JPWO2009017098A1 - トロンボポエチン受容体アゴニスト作用を有する光学活性な化合物を含有する医薬組成物およびその中間体 - Google Patents
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Abstract
Description
トロンボポエチン受容体に親和性を有する低分子化合物としては、特許文献3および特許文献4に1,4−ベンゾチアゼピン誘導体が、特許文献5に1−アゾナフタレン誘導体が、特許文献6〜22に1、3−チアゾール誘導体が記載されている。
(式中、R1はハロゲン原子又はC1−C3アルキルオキシ;R2はC1−C8アルキル;R3はC1−C8アルキル;R4及びR5はそれぞれ独立して、フッ素原子又は塩素原子;R6はC1−C3アルキル又はC1−C3アルキルオキシ;*は、付された炭素原子が不斉炭素であることを示す)で示される光学活性な化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する医薬組成物。
さらに、以下に示す2)〜23)に関する。
2)R1がメチルオキシである1)記載の医薬組成物。
3)R4及びR5がともに塩素原子である1)又は2)記載の医薬組成物。
4)R6がメチルである1)〜3)のいずれかに記載の医薬組成物。
5)R1がメチルオキシであり、R4及びR5がともに塩素原子であり、R6がメチルである1)記載の医薬組成物。
6)トロンボポエチン受容体作用薬である1)〜5)のいずれかに記載の医薬組成物。
7)血小板産生調節剤である1)〜5)のいずれかに記載の医薬組成物。
8)血小板産生を調節するための医薬を製造するための式(I):
(式中、R1はハロゲン原子又はC1−C3アルキルオキシ;R2はC1−C8アルキル;R3はC1−C8アルキル;R4及びR5はそれぞれ独立して、フッ素原子又は塩素原子;R6はC1−C3アルキル又はC1−C3アルキルオキシ;*は、付された炭素原子が不斉炭素であることを示す)で示される光学活性な化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物の使用。
9)式(I):
(式中、R1はハロゲン原子又はC1−C3アルキルオキシ;R2はC1−C8アルキル;R3はC1−C8アルキル;R4及びR5はそれぞれ独立して、フッ素原子又は塩素原子;R6はC1−C3アルキル又はC1−C3アルキルオキシ;*は、付された炭素原子が不斉炭素であることを示す)で示される光学活性な化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物の治療上効果を示す量をヒトを含む哺乳動物に投与することからなる、哺乳動物の血小板産生を調節する方法。
10)粉末X線回折の主なピークの回折角2θが4.2,6.4,12.3,13.2,23.6,23.8,24.7度である(S)-(E)-3-(2,6-ジクロロ-4-{4-[2-メチルオキシ-3-(1-メチルオキシヘプチル)フェニル]チアゾール-2-イルカルバモイル}フェニル)-2-メチルアクリル酸の結晶。
11)粉末X線回折の主なピークの回折角2θが17.8,21.1,22.5,23.3,24.1,24.4度である(S)-(E)-3-(2,6-ジクロロ-4-{4-[3-(1-ヘキシルオキシエチル)-2-メチルオキシフェニル]チアゾール-2-イルカルバモイル}フェニル)-2-メチルアクリル酸の結晶。
12)粉末X線回折の主なピークの回折角2θが13.6,16.1,21.2,23.4,24.5度である(S)-(E)-3-(2,6-ジクロロ-4-{4-[3-(2,2-ジメチル-1-プロピルオキシプロピル)-2-メチルオキシフェニル]チアゾール-2-イルカルバモイル}フェニル)-2-メチルアクリル酸の結晶。
13)10)〜12)のいずれかに記載の光学活性な化合物の結晶、その製薬上許容される塩の結晶、又はそれらの溶媒和物の結晶を有効成分として含有する医薬組成物。
14)トロンボポエチン受容体作用薬である13)記載の医薬組成物。
15)血小板産生調節剤である14)記載の医薬組成物。
16)血小板産生を調節するための医薬を製造するための10)〜12)のいずれかに記載の結晶の使用。
17)10)〜12)のいずれかに記載の結晶の治療上効果を示す量をヒトを含む哺乳動物に投与することからなる、哺乳動物の血小板産生を調節する方法。
18)粉末X線回折の主なピークの回折角2θが10.3,17.7,18.2,18.5,23.1度である(S)-4-[2-メチルオキシ-3-(1-メチルオキシヘプチル)フェニル]チアゾ-ル-2-イルアミンの結晶。
19)粉末X線回折の主なピークの回折角2θが12.5,13.0,13.6,16.4,23.0,24.3度である(S)-(-)-4-[3-(1-ヘキシルオキシエチル)-2-メチルオキシフェニル]チアゾ-ル-2-イルアミンの結晶。
20)粉末X線回折の主なピークの回折角2θが8.1,16.3,19.2,20.0,24.8,39.0度である3-(4-カルボキシ-2.6-ジクロロフェニル)-2-メチルアクリル酸エチルの結晶。
21)血小板産生調節剤としての式(I)で示される光学活性な化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物。
22)血小板産生を調節するための式(I)で示される光学活性な化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物。
23)R1がメチルオキシである21)又は22)記載の光学活性な化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物。
24)R4及びR5がともに塩素原子である21)又は22)記載の光学活性な化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物。
25)R6がメチルである1)〜3)のいずれかに記載の光学活性な化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物。
26)R1がメチルオキシであり、R4及びR5がともに塩素原子であり、R6がメチルである21)記載の光学活性な化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物。
本明細書中、「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味する。フッ素原子、塩素原子、および臭素原子が好ましい。
