.05 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 2.19-2.04 (m, 2H), 1.83-1.38 (m, 7H), 1.49 (s, 9H); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 427.

3-シクロヘキシルメチル-N-(ピリジン-4-イル)-2-トリフルオロメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物35)
工程1
ジャーナル・オブ・フルオリン・ケミストリー(J. Fluor. Chem.)、第39巻、p.271(1988年)に記載の方法で得られた3-ブロモ-4-シクロヘキシル-1,1,1-トリフルオロブタン-2-オンと、2-アミノピリジン-4−カルボニトリルを用い、実施例1の工程2と同様にして3-シクロヘキシルメチル-2-トリフルオロメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル(157 mg, 収率54%)を得た。
¹H NMR (270 MHz, CDCl₃,δ): 8.09-8.05 (m, 2H), 7.06 (dd, J = 7.3, 1.3 Hz, 1H), 2.96 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 1.78-1.59 (m, 6H), 1.01-1.29 (m, 5H); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 308.

工程2
工程1で得られた3-シクロヘキシルメチル-2-トリフルオロメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリルを用い、実施例7の工程2と同様にして3-シクロヘキシルメチル-2-トリフルオロメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-７-カルボン酸(157 mg, 収率95%)を得た。
¹H NMR (270 MHz, CDCl₃,δ): 8.47 (s, 1H), 8.03 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.53 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 2.96 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 1.75-1.60 (m, 6H), 1.23-1.10 (m, 5H); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 327.
工程3
工程2で得られた3-シクロヘキシルメチル-2-トリフルオロメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸と4-アミノピリジンを用い、実施例21の工程4と同様にして化合物35(38.0 mg, 収率51%)を得た。
¹H NMR (270 MHz, CDCl₃,δ): 8.59 (dd, J= 4.8, 1.5 Hz, 2H), 8.19 (s, 1H), 8.11-8.07 (m, 2H), 7.61 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 2H), 7.47 (dd, J = 6.9, 2.0 Hz, 1H), 2.97 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 1.78-1.65 (m, 6H), 1.24-1.06 (m, 5H); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 403.

3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシルメチル)-N-(ピリジン-4-イル)-2-トリフルオロメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物36)
工程1
実施例34の工程3で得られた3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)プロピオン酸(500 mg, 2.60 mmol)をジクロロメタン(5.0 mL)に溶解し、オキサリルクロリド(0.430 mL, 5.12 mmol)、DMF(0.010 mL)を加え、室温で30分撹拌した。溶媒を減圧下留去した。残渣をジクロロメタン(10 mL)に溶解し、-10 ℃に冷却し、無水トリフルオロ酢酸(2.20 mL, 15.8 mmol)、ピリジン(1.70 mL, 21.3 mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。-10 ℃に冷却し、内温が0 ℃を超えないように静かに水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を3 mol/L塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=70/30)で精製し、4-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-1,1,1-トリフルオロブタン-2-オン(204 mg, 収率35%)を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃,δ): 2.75 (t, J= 7.3 Hz, 2H), 2.16-2.02 (m, 2H), 1.84-1.60 (m, 6H), 1.43-1.22 (m, 3H).
工程2
工程1で得られた4-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-1,1,1-トリフルオロブタン-2-オン(100 mg, 0.410 mmol)をDMF(1.0 mL)に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン(0.110 mL, 0.788 mmol)、クロロトリメチルシラン(0.0570 mL, 0.450 mmol)を加え、0 ℃で30分間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウムを加え、ヘキサンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をジクロロメタン(1.0 mL)に溶解し、氷冷下、ブロミン(73.0 mg, 0.456 mmol)を加え、室温で30分間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、Presep(登録商標; けいそう土、顆粒状タイプM, 4.5g/25mL)に通して濾過し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=80/20)で精製し、3-ブロモ-4-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-1,1,1-トリフルオロブタン-2-オン(73.8 mg, 収率56%)を得た。
¹H NMR (270 MHz, CDCl₃,δ): 4.67 (dd, J= 8.6, 6.6 Hz, 1H), 2.17-1.23 (m, 11H).

工程3
工程2で得られた3-ブロモ-4-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-1,1,1-トリフルオロブタン-2-オンと2-アミノピリジン-4-カルボニトリルを用い、実施例1の工程2と同様にして3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシルメチル)-2-トリフルオロメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル(66.6 mg, 収率42%)を得た。
¹H NMR (270 MHz, CDCl₃,δ): 8.11-8.05 (m, 2H), 7.12-7.07 (m, 1H), 3.05 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.17-2.04 (m, 2H), 1.84-1.39 (m, 7H).
工程4
工程3で得られた3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシルメチル)-2-トリフルオロメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリルを用い、実施例7の工程2と同様にして3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシルメチル)-2-トリフルオロメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸(63.0 mg, 収率90%)を得た。
¹H NMR (270 MHz, CDCl₃,δ): 8.49 (dd, J= 2.0, 1.2 Hz, 1H), 8.03 (dd, J= 7.4, 1.2 Hz, 1H), 7.56 (dd, J= 7.1, 2.0 Hz, 1H), 3.06 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 1.90-1.27 (m, 9H); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 363.

工程5
工程4で得られた3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシルメチル)-2-トリフルオロメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸と4-アミノピリジンを用いて、実施例21の工程4と同様にして化合物36(32.1 mg, 収率66%)を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃,δ): 8.60 (dd, J= 4.8, 1.5 Hz, 2H), 8.24 (s, 1H), 8.12 (dd, J = 1.6, 1.1 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 7.3, 1.1 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 2H), 7.51 (dd, J = 7.1, 1.6 Hz, 1H), 3.06 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.19-2.05 (m, 2H), 1.86-1.22 (m, 7H); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 439.

3-ベンジル-2-イソプロピル-N-(ピリジン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物37)
工程1
テトラへドロン・レターズ(Tetrahedron Lett.)、23巻、p.5059(1982年)に記載の方法で得られた4-メチル-1-フェニルペンタン-3-オン(330 mg, 1.88 mmol)をメタノール(6.0 mL)に溶解し、氷冷下、ブロミン(330 mg, 2.06 mmol)を静かに加え、室温で5時間撹拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=90/10)で精製し、2-ブロモ-4-メチル-1-フェニルペンタン-3-オン(401 mg, 収率84%)を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃,δ): 7.34-7.15 (m, 5H), 4.58 (dd, J = 8.4, 6.2 Hz, 1H), 3.49 (dd, J = 13.9, 8.4 Hz, 1H), 3.15 (dd, J = 13.9, 6.2 Hz, 1H), 2.82 (sep, J = 7.0 Hz, 1H), 1.12 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.88 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
工程2
工程1で得られた2-ブロモ-4-メチル-1-フェニルペンタン-3-オンと2-アミノピリジン-4-カルボニトリルを用い、実施例1の工程2と同様にして3-ベンジル-2-イソプロピルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル(64.0 mg, 収率15%)を得た。
¹H NMR (270 MHz, CDCl₃,δ): 7.98 (dd, J= 1.7, 0.8 Hz, 1H), 7.70 (dd, J= 7.3, 0.8 Hz, 1H), 7.33-7.21 (m, 3H), 7.08-7.03 (m, 2H), 6.79 (dd, J = 7.3, 1.7 Hz, 1H), 4.32 (s, 2H), 3.27 (sep, J = 6.9 Hz, 1H), 1.41 (d, J = 6.9 Hz, 6H); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 276.

工程3
工程2で得られた3-ベンジル-2-イソプロピルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリルを用い、実施例7の工程2と同様にして3-ベンジル-2-イソプロピルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸(61.5 mg, 収率90%)を得た。
¹H NMR (270 MHz, CDCl₃,δ): 8.77 (s, 1H), 7.85 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.65-7.60 (m, 1H), 7.35-7.21 (m, 3H), 7.11-7.06 (m, 2H), 4.37 (s, 2H), 3.44-3.10 (m, 2H), 1.55 (d, J = 6.9 Hz, 6H); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 295.
工程4
工程3で得られた3-ベンジル-2-イソプロピルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸と4-アミノピリジンを用い、実施例21の工程4と同様にして化合物37(23.1 mg, 収率53%)を得た。
¹H NMR (270 MHz, CDCl₃,δ): 8.56 (dd, J= 4.8, 1.5 Hz, 2H), 8.08 (dd, J= 1.8, 0.8 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.74 (dd, J = 7.1, 0.8 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 2H), 7.33-7.18 (m, 4H), 7.10-7.05 (m, 2H), 4.34 (s, 2H), 3.28 (sep, J = 6.9 Hz, 1H), 1.42 (d, J = 6.9 Hz, 6H); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 371.

3-シクロヘキシルスルホニル-2-イソプロピル-N-(ピリジン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物38)
工程1
化合物13(237 mg, 0.584 mmol)をイソブチルアルコール(1.2 mL)に溶解し、5 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(1.2 mL)を加え、加熱還流下、終夜撹拌した。反応混合物にジエチルエーテルを加えて撹拌し、水層を取り出し、水層に3 mol/L塩酸(2.0 mL)を加えて撹拌した。析出した結晶を濾取し、3-シクロヘキシルスルホニル-2-イソプロピルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸(86.2 mg, 収率42%)を得た。
¹H NMR (270 MHz, DMSO-d⁶,δ):8.89 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.56 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 3.64-3.61 (m, 1H), 3.37-3.30 (m, 1H), 1.98-1.96 (m, 2H), 1.78-1.76 (m, 2H), 1.62-1.57 (m, 1H), 1.46-1.07 (m, 11H); ESIMS m/z: [M + H ]⁺ 351.
工程2
工程1で得られた3-シクロヘキシルスルホニル-2-イソプロピルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸と4-アミノピリジンを用いて、実施例21の工程4と同様にして化合物38(57.0 mg, 収率63%)を得た。
¹H NMR (270 MHz, CDCl₃,δ): 9.00 (dd, J = 7.3, 1.2 Hz, 1H), 8.60 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 2H), 8.15 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.61 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 2H), 7.46 (dd, J = 7.3, 1.2 Hz, 1H), 3.77-3.68 (m, 1H), 3.02-2.96 (m, 1H), 2.09-2.05 (m, 2H), 1.91-1.89 (m, 2H), 1.57-1.44 (m, 2H), 1.40 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 1.32-1.14 (m, 4H); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 427.

3-シクロヘキシルスルホニル-2-イソプロピル-6-メチル-N-(ピリジン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物39)
工程1
オーガニック・シンセシス(Org. Synth.)、55巻、p.24に記載の方法で得られた1-ブロモ-3-メチルブタン-2-オンと国際公開第2007/113226号パンフレットに記載の方法で得られた2-アミノ-5-ブロモピリジン-4-カルボニトリルを用い、実施例1の工程2と同様にして、6-ブロモ-2-イソプロピルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル(294 mg, 収率22%)を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃,δ): 8.34 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 3.15 (sep, J = 6.9 Hz, 1H), 1.37 (d, J = 6.9 Hz, 6H); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 264, 266.
工程2
工程1で得られた6-ブロモ-2-イソプロピルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル(200 mg, 0.757 mmol)を1,4-ジオキサン-水(2/1)(1.5 mL)に溶解し、メチルボロン酸(140 mg, 2.33 mmol)、炭酸ナトリウム(240 mg, 2.26 mmol)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(62.0 mg, 0.0759 mmol)を加え、加熱還流下、3時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、水を加え、Presep(登録商標; けいそう土、顆粒状タイプM, 4.5g/25mL)を通して濾過し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=98/2)で精製し、2-イソプロピル-6-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル(58.0 mg, 収率38%)を得た。
¹H NMR (270 MHz, CDCl₃,δ): 7.96 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 3.13 (sep, J = 6.9 Hz, 1H), 2.46 (s, 3H), 1.37 (d, J= 6.9 Hz, 6H); ESIMS m/z: [M + H]⁺200.

工程3
工程2で得られた2-イソプロピル-6-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル(500 mg, 2.51 mmol)をDMF(3.0 mL)に溶解し、N-ヨードコハク酸イミド(621 mg, 2.76 mmol)を加え、遮光室温下で6時間撹拌した。反応混合物に炭酸ナトリウム水溶液を加えた。析出した結晶を濾取し、減圧下乾燥し、3-ヨード-2-イソプロピル-6-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル(752 mg, 収率92%)を得た。
¹H NMR (270 MHz, CDCl₃,δ): 7.99 (br s, 1H), 7.89 (br s, 1H), 3.21-3.18 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 1.37 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
工程4
工程3で得られた3-ヨード-2-イソプロピル-6-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリルを用いて、実施例12と同様にして3-シクロヘキシルチオ-2-イソプロピル-6-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル(241 mg, 収率50%)を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃,δ): 8.31 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 3.51-3.42 (m, 1H), 2.88-2.83 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 1.85-1.77 (m, 4H), 1.60-1.58 (m, 1H), 1.37-1.34 (m, 5H), 1.36 (d, J = 7.0 Hz, 6H).

工程5
工程4で得られた3-シクロヘキシルチオ-2-イソプロピル-6-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリルを用いて、実施例13と同様にして3-シクロヘキシルスルホニル-2-イソプロピル-6-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル(237 mg, 収率90%)を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃,δ): 8.80 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 3.70-3.61 (m, 1H), 2.95-2.90 (m, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.03-2.00 (m, 2H), 1.88-1.86 (m, 2H), 1.70-1.67 (m, 1H), 1.53-1.11 (m, 5H), 1.34 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
工程6
工程5で得られた3-シクロヘキシルスルホニル-2-イソプロピル-6-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリルを用い、実施例7の工程2と同様にして3-シクロヘキシルスルホニル-2-イソプロピル-6-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸(179 mg, 収率72%)を得た。
¹H NMR (270 MHz, DMSO-d⁶,δ): 8.63 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 3.65-3.55 (m, 1H), 3.47-3.43 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 1.97-1.93 (m, 2H), 1.78-1.76 (m, 2H), 1.61-1.58 (m, 1H), 1.46-1.06 (m, 5H), 1.28 (d, J = 7.3 Hz, 6H); ESIMS m/z: [M + H ]⁺ 365.
工程7
工程6で得られた3-シクロヘキシルスルホニル-2-イソプロピル-6-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸と4-アミノピリジンを用いて、実施例21の工程4と同様にして化合物39(93.0 mg, 収率96%)を得た。
¹H NMR (270 MHz, CDCl₃,δ): 8.76 (s, 1H), 8.59 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.86-7.82 (br m, 2H), 7.56 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.74-3.64 (m, 1H), 3.00-2.90 (m, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.09-2.01 (m, 2H), 1.93-1.88 (m, 2H), 1.73-1.68 (m, 1H), 1.50-1.42 (m, 1H), 1.37 (d, J = 7.6 Hz, 6H), 1.30-1.12 (m, 4H); ESIMS m/z: [M + H ]⁺ 441.

3-シクロヘキシルチオ-2-イソプロピル-N-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物40)
工程1
実施例7の工程2で得られた2-イソプロピルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸とアニリンを用いて、実施例7の工程3と同様にして3-ヨード-2-イソプロピル-N-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(2.91 g, 定量的)を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃,δ): 8.17 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.99-7.88 (m, 1H), 7.64 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.43-7.38 (m, 3H), 7.18 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 3.26-3.17 (m, 1H), 1.39 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
工程2
工程1で得られた3-ヨード-2-イソプロピル-N-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミドを用いて、実施例12と同様にして化合物40(98.0 mg, 収率20%)を得た。
¹H NMR (270 MHz, CDCl₃,δ): 8.48 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.11-7.94 (m, 2H), 7.63 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.39-7.37 (m, 3H), 7.19-7.15 (m, 1H), 3.54-3.44 (m, 1H), 2.88-2.84 (m, 1H), 1.93-1.75 (m, 4H), 1.37 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.26-1.16 (m, 6H); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 394.

3-シクロヘキシルスルホニル-2-イソプロピル-N-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物41)
化合物40を用いて、実施例13と同様にして化合物41(60.0 mg, 収率92%)を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃,δ): 8.97 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.20 (br s, 1H), 8.01-7.98 (m, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.46-7.41 (m, 3H), 7.23-7.17 (m, 1H), 3.80-3.65 (m, 1H), 3.00-2.96 (m, 1H), 2.10-2.05 (m, 2H), 1.92-1.87 (m, 2H), 1.60-1.11 (m, 6H), 1.40 (d, J = 6.9 Hz, 6H); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 426.

2-tert-ブチル-3-シクロヘキシルメチル-8-メチル-N-(ピリジン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物42)
工程1
2-ブロモ-1-シクロヘキシル-4,4-ジメチルペンタン-3-オンとヨーロッパ特許公開第1790650号明細書に記載の方法で得られた2-アミノ-3-メチルピリジン-4-カルボン酸メチルを用いて、実施例1の工程2と同様にして2-tert-ブチル-3-シクロヘキシルメチル-8-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸メチル(44.8 mg, 収率39%)を得た。
¹H NMR (270 MHz, CDCl₃,δ): 7.71 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 2.89 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 1.77-1.57 (m, 6H), 1.48 (s, 9H), 1.25-1.00 (m, 5H); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 343.

工程2
工程1で得られた2-tert-ブチル-3-シクロヘキシルメチル-8-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸メチルを用いて、実施例2の工程1と同様にして2-tert-ブチル-3-シクロヘキシルメチル-8-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸(38.5 mg, 収率90%)を得た。
¹H NMR (270 MHz, CDCl₃,δ): 7.94 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 3.10 (s, 3H), 2.99 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 1.76-1.67 (m, 5H), 1.64 (s, 9H), 1.35-1.07 (m, 6H); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 329.
工程3
工程2で得られた2-tert-ブチル-3-シクロヘキシルメチル-8-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸と4-アミノピリジンを用いて、実施例21の工程4と同様にして化合物42(11.6 mg, 収率63%)を得た。
¹H NMR (270 MHz, CDCl₃,δ): 8.55 (dd, J= 5.0, 1.7 Hz, 2H), 8.03 (s, 1H), 7.71 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 5.0, 1.7 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 2.91 (d, J= 6.9 Hz, 2H), 2.79 (s, 3H), 1.76-1.58 (m, 6H), 1.49 (s, 9H), 1.21-1.05 (m, 5H); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 405.