本明細書中、「アルキル」とは、炭素原子数1〜8の直鎖又は分枝鎖の1価の炭化水素基を包含する。例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、n−ヘキシル、イソヘキシル、n−ヘプチル、n−オクチル等が挙げられる。好ましくは、C1−C6アルキルが挙げられる。さらに好ましくは、C1−C4アルキルが挙げられる。特に炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数を有する「アルキル」を意味する。
本明細書中、「アルキルオキシ」としては、メチルオキシ、エチルオキシ、n−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、n−ブチルオキシ、イソブチルオキシ、sec−ブチルオキシ、tert−ブチルオキシ、n−ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、2−ペンチルオキシ、3−ペンチルオキシ、n−ヘキシルオキシ、イソヘキシルオキシ、2−ヘキシルオキシ、3−ヘキシルオキシ、n−ヘプチルオキシ、n−オクチルオキシ等が挙げられる。好ましくは、C1−C6アルキルオキシが挙げられる。さらに好ましくは、C1−C4アルキルオキシが挙げられる。特に炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数を有する「アルキルオキシ」を意味する。
本明細書中、「血小板産生を調節する」とは、1)減少した血小板数を増加させる、2)減少するであろう血小板数を維持させる、3)血小板数の減少度を低下させることを包含する。
R1は、(Ia)ハロゲン原子又はC1−C3アルキルオキシが好ましく、さらに(Ib)フッ素原子又はメチルオキシがより好ましく、(Ic)メチルオキシが最も好ましい。
R2は、(Id)C1−C8アルキルが好ましく、さらに(Ie)C1−C6アルキルがより好ましい。
R3は、(If)C1−C8アルキルが好ましく、さらに(Ig)C1−C6アルキルがより好ましい。
R4およびR5はともに同じで、(Ih)フッ素原子又塩素原子が好ましく、さらに(Ii)塩素原子がより好ましい。
R6は、(Ij)C1−C3アルキル又はC1−C3アルキルオキシが好ましく、さらに(Ik)C1−C3アルキルがより好ましく、(Il)メチルが最も好ましい。
光学異性体の旋光度は、(Im)(+)又は(−)が好ましく、さらに(In)(−)がより好ましい。
製造方法A
(式中、R1、R2、R3、R4、R5、及びR6は1)と同意義;R7及びR8はそれぞれ独立して、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子;R9はフッ素原子、塩素原子、又は臭素原子;R10はC1−C6アルキル)
出発化合物の式(II)で示される化合物は市販品を用いることができる。
製造方法Aは、式(II)で表わされる化合物から、第1工程から第6工程を経て式(I)で表わされる光学活性な化合物を製造する方法である。
第1工程は、式(II)で示される化合物を溶媒中、マグネシウムで処理し、グリニャール試薬を生成後、式:R2CHO(式中、R2は1)と同意義)で表わされる化合物と反応させることにより、式(IV)で示される化合物を製造する工程である。
式(II)で示される化合物に対して、マグネシウムは0.5〜2モル当量、式:R2CHOで表わされる化合物は0.5〜3モル当量用いることができる。
溶媒としてはテトラヒドロフラン等を用いることができる。
反応温度としては0℃〜溶媒の還流温度、反応時間としては0.5〜12時間で行うことができる。
第2工程は、式(IV)で示される化合物を溶媒中、塩基存在下、アルキル化剤を用いてアルキル化させることにより、式(V)で表わされる化合物を製造する工程である。
式(IV)で示される化合物に対して、アルキル化剤は0.5〜2モル当量、塩基は0.5〜5モル当量用いることができる。
溶媒としては、N,N−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン等を単独又は混合して用いることができる。
塩基としては、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等を単独又は混合して用いることができる。
反応温度としては−10℃〜溶媒の還流温度、反応時間としては0.5〜12時間で行うことができる。
第3工程は、式(V)で示される化合物を溶媒中、塩化イソプロピルマグネシウムで処理し、グリニャール試薬を生成後、式:X−C(=O)−CH2−R9で(式中、R9は前記と同意義;Xはハロゲン原子)で表わされる化合物と反応させることにより、式(VI)で示される化合物を製造する工程である。
式(V)で示される化合物に対して、塩化イソプロピルマグネシウムは0.5〜2モル当量、式:R9−CH2−C(=O)−X(式中、R9及びXは前記と同意義)又は式:R9−CH2−C(=O)−N(Me)(OMe)(式中、R9は前記と同意義;Meはメチル)で表わされる化合物は0.5〜3モル当量用いることができる。
溶媒としてはテトラヒドロフラン等を用いることができる。
反応温度としては0℃〜溶媒の還流温度、反応時間としては0.5〜12時間で行うことができる。
第4工程は、式(VI)で示される化合物を溶媒中、チオウレアと反応させることにより、式(VII)で示される化合物を製造する工程である。
式(VI)で示される化合物に対して、チオウレアは0.5〜2モル当量用いることができる。
溶媒としてはメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール等を単独又は混合して用いることができる。
反応温度としては20℃〜溶媒の還流温度、反応時間としては0.5〜48時間で行うことができる。
第5工程は、式(VII)で示される化合物を溶媒中、製造方法Bで得た式(IX)で示される化合物と反応させることにより、式(X)で示される化合物を製造する工程である。
本工程は、国際公開第2005/014561号パンフレットのA法の第4工程に記載の方法と同様の方法を用いて製造することができる。
第6工程は、式(X)で示される化合物を溶媒中、加水分解させることにより、式(I)で示される化合物を製造する工程である。
本工程は、国際公開第2005/014561号パンフレットのA法の第5工程に記載の方法と同様な方法を用いて製造することができる。
なお、各工程で得られた化合物はシリカゲルカラムクロマトグラフィー、再結晶、及び/又は蒸留等の一般的な方法により、単離精製することができる。また、精製せずに次の反応に用いることもできる。各工程で得られた化合物がラセミ体の場合、キラルカラムを用いたカラムクロマトグラフィーにより光学活性な化合物を得、それを用いて各工程を行うこともできる。
製造方法B
(式中、R4、R5、及びR6は1)と同意義;R10は製造方法Aと同意義)
出発化合物の式(VIII)で示される化合物は市販品を用いることができる。
製造方法Bは、式(VIII)で示される化合物から、式(IX)で示される化合物を製造する方法である。式(IX)で示される化合物を、製造方法Aの第5工程に付し、さらに第6工程に付すことにより、式(I)で示される化合物を製造することができる。
本工程は、国際公開第2005/014561号パンフレットのA法の第2工程に記載の方法と同様の方法を用いて製造することができる。
なお、各工程で得られた化合物はシリカゲルカラムクロマトグラフィー、再結晶、及び/又は蒸留等の一般的な方法により、単離精製することができる。また、精製せずに次の反応に用いることもできる。
製造方法C
(式中、R1、R2、R3、R4、R5、及びR6は1)と同意義;R10は製造方法Aと同意義)
出発化合物の式(VII)で示される化合物は製造方法Aで製造した化合物を用いることができる。
製造方法Cは、式(VII)で示される化合物から、第1工程および第2工程を経て、式(X)で示される化合物を製造する方法である。式(X)で示される化合物は製造方法Aの第6工程に付すことにより、式(I)で示される化合物を得ることができる。
第1工程は、製造方法Aの第5工程と同様の方法を用いて、式(VII)で示される化合物と式(VIII)で示される化合物を反応させることにより、式(XI)で示される化合物を得ることができる。
第2工程は、製造方法Bと同様の方法を用いて、式(XI)で示される化合物から式(X)で示される化合物を得ることができる。
なお、各工程で得られた化合物はシリカゲルカラムクロマトグラフィー、再結晶、及び/又は蒸留等の一般的な方法により、単離精製することができる。また、精製せずに次の反応に用いることもできる。各工程で得られた化合物がラセミ体の場合、キラルカラムを用いたカラムクロマトグラフィーにより光学活性な化合物を得、それを用いて各工程を行うこともできる。
製造方法D
(式中、R1及びR2は1)と同意義;R7及びR8は製造方法Aと同意義)
出発化合物の式(II)で示される化合物は市販品を用いることができる。
製造方法Dは、式(II)で示される化合物から、第1工程、第2工程を経て式(IV)で示される光学活性な化合物を製造する方法である。式(IV)で示される光学活性な化合物を製造方法Aの第2工程から第6工程に付すことにより、式(I)で示される光学活性な化合物を得ることができる。
第1工程は、式(II)で示される化合物を溶媒中、マグネシウムで処理し、グリニャール試薬を生成後、式:R2−C(=O)−X(式中、R2は1)と同意義;Xは前記と同意義)又は式:R2−C(=O)−N(Me)(OMe)(式中、R2は1)と同意義;Meはメチル)で示される化合物と反応させることにより、式(IV)で示される化合物を製造する工程である。
式(II)で示される化合物に対して、マグネシウムは0.5〜2モル当量、式:R2−C(=O)−X(式中、R2は1)と同意義;Xは前記と同意義)又は式:R2−C(=O)−N(Me)(OMe)(式中、R2は1)と同意義;Meはメチル)で示される化合物は0.5〜3モル当量用いることができる。
溶媒としてはテトラヒドロフラン等を用いることができる。
反応温度としては0℃〜溶媒の還流温度、反応時間としては0.5〜12時間で行うことができる。
第2工程は、式(III)で示される化合物を溶媒中、不斉還元試薬で不斉還元させることにより、式(IV)で示される化合物を製造する工程である。式(IV)で示される化合物を製造方法Aの第3工程〜第6工程に付すことにより、式(I)で示される化合物を得ることができる。
式(III)で示される化合物に対して、不斉還元試薬0.5〜2モル当量用いることができる。
溶媒としてはトルエン、テトラヒドロフラン等を単独又は混合して用いることができる。
不斉還元試薬としては、R−CBS等を用いることができる。
R−CBSは式:
(式中、Meはメチル;Phはフェニル)で示される光学活性な化合物である。
反応温度としては−20℃〜溶媒の還流温度、反応時間としては0.5〜12時間で行うことができる。
なお、各工程で得られた化合物はシリカゲルカラムクロマトグラフィー、再結晶、及び/又は蒸留等の一般的な方法により、単離精製することができる。また、精製せずに次の反応に用いることもできる。
製造方法E
(式中、R4及びR5は1)と同意義;R10は製造方法Aと同意義;R11は臭素原子又はヨウ素原子)
出発化合物の式(XII)で示される化合物は市販品を用いることができる。
製造方法Eは、式(XII)で示される化合物から、第1工程、第2工程を経て式(XIV)で示される化合物を製造する方法である。
第1工程は、式(XII)で示される化合物を溶媒中、酸存在下、亜硝酸ナトリウムでジアゾ化後アクリル酸アルキルと反応させ、得られた化合物をオゾン分解させることにより、式(XIII)で示される化合物を製造する工程である。
式(XII)で示される化合物に対して、亜硝酸ナトリウムは0.5〜3モル当量、アクリル酸アルキルは0.5〜3モル当量用いることができる。
ジアゾ化における溶媒としてはアセトン等を用いることができる。オゾン分解における溶媒としてはジクロロメタン等を用いることができる。
ジアゾ化およびオゾン分解において、それぞれ独立して、反応温度としては−78℃〜溶媒の還流温度、反応時間としては0.5〜12時間で行うことができる。
第2工程は、製造方法Bと同様の方法を用いて、式(XIII)で示される化合物から式(XIV)で示される化合物を得ることができる。
なお、各工程で得られた化合物はシリカゲルカラムクロマトグラフィー、再結晶、及び/又は蒸留等の一般的な方法により、単離精製することができる。また、精製せずに次の反応に用いることもできる。
製造方法F
(式中、R1、R2、R3、R4、R5、及びR6は1)と同意義;R10は製造方法Aと同意義;R11は臭素原子又はヨウ素原子)
出発化合物の式(VII)で示される化合物は、製造方法Aで製造した化合物を用いることができる。
製造方法Fは、式(VII)で示される化合物を式(XIV)で示される化合物と縮合して式(X)で示される化合物を製造する方法である。式(X)で示される化合物を製造方法Aの第6工程に付すことにより、式(I)で示される化合物を得ることができる。
本工程は、国際公開第2005/014561号パンフレットのC法の第2工程に記載の方法と同様の方法を用いて製造することができる。
なお、各工程で得られた化合物はシリカゲルカラムクロマトグラフィー、再結晶、及び/又は蒸留等の一般的な方法により、単離精製することができる。また、精製せずに次の反応に用いることもできる。あるいは、キラルカラムを用いたカラムクロマトグラフィーにより光学活性な化合物を得、それを用いて各工程を行うことができる。
該結晶は安定で、上記の製造工程を行う上で又は式(I)で示される光学活性な化合物を有効成分として含有する医薬組成物を製造する上で取り扱い易く、また高純度であることから医薬組成物を製造するために有用な結晶である。