3-シクロヘキシルオキシメチル-2-イソプロピル-6-メチル-N-(ピリジン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物43)
工程1
実施例39の工程1で得られた6-ブロモ-2-イソプロピルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリルを用い、実施例21の工程1と同様にして6-ブロモ-3-ヒドロキシメチル-2-イソプロピルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル(241 mg, 収率74%)を得た。
¹H NMR (270 MHz, CDCl₃,δ): 8.52 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 5.02 (s, 2H), 3.20 (sep, J = 6.9 Hz, 1H), 1.80 (s, 1H), 1.36 (d, J = 6.9 Hz, 6H); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 294, 296.
工程2
工程1で得られた6-ブロモ-3-ヒドロキシメチル-2-イソプロピルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリルを用い、実施例21の工程2と同様にして、6-ブロモ-3-シクロヘキシルオキシメチル-2-イソプロピルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル(1.42 g, 収率65%)を得た。
¹H NMR (270 MHz, CDCl₃,δ): 8.43 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 4.83 (s, 2H), 3.38-3.28 (m, 1H), 3.19 (sep, J= 7.0 Hz, 1H), 1.96-1.86 (m, 2H), 1.80-1.71 (m, 2H), 1.62-1.51 (m, 1H), 1.36 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 1.34-1.18 (m, 5H); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 376, 378.

工程3
工程2で得られた6-ブロモ-3-シクロヘキシルオキシメチル-2-イソプロピルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル(100 mg, 0.266 mmol)を1,4-ジオキサン-水(2/1)(1.5 mL)に溶解し、メチルボロン酸(64.0 mg, 1.07 mmol)、炭酸ナトリウム(85.0 mg, 0.802 mmol)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(44.0 mg, 0.0539 mmol)を加え、加熱還流下、3時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、水を加え、Presep(登録商標; けいそう土、顆粒状タイプM, 4.5g/25mL)を通して濾過し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=98/2)で精製し、3-シクロヘキシルオキシメチル-2-イソプロピル-6-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル(51.4 mg, 収率62%)を得た。
¹H NMR (270 MHz, CDCl₃,δ): 8.07-8.05 (m, 1H), 7.93 (s, 1H), 4.82 (s, 2H), 3.37-3.27 (m, 1H), 3.17 (sep, J= 6.9 Hz, 1H), 2.50 (s, 3H), 1.97-1.87 (m, 2H), 1.83-1.70 (m, 2H), 1.60-1.50 (m, 1H), 1.37 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.36-1.18 (m, 5H); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 312.
工程4
工程3で得られた3-シクロヘキシルオキシメチル-2-イソプロピル-6-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリルを用い、実施例7の工程2と同様にして3-シクロヘキシルオキシメチル-2-イソプロピル-6-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸(22.0 mg, 収率40%)を得た。
¹H NMR (270 MHz, CDCl₃,δ): 8.41 (br s, 1H), 7.87 (br s, 1H), 6.87 (br s, 1H), 4.75 (br s, 1H), 3.34-3.13 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 1.94-1.83 (m, 2H), 1.77-1.67 (m, 3H), 1.57-1.51 (m, 1H), 1.42 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.34-1.18 (m, 5H); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 331.
工程5
工程4で得られた3-シクロヘキシルオキシメチル-2-イソプロピル-6-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸と4-アミノピリジンを用い、実施例21の工程4と同様にして化合物43(26.3 mg, 収率90%)を得た。
¹H NMR (270 MHz, CDCl₃,δ): 9.47 (s, 1H), 8.54 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.68 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 2H), 4.78 (s, 2H), 3.35-3.26 (m, 1H), 3.13 (sep, J= 6.9 Hz, 1H), 2.47 (s, 3H), 1.96-1.86 (m, 2H), 1.80-1.71 (m, 2H), 1.60-1.51 (m, 1H), 1.35-1.21 (m, 11H); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 407.

3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシルメチル)-5-メチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2-トリフルオロメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物44)
工程1
実施例36工程2で得られた3-ブロモ-4-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-1,1,1-トリフルオロブタン-2-オンと国際公開第2008/009750号パンフレットに記載の方法で得られた2-アミノ-6-メチルピリジン-4-カルボン酸エチルを用い、実施例1の工程2と同様にして3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシルメチル)-5-メチル-2-トリフルオロメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチル(148 mg, 収率19%)を得た。
¹H NMR (270 MHz, CDCl₃,δ): 8.26 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 4.41 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.23 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.15-2.03 (br m, 2H), 1.83-1.29 (m, 7H), 1.41 (t, J = 7.1 Hz, 3H); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 405.

工程2
工程1で得られた3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシルメチル)-5-メチル-2-トリフルオロメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチルを用い、実施例7の工程2と同様にして3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシルメチル)-5-メチル-2-トリフルオロメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸(114 mg, 収率84%)を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d⁶,δ): 7.75 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 3.14 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.04-1.58 (m, 7H), 1.33-1.15 (m, 2H); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 376.
工程3
工程2で得られた3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシルメチル)-5-メチル-2-トリフルオロメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸と4-アミノテトラヒドロピランを用い、実施例21の工程4と同様にして化合物44(52.8 mg, 収率72%)を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃,δ): 7.80 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.17 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.26-4.13 (m, 1H), 4.05-3.97 (m, 2H), 3.59-3.49 (m, 2H), 3.21 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.18-1.96 (m, 4H), 1.75-1.42 (m, 9H); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 460.

2-tert-ブチル-3-シクロヘキシルメチル-N,N-ジエチルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-7-カルボキサミド(化合物45)
工程1
市販の2-アミノピリミジン-4-カルボン酸とジエチルアミンを用い、実施例2の工程2と同様にして2-アミノ-N,N-ジエチルピリミジン-4-カルボキサミド(701 mg, 収率63%)を得た。
¹H NMR (270 MHz, CDCl₃,δ): 8.39 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.75 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 3.52 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 3.31 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.24 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.17 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
工程2
工程1で得られた2-アミノ-N,N-ジエチルピリミジン-4-カルボキサミドと国際公開第2008/032764号パンフレットに記載の方法で得られた2-ブロモ-1-シクロヘキシル-4,4-ジメチルペンタン-3-オンを用い、実施例1の工程2と同様にして化合物45(51.0 mg, 収率27%)を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃,δ): 8.24 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.20 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 3.74 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.58 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.91 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.69-1.65 (m, 5H), 1.50 (s, 9H), 1.28-1.07 (m, 12H); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 371.

2-tert-ブチル-3-シクロヘキシルメチル-N-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-7-カルボキサミド(化合物46)
工程1
化合物45を用い、実施例38の工程1と同様にして2-tert-ブチル-3-シクロヘキシルメチルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-7-カルボン酸(28.8 mg, 収率51%)を得た。
¹H NMR (270 MHz, CDCl₃,δ): 8.41 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.72 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 2.98 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 1.71-1.64 (m, 5H), 1.53 (s, 9H), 1.23-1.15 (m, 6H); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 316.
工程2
工程1で得られた2-tert-ブチル-3-シクロヘキシルメチルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-7-カルボン酸とアニリンを用い、実施例21の工程4と同様にして化合物46(8.8 mg, 収率18%)を得た。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃,δ): 9.93 (s, 1H), 8.38 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.86-7.76 (m, 3H), 7.43-7.36 (m, 2H), 7.20-7.12 (m, 1H), 2.97 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 1.79-1.60 (m, 6H), 1.54 (s, 9H), 1.26-1.15 (m, 5H); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 391.

2-tert-ブチル-3-シクロヘキシルメチル-N-フェニルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-7-カルボキサミド(化合物47)
工程1
国際公開第2008/032764号パンフレットに記載の方法で得られた6-アミノピリミジン-4-カルボン酸プロピル(1.20 g, 6.62 mmol)と国際公開第2008/032764号パンフレットに記載の方法で得られた2-ブロモ-1-シクロヘキシル-4,4-ジメチルペンタン-3-オン(1.21 g, 4.42 mmol)を、130 ℃で終夜撹拌した。氷冷下、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=10/90→30/70)で精製し、2-tert-ブチル-3-シクロヘキシルメチルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-7-カルボン酸プロピル(289 mg, 収率18%)を得た。
¹H NMR (270 MHz, CDCl₃,δ): 8.88 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.33 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 4.37 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.00 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.84-1.82 (m, 2H), 1.70-1.64 (m, 6H), 1.48 (s, 9H), 1.20-1.11 (m, 5H), 1.04 (t, J = 7.3 Hz, 3H).

工程2
工程1で得られた2-tert-ブチル-3-シクロヘキシルメチルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-7-カルボン酸プロピル(280 mg, 0.783 mmol)を70%エタノール水溶液(3.0 mL)に溶解し、水酸化リチウム・1水和物(36.1 mg, 0.862 mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。氷冷下、反応混合物に3 mol/L塩酸(0.287 mL)を加えた。析出した結晶を濾取し、減圧下乾燥し、2-tert-ブチル-3-シクロヘキシルメチルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-7-カルボン酸(197 mg, 収率80%)を得た。
¹H NMR (270 MHz, DMSO-d⁶,δ): 9.12 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 3.03 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 1.60-1.53 (m, 6H), 1.40 (s, 9H), 1.20-1.10 (m, 5H).
工程3
工程2で得られた2-tert-ブチル-3-シクロヘキシルメチルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-7-カルボン酸とアニリンを用い、実施例21の工程4と同様にして化合物47(55.7 mg, 収率90%)を得た。
¹H NMR (270 MHz, CDCl₃,δ): 9.76 (br s, 1H), 8.82-8.78 (br m, 1H), 8.43-8.42 (br m, 1H), 7.78-7.75 (m, 2H), 7.39-7.37 (m, 2H), 7.17-7.12 (m, 1H), 3.03 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 1.73-1.71 (m, 5H), 1.55-1.48 (m, 2H), 1.50 (s, 9H), 1.20-1.16 (m, 4H); ESIMS m/z: [M + H]⁺391.

3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシルメチル)-N-(3-メタンスルホニルフェニル)-2-トリフルオロメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物48)
実施例36の工程4で得られた3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシルメチル)-2-トリフルオロメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸(50.0 mg, 0.138 mmol)をジクロロメタン(1.0 mL)に溶解し、氷冷下、塩化オキサリル(0.0180 mL, 0.207 mmol)、DMF(0.0010 mL, 0.014 mmol)を加え、室温で20分撹拌した。溶媒を減圧下溜去し、ジクロロエタン(1.0 mL)を加え、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.0480 mL, 0.276 mmol)、3-メタンスルホンフェニルアミン(0.0470 mg, 0.276 mmol)を加え、50 ℃で2時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、Presep(登録商標; けいそう土、顆粒状タイプM, 4.5g/25mL)を通して濾過し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=50/50→0/100)で精製し、化合物48(21.3 mg, 収率34%)を得た。
¹H NMR (270 MHz, CDCl₃,δ): 8.74 (s, 1H), 8.22-8.15 (m, 3H), 8.08 (dd, J = 7.3, 0.7 Hz, 1H), 7.75-7.71 (m, 1H), 7.61 (dd, J= 8.1, 8.1 Hz, 1H), 7.53 (dd, J= 7.3, 1.8 Hz, 1H), 3.13 (s, 3H), 3.05 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 2.06 (s, 2H), 1.80-1.46 (m, 7H); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 516.

3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシルメチル)-N-{(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル-d₂}-2-トリフルオロメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物62)
工程1
テトラヒドロ-2H-ピランカルボン酸メチル(1.00g, 6.94 mmol)をTHF-CD₃OD-D₂0(10:2:1)混合溶媒(25 mL)に溶解し、氷冷下、重水素化ホウ素ナトリウム(0.581 g, 13.9 mmol)を加え、50 ℃で2時間撹拌した。氷冷下、反応混合物にアセトンと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=80/20→50/50)で精製し、(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタノール-d₃(0.581 g, 収率70%)を得た。
¹H NMR (270 MHz, CDCl₃,δ): 4.04-3.95 (m, 2H), 3.47-3.33 (m, 2H), 1.80-1.28 (m, 5H).
工程2
工程1で得られた(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタノール-d₃(0.580 g, 4.87 mmol)をトルエン(6 mL)に溶解し、フタルイミド(0.788 g, 5.35 mmol）、トリフェニルホスフィン(1.53 g, 5.84 mmol)、アゾジカルボン酸ジエチルのトルエン溶液(2.2 mol/L)(3.32 mL, 7.30 mmol)を加え、50 ℃で1時間撹拌した。溶媒を減圧下溜去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=80/20→50/50)で精製し、2-{(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル-d₂}イソインドリン-1,3-ジオン(0.686 g, 収率57%)を得た。
¹H NMR (270 MHz, CDCl₃,δ): 7.88-7.83 (m, 2H), 7.76-7.70 (m, 2H), 4.01-3.93 (m, 2H), 3.41-3.29 (m, 2H), 2.11-1.98 (m, 1H), 1.64-1.31 (m, 4H).

工程3
工程2で得られた2-{(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル-d₂}イソインドリン-1,3-ジオン(0.680 g, 2.75 mol)をエタノール(5.0 mL)に懸濁し、ヒドラジン1水和物(0.160 mL, 3.30 mmol)を加え、加熱還流下、終夜撹拌した。氷冷下、反応混合物にヘキサンを加え、析出物を濾過で除去した。氷冷下、濾液に2 mol/L塩酸(エタノール溶液)(1.34 mL)を加えた。析出する白色結晶をろ取し、減圧下乾燥し、(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタンアミン-d₃塩酸塩(0.179 g, 収率42%)を得た。
¹H NMR (270 MHz, CD3OD_,δ): 4.00-3.93 (m, 2H), 3.47-3.37 (m, 2H), 1.93-1.82 (m, 1H), 1.72-1.63 (m, 2H), 1.42-1.27 (m, 2H).
工程4
実施例36の工程4で得られた3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシルメチル)-2-トリフルオロメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸(70 mg, 0.193 mmol)をTHF(1.0 mL)に溶解し、(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタンアミン-d₃塩酸塩(59 mg, 0.386 mmol)、EDC・HCl(15 mg, 0.097 mmol)、およびHOBt・H₂O(15 mg, 0.097 mmol)、炭酸カリウム(53 mg, 0.386 mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、Presep(登録商標; けいそう土、顆粒状タイプM, 4.5g/25mL)を通して濾過し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=98/2→95/5)で精製し、化合物62(29.5 mg, 収率21%)を得た。
¹H NMR (270 MHz, CDCl₃,δ): 8.02 (dd, J= 7.2, 1.0 Hz, 1H), 7.94 (dd, J= 2.0, 1.0 Hz, 1H), 7.44 (dd, J= 7.2, 2.0 Hz, 1H), 6.25 (br s, 1H), 4.05-3.96 (m, 2H), 3.47-3.33 (m, 2H), 3.03 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.18-1.23 (m, 14H); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 462.

3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシルメチル)-N-(1,3-ジヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-2-トリフルオロメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物63)
実施例36の工程4で得られた3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシルメチル)-2-トリフルオロメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸(0.200 g, 0.552 mmol)をDMF(2.0 mL)に溶解し、2-アミノ-2-メチル-1,3-プロパンジオール(0.116 g, 1.10 mmol)、4-(4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-メチルモルホリニウムクロライド(DMT-MM)(0.306 g, 1.10 mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、Presep(登録商標; けいそう土、顆粒状タイプM, 4.5g/25mL)を通して濾過し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=95/5→90/10)で精製した。得られた白色固体をtert-ブチルメチルエーテルでリスラリーし、化合物63(230 mg, 収率 93%)を得た。
¹H NMR (270 MHz, DNSO-d6_,δ): 8.65 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.65 (br s, 1H), 7.40 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.76 (t, J= 5.9 Hz, 2H), 3.69-3.54 (m, 4H), 3.08 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 2.05-1.18 (m, 9H), 1.30 (s, 3H); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 450.

{3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシルメチル)-2-トリフルオロメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル}{(2-ヒドロキシメチル)-2-メチルアジリジン-1-イル}メタノン(化合物64)
化合物63(30.0 mg, 0.0670 mmol)をピリジン(0.6 mL)に溶解し、p-トルエンスルホニルクロリド(14.0 mg, 0.0730 mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、Presep(登録商標; けいそう土、顆粒状タイプM, 4.5g/25mL)を通して濾過し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=95/5→90/10)で精製し、化合物64(11.3 mg, 収率39%)を得た。
¹H NMR (270 MHz, CDCl₃,δ): 8.11 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 7.3, 1.5 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.16 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.83-3.74 (m, 1H), 3.59-3.48 (m, 1H), 3.02 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.30-2.22 (m, 1H), 2.18-2.05 (m, 2H), 1.82-1.38 (m, 7H), 1.36 (s, 3H); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 432.

3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシルメチル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2-(1-トリフルオロメチルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物65)
工程1
メチルホスホン酸ジメチル(4.06 mL, 37.9 mmol)をTHF(70 mL)に溶解し、-78 ℃でn-ブチルリチウム(1.63 mol/L-THF溶液)(23.3 mL, 37.9 mmol)を加え、30分撹拌した。-78 ℃のまま反応混合物に、国際公開第2008/30466号パンフレットに記載の方法に準じて得られたN-メトキシ-N-メチル-1-トリフルオロメチルシクロプロパンカルボキサミド(6.80 g, 34.5 mmol)のTHF(30 mL)溶液を静かに加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=98/2→95/5)で精製し、2-オキソ-2-(1-トリフルオロメチルシクロプロピル)エチルホスホン酸ジメチル(7.01 g, 収率78%)を得た。
¹H NMR (270 MHz, CDCl₃,δ): 3.81 (d, J= 11.4 Hz, 6H), 3.36 (d, J = 21.3 Hz, 2H), 1.58-1.50 (m, 2H), 1.46-1.39 (m, 2H).
工程2
工程1で得られた2-オキソ-2-(1-トリフルオロメチルシクロプロピル)エチルホスホン酸ジメチルと4,4-ジフルオロシクロヘキサンカルバルデヒドを用いて実施例34の工程1と同様にして3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-1-(1-トリフルオロメチルシクロプロピル)プロパン-2-エン-1-オン(745 mg, 収率69%)を得た。
¹H NMR (270 MHz, CDCl₃,δ): 6.93 (dd, J= 15.4, 7.0 Hz, 1H), 6.64-6.57 (m, 1H), 2.36-2.24 (m, 1H), 2.19-2.07 (m, 2H), 1.91-1.32 (m, 10H).