式(I)で示される光学活性な化合物の結晶、式(VII)で示される光学活性な化合物の結晶、および式(IX)で示される化合物の結晶については、後記実施例3〜5にX線回折パターンを示す(X線回折測定条件:管球CuKα線、管電圧40Kv、管電流40mAまたは50mA、dsinθ=nλ(nは整数、dは面間隔(単位:オングストローム)、θは回折角(単位:度)))。
これらの結晶は、各回折角又は面間隔の値によって特徴づけられる。
本明細書中、「溶媒和物」とは、例えば有機溶媒との溶媒和物、水和物等を包含する。溶媒和物を形成する時は、任意の数の溶媒分子と配位していてもよい。
本医薬組成物を、上記の疾患の治療を目的としてヒトに投与する場合は、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、丸剤、液剤等として経口的に、又は注射剤、坐剤、経皮吸収剤、吸入剤等として非経口的に投与することができる。また、本化合物の有効量にその剤型に適した賦形剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、滑沢剤等の医薬用添加剤を必要に応じて混合し、医薬製剤とすることができる。注射剤の場合には、適当な担体と共に滅菌処理を行って製剤とする。
投与量は疾患の状態、投与ルート、患者の年齢、又は体重によっても異なるが、成人に経口で投与する場合、通常0.01〜100mg/kg/日であり、好ましくは0.02〜10mg/kg/日であり、0.05〜5mg/kg/日が最も好ましい。
第1工程 (RS)-2-ブロモ-6 -(1-ヒドロキシヘプチル)アニソール(1)の合成
2, 6-ジブロモアニソール(10 g、37.6 mmol)のTHF溶液にMg(0.90 g、37.6 mmol)を加え40℃で加熱撹拌した。氷冷下、n- ヘプタナ-ル(47.2 g、41.3 mmol)を滴下した。反応混合物に塩酸水を加え、酢酸エチルで抽出、溶媒溜去後、化合物(1)8.95 gを得た。
NMR(CDCl3)δ ppm: 7.45 - 7.48 (m, 1H), 7.35 - 7.38 (m ,1H), 7.01 (t, 1H, 8.1 Hz), 4.96 - 5.00 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 1.70 - 1.80 (m, 2H), 1.25 - 1.63 (m ,8H), 0.85 - 0.90 (m, 3H)
第2工程 (RS)-1-ブロモ-2-メチルオキシ3-(1-メチルオキシヘプチル)ベンゼン(2)の合成
第1工程で得た(RS)-2-ブロモ-6 -(1-ヒドロキシヘプチル)アニソール(1、5.36 g、17.8 mmol)、ヨードメタン(3.0 g、21.3 mmol)をTHFに溶かし、氷冷下、水素化ナトリウム(0.78 g、19.6 mmol)を加えた。氷冷下、塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。溶媒溜去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、化合物(2)4.92 gを得た。
NMR(CDCl3)δ ppm: 7.46 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.33 (d, 1H, J = 4.5 Hz), 7.02 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 4.52 (dd, 1H, J = 7.5 Hz, J = 4.8 Hz), 3.85 ( s, 3H), 3.21 (s, 3H), 1.27 - 1.80 ( m, 10 H), 0.84 - 0.90 ( m, 3H)
第3工程 (RS)-2-クロロ-1-[2-メチルオキシ-3-(1-メチルオキシヘプチル)フェニル]エタノン(3)の合成
第2工程で得た(RS)-1-ブロモ-2-メチルオキシ-3-(1-メチルオキシヘプチル)ベンゼン(2、6.3 g、20 mmol)のTHF溶液に、2M塩化イソプロピルマグネシウム(20 mL)を滴下した。2-クロロ-N-メチルオキシ-N-メチルアセトアミド(5.5 g)を加え室温で撹拌した。反応溶液に塩酸水を加え、酢酸エチルで抽出した。溶媒溜去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、化合物(3)2.80 gを得た。
NMR(CDCl3)δ ppm: 7.58 - 7.61 (m, 1H), 7.51 - 7.54 (m, 1H), 7.22 - 7.27 (m, 1H), 4.72 (dd, 2H, J = 20.8 Hz, 15.9 Hz), 4.54 (dd, 1H, J = 8.1 Hz, 4.8 Hz), 3.78 (s, 3H), 3.22 (s, 3H), 1.14 - 1.77 (m, 10H), 0.84 - 0.90 ( m, 3H)
第4工程 (RS)-4-[2-メチルオキシ-3-(1-メチルオキシヘプチル)フェニル]チアゾ-ル-2-イルアミン(A−1)の合成
第3工程で得た(RS)-2-クロロ-1-[2-メチルオキシ-3-(1-メチルオキシヘプチル)フェニル]エタノン(3、0.28 g、0.89 mmol)、チオウレア(0.10 g、0.89 mmol)をエタノールに溶解し、加熱撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。溶媒溜去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、化合物(A−1)0.23 gを得た。
NMR(CDCl3)δ ppm: 7.75 (dd, 1H, J = 1.8 Hz, 7.5 Hz), 7.34 (dd, J = 1.8 Hz, 7.5 Hz, 1H), 7.19 (t, 1H, J = 7.5Hz), 7.08 (s, 1H), 5.41 (brs, 2H), 4.57 - 4.61(m, 1H), 3.65(s, 3H), 3.23(s, 3H), 1.24 - 1.77 (m, 10H), 0.84 - 0.89 (m, 3H)
第5工程 (RS)-(E)-3-(2,6-ジクロロ-4-{4-[2-メチルオキシ-3-(1-メチルオキシヘプチル)フェニル]チアゾール-2-イルカルバモイル}フェニル)-2-メチルアクリル酸(B−1)の合成
第4工程で得た(RS)-4-[2-メチルオキシ-3-(1-メチルオキシヘプチル)フェニル]チアゾ-ル-2-イルアミン(A−1、330 mg)、下記に記載の参考例18で合成した3-(4-ブロモ-2,6-ジクロロフェニル)-2-メチルアクリル酸エチル(4、338 mg)及びジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウム(42 mg)のDMF(6 mL)溶液に、トリエチルアミン(0.56 mL)を加え、一酸化炭素雰囲気下、85℃で16時間撹拌した。反応液を水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗、飽和食塩水洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を溜去後、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1)で精製し、固体を540 mg得た。この固体をTHF(3 mL)に溶解し、メタノール(3 mL)、2mol/L水酸化ナトリウム水溶液(3 mL)を加え、室温で撹拌した。反応液を塩酸で酸性にして、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗、飽和食塩水洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を溜去後、酢酸エチルで再結晶し、化合物(B−1)を370 mg得た。
NMR(DMSO-d6)δ ppm: 12.99 (brs, 1H), 8.29 (s, 2H), 7.91 (dd, 1H, J = 2.1 Hz, 7.2 Hz), 7.72 (s, 1H), 7.41 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 7.24 - 7.33 (m, 2H), 4.55 - 4.60 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 1.69 (s, 3H), 1.25 - 1.69 (m, 10H), 0.83 - 0.87 (m, 3H)
参考例2 (RS)-(E)-3-(2,6-ジクロロ-4-{4-[2-メチルオキシ-3-(1-ペンチルオキシエチル)フェニル]チアゾール-2-イルカルバモイル}フェニル)-2-メチルアクリル酸(B−2)の合成
(RS)-4-[2-メチルオキシ-3-(1-ペンチルオキシエチル)フェニル]チアゾ-ル-2-イルアミン(A−2)
NMR(CDCl3)δ ppm: 7.74 (dd, 1H, J = 2.1 Hz, 7.8 Hz), 7.41 (dd, 1H, J = 2.1 Hz, 7.8 Hz,), 7.19 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.07 (s, 1H), 5.49 (brs, 2H), 4.85 (q, 1H, J = 6.3 Hz), 3.65 (s, 3H), 3.28 - 3.33 (m, 2H), 1.54 - 1.58 (m, 1H), 1.45 (d. 3H, J = 6.6 Hz), 1.24 - 1.30 (m, 4H), 0.85 - 0.90 (m, 3H)
化合物(B−2)
NMR(DMSO-d6)δ ppm: 8.32 (s, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.48 - 7.60 (m, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.23 - 7.27 (m, 1H), 4.87 (q, 1H, J = 6.3 Hz), 3.55 (s, 3H), 1.87 (s, 3H), 1.55 - 1.62 (m, 2H), 1.48 (d, 3H, J = 6.3 Hz), 1.26 - 1.38 (m, 4H), 0.86 - 0.90 (m, 3H)
参考例3 (RS)-(E)-3-(2,6-ジクロロ-4-{4-[3-(1-ヘキシルオキシエチル)-2-メチルオキシフェニル]チアゾール-2-イルカルバモイル}フェニル)-2-メチルアクリル酸(B−3)の合成
(RS)-4-[3-(1-ヘキシロキシエチル)-2-メチルオキシフェニル]チアゾ-ル-2-イルアミン(A−3)
NMR(CDCl3)δ ppm: 7.75 (dd, 1H, J = 1.2 Hz, 7.8 Hz), 7.41 (dd, 1H, J = 1.2 Hz, 7.8 Hz,), 7.20 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.08 (s, 1H), 5.48 (brs, 2H), 4.85 (q, 1H, J = 6.0 Hz), 3.66 (s, 3H), 3.28 - 3.33 (m, 2H), 1.52 - 1.59 (m, 1H), 1.45 (d, 3H, J = 6.3 Hz,), 1.24 - 1.34 (m, 6H), 0.85 - 0.89 (m, 3H)
化合物(B−3)
NMR(DMSO-d6)δ ppm: 12.97 (brs, 1H), 8.29 (s, 2H), 7.90 (dd, 1H, J = 1.8 Hz, 7.5 Hz), 7.72 (s, 1H), 7.35 - 7.40 (m, 2H), 7.26 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 4.82 (q, 1H, J = 6.3 Hz), 3.62 (s, 3H), 3.16 - 3.37 (m, 2H), 1.69 (s, 3H), 1.18 - 1.51 (m, 11H), 0.82-0.87 (m, 3H)
参考例4 (RS)-(E)-3-(2,6-ジクロロ-4-{4-[2-メチルオキシ-3-(1-メチルオキシヘキシル)フェニル]チアゾール-2-イルカルバモイル}フェニル)-2-メチルアクリル酸(B−4)の合成
(RS)-4-[2-メチルオキシ-3-(1-メチルオキシへキシル)フェニル]チアゾ-ル-2-イルアミン(A−4)
NMR(CDCl3)δ ppm: 7.75 (dd, 1H, J = 1.8 Hz, 7.8 Hz), 7.34 (dd, 1H, J = 1.8 Hz, 7.8 Hz), 7.19 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.08 (s, 1H), 5.48 (brs, 2H), 4.57 - 4.61 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 1.26 - 1.77(m, 8H), 0.85 - 0.90 (m, 3 H)
化合物(B−4)