工程3
工程2で得られた3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-1-(1-トリフルオロメチルシクロプロピル)プロパン-2-エン-1-オン(0.746 g, 2.64 mmol)をエタノール(10 mL)に溶解し、ThalesNano Technologies社製 10% Pd/C CatCart (30mm)を用いてH-cube(登録商標)のfull H2modeで、25℃で反応させることにより、3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-1-(1-トリフルオロメチルシクロプロピル)プロパン-1-オン(0.715 g, 収率95%)を得た。
¹H NMR (270 MHz, CDCl₃,δ): 2.77 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 2.15-2.00 (m, 2H), 1.82-1.51 (m, 6H), 1.45-1.18 (m, 7H).
工程4
工程3で得られた3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-1-(1-トリフルオロメチルシクロプロピル)プロパン-1-オン(0.200 g, 0.704 mmol)をTHF(2.0 mL)に溶解し、氷冷下、DBU(0.117 mL, 0.774 mmol）、クロロトリエチルシラン(0.130 mL, 0.774 mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ヘプタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=95/5→90/10)で精製し、{3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-1-(1-トリフルオロメチルシクロプロピル)プロペ-1-エニルオキシ}トリエチルシラン(0.253 g, 収率90%)を得た。
¹H NMR (270 MHz, CDCl₃,δ): 4.84 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 2.12-0.63 (m, 30H).

工程5
工程4で得られた{3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-1-(1-トリフルオロメチルシクロプロピル)プロペ-1-エニルオキシ}トリエチルシラン(3.00 g, 7.53 mmol)をジクロロメタン(30 mL)に溶解し、氷冷下、ブロミン(1.32 g, 8.28 mmmol)のジクロロメタン溶液(10 mL)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、ヘキサンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=90/10→80/20)で精製し、2-ブロモ-3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-1-(1-トリフルオロメチルシクロプロピル)プロパン-1-オン(2.69 g, 収率98%)を得た。
¹H NMR (270 MHz, CDCl₃,δ):4.79 (t, J= 7.3 Hz, 1H), 2.16-2.04 (m, 2H), 2.00-1.93 (m, 2H), 1.85-1.20 (m, 11H).
工程6
工程5で得られた2-ブロモ-3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-1-(1-トリフルオロメチルシクロプロピル)プロパン-1-オン(0.512 g, 1.41 mmol)、2-アミノ-4-シアノピリジン(0.185 g, 1.55 mmol)、モレキュラーシーブス4A(0.40 g)をn-ブタノール(3.0 mL)に懸濁し、加熱還流下3日間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、セライト(登録商標)に通して濾過し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=80/20→65/35)で精製し、3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシルメチル)-2-(1-トリフルオロメチルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル(0.0999 g, 収率18%)を得た。
¹H NMR (270 MHz, CDCl₃,δ): 8.03-7.99 (m, 2H), 6.99 (dd, J = 7.1, 1.6 Hz, 1H), 3.01 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 2.20-2.04 (m, 2H), 1.98-1.38 (m, 9H), 1.28-1.17 (m, 2H).

工程7
工程6で得られた3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシルメチル)-2-(1-トリフルオロメチルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリルを用いて実施例7の工程2と同様にして3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシルメチル)-2-(1-トリフルオロメチルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸(103 mg, 収率99%)を得た。
¹H NMR (270 MHz, DMSO-d⁶,δ): 13.33 (br s, 1H), 8.52 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.07 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 7.3, 1.5 Hz, 1H), 3.02 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 2.07-1.12 (m, 13H); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 403.
工程8
工程7で得られた3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシルメチル)-2-(1-トリフルオロメチルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸と4-アミノテトラヒドロピラン塩酸塩を用いて実施例49の工程4と同様にして化合物65(60.8 mg, 収率72%)を得た。
¹H NMR (270 MHz, CDCl₃,δ): 7.97 (d, J= 7.1 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 7.1, 1.6 Hz, 1H), 6.03 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.28-4.13 (m, 1H), 4.06-3.96 (m, 2H), 3.60-3.49 (m, 2H), 2.99 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 2.11-1.91 (m, 5H), 1.81-1.38 (m, 10H), 1.29-1.19 (m, 2H); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 486.

N-{(1,4-ジオキセパン-6-イル)メチル}-3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシルメチル)-5-メチル-2-トリフルオロメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物93)
工程1
国際公開第2008/29825号パンフレットに記載の方法で得られた1,4-ジオキセパン-6-イルメタノールを用いて実施例49の工程2 と同様にして2-{(1,4-ジオキセパン-6-イル)メチルイソインドリン-1,3-ジオン(251 mg, 収率85%)を得た。
¹H NMR (270 MHz, CDCl₃,δ): 7.87-7.83 (m, 2H), 7.75-7.70 (m, 2H), 3.96-3.88 (m, 2H), 3.76 (s, 4H), 3.73-3.65 (m, 4H), 2.64-2.51 (m, 1H).
工程2
工程1で得られた2-{(1,4-ジオキセパン-6-イル)メチルイソインドリン-1,3-ジオンを用いて化合物62の工程3と同様にして(1,4-ジオキセパン-6-イル)メチルアミン塩酸塩の粗生成物を得て、そのまま次の反応に用いた。
工程3
実施例44の工程2で得られた3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシルメチル)-5-メチル-2-トリフルオロメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸と工程2で得られた(1,4-ジオキセパン-6-イル)メチルアミン塩酸塩を用いて実施例49の工程4と同様にして化合物93(39.9 mg, 収率44%)を得た。
¹H NMR (270 MHz, CDCl₃,δ): 7.80 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.97 (br s, 1H), 4.03 (dd, J= 12.8, 5.6 Hz, 2H), 3.79 (s, 4H), 3.78 (dd, J = 12.8, 5.6 Hz, 2H), 3.53 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.22 (d, J= 6.3 Hz, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.46-2.36 (m, 1H), 2.17-2.04 (m, 2H), 1.76-1.36 (m, 7H); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 490.

3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシルメチル)-N-(1,1-ジオキソテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-5-メチル-2-トリフルオロメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物94)
化合物74を用いて実施例13と同様にして化合物94(70.0 mg, 収率 66%)を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃,δ): 7.86 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.64 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.35-4.24 (m, 1H), 3.24-3.13 (m, 6H), 2.90 (s, 3H), 2.49-2.03 (m, 6H), 1.74-1.38 (m, 7H); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 508.

3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシルメチル)-5-メチル-N-{(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル}-2-トリフルオロメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物95)
工程1
実施例44の工程2で得られた3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシルメチル)-5-メチル-2-トリフルオロメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸とアンモニア水を用いて実施例2の工程2と同様にして3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシルメチル)-5-メチル-2-トリフルオロメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(83.8 mg, 収率95%)を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃,δ): 7.87 (d, J= 1.1 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 3.23 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.14-2.06 (m, 2H), 1.72-1.41 (m, 7H).
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 376.

工程2
工程1で得られた3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシルメチル)-5-メチル-2-トリフルオロメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(150 mg, 0.400 mmol)をDMF(1.0 mL)に溶解し、国際公開第2004/113322号パンフレットに記載の方法で得られた(3-メチルオキセタン-3-イル)メチルメタンスルホン酸(86.0 mg, 0.480 mmol)、炭酸セシウム(651 mg, 2.00 mmol)を加え、50 ℃で終夜撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、Presep(登録商標; けいそう土、顆粒状タイプM, 4.5g/25mL)を通して濾過し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=98/2→95/5)で精製した。得られた白色アモルファスをtert-ブチルメチルエーテルでリスラリーし、化合物95(39.6 mg, 収率 22%)を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃,δ): 7.85 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.63-6.55（br m, 1H）4.52 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 4.48 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.66 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.22 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.19-2.03 (m, 2H), 1.72-1.41 (m, 7H), 1.36 (s, 3H); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 460.

3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシルメチル)-2-(1,1-ジフルオロエチル)-5-メチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物96)
工程1
2,2-ジフルオロプロピオン酸エチルを用い、実施例52の工程1と同様にして3,3-ジフルオロ-2-オキソブチルホスホン酸ジメチル(6.11 g, 収率57%)を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃,δ): 3.82 (d, J= 11.4 Hz, 6H), 3.36 (dt, J = 22.1, 1.2 Hz, 2H), 1.74 (t, J = 19.2 Hz, 3H).
工程2
工程1で得られた3,3-ジフルオロ-2-オキソブチルホスホン酸ジメチルと4,4-ジフルオロシクロヘキサンカルバルデヒドを用い、実施例34の工程1と同様にして1-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-4,4-ジフルオロペンタ-1-エン-3-オン(113 mg, 収率21%)を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃,δ): 7.14 (dd, J= 15.8, 6.6 Hz, 1H), 6.58-6.50 (m, 1H), 2.41-2.26 (m, 1H), 2.24-2.09 (m, 3H), 1.97-1.51 (m, 8H).

工程3
工程2で得られた1-(4,4-ジフルオロヘキシル)-4,4-ジフルオロペンタ-1-エン-3-オンを用い、実施例52の工程3と同様にして1-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-4,4-ジフルオロペンタン-3-オン(0.973 g, 収率84%)を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃,δ): 2.72 (tt, J= 7.3, 1.5 Hz, 2H), 2.15-2.01 (m, 2H), 1.82-1.21 (m, 12H).
工程4
工程3で得られた1-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-4,4-ジフルオロペンタン-3-オンを用い、実施例52の工程4と同様にして{1-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-4,4-ジフルオロペンタ-2-エン-3-イルオキシ}トリエチルシラン(31.5 mg, 収率43%)を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃,δ): 5.12 (t, J= 7.3 Hz, 1H), 2.16-1.21 (m, 14H), 0.99 (t, J = 7.9 Hz, 9H), 0.71 (q, J= 7.9 Hz, 6H).
工程5
工程4で得られた{1-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-4,4-ジフルオロペンタ-2-エン-3-イルオキシ}トリエチルシラン用い、実施例52の工程5と同様にして2-ブロモ-1-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-4,4-ジフルオロペンタ-3-オン(39.2 mg, 収率87%)を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃,δ): 4.85-4.78 (m, 1H), 2.18-1.23 (m, 14H).

工程6
工程5で得られた2-ブロモ-1-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-4,4-ジフルオロペンタ-3-オンと国際公開第2008/009750号パンフレットに記載の方法で得られた2-アミノ-6-メチルピリジン-4-カルボン酸エチルを用い、実施例52の工程6と同様にして3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシルメチル)-2-(1,1-ジフルオロエチル)-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチル(7.90 mg, 収率13%)を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃,δ): 8.22 (d, J= 1.1 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 4.40 (q, J = 7.1 Hz, 3H), 3.28 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.26-1.33 (m, 14H); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 401.
工程7
工程6で得られた3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシルメチル)-2-(1,1-ジフルオロエチル)-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチルを用い、実施例52の工程7と同様にして3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシルメチル)-2-(1,1-ジフルオロエチル)-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸(179 mg, 収率75%)を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d⁶,δ): 13.30 (br s, 1H), 7.97 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.19 (d, J= 1.1 Hz, 1H), 3.21 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.10 (t, J= 19.1 Hz, 3H), 2.02-1.18 (m, 9H); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 373.
工程8
工程7で得られた3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシルメチル)-2-(1,1-ジフルオロエチル)-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸と4-アミノテトラヒドロピラン塩酸塩を用い、実施例49の工程4と同様にして化合物96(44.4 mg, 収率45%)を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃,δ): 7.77 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.26-4.12 (m, 1H), 4.06-3.96 (m, 2H), 3.61-3.48 (m, 2H), 3.26 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.15 (t, J = 18.9 Hz, 3H), 2.11-1.96 (m, 4H), 1.72-1.39 (m, 9H); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 456.

3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシルメチル)-2-(2-メトキシプロパン-2-イル)-5-メチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物97)
工程1
実施例34の工程2で得られた3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)プロピオン酸エチル(0.550 g, 2.50 mmol)をエタノール(1.0 mL)に溶解し、ナトリウムエトキシド(20%エタノール溶液)(1.16 mL, 3.00 mmol)、シュウ酸ジエチル(0.405 mL, 3.00 mmol)を加え、加熱還流下、2時間撹拌した。溶媒を減圧下溜去した。残渣にジエチルエーテルを加え、水で抽出した。水層に濃硫酸(0.160 mL, 3.00 mmol)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をDMSO-H₂O(10:1)の混合溶媒(3.3 mL)に溶解し、塩化ナトリウム(0.117 g, 3.03 mmol)を加え、150 ℃で30分間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=90/10→80/20)で精製し、4-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-2-オキソブタン酸エチル(0.146 g, 収率39%)を得た。
¹H NMR (270 MHz, CDCl₃,δ): 4.33 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 2.87 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.16-2.01 (m, 2H), 1.82-1.53 (m, 6H), 1.42-1.21 (m, 6H).

工程2
工程1で得られた4-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-2-オキソブタン酸エチルを用い、実施例1の工程1と同様にして3-ブロモ-4-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-2-オキソブタン酸エチル(0.206 g, 収率65%)を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃,δ): 5.11 (dd, J= 8.8, 6.2 Hz, 1H), 4.39 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 2.17-1.18 (m, 14H).
工程3
工程2で得られた3-ブロモ-4-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-2-オキソブタン酸エチルと国際公開第2010/90716号パンフレットに記載の方法に準じて得られた2-アミノ-6-メチル-4-シアノピリジンを用い、実施例52の工程6と同様にして7-シアノ-3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシルメチル)-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸エチル(0.106 g, 収率24%)を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃,δ): 7.97 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.48 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.60 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.16-2.04 (m, 2H), 1.74-1.51 (m, 7H), 1.46 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

工程4
工程3で得られた7-シアノ-3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシルメチル)-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸エチル(0.0410 g, 0.113 mmol)をTHF(1.0 mL)に溶解し、-50 ℃で臭化メチルマグネシウムのTHF溶液(1.1 mol/L)(0.446 mL, 0.500 mmol)を加え、-50 ℃で2時間撹拌し、0 ℃で30分間撹拌した。氷冷下、反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、Presep(登録商標; けいそう土、顆粒状タイプM, 4.5g/25mL)を通して濾過し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル=80/20→65/35)で精製し、3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシルメチル)-2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル(20.4 mg, 収率52%)を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃,δ): 7.81 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 3.39 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.84 (s, 3H), 2.41 (br s, 1H), 2.14-2.02 (m, 2H), 1.71 (s, 6H), 1.67-1.39 (m, 7H); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 347.
工程5
工程4で得られた3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシルメチル)-2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリルを用い、実施例9と同様にして3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシルメチル)-2-(2-メトキシプロパン-2-イル)-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル(17.5 mg, 収率73%)を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃,δ): 7.82 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 3.36 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.83 (s, 3H), 2.18-1.99 (m, 2H), 1.59-1.34 (m, 13H); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 362.

工程6
工程5で得られた3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシルメチル)-2-(2-メトキシプロパン-2-イル)-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリルを用い、実施例7の工程2と同様にして3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシルメチル)-2-(2-メトキシプロパン-2-イル)-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸(16.9 mg, 収率94%)を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃,δ):8.27 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 3.37 (d, J= 7.3 Hz, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 2.13-1.96 (m, 2H), 1.60-1.31 (m, 13H); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 381.
工程7
工程6で得られた3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシルメチル)-2-(2-メトキシプロパン-2-イル)-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸と4-アミノテトラヒドロピラン塩酸塩を用い、実施例49の工程4と同様にして化合物97(6.10 mg, 収率30%)を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃,δ): 7.74 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.99 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.26-4.12 (m, 1H), 4.04-3.94 (m, 2H), 3.60-3.48 (m, 2H), 3.34 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.83 (s, 3H), 2.16-1.97 (m, 4H), 1.68 (s, 6H), 1.64-1.34 (m, 9H); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 464.

2-(シクロプロパンカルボニル)-3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシルメチル)-N,N-ジエチル-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物98)
工程1
米国特許出願公開第2010/261687号明細書に記載の方法で得られた2-アミノ-6-メチルイソニコチン酸とジエチルアミンを用い、実施例4の工程1と同様にして2-アミノ-N,N-ジエチル-6-メチルイソニコチンアミド(2.22 g, 収率81%)を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃,δ): 6.46 (s, 1H), 6.25 (s, 1H), 4.46 (br s, 2H), 3.51 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.23 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.23 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.10 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
工程2
工程1で得られた2-アミノ-N,N-ジエチル-6-メチルイソニコチンアミドと実施例57の工程2で得られた3-ブロモ-4-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-2-オキソブタン酸エチルを用い、実施例52の工程6と同様にして7-(ジエチルカルバモイル)-3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシルメチル)-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸ブチル(294 mg, 収率23%)を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃,δ): 7.53 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.41 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.57 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.55-3.34 (m, 4H), 2.85 (s, 3H), 2.15-2.02 (m, 2H), 1.88-1.77 (m, 2H), 1.72-1.15 (m, 15H), 0.97 (t, J= 7.3 Hz, 3H); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 464.

工程3
工程2で得られた7-(ジエチルカルバモイル)-3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシルメチル)-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸ブチルを用い、実施例2の工程1と同様にして7-(ジエチルカルバモイル)-3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシルメチル)-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸(245 mg, 収率96%)を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃,δ): 7.67 (br s, 1H), 6.71 (s, 1H), 3.59 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.55-3.36 (m, 4H), 2.88 (s, 3H), 2.17-1.50 (m, 9H), 1.29-1.22 (m, 6H); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 408.
工程4
工程3で得られた7-(ジエチルカルバモイル)-3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシルメチル)-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸を用い、実施例4の工程1と同様にして3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシルメチル)-7-(N,N-ジエチルカルバモイル)-N,5-ジメチル-N-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(95.7 mg, 収率87%)を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃,δ): 7.45 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.54-3.42 (m, 7H), 3.33 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.84 (s, 3H), 2.13-2.00 (m, 2H), 1.75-1.18 (m, 13H); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 451.