NMR(DMSO-d6)δ ppm: 12.98 (brs, 1H), 8.29 (s, 2H), 7.91 (dd, 1H, J = 2.4 Hz, 7.5 Hz), 7.72 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.24 - 7.33 (m, 2H), 4.56 - 4.60 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 1.69 (s, 3H), 1.25 - 1.69 (m, 8H), 0.83 - 0.88 (m, 3H)
参考例5 (RS)-(E)-3-(2,6-ジクロロ-4-{4-[3-(1-エチルオキシヘキシル)-2-メチルオキシフェニル]チアゾール-2-イルカルバモイル}フェニル)-2-メチルアクリル酸(B−5)の合成
(RS)-4-[3-(1-エチルオキシヘキシル)-2-メチルオキシフェニル]チアゾ-ル-2-イルアミン(A−5)
NMR(CDCl3)δ ppm: 7.73 (dd, 1H, J = 1.8 Hz, 7.5 Hz), 7.38 (dd, 1H, J = 1.8 Hz, 7.5 Hz), 7.18 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.07 (s, 1H), 5.48 (brs, 2H), 4.66 - 4.70 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.31 - 3.42 (m, 2H), 1.16 - 1.78 (m, 11H), 0.85 - 0.90 (m, 3H)
化合物(B−5)
NMR(DMSO-d6)δ ppm: 12.97 (brs, 1H), 8.29 (s, 2H), 7.89 (dd, 1H, J = 1.8 Hz, 7.8 Hz), 7.71 (s, 1H), 7.22 - 7.40 (m, 4H), 4.65-4.69 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.1 7(d, 2H, J = 4.5 Hz), 1.69 (s, 3H), 1.03 - 1.69 (m, 11H), 0.84 - 0.88 (m, 3H)
参考例6 (RS)-(E)-3-(2,6-ジクロロ-4-{4-[3-(1-エチルオキシペンチル)-2-メチルオキシフェニル]チアゾール-2-イルカルバモイル}フェニル)-2-メチルアクリル酸(B−6)の合成
(RS)-4-[3-(1-エチルオキシペンチル)-2-メチルオキシフェニル]チアゾ-ル-2-イルアミン(A−6)
NMR(CDCl3)δ ppm: 7.75 (dd, 1H, J = 7.5 Hz, 1.8 Hz), 7.34 (dd, 1H, J = 7.5 Hz, 1.8 Hz), 7.15 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.08 (s, 1H), 5.26 (brs, 2H), 4.67 - 4.70 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.27 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 1.56 - 1.68 (m, 2H), 1.20 - 1.50 (m, 4H), 1.10 (t, 3H, J = 7.0 Hz), 0.85 (t, 3H, J = 7.0 Hz)
化合物(B−6)
NMR(DMSO-d6)δ ppm: 12.98 (brs, 1H), 8.28 (s, 2H), 7.92 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.71 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.33 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.25 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 4.67 (t, 1H, J = 6.5 Hz), 3.60 (s, 3H), 3.26 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 1.68 (s, 3H), 1.56 - 1.68 (m, 2H), 1.20 - 1.50 (m, 4H), 1.10 (t, 3H, J = 7.0 Hz), 0.85 (t, 3H, J = 7.0 Hz).
参考例7 (RS)-(E)-3-(2,6-ジクロロ-4-{4-[2-メチルオキシ-3-(1-プロピルオキシペンチル)フェニル]チアゾール-2-イルカルバモイル}フェニル)-2-メチルアクリル酸(B−7)の合成
(RS)-4-[2-メチルオキシ3-(1-プロピルオキシペンチル)フェニル]チアゾ-ル-2-イルアミン(A−7)
NMR(CDCl3)δ ppm: 7.75 (dd, 1H, J = 7.5 Hz, 1.8 Hz), 7.34 (dd, 1H, J = 7.5 Hz, 1.8 Hz), 7.15 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.08 (s, 1H), 5.26 (brs, 2H), 4.67 - 4.70 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.27 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 1.56 - 1.68 (m, 2H), 1.50 - 1.60 (m, 2H), 1.20 - 1.50 (m, 4H), 0.87 (t, 3H, J = 7.0 Hz), 0.85 (t, 3H, J = 7.0 Hz).
化合物(B−7)
NMR(DMSO-d6)δ ppm: 12.98 (brs, 1H), 8.28 (s, 2H), 7.90 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.71 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.33 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.25 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 4.67 (t, 1H, J = 6.5 Hz), 3.61 (s, 3H), 3.20 (t, 2H, J = 7.0 Hz), 1.68 (s, 3H), 1.56 - 1.68 (m, 2H), 1.50 - 1.60 (m, 2H), 1.20 -1.50 (m, 4H), 0.90 (t, 3H, J = 7.0 Hz), 0.85 (t, 3H, J = 7.0 Hz).