工程5
工程4で得られた3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシルメチル)-7-(N,N-ジエチルカルバモイル)-N,5-ジメチル-N-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミドと臭化シクロプロピルマグネシウムのTHF溶液(0.5 mol/L)を用い、実施例4の工程2と同様にして化合物98(19.1 mg, 収率40%)を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃,δ): 7.51 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 3.63-3.31 (m, 7H), 2.85 (s, 3H), 2.12-1.99 (m, 2H), 1.73-1.16 (m, 15H), 1.10-1.01 (m, 2H); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 432.

3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシルメチル)-5-メチル-2-(1-メチルシクロプロピル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物100)
工程1
国際公開第2004/26868号パンフレットに記載の方法で得られた2-ブロモ-1-(1-メチルシクロプロピル)エタノンと2-アミノ-6-メチルピリジン-4-カルボン酸エチルを用い、実施例52の工程6と同様にして5-メチル-2-(1-メチルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸ブチル(380 mg, 収率10%)を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃,δ): 8.19 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 4.32 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.61 (s, 3H), 1.80-1.69 (m, 2H), 1.60-0.81 (m, 12H); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 287.

工程2
工程1で得られた5-メチル-2-(1-メチルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸ブチル(370 mg, 1.29 mmol)をDMF(3.0 mL)に溶解し、N-ヨードスクシンイミド(320 mg, 1.42 mmol)を加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、Presep(登録商標; けいそう土、顆粒状タイプM, 4.5g/25mL)を通して濾過し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル=80/20)で精製し、3-ヨード-5-メチル-2-(1-メチルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸ブチル(351 mg, 収率66%)を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃,δ): 8.16 (d, J= 1.1 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 4.32 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.22 (s, 3H), 1.79-1.69 (m, 2H), 1.49-1.43 (m, 5H), 1.04-0.92 (m, 5H), 0.88-0.82 (m, 2H).
工程3
工程2で得られた3-ヨード-5-メチル-2-(1-メチルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸ブチルと4,4-ジフルオロシクロヘキサンカルバルデヒドを用いて実施例7の工程4と同様にして3-{(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)(ヒドロキシ)メチル}-5-メチル-2-(1-メチルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸ブチル(109 mg, 収率38%)を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃,δ): 8.17 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 5.35 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.34 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.52-2.43 (m, 1H), 2.34-0.80 (m, 23H).

工程4
ヨウ化ナトリウム(121 mg, 0.805 mmol)をジクロロメタン-アセトニトリル(1:1)混合溶媒(0.8 mL)に懸濁し、氷冷下、ジクロロジメチルシラン(52.0 mg, 0.403 mmol)を加え、20分間撹拌した。反応混合物に、工程3で得られた3-{(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)(ヒドロキシ)メチル}-5-メチル-2-(1-メチルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸ブチル(35.0 mg, 0.0810 mmol)のジクロロメタン溶液(0.4 mL)を加え、室温で30分間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、Presep(登録商標; けいそう土、顆粒状タイプM, 4.5g/25mL)を通して濾過し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル=80/20→65/35)で精製し、3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシルメチル)-5-メチル-2-(1-メチルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸ブチル(24.6 mg, 収率73%)を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃,δ): 8.15 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 4.32 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.17 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.17-2.02 (m, 2H), 1.82-1.20 (m, 14H), 1.04-0.93 (m, 5H), 0.84-0.78 (m, 2H); ESIMS m/z: [M + H]⁺419.
工程5
工程4で得られた3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシルメチル)-5-メチル-2-(1-メチルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸ブチルを用い、実施例2の工程1と同様にして3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシルメチル)-5-メチル-2-(1-メチルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸(20.5 mg, 収率99%)を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d⁶,δ): 7.89 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 3.15 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.01-1.92 (m, 2H), 1.88-1.58 (m, 5H), 1.43 (s, 3H), 1.37-1.21 (m, 2H), 0.99-0.94 (m, 2H), 0.84-0.78 (m, 2H); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 363．

工程6
工程5で得られた3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシルメチル)-5-メチル-2-(1-メチルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸と4-アミノテトラヒドロピラン塩酸塩を用い、実施例49の工程4と同様にして化合物100(11.5 mg, 収率59%)を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃,δ): 7.70 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.00 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.24-4.13 (m, 1H), 4.04-3.95 (m, 2H), 3.59-3.49 (m, 2H), 3.16 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.16-1.97 (m, 4H), 1.79-1.21 (m, 12H), 1.02-0.97 (m, 2H), 0.83-0.78 (m, 2H); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 446.

3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシルメチル)-2-イソプロピル-5-メチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物101)
工程1
1-ブロモ-3-メチルブタン-2-オン(4.43 g, 26.8 mmol)をエタノール(10 mL)に溶解し、2-アミノ-6-メチルピリジン-4-カルボン酸エチル(3.00 g, 16.7 mmol)を加え、加熱還流下、2日間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル=80/20→65/35)で精製し、5-メチル-2-(1-メチルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチル(835 mg, 収率21%)を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃,δ): 8.24-8.22 (m, 1H), 7.32-7.31 (m, 1H), 7.21-7.20 (m, 1H), 4.39 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.22-3.13 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 1.43-1.38 (m, 9H).

工程2
工程1で得られた5-メチル-2-(1-メチルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチルを用い、実施例59の工程2と同様にして3-ヨード-5-メチル-2-(1-メチルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチル(971 mg, 収率77%)を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃,δ): 8.23 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 4.37 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.30-3.19 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 1.39 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.35 (d, J= 6.9 Hz, 6H).
工程3
工程2で得られた3-ヨード-5-メチル-2-(1-メチルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチルと4,4-ジフルオロシクロヘキサンカルバルデヒドを用い、実施例7の工程4と同様にして3-{(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)(ヒドロキシ)メチル}-2-イソプロピル-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチル(276 mg, 収率52%)を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃,δ): 8.22 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.25 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.38 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.50-3.38 (m, 1H), 2.87 (s, 3H), 2.50-0.73 (m, 19H); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 395.

工程4
工程3で得られた3-{(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)(ヒドロキシ)メチル}-2-イソプロピル-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチルを用い、実施例59の工程4と同様にして3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシルメチル)-2-イソプロピル-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチル(78.1 mg, 収率37%)を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃,δ): 8.21 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.37 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.14-3.05 (m, 1H), 3.03 (d, J= 7.0 Hz, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.16-2.03 (m, 2H), 1.77-1.32 (m, 16H); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 379.

工程5
工程4で得られた3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシルメチル)-2-イソプロピル-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチルを用い、実施例2の工程1と同様にして3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシルメチル)-2-イソプロピル-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸(123 mg, 収率83%)を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d⁶,δ): 7.86 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 3.17-3.08 (m, 1H), 3.03 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.03-1.59 (m, 7H), 1.33-1.25 (m, 8H); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 351.
工程6
工程5で得られた3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシルメチル)-2-イソプロピル-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸と4-アミノテトラヒドロピラン塩酸塩を用い、実施例49の工程4と同様にして化合物100(62.0 mg, 収率72%)を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃,δ): 7.75 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.00 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.25-4.12 (m, 1H), 4.03-3.94 (m, 2H), 3.59-3.49 (m, 2H), 3.13-2.99 (m, 3H), 2.84 (s, 3H), 2.17-1.96 (m, 4H), 1.77-1.66 (m, 2H), 1.58-1.52 (m, 7H), 1.35 (d, J = 6.6 Hz, 6H); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 434.

5-クロロ-3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシルメチル)-N-フェニル-2-トリフルオロメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物102)
工程1
2-アミノ-6-クロロイソニコチン酸(500 mg，2.90 mmol)をエタノール(29.0 mL)に溶解し、塩化チオニル(1.06 mL, 14.5 mmol)を加え、加熱還流下、3時間撹拌した。溶媒を減圧下留去した。残渣に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、2-アミノ-6-クロロイソニコチン酸エチル(510 mg, 収率88%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃,δ): 7.18 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.37 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 1.39 (t, J = 7.1 Hz, 3H).

工程2
工程1で得られた2-アミノ-6-クロロイソニコチン酸エチル(510 mg, 2.54 mmol)をn-ブタノール(5.08 mL)に懸濁させ、実施例36の工程2で得られた3-ブロモ-4-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-1,1,1-トリフルオロブタン-2-オン(821 mg, 2.54 mmol)、モレキュラーシーブス4A(510 mg)を加え、130 ℃で終夜撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、セライト(登録商標)に通して濾過し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=9/1→2/1)、アミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=20/1→9/1)、プレパラティブ薄層クロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=9/1)で精製し、5-クロロ-3-{(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル}-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチル(62.0 mg, 収率5.7%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃,δ): 8.35-8.33 (m, 1H), 7.53-7.52 (m, 1H), 4.43 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.36 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.12-1.40 (m, 12H); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 425.

工程3
工程2で得られた5-クロロ-3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシルメチル)-2-トリフルオロメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチル(62 mg, 0.146 mmol)をTHF(2.0 mL)、水(2.0 mL)の混合溶媒に懸濁させ、水酸化ナトリウム(29 mg, 0.730 mmol)を加え、加熱還流下、3時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、溶媒を減圧下留去した。残渣にクロロホルムを加え、水で抽出した。1 mol/L塩酸で中和し、溶媒を減圧下留去した。残渣にクロロホルム/メタノール=4/1の混合溶液を加え、不溶物を濾過で除去した。濾液の溶媒を減圧下留去し、5-クロロ-3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシルメチル)-2-トリフルオロメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸の粗生成物(66 mg)を得た。
ESIMS m/z: [M - H]^- 395.
工程4
工程3で得られた5-クロロ-3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシルメチル)-2-トリフルオロメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸の粗生成物の一部(28 mg)をDMF(2.0 mL)に溶解し、EDC・HCl(27 mg, 0.141 mmol)、HOBt・H₂O(22 mg, 0.141 mmol)、アニリン(13 mg, 0.141 mmol)を加え、室温下で終夜撹拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をプレパラティブ薄層クロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=9/1)で精製し、5-クロロ-3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシルメチル)-N-フェニル-2-トリフルオロメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(18.0 mg, 2段階収率62%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃,δ): 8.02 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.62 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.37 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.10-1.25 (m, 9H); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 472.

6-クロロ-3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシルメチル)-N-フェニル-2-トリフルオロメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物107)
工程1
2-アミノ-4-シアノピリジン(8.00 g, 67.2 mmol)をDMF(40 mL)に溶解し、N-クロロスクシンイミド(8.97 g, 67.2 mmol)を加え、50 ℃で1時間撹拌した。反応終了後に、氷冷下で炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、析出した固体をろ取した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=95/5→90/10、ヘプタン/酢酸エチル=65/35→50/50)で精製し、2-アミノ-5-クロロ-4-シアノピリジン(6.23 g, 収率60%)と2-アミノ-3-クロロ-4-シアノピリジン(0.254 g, 収率2%)をそれぞれ得た。
2-アミノ-5-クロロ-4-シアノピリジン
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃,δ): 8.20 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 4.71 (s, 2H).
2-アミノ-3-クロロ-4-シアノピリジン
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃,δ): 8.10 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H).
工程2
工程1で得られた2-アミノ-5-クロロ-4-シアノピリジンと実施例36の工程2で得られた3-ブロモ-4-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-1,1,1-トリフルオロブタン-2-オンを用い、実施例52の工程6と同様にして6-クロロ-3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシルメチル)-2-トリフルオロメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル(273 mg, 収率23%)を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃,δ): 8.12 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 3.02 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.16-2.07 (m, 2H), 1.66-1.49 (m, 7H).

工程3
工程2で得られた6-クロロ-3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシルメチル)-2-トリフルオロメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリルを用い、実施例7の工程2と同様にして6-クロロ-3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシルメチル)-2-トリフルオロメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸(567 mg, 収率76%)を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d⁶,δ): 8.97 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 3.08 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 2.06-1.55 (m, 8H), 1.41-1.21 (m, 2H); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 397.
工程4
工程3で得られた6-クロロ-3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシルメチル)-2-トリフルオロメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸とアニリンを用い、実施例21の工程4と同様にして化合物107(40.9 mg, 収率69%)を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃,δ): 8.07 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.86 (br s, 1H), 7.68-7.62 (m, 2H), 7.46-7.37 (m, 2H), 7.25-7.19 (m, 1H), 3.02 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.20-2.07 (m, 2H), 1.79-1.43 (m, 7H); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 472, 474.

6-クロロ-3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシルメチル)-2-(1,1-ジフルオロエチル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物109)
工程1
実施例62の工程1で得られた2-アミノ-5-クロロ-4-シアノピリジンと実施例56の工程5で得られた2-ブロモ-1-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-4,4-ジフルオロペンタ-3-オンを用い、実施例52の工程6と同様にして6-クロロ-3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシルメチル)-2-(1,1-ジフルオロエチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル(491 mg, 収率45%)を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃,δ): 8.08 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 3.03 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.20-2.07 (m, 5H), 1.80-1.40 (m, 7H); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 374, 376.
工程2
工程1で得られた6-クロロ-3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシルメチル)-2-(1,1-ジフルオロエチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリルを用い、実施例7の工程2と同様にして6-クロロ-3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシルメチル)-2-(1,1-ジフルオロエチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸(480 mg, 収率94%)を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d⁶,δ): 8.85 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 3.06 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 2.08 (t, J = 19.1 Hz, 3H), 2.04-1.56 (m, 7H), 1.41-1.21 (m, 2H); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 393, 395.

工程3
工程2で得られた6-クロロ-3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシルメチル)-2-(1,1-ジフルオロエチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸と4-アミノテトラヒドロピラン塩酸塩を用い、実施例49の工程4と同様にして化合物109(72.0 mg, 収率74%)を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃,δ): 8.01 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 6.04 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.30-4.19 (m, 1H), 4.04-3.97 (m, 2H), 3.61-3.49 (m, 2H), 3.02 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 2.13 (t, J= 18.7 Hz, 3H), 2.13-2.01 (m, 4H), 1.83-1.39 (m, 9H); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 476, 478.

6-クロロ-3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシルメチル)-2-イソプロピル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物111)
工程1
米国特許出願公開第4775692号明細書に記載の方法で得られた3-メチル-オキソブチルホスホン酸ジメチルと4,4-ジフルオロシクロヘキサンカルバルデヒドを用い、実施例34の工程1と同様にして1-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-4-メチルペンタ-1-エン-3-オン(2.34 g, 収率70%)を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃,δ): 6.80 (dd, J= 15.8, 6.6 Hz, 1H), 6.18 (d, J= 15.8 Hz, 1H), 2.85-2.76 (m, 1H), 2.43-0.99 (m, 15H).
工程2
工程2で得られた1-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-4-メチルペンタ-1-エン-3-オンを用い、実施例52の工程3と同様にして1-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-4-メチルペンタン-3-オン(1.46 g, 収率62%)を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃,δ): 2.67-2.53 (m, 1H), 2.47 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.13-2.00 (m, 2H), 1.80-1.18 (m, 9H), 1.10 (d, J = 7.0 Hz, 6H).

工程3
工程2で得られた1-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-4-メチルペンタン-3-オンを用い、実施例6の工程3と同様にして2-ブロモ-1-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-4-メチルペンタン-3-オン(1.84 g, 収率93%)を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃,δ): 4.46 (dd, J= 8.8, 6.2 Hz, 1H), 3.11-3.01 (m, 1H), 2.19-1.25 (m, 11H), 1.19 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.14 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
工程4
工程3で得られた2-ブロモ-1-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-4-メチルペンタン-3-オンと2-アミノ-5-クロロ-4-シアノピリジンを用い、実施例52の工程6と同様にして6-クロロ-3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシルメチル)-2-イソプロピルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル(128 mg, 収率8%)を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃,δ): 7.98 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 3.15-3.06 (m, 1H), 2.84 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.17-2.05 (m, 2H), 1.82-1.41 (m, 7H), 1.35 (d, J = 7.0 Hz, 6H).

工程5
工程4で得られた6-クロロ-3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシルメチル)-2-イソプロピルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリルを用い、実施例7の工程2と同様にして6-クロロ-3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシルメチル)-2-イソプロピルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸(114 mg, 収率90%)を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d⁶,δ): 13.38 (br s, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 3.18-3.08 (m, 1H), 2.92 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.01-1.57 (m, 7H), 1.40-1.28 (m, 2H), 1.25 (d, J = 6.6 Hz, 6H); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 371, 373.
工程6
工程5で得られた6-クロロ-3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシルメチル)-2-イソプロピルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸と4-アミノテトラヒドロピラン塩酸塩を用い、実施例49の工程4と同様にして化合物111(41.5 mg, 収率51%)を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃,δ): 7.91 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 6.04 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.31-4.16 (m, 1H), 4.04-3.95 (m, 2H), 3.59-3.49 (m, 2H), 3.15-3.03 (m, 1H), 2.83 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.16-2.00 (m, 4H), 1.81-1.31 (m, 9H), 1.35 (d, J = 6.6 Hz, 6H); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 454, 456.

2-tert-ブチル-6-クロロ-3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシルメチル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物113)
工程1
実施例34の工程4で得られた2-ブロモ-1-(4,4-ジフルオロシクロヘキシルメチル)-4,4-ジメチルペンタン-3-オンと実施例62の工程1で得られた2-アミノ-5-クロロ-4-シアノピリジンを用い、実施例52の工程6と同様にして2-tert-ブチル-6-クロロ-3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシルメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル(161 mg, 収率9%)を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃,δ): 7.97 (s, 2H), 3.00 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 2.20-2.09 (m, 2H), 1.81-1.16 (m, 16H).

工程2
工程1で得られた2-tert-ブチル-6-クロロ-3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシルメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリルを用い、実施例7の工程2と同様にして2-tert-ブチル-6-クロロ-3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシルメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸(139 mg, 収率88%)を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d⁶,δ): 8.66 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 3.06 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 2.06-1.19 (m, 18H); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 385, 387.
工程3
工程2で得られた2-tert-ブチル-6-クロロ-3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシルメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸と4-アミノテトラヒドロピラン塩酸塩を用い、実施例49の工程4と同様にして化合物113(62.8 mg, 収率65%)を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃,δ): 7.91 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 6.05 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.28-4.17 (m, 1H), 4.04-3.94 (m, 2H), 3.59-3.48 (m, 2H), 2.98 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 2.18-2.00 (m, 4H), 1.72-1.19 (m, 18H); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 468, 470.

6-クロロ-3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシルメチル-2-(プロパ-1-エン-2-イル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物116)
工程1
2-フルオロ-2-メチルプロピオン酸エチルを用い、実施例52の工程1と同様にして3-フルオロ-3-メチル-2-オキソブチルホスホン酸ジメチル(7.71 g, 収率73%)を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃,δ): 3.81 (d, J= 11.4 Hz, 6H), 3.36 (dd, J = 22.4, 4.0 Hz, 2H), 1.50 (d, J = 21.3 Hz, 6H).
工程2
工程1で得られた3-フルオロ-3-メチル-2-オキソブチルホスホン酸ジメチルと4,4-ジフルオロシクロヘキサンカルバルデヒドを用い、実施例34の工程1と同様にして1-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-4-フルオロ-4-メチルペンタ-1-エン-3-オン(93.2 mg, 収率17%)を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃,δ): 7.00 (dd, J= 15.8, 7.0 Hz, 1H), 6.68 (ddd, J= 15.8, 3.7, 1.5 Hz, 1H), 2.36-2.23 (m, 1H), 2.22-2.07 (m, 2H), 1.94-1.53 (m, 6H), 1.49 (t, J = 12.6 Hz, 6H).

工程3
工程2で得られた1-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-4-フルオロ-4-メチルペンタ-1-エン-3-オンを用い、実施例52の工程3と同様にして1-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-4-フルオロ-4-メチルペンタン-3-オン(1.24 g, 収率81%)を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃,δ): 2.69 (td, J= 7.6, 3.2 Hz, 2H), 2.16-2.01 (m, 2H), 1.85-1.51 (m, 6H), 1.45 (d, J = 21.6 Hz, 6H), 1.39-1.20 (m, 3H).
工程4
工程3で得られた1-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-4-フルオロ-4-メチルペンタン-3-オンを用い、実施例1の工程1と同様にして2-ブロモ-1-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-4-フルオロ-4-メチルペンタン-3-オン(44.5 mg, 収率67%)を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃,δ): 4.97-4.90 (m, 1H), 2.17-1.18 (m, 17H).

工程5
工程4で得られた2-ブロモ-1-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-4-フルオロ-4-メチルペンタン-3-オンと実施例62の工程1で得られた2-アミノ-5-クロロ-4-シアノピリジンを用い、実施例52の工程6と同様にして6-クロロ-3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシルメチル)-2-(プロパ-1-エン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル(202 mg, 収率18%)を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃,δ): 8.02 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 5.43-5.39 (m, 2H), 3.01 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.26-2.24 (m, 3H), 2.17-2.02 (m, 2H), 1.83-1.18 (m, 7H); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 350, 352.
工程6
工程5で得られた6-クロロ-3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシルメチル)-2-(プロパ-1-エン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリルを用い、実施例7の工程2と同様にして6-クロロ-3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシルメチル)-2-(プロパ-1-エン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸(146 mg, 収率69%)を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d⁶,δ): 8.90 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 5.52 (s, 1H), 5.40 (s, 1H), 3.11 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.07-0.83 (m, 9H); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 369, 371.

工程7
工程6で得られた6-クロロ-3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシルメチル)-2-(プロパ-1-エン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸と4-アミノテトラヒドロピラン塩酸塩を用い、実施例49の工程4と同様にして化合物116(42.9 mg, 収率35%)を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃,δ): 7.95 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 6.05 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.40-5.38 (m, 1H), 5.37-5.34 (m, 1H), 4.31-4.17 (m, 1H), 4.05-3.96 (m, 2H), 3.60-3.49 (m, 2H), 2.99 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.26-2.24 (m, 3H), 2.17-2.02 (m, 4H), 1.88-1.33 (m, 9H); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 452, 454.

6-ブロモ-3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシルメチル)-N-フェニル-2-トリフルオロメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物117)
工程1
2-アミノ-5-ブロモイソニコチノニトリルと実施例36の工程2で得られた3-ブロモ-4-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-1,1,1-トリフルオロブタン-2-オンを用い、実施例52の工程6と同様にして6-ブロモ-3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシルメチル)-2-トリフルオロメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル(141 mg, 収率18%)を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃,δ): 8.22 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 3.02 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 2.20-2.01 (m, 2H), 1.83-1.44 (m, 7H); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 422, 424.
工程2
工程1で得られた6-ブロモ-3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシルメチル)-2-トリフルオロメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリルを用い、実施例7の工程2と同様にして6-ブロモ-3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシルメチル)-2-トリフルオロメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸(56.8 mg, 収率50%)を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃,δ): 9.02 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 3.08 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 2.04-1.21 (m, 9H); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 441, 443.

工程3
工程2で得られた6-ブロモ-3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシルメチル)-2-トリフルオロメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸とアニリンを用い、実施例21の工程4と同様にして化合物117(8.20 mg, 収率23%)を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃,δ): 8.17 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.41 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.22 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 3.02 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 2.19-1.38 (m, 9H); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 516, 518.

3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシルメチル)-6-メチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2-トリフルオロメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物118)
工程1
実施例67の工程1で得られた6-ブロモ-3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシルメチル)-2-トリフルオロメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリルを用い、実施例39の工程2と同様にして3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシルメチル)-6-メチル-2-トリフルオロメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル(24.1 mg, 収率22%)を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃,δ): 8.05 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 3.01 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 2.57 (d, J = 0.7 Hz, 3H), 2.16-2.06 (m, 2H), 1.43-1.40 (m, 7H); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 358.
工程2
工程1で得られた3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシルメチル)-6-メチル-2-トリフルオロメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリルを用い、実施例7の工程2と同様にして3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシルメチル)-6-メチル-2-トリフルオロメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸(24.9 mg, 収率98%)を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDOD_3,δ): 8.25 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 3.08 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.58 (d, J = 0.7 Hz, 3H), 2.17-1.36 (m, 9H); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 377.

工程3
工程2で得られた3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシルメチル)-6-メチル-2-トリフルオロメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸と4-アミノテトラヒドロピラン塩酸塩を用い、実施例49の工程4と同様にして化合物118(57.4 mg, 収率67%)を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃,δ): 7.73 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 5.83 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.27-4.13 (m, 1H), 4.06-3.97 (m, 2H), 3.60-3.49 (m, 2H), 2.99 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.18-1.99 (m, 5H), 1.82-1.37 (m, 8H); ESIMS m/z: [M - H]^- 458.

3-(4,4-ジシクロヘキシルメチル)-6-メトキシ-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2-トリフルオロメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物119)
工程1
2-ブロモ-5-フルオロイソニコチン酸(500 mg，2.27 mmol)をエタノール(22.7 mL)に溶解し、塩化チオニル(0.829 mL, 11.3 mmol)を加え、加熱還流下、1時間撹拌した。溶媒を減圧下留去した。残渣に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=100/0→4/1)で精製し、2-ブロモ-5-フルオロイソニコチン酸エチル(434 mg, 収率77%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃,δ): 8.38-8.38 (m, 1H), 7.92-7.78 (m, 1H), 4.48-4.40 (m, 2H), 1.40-1.35 (m, 3H).
工程2
工程1で得られた2-ブロモ-5-フルオロイソニコチン酸エチル(434 mg, 1.75 mmol)をメタノール(3.50 mL)に溶解し、28%ナトリウムメトキシド-メタノール溶液(1.69 g, 8.75 mmol)を加え、室温下で30分撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、2-ブロモ-5-メトキシイソニコチン酸メチル(154 mg, 収率 36%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃,δ): 8.18 (s, 1H), 7.73-7.60 (m, 1H), 3.99-3.99 (m, 3H), 3.93-3.93 (m, 3H); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 246, 248.

工程3
トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(9.30 mg, 0.0102 mmol)、2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)ビフェニル(3.56 mg, 0.0102 mmol)、工程2で得られた2-ブロモ-5-メトキシイソニコチン酸メチル(50 mg, 0.203 mmol)をトルエン(0.5 mL)に懸濁させ、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(1 mol/L THF溶液)(0.224 mL, 0.224 mmol)を加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物にジエチルエーテル(10 mL)、1 mol/L塩酸(0.1 mL)を加え、室温で10分撹拌した。1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(5.0 mL)を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をプレパラティブ薄層クロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=9/1)で精製し、2-アミノ-5-メトキシイソニコチン酸メチル(20.0 mg, 収率54%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃,δ): 7.90 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.36-4.30 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.88 (s, 3H); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 183.
工程4
工程3で得られた2-アミノ-5-メトキシイソニコチン酸メチル(20 mg, 0.110 mmol)をn-ブタノール(1.10 mL)に懸濁させ、実施例36の工程2で得られた3-ブロモ-4-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-1,1,1-トリフルオロブタン-2-オン(53 mg, 0.165 mmol）、モレキュラーシーブス4A(20 mg)を加え、130 ℃で終夜撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、セライト(登録商標)に通して濾過し、酢酸エチルで抽出した。有機層を、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をプレパラティブ薄層クロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=15/1)で精製し、3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシルメチル)-6-メトキシ-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸メチル(23.0 mg, 収率52%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃,δ): 8.11 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.55-3.50 (m, 2H), 2.10-1.26 (m, 9H); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 407.

工程5
工程4で得られた3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシルメチル)-6-メトキシ-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸メチル(23 mg, 0.057 mmol)をTHF(1.0 mL)、水(1.0 mL)の混合溶媒に懸濁させ、水酸化ナトリウム(11 mg, 0.283 mmol)を加え、加熱還流下、3時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、溶媒を減圧下留去した。残渣にクロロホルムを加え、水で抽出した。1 mol/L塩酸で中和し、溶媒を減圧下留去した。残渣にクロロホルム/メタノール=4/1の混合溶液を加え、不溶物を濾過で除去した。濾液の溶媒を減圧下留去し、3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシルメチル)-6-メトキシ-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸(22.0 mg, 収率99%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD_,δ): 7.77 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.07 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 2.00-0.90 (m, 9H); ESIMS m/z: [M - H]^‐ 391.
工程6
工程5で得られた3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシルメチル)-6-メトキシ-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸(22 mg, 0.056 mmol)をDMF(2.0 mL)に溶解し、EDC・HCl(21 mg, 0.112 mmol）、HOBt・H₂O(17 mg, 0.112 mmol)、トリエチルアミン(0.016 mL, 0.112 mmol)、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン塩酸塩(15 mg, 0.112 mmol)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をプレパラティブ薄層クロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=9/1)で精製し、3-(4,4-ジシクロヘキシルメチル)-6-メトキシ-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2-トリフルオロメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(10.0 mg, 収率38%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃,δ): 8.54 (s, 1H), 7.52 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 4.31-4.19 (m, 1H), 4.02-3.98 (m, 5H), 3.60-3.52 (m, 2H), 2.99 (d, J= 6.9 Hz, 2H), 2.06-0.85 (m, 13H); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 476.

3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシルメチル)-N-フェニル-2-トリフルオロメチル-6-ビニルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物120)
工程1
2-アミノ-4-シアノピリジンを用い、実施例59の工程2と同様にして2-アミノ-4-シアノ-5-ヨードピリジン(597 mg, 収率29%)を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃,δ): 8.44 (s, 1H), 6.76 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 4.72 (br s, 2H).
工程2
工程1で得られた2-アミノ-4-シアノ-5-ヨードピリジンと実施例36の工程2で得られた3-ブロモ-4-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-1,1,1-トリフルオロブタン-2-オンを用い、実施例52の工程6と同様にして3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシルメチル)-6-ヨード-2-トリフルオロメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル(401 mg, 収率36%)を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃,δ): 8.33 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 3.01 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.24-2.02 (m, 4H), 1.83-1.22 (m, 5H); ESIMS m/z: [M + H]^- 468.

工程3
工程2で得られた3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシルメチル)-6-ヨード-2-トリフルオロメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル(20.0 mg, 0.0430 mmol)を1,2-ジクロロメタン(0.60 mL)に溶解し、4,4,5,5-テトラメチル-2-ビニル-1,3,2-ジオキサボロラン(24.0 mg, 0.153 mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(4.93 mg, 0.00426 mmol)、水(0.2 mL)を加え、60 ℃で1時間撹拌した。反応混合物をセライト(登録商標)に通して濾過し、溶媒を減圧下溜去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=90/10→50/50)で精製し、3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシルメチル)-2-トリフルオロメチル-6-ビニルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル(11.0 mg, 収率70%)を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃,δ): 8.08 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 6.93 (dd, J = 17.4, 11.2 Hz, 1H), 5.94 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.65 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.05 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.24-2.03 (m, 2H), 1.87-1.21 (m, 7H); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 370.
工程4
工程3で得られた3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシルメチル)-2-トリフルオロメチル-6-ビニルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリルを用い、実施例7の工程2と同様にして3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシルメチル)-2-トリフルオロメチル-6-ビニルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸(32.3 mg, 収率61%)を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d⁶,δ): 8.57 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.23 (dd, J = 17.2, 11.0 Hz, 1H), 5.78 (dd, J = 17.2, 1.1 Hz, 1H), 5.39 (dd, J = 11.0, 1.1 Hz, 1H), 3.15 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.02-1.26 (m, 9H); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 389.

工程5
工程4で得られた3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシルメチル)-2-トリフルオロメチル-6-ビニルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸とアニリンを用い、実施例21の工程4と同様にして化合物120(16.1 mg, 収率54%)を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃,δ):8.02-7.84 (m, 3H), 7.64 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.39 (dd, J = 7.7 Hz,7,5 Hz, 2H), 7.20 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 17.2, 11.0 Hz, 1H), 5.68 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.48 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.03 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.20-1.39 (m, 9H); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 464.

8-クロロ-3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシルメチル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2-トリフルオロメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物123)
工程1
実施例62の工程1で得られた2-アミノ-3-クロロ-4-シアノピリジンと実施例36の工程2で得られた3-ブロモ-4-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-1,1,1-トリフルオロブタン-2-オンを用い、実施例52の工程6と同様にして8-クロロ-3-(4,4−ジフルオロシクロヘキシルメチル)-2-トリフルオロメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル(110 mg, 収率31%)を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃,δ): 7.99 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.04 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.17-2.05 (m, 2H), 1.78-1.43 (m, 7H).
工程2
工程1で得られた8-クロロ-3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシルメチル)-2-トリフルオロメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリルを用い、実施例7の工程2と同様にして8-クロロ-3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシルメチル)-2-トリフルオロメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸(100 mg, 収率85%)を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d⁶,δ): 8.65 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.07 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.89-1.39 (m, 9H); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 397.

工程3
工程2で得られた8-クロロ-3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシルメチル)-2-トリフルオロメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸と4-アミノテトラヒドロピラン塩酸塩を用い、実施例49の工程4と同様にして化合物123(46.7 mg, 収率48%)を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃,δ): 7.94 (d, J= 7.1 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.33-4.21 (m, 1H), 4.07-3.97 (m, 2H), 3.62-3.50 (m, 2H), 3.02 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.18-2.02 (m, 4H), 1.81-1.41 (m, 9H); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 480, 482.

6-クロロ-3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシルメチル)-5-メチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2-トリフルオロメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物124)
工程1
6-アミノ-2-メチルイソニコチン酸エチル(2.00 g, 11.1 mmol)をDMF(20 mL)に溶解し、N-クロロスクシンイミド(1.48 g, 11.1 mmol)を加え、50 ℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。析出した固体を濾取し、6-アミノ-3-クロロ-2-メチルイソニコチン酸エチル(1.36 g, 収率57%)を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃,δ): 6.58 (s, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.39 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 2.50 (s, 3H), 1.39 (t, J= 7.1 Hz, 3H).
工程2
工程1で得られた6-アミノ-3-クロロ-2-メチルイソニコチン酸エチルと実施例36の工程2で得られた3-ブロモ-4-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-1,1,1-トリフルオロブタン-2-オンを用い、実施例52の工程6と同様にして6-クロロ-3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシルメチル)-5-メチル-2-トリフルオロメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチル(491 mg, 収率24%)を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃,δ): 7.99 (s, 1H), 4.43 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.23 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.03-2.18 (m, 3H), 1.65-1.26 (m, 9H).

工程3
工程2で得られた6-クロロ-3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシルメチル)-5-メチル-2-トリフルオロメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチルを用い、実施例61の工程3と同様にして6-クロロ-3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシルメチル)-5-メチル-2-トリフルオロメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸(315 mg, 収率69%)を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d⁶,δ): 13.80 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 3.18 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.06-1.51 (m, 9H); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 411.
工程4
工程3で得られた6-クロロ-3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシルメチル)-5-メチル-2-トリフルオロメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸と4-アミノテトラヒドロピランを用い、実施例21の工程4と同様にして化合物124(63.5 mg, 収率75%)を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃,δ): 7.65 (s, 1H), 5.84 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.26-4.21 (m, 1H), 4.02-3.99 (m, 2H), 3.59-3.49 (m, 2H), 3.22 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.08-2.04 (m, 4H), 1.72-1.41 (m, 9H); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 494.

3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシルメチル)-6-ヨード-5-メチル-N-フェニル-2-トリフルオロメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物125)
工程1
6-アミノ-2-メチルイソニコチン酸エチル(2.00 g, 11.1 mmol)をDMF(20 mL)に溶解し、N-ヨードスクシンイミド(2.50 g, 11.1 mmol)を加え、60 ℃で終夜撹拌した。反応混合物にN-ヨードスクシンイミド(1.25 g, 5.55 mmol)を加え、60 ℃で5時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=80/20→50/50)で精製し、6-アミノ-3-ヨード-2-メチルイソニコチン酸エチル(1.92 g, 収率57%)を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃,δ): 6.44 (s, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.39 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.40 (t, J= 7.1 Hz, 3H).
工程2
工程1で得られた6-アミノ-3-ヨード-2-メチルイソニコチン酸エチルと実施例36の工程2で得られた3-ブロモ-4-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-1,1,1-トリフルオロブタン-2-オンを用い、実施例52の工程6と同様にして3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシルメチル)-6-ヨード-5-メチル-2-トリフルオロメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチル(179 mg, 収率 10%)を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃,δ): 7.83 (s, 1H), 4.43 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.19 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.11-2.09 (m, 2H), 1.71-1.24 (m, 10H).