参考例8 (RS)-(E)-3-(2,6-ジクロロ-4-{4-[3-(2,2-ジメチルプロピル-1-エチルオキシ)-2-メチルオキシフェニル]チアゾール-2-イルカルバモイル}フェニル)-2-メチルアクリル酸(B−8の合成
(RS)-4-[3-(2,2-ジメチルプロピル-1-エチルオキシ)-2-メチルオキシフェニル]チアゾ-ル-2-イルアミン(A−8)
NMR(CDCl3)δ ppm: 7.73 (dd, 1H, J = 7.5 Hz, 1.8 Hz), 7.34 (dd, 1H, J = 7.5 Hz, 1.8 Hz), 7.13 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.08 (s, 1H), 5.26 (brs, 2H), 4.37 (s, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.22 - 3.38 (m, 2H), 1.08 (t, 3H, J = 7.0 Hz), 0.90 (s, 9H).
化合物(B−8)
NMR(DMSO-d6)δ ppm: 12.98 (brs, 1H), 8.28 (s, 2H), 7.90 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.68 (s,1H), 7.40 (s, 1H), 7.29 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.25 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 4.40 (s, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.30 (q, 2H, J = 7.0Hz), 1.68 (s, 3H), 1.15 (t, 3H, J = 7.0 Hz), 0.89 (s, 9H).
参考例9 (RS)-(E)-3-(2,6-ジクロロ-4-{4-[3-(2,2-ジメチル-1-プロピルオキシプロピル)-2-メチルオキシフェニル]チアゾール-2-イルカルバモイル}フェニル)-2-メチルアクリル酸(B−9)の合成
(RS)-4-[3-(2,2-ジメチル-1-プロピルオキシプロピル)-2-メチルオキシフェニル]チアゾ-ル-2-イルアミン(A−9)
NMR(CDCl3)δ ppm: 7.74 (dd, 1H, J = 7.5 Hz, 1.8 Hz), 7.32 (dd, 1H, J = 7.5 Hz, 1.8 Hz), 7.13 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.08 (s, 1H), 5.26 (brs, 2H), 4.37 (s, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.22 - 3.38 (m, 2H), 1.56 - 1.66 (m, 2H), 0.93 (t, 3H, J = 7.0 Hz), 0.90 (s, 9H).
化合物(B−9)
NMR(DMSO-d6)δ ppm: 12.98 (brs, 1H), 8.28 (s, 2H), 7.92 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.68 (s,1H), 7.40 (s, 1H), 7.31 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.27 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 4.40 (s, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.20 (t, 2H, J = 7.0 Hz), 1.68 (s, 3H), 1.55-1.65 (m, 2H), 0.90 (t, 3H, J = 7.0 Hz), 0.87 (s, 9H).
参考例10 (RS)-(E)-3-(2,6-ジクロロ-4-{4-[2-メチルオキシ-3-(1-プロピルオキシブチル)フェニル]チアゾール-2-イルカルバモイル}フェニル)-2-メチルアクリル酸(B−10)の合成
(RS)-4-[2-メチルオキシ3-(1-プロピルオキシブチル)フェニル]チアゾ-ル-2-イルアミン(A−10)
NMR(CDCl3)δ ppm: 7.74 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.36 (d, 1H, J = 7.8 Hz,), 7.20 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.08 (s, 1H), 5.15 (brs, 2H), 4.67 - 4.74 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.19 - 3.36 (m, 2H), 1.50 - 1.80 (m, 6H), 0.86 - 0.98 (m, 6H)
化合物(B−10)
NMR(DMSO-d6)δ ppm: 13.00 (brs, 2H), 8.29 (s, 2H), 7.90 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.72 (s, 1H), 7.24 - 7.43 (m, 3H), 4.65 - 4.72 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.23 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 1.30 - 1.80 (m, 9H), 0.84 - 0.98 (m, 6H)
参考例11 (RS)-(E)-3-(4-{4-[3-(1-ブチルオキシブチル)-2-メチルオキシフェニル]チアゾール-2-イルカルバモイル}-2,6-ジクロロフェニル)-2-メチルアクリル酸(B−11)の合成
(RS)-4-[3-(1-ブチルオキシブチル)-2-メチルオキシフェニル]チアゾ-ル-2-イルアミン(A−11)
NMR(CDCl3)δ ppm: 7.74 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.36 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.20 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.08 (s, 1H), 5.15 (brs, 2H), 4.67 - 4.74 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.19 - 3.36 (m, 2H), 1.50 - 1.80 (m, 8H), 0.86 - 0.98 (m, 6H)
化合物(B−11)
NMR(DMSO-d6)δ ppm: 13.01 (brs, 2H), 8.29 (s, 2H), 7.90 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.72 (s, 1H), 7.23 - 7.44 (m, 3H), 4.65 - 4.72 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.27 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 1.30 - 1.78 (m, 11H), 0.83 - 0.98 (m, 6H)
参考例12 (RS)-(E)-3-(2,6-ジクロロ-4-{4-[3-(1-エチルオキシ-3-メチルブチル)-2-メチルオキシフェニル]チアゾール-2-イルカルバモイル}フェニル)-2-メチルアクリル酸(B−12)の合成
(RS)-4-[3-(1-エチルオキシ-3-メチルオキシブチル)-2-メチルオキシフェニル]チアゾ-ル-2-イルアミン(A−12)