工程3
工程2で得られた3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシルメチル)-6-ヨード-5-メチル-2-トリフルオロメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチルを用い、実施例61の工程3と同様にして3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシルメチル)-6-ヨード-5-メチル-2-トリフルオロメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸(149 mg, 収率90%)を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d⁶,δ): 13.68 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 3.15-3.12 (m, 5H), 2.03-1.56 (m, 9H); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 503.
工程4
工程3で得られた6-クロロ-3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシルメチル)-5-メチル-2-トリフルオロメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸とアニリンを用い、実施例21の工程4と同様にして化合物125(56.2 mg, 収率83%)を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃,δ): 7.66-7.60 (m, 3H), 7.49 (s, 1H), 7.45-7.38 (m, 2H), 7.27-7.18 (m, 1H), 3.23-3.14 (m, 5H), 2.15-2.04 (m, 2H), 1.73-1.40 (m, 5H), 1.31-1.23 (m, 2H); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 578.

3-(N-シクロヘキシルスルファモイル)-2-イソプロピル-N-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物128)
工程1
実施例7の工程1で得られた2-イソプロピルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル(300 mg, 1.62 mmol)を1,2-ジクロロエタン(3.0 mL)に溶解し、クロロスルホン酸(0.215 mL, 3.24 mmol)を加え、90 ℃で3時間撹拌した。氷冷下、反応混合物にトリエチルアミン(0.451 mL, 3.24 mmol)を加え、90 ℃で15分間撹拌した。氷冷下、反応混合物に塩化ホスホリル(0.302 mL, 3.24 mmol)を加え、95 ℃で1時間撹拌した。氷冷下、反応混合物に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をアセトニトリル(3.0 mL)に溶解し、氷冷下、シクロヘキシルアミン(371 mL, 3.24 mmol)を加え、室温で40分間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=80/20)で精製し、7-シアノ-N-シクロヘキシル-2-イソプロピルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-スルホンアミド(358 mg, 収率64.2%)を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃,δ): 8.77 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.14 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 4.95 (br s, 1H), 3.87-3.77 (m, 1H), 3.18-3.08 (m, 1H), 1.74-1.50 (m, 4H), 1.40 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.22-1.13 (m, 6H); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 347.
工程2
工程1で得られた7-シアノ-N-シクロヘキシル-2-イソプロピルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-スルホンアミドを用い、実施例7の工程2と同様にして3-(N-シクロヘキシルスルファモイル)-2-イソプロピル-N-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸(324 mg, 収率87%)を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d⁶,δ): 8.75 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 8.35 (br s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.57 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 3.78-3.76 (m, 1H), 2.94-2.93 (m, 1H), 1.39-1.12 (m, 10H), 1.29 (d, J = 6.6 Hz, 6H); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 366.

工程3
工程2で得られた3-(N-シクロヘキシルスルファモイル)-2-イソプロピル-N-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸とアニリンを用い、実施例21の工程4と同様にして化合物128(83.9 mg, 収率99%)を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃,δ): 8.70 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.16 (br s, 1H), 7.65 ( d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.47-7.39 (m, 3H), 7.20-7.18 (m, 1H), 5.10 (br s, 1H), 3.89-3.80 (m, 1H), 3.14-3.12 (m, 1H), 1.66-1.49 (m, 4H), 1.40 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.14-1.03 (m, 6H); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 441.

3-{N-(ジシクロプロピルメチル)スルファモイル}-2-イソプロピル-N-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物129)
工程1
実施例7の工程1で得られた2-イソプロピルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル(2.00 g, 10.8 mmol)をジクロロエタン(22 mL)に溶解し、氷冷下、トリメチルシリルクロロスルホネート(4.08 g, 21.6 mmol)を加え、100 ℃で3時間撹拌した。溶媒を減圧下留去した。残渣をヘプタンでスラリーし、得られた結晶を濾取し、7-シアノ-2-イソプロピルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-スルホン酸(2.71 g, 収率95%)を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d⁶,δ): 9.05-9.02 (m, 1H), 8.52-8.51 (m, 1H), 7.68-7.64 (m, 1H), 4.09-3.90 (m, 1H), 1.30 (d, J = 7.0 Hz, 6H); ESIMS m/z: [M - H]^- 264.
工程2
工程1で得られた7-シアノ-2-イソプロピルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-スルホン酸を用い、実施例7の工程2と同様にして2-イソプロピル-3-スルホイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸(2.06 g, 収率63%)を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d⁶,δ): 9.11 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.90 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.10-4.00 (m, 1H), 1.34 (d, J = 7.0 Hz, 6H); ESIMS m/z: [M - H]^- 283.

工程3
工程2で得られた2-イソプロピル-3-スルホイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸(0.93 g, 3.25 mmol)をジクロロエタン(30 mL)に溶解し、トリエチルアミン(1.13 mL, 8.13 mmol)、オキシ塩化リン(0.760 mL, 8.13 mmol)を加え、100 ℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、アニリン(0.300 mL, 3.25 mmol)を加え、室温で2.5時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=80/20→50/50)で精製し、2-イソプロピル-7-フェニルカルバモイルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-スルホニルクロリド(1.24 g, 収率97%)を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃,δ): 8.91-8.88 (m, 1H), 8.22-8.20 (m, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.68-7.64 (m, 3H), 7.45-7.39 (m, 2H), 7.24-7.21 (m, 1H), 3.87-3.78 (m, 1H), 1.43 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
工程4
工程3で得られた2-イソプロピル-7-フェニルカルバモイルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-スルホニルクロリド(50.0 mg, 0.132 mmol)をジクロロメタン(5 mL)に溶解し、ジシクロプロピルメチルアミン(74.0 mg, 0.662 mmol)、トリエチルアミン(0.0920 mL, 0.662 mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物にクロロホルム、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、Presep(登録商標; けいそう土、顆粒状タイプM, 4.5g/25mL)を通して濾過し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=80/20→50/50)で精製し、tert-ブチルメチルエーテルとヘキサンの混合溶媒でリスラリーし、化合物129(46.0 mg, 収率77%)を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃,δ): 8.74 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.64 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 7.52 (dd, J = 7.3, 2.0 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.20 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 5.04 (s, 1H), 3.84-3.75 (m, 1H), 2.34-2.25 (m, 1H), 1.39 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 0.84-0.72 (m, 2H), 0.49-0.38 (m, 2H), 0.24-0.13 (m, 4H), --0.04--0.12. (m, 2H); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 453.

2-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)-3-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イルスルホニル)-N-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物139)
工程1
2-アミノ-4-シアノピリジン(3.00 g, 25.2 mmol)とブロモ酢酸エチル(16.8 mL, 151 mmol)を混合し、70 ℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、析出した固体をろ取し、酢酸エチルで洗浄した。得られた固体を塩化ホスホリル(30 mL)に懸濁し、90 ℃で終夜撹拌した。溶媒を減圧下溜去した。残渣をエタノールに懸濁し、氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に滴下した。析出した白色結晶をろ取し、2-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル(2.26 g, 収率51%)を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d⁶,δ): 8.15 (d, J= 7.1 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.02 (d, J = 7.1 Hz, 1H); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 178.
工程2
工程1で得られた2-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリルと4,4-ジフルオロピペリジン塩酸塩を用い、実施例74の工程1と同様にして2-クロロ-3-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イルスルホニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル(2.09 g, 収率43%)を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃,δ): 8.97 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.22 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 3.51-3.49 (m, 4H), 2.19-2.07 (m, 4H); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 361.

工程3
工程2で得られた2-クロロ-3-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イルスルホニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリルを用い、実施例7の工程2と同様にして2-クロロ-3-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イルスルホニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸(2.30 g, 収率99%)を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d⁶,δ): 8.90 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.64 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 3.45-3.32 (m, 4H), 2.13-2.03 (m, 4H); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 380.
工程4
工程3で得られた2-クロロ-3-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イルスルホニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸とアニリンを用い、実施例21の工程4と同様にして2-クロロ-3-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イルスルホニル)-N-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(2.53 g, 収率92%)を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d⁶,δ): 10.58 (s, 1H), 8.94 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.80 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.73 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 7.9, 3.8 Hz, 2H), 7.17-7.14 (m, 1H), 3.41-3.38 (m, 4H), 2.12-2.09 (m, 4H); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 455.

工程5
3,3-ジフルオロアゼチジン塩酸塩(43.0 mg, 0.330 mmol)をDMF(1.0 mL)に溶解し、氷冷下、60%水素化ナトリウム(0.0260g, 0.660 mmol）、工程4で得られた2-クロロ-3-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イルスルホニル)-N-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(50.0 mg, 110 mmol)を加え、70 ℃で2時間撹拌し、120 ℃で5時間撹拌した。120 ℃のまま3,3-ジフルオロアゼチジン塩酸塩(142 mg, 1.10 mmol)を加え終夜撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、水を加え、Presep(登録商標; けいそう土、顆粒状タイプM, 4.5g/25mL)を通して濾過し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=85/15→40/60)で精製し、化合物139(3.2 mg, 収率6%)を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃,δ):8.65 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.63 (dd, J = 8.4, 4.2 Hz, 2H), 7.45-7.38 (m, 3H), 7.22-7.20 (m, 1H), 4.64-4.60 (m, 4H), 3.36-3.34 (m, 4H), 2.10-1.98 (m, 4H); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 512.

3-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イルスルホニル)-N-フェニル-2-(1H-ピロール-1-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物140)
実施例76の工程4で得られた2-クロロ-3-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イルスルホニル)-N-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(0.0500 mg, 0.110 mmol)をDMF(1.0 mL)に溶解し、ピロール(22.0 mg, 0.330 mmol)、カリウム tert-ブトキシド(37.0 mg, 0.330 mmol)を加え、120 ℃で5時間撹拌した。反応混合物にピロール(37.0 mg, 0.550 mmol)、カリウム tert-ブトキシド(62.0 mg, 0.550 mmol)を加え、150 ℃で1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、Presep(登録商標; けいそう土、顆粒状タイプM, 4.5g/25mL)を通して濾過し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=85/15→40/60)で精製し、化合物140(9.0 mg, 収率17%)を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃,δ): 9.14 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.67-7.64 (m, 2H), 7.57 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.45-7.39 (m, 4H), 7.24-7.20 (m, 1H), 6.40-6.39 (m, 2H), 3.18-3.16 (m, 4H), 1.89-1.76 (m, 4H); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 486.

3-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イルスルホニル)-2-(メチルチオ)-N-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物141)
実施例76の工程4で得られた2-クロロ-3-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イルスルホニル)-N-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(0.0520 mg, 0.114 mmol)をDMF(1.0 mL)に溶解し、ナトリウムチオメトキシド(28.0 mg, 0.399 mmol)を加え、120 ℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、Presep(登録商標; けいそう土、顆粒状タイプM, 4.5g/25mL)を通して濾過し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=80/20→50/50)で精製し、化合物141(43.9 mg, 収率82%)を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃,δ): 8.71 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 8.05-8.03 (m, 2H), 7.67-7.64 (m, 2H), 7.48 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.42-7.40 (m, 2H), 7.22-7.20 (m, 1H), 3.46-3.44 (m, 4H), 2.67 (s, 3H), 2.10-2.04 (m, 4H); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 467.

3-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イルスルホニル)-2-(メチルスルフィニル)-N-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物142)
化合物141(0.05 g, 0.107 mol)を1,2-ジクロロエタン(1 mL)に懸濁し、氷冷下、メタクロロ過安息香酸(0.024 g, 0.139 mmol)を加え、0.5時間撹拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。析出した固体をろ取し、水で洗浄し、化合物142(0.047 g, 収率91%)を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d⁶,δ): 10.60 (s, 1H), 8.92 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.80-7.79 (m, 3H), 7.39-7.37 (m, 2H), 7.14-7.11 (m, 1H), 3.47-3.45 (m, 4H), 3.02 (s, 3H), 2.10-2.07 (m, 4H); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 483.

3-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イルスルホニル)-2-(メチルスルホニル)-N-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物143)
化合物141(0.05 g, 0.107 mol)を1,2-ジクロロエタン(1 mL)に懸濁し、氷冷下、メタクロロ過安息香酸(0.065 g, 0.375 mmol)を加え、60 ℃で3時間撹拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。析出した固体をろ取し、水で洗浄し、化合物143(34.3 mg, 収率64%)を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d⁶,δ): 10.61 (s, 1H), 9.05 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.65-8.63 (m, 1H), 7.82-7.79 (m, 3H), 7.42-7.39 (m, 2H), 7.18-7.15 (m, 1H), 3.58-3.56 (m, 4H), 3.51 (s, 3H), 2.08-2.05 (m, 4H); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 499.

6-クロロ-3-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イルスルホニル)-2-イソプロピル-N-(3-メチルイソオキサゾール-5-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物148)
工程1
2-アミノ-5-クロロイソニコチノニトリルと1-ブロモ-3-メチルブタン-2-オンを用い、実施例1の工程2と同様にして6-クロロ-2-イソプロピルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル(1.46 g, 収率51%)を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃,δ): 8.23-8.22 (m, 1H), 7.97-7.96 (m, 1H), 7.48-7.46 (m, 1H), 3.16-3.11 (m, 1H), 1.37 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
工程2
工程1で得られた6-クロロ-2-イソプロピルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリルを用い、実施例75の工程1と同様にして6-クロロ-7-シアノ-2-イソプロピルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-スルホン酸(1.83 g, 収率99%)を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d⁶,δ): 8.98 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 3.90-3.84 (m, 1H), 1.25 (d, J= 6.6 Hz, 6H).

工程3
工程2で得られた6-クロロ-7-シアノ-2-イソプロピルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-スルホン酸(2.16 g, 7.21 mmol)をジクロロエタン(20 mL)に溶解し、トリエチルアミン(2.01 mL, 14.4 mmol)、オキシ塩化リン(1.34 mL, 14.4 mL)を加え、100 ℃で4時間撹拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=90/10→80/20)で精製し、6-クロロ-7-シアノ-2-イソプロピルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-スルホニルクロリド(1.73 g, 収率75%)を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃,δ): 8.96 (d, J= 0.9 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 3.84-3.75 (m, 1H), 1.41 (d, J= 7.0 Hz, 6H).
工程4
工程3で得られた6-クロロ-7-シアノ-2-イソプロピルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-スルホニルクロリド(1.00 g, 3.14 mmol)をアセトニトリル(10 mL)に溶解し、3,3-ジフルオロアゼチジン塩酸塩(611 mg, 4.71 mmol)、トリエチルアミン(1.31 mL, 9.43 mmol)を加え、室温で1.25時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。析出した結晶をろ取し、水で洗浄した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル=80/20→50/50)で精製し、6-クロロ-3-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イルスルホニル)-2-イソプロピルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル(1.10 g, 収率 93%)を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃,δ): 8.78 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 4.31 (t, J= 11.7 Hz, 4H), 3.75-3.68 (m, 1H), 1.37 (d, J = 6.8 Hz, 6H).

工程5
工程4で得られた6-クロロ-3-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イルスルホニル)-2-イソプロピルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリルを用い、実施例61の工程3と同様にして6-クロロ-3-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イルスルホニル)-2-イソプロピルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸(462 mg, 収率76%)を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d⁶,δ): 8.72 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 4.41 (t, J = 12.5 Hz, 4H), 3.68-3.55 (m, 1H), 1.31 (d, J = 7.0 Hz, 6H).
工程6
工程5で得られた6-クロロ-3-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イルスルホニル)-2-イソプロピルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸と3-メチルイソオキサゾール-5-アミンを用い、実施例48と同様にして化合物148(173 mg, 収率 29%)を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃,δ): 8.90 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 4.30 (t, J = 11.7 Hz, 4H), 3.77-3.68 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 1.38 (d, J = 7.0 Hz, 6H); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 474.

6-クロロ-2-イソプロピル-N-フェニル-3-(N-フェニルスルファモイル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物155)
工程1
実施例81の工程2で得られた6-クロロ-7-シアノ-2-イソプロピルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-スルホン酸を用い、実施例7の工程2と同様にして6-クロロ-2-イソプロピル-3-スルホイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸(754 mg, 収率79%)を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d⁶,δ): 9.02 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 4.00-3.93 (m, 1H), 1.30 (d, J= 6.8 Hz, 6H).
工程2
工程1で得られた6-クロロ-2-イソプロピル-3-スルホイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸(743 mg, 2.33 mmol)をジクロロエタン(10 mL)に溶解し、トリエチルアミン(0.975 mL, 6.99 mmol)、オキシ塩化リン(0.652 mL, 6.99 mmol)を加え、100 ℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、アニリン(0.123 mL, 3.25 mmol)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=80/20→50/50)で精製し、化合物155(43.5 mg, 収率4%)を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃,δ): 8.72 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.62 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.40 (t, J= 7.9 Hz, 2H), 7.21 (dd, J = 8.6, 4.9 Hz, 4H), 6.99-6.98 (m, 3H), 3.58-3.49 (m, 1H), 1.19 (d, J = 6.6 Hz, 6H); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 469.

N-{3-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イルスルホニル)-2-イソプロピルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル}ベンズアミド(化合物169)
工程1
実施例28の工程1で得られた7-ブロモ-2-イソプロピルイミダゾ[1,2-a]ピリジン(1.00g, 4.18 mmol)を1,2-ジクロロエタン(10 mL)に溶解し、氷冷下、クロロスルホン酸トリメチルシリル(1.20 mL, 8.36 mmol)を加え、90 ℃で3時間撹拌した。氷冷下、トリエチルアミン(1.17 mL, 8.36 mmol)、塩化ホスホリル(0.779 mL, 8.36 mmol)を加え、100 ℃で1.5時間撹拌した。溶媒を減圧下溜去し、残渣をアセトニトリルに溶解し、炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。析出した固体をろ取し、7-ブロモ-2-イソプロピルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-スルホニルクロリド(1.31g, 収率93%)を得た。
¹H NMR (270 MHz, CDCl₃,δ): 8.64 (dd, J= 7.2, 0.7 Hz, 1H), 7.97 (dd, J= 2.0, 0.7 Hz, 1H), 7.27 (dd, J= 7.2, 2.0 Hz, 1H), 3.83-3.71 (m, 1H), 1.39 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
工程2
工程1で得られた7-ブロモ-2-イソプロピルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-スルホニルクロリド(500 mg, 1.481 mmol)をアセトニトリル(5.0 mL)に溶解し、3,3-ジフルオロアゼチジン塩酸塩(230 mg, 1.78 mmol)、トリエチルアミン(0.413 ml, 2.96 mmol)を加え、50 ℃で30分間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。析出した固体をろ取し、7-ブロモ-3-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イルスルホニル)-2-イソプロピルイミダゾ[1,2-a]ピリジン(546 mg, 収率94%)を得た。
¹H NMR (270 MHz, CDCl₃,δ): 8.48 (dd, J = 7.6, 0.8 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 2.0, 0.8 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 7.6, 2.0 Hz, 1H), 4.24 (t, J = 11.7 Hz, 4H), 3.77-3.67 (m, 1H), 1.36 (d, J = 6.9 Hz, 6H).

工程3
工程2で得られた7-ブロモ-3-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イルスルホニル)-2-イソプロピルイミダゾ[1,2-a]ピリジンとベンズアミドを用い、実施例28の工程4と同様にして化合物169(7.40 mg, 収率13%)を得た。
¹H NMR (270 MHz, CDCl₃,δ): 8.58 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.07 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.93-7.88 (m, 2H), 7.65-7.44 (m, 5H), 4.23 (t, J = 11.8 Hz, 4H), 3.77-3.68 (m, 1H), 1.39 (d, J = 6.9 Hz, 6H); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 435.

2-{6-クロロ-3-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イルスルホニル)-2-イソプロピルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル}-1H-ベンズイミダゾール(化合物170)
化合物149を用い、実施例33と同様にして化合物170(68.5 mg, 収率89%)を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl_3,δ): 10.21 (s, 1H), 8.80 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.75 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.89-7.88 (m, 1H), 7.58-7.56 (m, 1H), 7.37-7.36 (m, 2H), 4.31 (t, J = 11.9 Hz, 4H), 3.77-3.68 (m, 1H), 1.40 (d, J = 7.0 Hz, 6H); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 466.

3-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イルスルホニル)-2-イソプロピル-N-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-7-カルボキサミド(化合物171)
2-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イルスルホニル)-3-イソプロピル-N-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-7-カルボキサミド(化合物176)
工程1
実施例45の工程1で得られた2-アミノ-N,N-ジエチルピリミジン-4-カルボキサミドと1-ブロモ-3-メチルブタン-2-オンを用い、実施例60の工程1と同様にしてN,N-ジエチル-2-イソプロピルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-7-カルボキサミド(2.11 g, 収率40%)を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃,δ): 8.41 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.26 (1, J= 6.8 Hz, 1H), 3.70 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.58 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.18 (sep, J = 6.8 Hz, 1H), 1.39 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.28 (q, J = 7.2 Hz, 6H); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 261.

工程2
工程1で得られたN,N-ジエチル2-イソプロピルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-7-カルボキサミドを用い、実施例61の工程3と同様にして2-イソプロピルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-7-カルボン酸(272 mg, 収率定量的)を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d⁶,δ): 8.79 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.46 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 3.03 (sep, J = 7.0 Hz, 1H), 1.30 (d, J = 7.0 Hz, 6H).
工程3
工程2で得られた2-イソプロピルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-7-カルボン酸とエタノールを用い、実施例2の工程2と同様にして2-イソプロピルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-7-カルボン酸エチル(65.1 mg, 収率73%)を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃,δ): 8.46 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 4.47 (q, J= 7.0 Hz, 2H), 3.21 (sep, J = 7.0 Hz, 1H), 1.45 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.40 (d, J = 7.0 Hz, 6H); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 234.

工程4
工程3で得られた2-イソプロピルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-7-カルボン酸エチルを用い、実施例75の工程1と同様にして7-(エトキシカルボニル)-2-イソプロピルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-3-スルホン酸(470 mg, 収率98%)を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d⁶,δ): 9.43 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.43 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.00 (sep, J = 7.0 Hz, 1H), 1.38 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.31 (d, J = 7.0 Hz, 6H); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 314.
工程5
工程4で得られた7-(エトキシカルボニル)-2-イソプロピルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-3-スルホン酸と4,4-ジフルオロピペリジン塩酸塩を用い、実施例75の工程3と同様にして3-(クロロスルホニル)-2-イソプロピルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-7-カルボン酸エチル(314 mg, 収率63%)を得た。

工程6
工程5で得られた3-(クロロスルホニル)-イソプロピルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-7-カルボン酸エチルと4,4-ジフルオロピペリジン塩酸塩を用い、実施例75の工程4と同様にして3-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イルスルホニル)-2-イソプロピルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-7-カルボン酸エチル(310 mg, 2段階収率79%)を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃,δ): 9.12 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.50 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.68 (sep, J = 6.6 Hz, 1H), 3.40-3.34 (m, 4H), 2.18-2.03 (m, 4H), 1.46 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.42 (d, J= 6.6 Hz, 6H); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 417.
工程7
工程6で得られた3-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イルスルホニル)-2-イソプロピルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-7-カルボン酸エチルを用い、実施例61の工程3と同様にして3-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イルスルホニル)-2-イソプロピルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-7-カルボン酸(112 mg, 収率60%)と2-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イルスルホニル)-3-イソプロピルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-7-カルボン酸(54.9 mg, 収率29%)を混合物として得た。
3-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イルスルホニル)-2-イソプロピルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-7-カルボン酸
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d⁶,δ): 9.22 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 3.66 (sep, J = 6.8 Hz, 1H), 3.36-3.30 (m, 4H), 2.14-2.02 (m, 4H), 1.33 (d, J = 6.8 Hz, 6H); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 389.
2-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イルスルホニル)-3-イソプロピルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-7-カルボン酸
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d⁶,δ): 9.27 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.08 (sep, J = 6.8 Hz, 1H), 3.49-3.42 (m, 4H), 2.17-2.05 (m, 4H), 1.44 (d, J = 6.8 Hz, 6H); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 389.

工程8
工程7で得られた3-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イルスルホニル)-2-イソプロピルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-7-カルボン酸と2-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イルスルホニル)-3-イソプロピルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-7-カルボン酸の混合物とアニリンを用い、実施例21の工程4と同様にして化合物171(5.4 mg, 収率9%)と化合物176(2.6 mg, 収率4%)を得た。
化合物171
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃,δ): 9.83 (br s, 1H), 9.19 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.06 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.42 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 2H), 7.21 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 3.73 (sep, J = 6.8 Hz, 1H), 3.45-3.37 (m, 4H), 2.20-2.07 (m, 4H), 1.46 (d, J = 6.8 Hz, 6H); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 464.
化合物176
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃,δ): 9.76 (br s, 1H), 8.72 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.99 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.42 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 2H), 7.21 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 4.31 (sep, J = 6.8 Hz, 1H), 3.70-3.61 (m, 4H), 2.23-2.10 (m, 4H), 1.53 (d, J = 6.8 Hz, 6H); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 464.

N-{3-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イルスルホニル)-2-イソプロピルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-7-イル}ベンズアミド(化合物174)
工程1
4-アミノ-6-クロロピリミジン(100 mg, 0.772 mmol)をDMF(0.5 mL)に懸濁させ、1-ブロモ-3-メチルブタン-2-オン(153 mg, 0.920 mmol)、モレキュラーシーブス4A(200 mg)を加え、50 ℃で終夜撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、セライト(登録商標)に通して濾過し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をプレパラティブ薄層クロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=98/2)で精製し、7-クロロ-2-イソプロピルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン(64.7 mg, 収率43%)を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃,δ): 8.80 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 3.18-3.06 (m, 1H), 1.36 (d, J = 7.0 Hz, 6H); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 196, 198.
工程2
工程1で得られた7-クロロ-2-イソプロピルイミダゾ[1,2-c]ピリミジンを用い、実施例75の工程1と同様にして7-クロロ-2-イソプロピルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-3-スルホン酸(641 mg, 収率91%)を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d⁶,δ): 9.47 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 3.88 (sep, J = 7.0 Hz, 1H), 1.25 (d, J = 7.0 Hz, 6H).

工程3
工程2で得られた7-クロロ-2-イソプロピルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-3-スルホン酸を用い、実施例75の工程3と同様にして7-クロロ-2-イソプロピルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-3-スルホニルクロリド(83.8 mg, 収率79%)を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃,δ): 9.43 (d, J= 1.1 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 3.80 (sep, J = 6.6 Hz, 1H), 1.40 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
工程4
工程3で得られた7-クロロ-2-イソプロピルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-3-スルホニルクロリドと4,4-ジフルオロピペリジン塩酸塩を用い、実施例75の工程4と同様にして7-クロロ-3-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イルスルホニル)-2-イソプロピルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン(98.4 mg, 収率91%)を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃,δ): 9.34 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 3.66 (sep, J = 6.8 Hz, 1H), 3.42-3.35 (m, 4H), 2.19-2.06 (m, 4H), 1.37 (d, J = 6.8 Hz, 6H); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 379, 381.

工程5
工程4で得られた7-クロロ-3-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イルスルホニル)-2-イソプロピルイミダゾ[1,2-c]ピリミジンとベンズアミドを用い、実施例28の工程4と同様にして化合物174(25.8 mg, 収率53%)を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃,δ): 9.27 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.51 (br s, 1H), 7.97-7.91 (m, 2H), 7.65-7.51 (m, 3H), 3.65 (sep, J = 7.0 Hz, 1H), 3.44-3.35 (m, 4H), 2.19-2.04 (m, 4H), 1.39 (d, J = 7.0 Hz, 6H); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 464.

N-(シクロヘキセ-3-エニル)-3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシルメチル)-2-トリフルオロメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物180)
工程1
実施例36の工程4で得られた3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシルメチル)-2-トリフルオロメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸とtrans-4-ヒドロキシシクロヘキサンアミンを用い、実施例63と同様にして3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシルメチル)-N-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2-トリフルオロメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(0.224 g, 収率88%)を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃,δ): 8.01 (dd, J= 7.3, 0.7 Hz, 1H), 7.91 (dd, J= 1.8, 0.7 Hz, 1H), 7.42 (dd, J= 7.3, 1.8 Hz, 1H), 6.00 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 4.04-3.91 (m, 1H), 3.73-3.64 (m, 1H), 3.03 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.19-2.01 (m, 6H), 1.85-1.26 (m, 12H); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 460.
工程2
工程1で得られた3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシルメチル)-N-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2-トリフルオロメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(0.050g, 0.109 mmol)を1,2-ジクロロメタン(1.0 mL)に溶解し、氷冷下、ビス(2-メトキシエチル)アミノサルファートリフルオリド(0.060 g, 0.271 mmol)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、Presep(登録商標; けいそう土、顆粒状タイプM, 4.5g/25mL)を通して濾過し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=95/5→90/10)で精製し、化合物180(16.0 mg, 収率27%)を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃,δ): 8.02 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 7.3, 1.5 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.82-5.74 (m, 1H), 5.73-5.63 (m, 1H), 4.47-4.33 (m, 1H), 3.04 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.35-1.40 (m, 15H); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 442.

5-クロロ-3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシルメチル)-N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-2-トリフルオロメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物182)
実施例61の工程3で得られた5-クロロ-3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシルメチル)-2-トリフルオロメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸(28 mg, 0.093 mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(2.0 mL)に溶解し、EDC・HCl(36 mg, 0.187 mmol)、HOBt・H₂O(29 mg, 0.187 mmol)、1-アミノ-2-メチルプロパン-2-オール(17 mg, 0.187 mmol)を加え、室温で終夜撹拌した。混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をプレパラティブ薄層クロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=9/1)で精製し、化合物182(40.4 mg, 85%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃,δ): 7.95 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 6.60 (br s, 1H), 3.49 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.35 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 1.97-1.56 (m, 9H), 1.31 (s, 6H); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 468.

3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシルメチル)-5-メチル-2-プロピオニル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物183)
工程1
化合物99(0.175 g, 0.417 mmol)をイソブチルアルコール(1 mL)に溶解し、10 mol/L水酸化カリウム水溶液(0.417 mL, 4.27 mmol)を加え、加熱還流下、終夜撹拌した。反応混合物にジエチルエーテルを加え、水で抽出した。水層に3 mol/L塩酸(1.4 mL)を加え、クロロホルム-イソプロパノール混合溶媒(6:1)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシルメチル)-5-メチル-2-プロピオニルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸の粗生成物(53.8 mg, 収率35%)を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃,δ): 8.33 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 3.59 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.26 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.14-1.45 (m, 10H), 1.23 (t, J= 7.3 Hz, 3H); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 365.
工程2
工程1で得られた3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシルメチル)-5-メチル-2-プロピオニルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸と4-アミノテトラヒドロピラン塩酸塩を用い、実施例49の工程4と同様にして化合物183(58.0 mg, 収率94%)を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃,δ): 7.83 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.22 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.27-4.09 (m, 1H), 4.06-3.96 (m, 2H), 3.61-3.44 (m, 4H), 3.28-3.17 (m, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.13-1.96 (m, 4H), 1.73-1.41 (m, 9H), 1.26-1.17 (m, 3H); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 448.

以下の化合物は、前記化合物14の合成法に準じて合成した。
2-tert-ブチル-3-シクロヘキシルメチル-N-(1-メチルピリジン-2(1H)-オン-5-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物66); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 421.
2-tert-ブチル-N-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-3-{(4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物67); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 434.
以下の化合物は、前記化合物28の合成法に準じて合成した。
N-{3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシルメチル)-2-トリフルオロメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル}ベンズアミド(化合物126); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 438.
以下の化合物は、前記化合物33の合成法に準じて合成した。
2-{3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシルメチル)-5-メチル-2-トリフルオロメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル}-1H-ベンズイミダゾール(化合物127); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 449.

以下の化合物は、前記化合物36の合成法に準じて合成した。
N-(3-シクロプロピルイソオキサゾール-5-イル)-3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシルメチル)-2-トリフルオロメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物49); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 469.
N-シクロブチル-3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシルメチル)-2-トリフルオロメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物50); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 416.
N-(3,3-ジフルオロシクロブチル)-3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシルメチル)-2-トリフルオロメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物51); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 452.
3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシルメチル)-N-(4-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2-トリフルオロメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物52); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 460.
3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシルメチル)-N-(3,3-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2-トリフルオロメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物53); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 474.
3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシルメチル)-N-(2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2-トリフルオロメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物54); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 474.
N-シクロプロピルメチル-3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシルメチル)-2-トリフルオロメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物55); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 416.
3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシルメチル)-N-{(3-エチルオキセタン-3-イル)メチル}-2-トリフルオロメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物56); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 460.
3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシルメチル)-N-{(2-メチルテトラヒドロフラン-2-イル)メチル}-2-トリフルオロメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物57); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 460.
N-{(4-シアノテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル}-3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシルメチル)-2-トリフルオロメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物58); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 485.
3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシルメチル)-N-[{4-(メトキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル}メチル]-2-トリフルオロメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物59); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 504.
3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシルメチル)-N-{(4-メタンスルホニルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル}-2-トリフルオロメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物60); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 538.
3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシルメチル)-N-メチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2-トリフルオロメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物61); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 460.

以下の化合物は、前記化合物44の合成法に準じて合成した。
N-(2-アミノフェニル)-3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシルメチル)-5-メチル-2-トリフルオロメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物68); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 467.
3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシルメチル)-5-メチル-N-(ピラジン-2-イル)-2-トリフルオロメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物69); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 454.
3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシルメチル)-N-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-メチル-2-トリフルオロメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物70); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 474.
3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシルメチル)-5-メチル-N-(4-オキソシクロヘキシル)-2-トリフルオロメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物71); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 472.
N-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシルメチル)-5-メチル-2-トリフルオロメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物72); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 494.
3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシルメチル)-5-メチル-N-(テトラヒドロフラン-3-イル)-2-トリフルオロメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物73); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 446.
3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシルメチル)-5-メチル-N-(テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-2-トリフルオロメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物74); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 476.
3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシルメチル)-N-(2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-5-メチル-2-トリフルオロメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物75); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 488.
3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシルメチル)-5-メチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-2-トリフルオロメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物76); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 460.
3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシルメチル)-N-{4-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル}-5-メチル-2-トリフルオロメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物77); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 490.
3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシルメチル)-N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-5-メチル-2-トリフルオロメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物78); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 448.
3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシルメチル)-N-(2-メトキシ-2-メチルプロピル)-5-メチル-2-トリフルオロメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物79); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 462.
3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシルメチル)-N-{(テトラヒドロフラン-3-イル)メチル}-5-メチル-2-トリフルオロメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物80); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 460.
3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシルメチル)-5-メチル-N-{(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル}-2-トリフルオロメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物81); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 474.
3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシルメチル)-N-{(4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イリジン-7-カルボキサミド(化合物82); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 490.
3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシルメチル)-N-[{4-(ジメチルアミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル}メチル]-5-メチル-2-トリフルオロメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物83); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 517.
N-{(4-シアノテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル}-3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシルメチル)-5-メチル-2-トリフルオロメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物84); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 499.
3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシルメチル)-N-[{4-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル}メチル]-5-メチル-2-トリフルオロメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物85); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 504.
3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシルメチル)-N-{(4-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル}-5-メチル-2-トリフルオロメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物86); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 504.
3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシルメチル)-N-{(4-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル}-5-メチル-2-トリフルオロメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物87); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 492.
3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシルメチル)-N-(1,3-ジヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-5-メチル-2-トリフルオロメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物88); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 464.
3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシルメチル)-5-メチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)-2-トリフルオロメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物90); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 476.
3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシルメチル)-N,5-ジメチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2-トリフルオロメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物91); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 474.
{3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシルメチル)-5-メチル-2-トリフルオロメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン7-イル}(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン(化合物92); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 460.
3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシルメチル)-8-メチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2-トリフルオロメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物122); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 460.

以下の化合物は、前記化合物64の合成法に準じて合成した。
{3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシルメチル)-5-メチル-2-トリフルオロメチルイミダゾイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル}{(2-ヒドロキシメチル)-2-メチルアジリジン-1-イル}メタノン(化合物89); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 446.
以下の化合物は、前記化合物65の合成法に準じて合成した。
6-クロロ-2-シクロブチル-3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシルメチル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物112); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 466, 468.
6-クロロ-3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシルメチル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2-{1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物110); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 520, 522.
6-クロロ-3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシルメチル)-2-(1-メチルシクロプロピル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物114); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 466, 468.
6-クロロ-3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシルメチル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2-(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物115); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 522, 524.

以下の化合物は、前記化合物98の合成法に準じて合成した。
3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシルメチル)-N,N-ジエチル-5-メチル-2-プロピオニルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物99); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 420.
以下の化合物は、前記化合物102の合成法に準じて合成した。
5-クロロ-3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシルメチル)-N-(trans-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2-トリフルオロメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物103); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 494.
5-クロロ-3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシルメチル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2-トリフルオロメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物104); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 480.
5-クロロ-3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシルメチル)-N-(2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2-トリフルオロメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物105); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 508.
5-クロロ-3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシルメチル)-N-{(テトラヒドロフラン-3-イル)メチル}-2-トリフルオロメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物106); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 480.

以下の化合物は、前記化合物107の合成法に準じて合成した。
6-クロロ-3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシルメチル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2-トリフルオロメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物108); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 480, 482.
6-クロロ-3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシルメチル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)-2-トリフルオロメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物181); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 496.
以下の化合物は、前記化合物120の合成法に準じて合成した。
3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシルメチル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2-トリフルオロメチル-6-ビニルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物121); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 472.

以下の化合物は、前記化合物128の合成法に準じて合成した。
3-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イルスルホニル)-N-(2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2-イソプロピルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物134); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 471.
N-(ベンジルオキシ)-3-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イルスルホニル)-2-イソプロピルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物135); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 465.
インドリン-1-イル{2-イソプロピル-3-(ピペリジン-1-イルスルホニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル}メタノン(化合物136); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 453.
3-(N-tert-ブチルスルファモイル)-2-イソプロピル-N-(4-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物137); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 451.
2-シクロプロピル-3-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イルスルホニル)-N-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物138); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 433.
N-フェニル-3-{N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)スルファモイル}-2-トリフルオロメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物145); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 469.
3-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イルスルホニル)-N-フェニル-2-トリフルオロメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物146); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 461.
3-(N-tert-ブチル-N-メチルスルファモイル)-N-フェニル-2-トリフルオロメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物147); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 455.
3-(N-tert-ブチルスルファモイル)-6-クロロ-2-イソプロピル-N-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物156); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 449.
3-(N-tert-ブチルスルファモイル)-6-クロロ-2-イソプロピル-N-(3-メチルイソオキサゾール-5-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物157); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 454.
3-(N-tert-ブチルスルファモイル)-6-クロロ-N-(3,3-ジフルオロシクロブチル)-2-イソプロピルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物158); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 463.
N-ベンジルオキシ-3-(N-tert-ブチルスルファモイル)-6-クロロ-2-イソプロピルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物159); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 479.
N-tert-ブチル-6-クロロ-7-(インドリン-1-カルボニル)-2-トリフルオロメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-スルホンアミド(化合物160); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 501.
3-(N-tert-ブチルスルファモイル)-6-クロロ-N-メチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2-トリフルオロメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物161); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 497.
2-tert-ブチル-3-(N-tert-ブチルスルファモイル)-6-クロロ-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物162); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 471.
3-(シクロヘキシルスルホニル)-2-イソプロピル-6-メチル-N-フェニル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物163); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 440.
3-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イルスルホニル)-2-イソプロピル-N-メトキシ-N,6-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物164); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 445.
3-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イルスルホニル)-2-イソプロピル-6-メチル-N-(ピリジン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物165); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 478.
3-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イルスルホニル)-2-イソプロピル-6-メチル-N-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物166); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 455.
3-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イルスルホニル)-N,N-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-2-イソプロピル-6-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物167); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 497.
3-(N-tert-ブチルスルファモイル)-2-イソプロピル-6-メチル-N-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物168); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 429.

以下の化合物は、前記化合物129の合成法に準じて合成した。
3-(N-シクロプロピル-N-イソプロピルスルファモイル)-2-イソプロピル-N-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物130); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 441.
3-(N,N-ジシクロプロピルスルファモイル)-2-イソプロピル-N-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物131); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 439.
2-イソプロピル-3-(N-メチル-N-フェニルスルファモイル)-N-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物132); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 449.
3-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イルスルホニル)-2-イソプロピル-N-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物133); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 435.
6-クロロ-3-{N-(3,3-ジフルオロシクロブチル)スルファモイル}-2-イソプロピル-N-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物154); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 483.
6-クロロ-2-イソプロピル-3-{N-(2-メチルブタ-3-イン-2-イル)スルファモイル}-N-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物179); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 459.
以下の化合物は、前記化合物141の合成法に準じて合成した。
3-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イルスルホニル)-2-メトキシ-N-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物144); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 451.

以下の化合物は、前記化合物148の合成法に準じて合成した。
N-(2-アミノフェニル)-6-クロロ-3-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イルスルホニル)-2-イソプロピルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物149); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 484.
6-クロロ-N-シクロプロピルメチル-3-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イルスルホニル)-2-イソプロピルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物150); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 447.
6-クロロ-3-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イルスルホニル)-N-(3,3-ジフルオロシクロブチル)-2-イソプロピルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物151); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 483.
N-ベンジルオキシ-6-クロロ-3-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イルスルホニル)-2-イソプロピルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物152); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 499.
6-クロロ-3-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イルスルホニル)-N-(2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2-イソプロピルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物153); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 505.
6-クロロ-3-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イルスルホニル)-2-イソプロピル-N-フェノキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物178); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 485.
以下の化合物は、前記化合物171の合成法に準じて合成した。
N-シクロヘキシル-3-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イルスルホニル)-2-イソプロピルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-7-カルボキサミド(化合物172); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 470.
3-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イルスルホニル)-2-イソプロピル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-7-カルボキサミド(化合物173); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 472.

以下の化合物は、前記化合物174の合成法に準じて合成した。
N-{3-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イルスルホニル)-2-イソプロピルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-7-イル}シクロヘキサンカルボキサミド(化合物175); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 470.
以下の化合物は、前記化合物176の合成法に準じて合成した。
2-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イルスルホニル)-3-イソプロピル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-7-カルボキサミド(化合物177); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 472.

錠剤(化合物34)
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。化合物34、40 g、乳糖286.8 gおよび馬鈴薯澱粉60 gを混合し、これにヒドロキシプロピルセルロースの10%水溶液120 gを加える。得られた混合物を常法により練合し、造粒して乾燥させた後、整粒し打錠用顆粒とする。これにステアリン酸マグネシウム1.2 gを加えて混合し、径8 mmの杵をもった打錠機(菊水社製RT-15型)で打錠を行って、錠剤(1錠あたり活性成分20 mgを含有する)を得る。
処方化合物34 20 mg
乳糖 143.4 mg
馬鈴薯澱粉 30 mg
ヒドロキシプロピルセルロース 6 mg
ステアリン酸マグネシウム 0.6 mg
200 mg

注射剤(化合物34)
常法により、次の組成からなる注射剤を調製する。化合物34、1 gを注射用蒸留水に添加して混合し、さらに塩酸および水酸化ナトリウム水溶液を添加してpHを7に調整した後、注射用蒸留水で全量を1000 mLとする。得られた混合液をガラスバイアルに2 mLずつ無菌的に充填して、注射剤(1バイアルあたり活性成分2 mgを含有する)を得る。
処方化合物34 2 mg
塩酸適量
水酸化ナトリウム水溶液適量
注射用蒸留水適量
2.00 mL

本発明により、T型カルシウムチャネル調節作用を有し、掻痒の治療および／または予防剤等として有用な新規な縮環複素環誘導体またはその薬学的に許容される塩、ならびに縮環複素環誘導体またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有するT型カルシウムチャネル阻害剤等を提供することができる。

Claims

一般式(I)

[式中、R¹は、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、置換基を有していてもよいアラルキル、-C(=O)R⁴(式中、R⁴は置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、または置換基を有していてもよい脂肪族複素環基を表す)、-C(=O)OR⁴(式中、R⁴は前記と同義である）、-C(=O)NR⁵R⁶(式中、R⁵およびR⁶は同一または異なって、それぞれ水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、または置換基を有していてもよいアラルキルを表す)、-NR⁷C(=O)OR⁴ (式中、R⁴は前記と同義であり、R⁷は水素原子、または置換基を有していてもよい低級アルキルを表す)、または-S(O)nR⁴ (式中、R⁴は前記と同義であり、nは0〜2の整数を表す)を表し、
R²は、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、または置換基を有していてもよい低級アルキニルを表し、
Qは、水素原子、ハロゲン、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、または置換基を有していてもよい低級アルコキシを表し、
R³は、(i)-C(=O)NR⁸R⁹{式中、R⁸およびR⁹は、それぞれ同一または異なって水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、または-OR¹⁰ (式中、R¹⁰は置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、または置換基を有していてもよい脂肪族複素環基を表す)を表すか、またはR⁸とR⁹が隣接する窒素原子と一緒になって置換基を有していてもよい含窒素複素環基を形成する}、(ii)-C(=O)NR^7A-NR^7BC(=O)R¹⁰(式中、R^7AおよびR^7Bはそれぞれ同一または異なって前記R⁷と同義であり、R¹⁰は前記と同義である)、(iii)-NR^7AC(=O)R¹⁰(式中、R^7AおよびR¹⁰は、それぞれ前記と同義である)、(iv)-NR^7AC(=O)NR⁸R⁹(式中、R^7Aは前記と同義であり、R⁸およびR⁹はそれぞれ同一または異なって前記と同義である)、(v)-NR^7AC(=O)OR¹⁰(式中、R^7AおよびR¹⁰はそれぞれ前記と同義である）、(vi)-SO₂NR⁸R⁹ (式中、R⁸およびR⁹はそれぞれ同一または異なって前記と同義である)、(vii)-NR^7ASO₂R¹⁰(式中、R^7AおよびR¹⁰はそれぞれ前記と同義である)、(viii)-NR^7ASO₂NR⁸R⁹(式中、R^7Aは前記と同義であり、R⁸およびR⁹はそれぞれ同一または異なって前記と同義である）、または(ix)置換基を有していてもよいベンズイミダゾール-2-イルを表し、
L¹は、-CR^11AR^11B- (式中、R^11AおよびR^11Bは、それぞれ同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、ハロゲン、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、またはヒドロキシを表す)、または-(CR^11AR^11B)n¹-L²- {式中、R^11AおよびR^11Bはそれぞれ同一または異なって前記と同義であり、n¹は0〜1の整数を表し、L²は-C(=O)-、-O-、-S(O)n²- (式中、n²は前記nと同義である)、または-SO₂NR^7C- (式中、R^7Cは水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、または置換基を有していてもよいシクロアルキルを表す)を表す}を表し、
または、-L¹-R²は、-CR^7C=CR^AR^B (式中、R^7Cは前記と同義であり、R^AおよびR^Bがその結合する炭素原子と一緒になって置換基を有していてもよいシクロアルキルまたは置換基を有していてもよい脂肪族複素環基を形成する)を表し、
W¹およびW²は、同一または異なって、それぞれ窒素原子、またはC-R¹²(式中、R¹²は水素原子、ハロゲン、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、または置換基を有していてもよい低級アルケニルを表す)を表す]で表される縮環複素環誘導体またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、T型カルシウムチャネル阻害剤。
一般式(IA)

[式中、R^1Aは前記R¹と同義であり、R^2Aは、前記R²と同義であり、Q^Aは、前記Qと同義であり、
R^3Aは、(i)-C(=O)NHR^9A{式中、R^9Aは、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、または-OR¹⁰ (式中、R¹⁰は前記と同義である)を表す}、(ii)-C(=O)NR^7A-NR^7BC(=O)R¹⁰(式中、R^7AおよびR^7Bはそれぞれ同一または異なって前記R⁷と同義であり、R¹⁰は前記と同義である)、(iii)-NHC(=O)R¹⁰(式中、R¹⁰は前記と同義である)、(iv)-NHC(=O)NR^8AR^9A(式中、R^8AおよびR^9Aはそれぞれ同一または異なって前記R^9Aと同義である)、(v)-NR^7AC(=O)OR¹⁰(式中、R^7AおよびR¹⁰はそれぞれ前記と同義である)、(vi)-SO₂NR^8AR^9A(式中、R^8AおよびR^9Aはそれぞれ同一または異なって前記R^9Aと同義である)、(vii)-NHSO₂R¹⁰(式中、R¹⁰は前記と同義である)、(viii)-NHSO₂NR^8AR^9A(式中、R^8AおよびR^9Aはそれぞれ同一または異なって前記R^9Aと同義である)、または(ix)置換基を有していてもよいベンズイミダゾール-2-イルを表し、
L^1Aは、-CR^11AR^11B-(式中、R^11AおよびR^11Bは、それぞれ同一または異なって、前記と同義である)、または-(CR^11AR^11B)n¹-L²-(式中、R^11A、R^11B、n¹およびL²はそれぞれ前記と同義である)を表し、
または、-L^1A-R^2Aは、-CR^7C=CR^AR^B(式中、R^7C、R^AおよびR^Bはそれぞれ前記と同義である)を表し、
W^1AおよびW^2Aは、同一または異なって、それぞれ窒素原子、またはC-R¹²(式中、R¹²は前記と同義である)を表す]で表される縮環複素環誘導体またはその薬学的に許容される塩。
R^1Aが置換基を有していてもよい低級アルキルまたは置換基を有していてもよいシクロアルキルである請求項2記載の縮環複素環誘導体またはその薬学的に許容される塩。
R^1Aが置換基を有していてもよい低級アルキルである請求項2記載の縮環複素環誘導体またはその薬学的に許容される塩。
R^1Aがハロゲン置換低級アルキルである請求項2記載の縮環複素環誘導体またはその薬学的に許容される塩。
R^1Aが置換基を有していてもよいシクロアルキルである請求項2記載の縮環複素環誘導体またはその薬学的に許容される塩。
R^2Aが置換基を有していてもよいシクロアルキルである請求項2〜6のいずれかに記載の縮環複素環誘導体またはその薬学的に許容される塩。
R^2Aが置換基を有していてもよい脂肪族複素環基である請求項2〜6のいずれかに記載の縮環複素環誘導体またはその薬学的に許容される塩。
L^1Aが-CR^11AR^11B- (式中、R^11AおよびR^11Bは、それぞれ同一または異なって前記と同義である)である請求項2〜8のいずれかに記載の縮環複素環誘導体またはその薬学的に許容される塩。
R^11AおよびR^11Bが水素原子である請求項9記載の縮環複素環誘導体またはその薬学的に許容される塩。
L^1Aが-(CR^11AR^11B)n¹-L²- (式中、R^11A、R^11B、n¹およびL²はそれぞれ前記と同義である)である請求項2〜8のいずれかに記載の縮環複素環誘導体またはその薬学的に許容される塩。
n¹が0である請求項11記載の縮環複素環誘導体またはその薬学的に許容される塩。
n¹が1である請求項11記載の縮環複素環誘導体またはその薬学的に許容される塩。
L²が-O-である請求項11〜13のいずれかに記載の縮環複素環誘導体またはその薬学的に許容される塩。
L²が-S(O)n²- (式中、n²は前記と同義である)である請求項11〜13のいずれかに記載の縮環複素環誘導体またはその薬学的に許容される塩。
n²が2である請求項15記載の縮環複素環誘導体またはその薬学的に許容される塩。
L²が-SO₂NR^7C- (式中、R^7Cは前記と同義である)である請求項11〜13のいずれかに記載の縮環複素環誘導体またはその薬学的に許容される塩。
Q^Aが水素原子、ハロゲンまたは置換基を有していてもよい低級アルキルである請求項2〜17のいずれかに記載の縮環複素環誘導体またはその薬学的に許容される塩。
Q^Aが水素原子である請求項2〜17のいずれかに記載の縮環複素環誘導体またはその薬学的に許容される塩。
Q^Aがハロゲンである請求項2〜17のいずれかに記載の縮環複素環誘導体またはその薬学的に許容される塩。
Q^Aが置換基を有していてもよい低級アルキルである請求項2〜17のいずれかに記載の縮環複素環誘導体またはその薬学的に許容される塩。
R^3Aが-NHC(=O)R¹⁰(式中、R¹⁰は前記と同義である)である請求項2〜21のいずれかに記載の縮環複素環誘導体またはその薬学的に許容される塩。
R^3Aが-C(=O)NHR^9A(式中、R^9Aは前記と同義である)である請求項2〜21のいずれかに記載の縮環複素環誘導体またはその薬学的に許容される塩。
R^9Aが置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、または置換基を有していてもよい脂肪族複素環基である請求項23記載の縮環複素環誘導体またはその薬学的に許容される塩。
R^9Aが置換基を有していてもよい低級アルキルである請求項23記載の縮環複素環誘導体またはその薬学的に許容される塩。
R^9Aが置換基を有していてもよいアリールである請求項23記載の縮環複素環誘導体またはその薬学的に許容される塩。
R^9Aが置換基を有していてもよい芳香族複素環基である請求項23記載の縮環複素環誘導体またはその薬学的に許容される塩。
R^9Aが置換基を有していてもよい脂肪族複素環基である請求項23記載の縮環複素環誘導体またはその薬学的に許容される塩。
W^1AおよびW^2Aが同一または異なってC-R¹²(式中、R¹²は前記と同義である)である請求項2〜28のいずれかに記載の縮環複素環誘導体またはその薬学的に許容される塩。
W^1AがC-R^12A(式中、R^12Aは水素原子を表す)である請求項2〜29記載の縮環複素環誘導体またはその薬学的に許容される塩。
W^2AがC-R^12B(式中、R^12Bは水素原子を表す)である請求項2〜30記載の縮環複素環誘導体またはその薬学的に許容される塩。
W^2AがC-R^12C(式中、R^12Cはハロゲンを表す)である請求項2〜30記載の縮環複素環誘導体またはその薬学的に許容される塩。
請求項2〜32のいずれかに記載の縮環複素環誘導体またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、T型カルシウムチャネル阻害剤。
請求項2〜32のいずれかに記載の縮環複素環誘導体またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、T型カルシウムチャネルが関与する疾患の治療および／または予防剤。
請求項2〜32のいずれかに記載の縮環複素環誘導体またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、掻痒の治療および／または予防剤。