NMR(CDCl3)δ ppm: 7.74 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.36 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.20 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.08 (s, 1H), 5.15 (brs, 2H), 4.76 - 4.84 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.30 - 3.42 (m, 2H), 1.50 - 1.80 (m, 6H), 0.92 - 1.02 (m, 6H)
化合物(B−13)
NMR(DMSO-d6)δ ppm: 13.00 (brs, 2H), 8.29 (s, 2H), 7.90 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.72 (s, 1H), 7.23 - 7.44 (m, 3H), 4.65 - 4.72 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.27 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 1.78 - 1.90 (m, 1H), 1.60 - 74 (m, 4H), 1.30 - 1.40 (m, 1H), 1.11 (t, 3H, J = 6.9 Hz), 0.97 (d, 3H, J = 6.3 Hz), 0.93 (d, 3H, J = 6.3 Hz)
参考例13 (RS)-(E)-3-(2,6-ジクロロ-4-{4-[2-メチルオキシ-3-(2-メチル-1-プロピルオキシプロピル)フェニル]チアゾール-2-イルカルバモイル}フェニル)-2-メチルアクリル酸(B−13)の合成
(RS)-4-[2-メチルオキシ-3-(2-メチル-1-プロピルオキシプロピル)フェニル]チアゾ-ル-2-イルアミン(A−13)
NMR(CDCl3)δ ppm: 7.74 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.36 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.20 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.08 (s, 1H), 5.20 (brs, 2H), 4.36 (d, 1H, J = 6.9 Hz), 3.60 (s, 3H), 3.15 - 3.34 (m, 2H), 1.90 - 2.02 (m, 1H), 1.50 - 1.63 (m, 2H), 1.02 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 0.91 (t, 3H, J = 7.5 Hz), 0.83 (d, 3H, J = 6.6 Hz)
化合物(B−13)
NMR(DMSO-d6)δ ppm: 13.00 (brs, 2H), 8.29 (s, 2H), 7.88 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.70 (s, 1H), 7.20 - 7.42 (m, 3H), 4.38 (dz, 1H, J = 5.1 Hz), 3.60 (s, 3H), 3.20 - 3.27 (m, 2H), 1.85 - 1.95 (m, 1H), 1.69 (s, 3H), 1.44 - .55 (m, 2H), 0.96 (d, 3H, J = 4.8 Hz), 0.88 (t, 3H, J = 5.7 Hz), 0.81 (d, 3H, J = 5.1 Hz)
参考例14 (RS)-(E)-3-(4-{4-[3-(1-ブチルオキシプロピル)-2-メチルオキシフェニル]チアゾール-2-イルカルバモイル}-2,6-ジクロロフェニル)-2-メチルアクリル酸(B−14)の合成
(RS)-4-[3-(1-ブチルオキシプロピル)-2-メチルオキシフェニル]チアゾ-ル-2-イルアミン(A−14)
NMR(CDCl3)δ ppm: 7.73 (dd, 1H, J = 1.8 Hz, 7.8 Hz), 7.36 (dd, 1H, J = 1.8 Hz, 7.8 Hz), 7.17 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.07 (s, 1H), 5.39 (brs, 2H), 4.58 - 4.62 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.24 - 3.37 (m, 2H), 1.30 - 1.86 (m, 6H), 0.98 (t, 3H, J = 7.5 Hz), 0.89 (t, 3H, J = 7.5 Hz)
化合物(B−14)
NMR(DMSO-d6)δ ppm: 13.00 (brs, 1H), 8.29 (s, 2H), 7.89 - 7.92 (m, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.23 - 7.34 (m, 2H), 4.57 - 4.61 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.26 - 3.30 (m, 3H), 1.69 (s, 3H), 1.26 - 1.78 (m, 6H), 0.92 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 0.86 (t, 3H, J = 7.2 Hz)
参考例15 (RS)-(E)-3-(2,6-ジクロロ-4-{4-[2-メチルオキシ-3-(1-ペンチルオキシプロピル)フェニル]チアゾール-2-イルカルバモイル}フェニル)-2-メチルアクリル酸(B−15)の合成
(RS)-4-[2-メチルオキシ-3-(1-ペンチルオキシプロピル)フェニル]チアゾ-ル-2-イルアミン(A−15)
NMR(CDCl3)δ ppm: 7.73 (dd, 1H, J = 1.8 Hz, 7.8 Hz), 7.36 (dd, 1H, J = 1.8 Hz, 7.8 Hz), 7.17 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.07 (s, 1H), 5.33 (brs, 2H), 4.58 - 4.62 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.23 - 3.37 (m, 2H), 1.22 - 1.86 (m, 8H), 0.98 (t, 3H, J = 7.2), 0.85 - 0.90 (m, 3H)
化合物(B−15)
NMR(DMSO-d6)δ ppm: 13.00 (brs, 1H), 8.29 (s, 2H), 7.89 - 7.92 (m, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.23 - 7.34 (m, 2H), 4.56 - 4.61 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.25 - 3.39 (m, 3H), 1.69 (s, 3H), 1.18 - 1.77 (m, 8H), 0.92 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 0.85 (t, 3H, J = 7.2 Hz)
参考例16 (RS)-(E)-3-(2,6-ジクロロ-4-{4-[2-メチルオキシ-3-(1-メチルオキシ-5-メチルヘキシル)フェニル]チアゾール-2-イルカルバモイル}フェニル)-2-メチルアクリル酸(B−16)の合成
化合物(B−16)
NMR(DMSO-d6)δ ppm: 12.98 (brs, 2H), 9.29 (s, 1H), 7.89 - 7.92 (m, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.24 - 7.37 (m, 3H), 4.53 - 4.57 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 0.87 - 1.72 (m, 16H).
参考例17 (E)-3-(4-ブロモ-2,6-ジクロロフェニル)-2-メチルアクリル酸エチル(4)の合成
第1工程 4-ブロモ-2,6-ジクロロベンズアルデヒド(6)の合成
4-ブロモ-2,6-ジクロロアニリン(5,80 g)をアセトン(640 mL)に溶解させ、48%臭化水素水溶液(120 mL)を加えて0℃で撹拌した。そこに亜硝酸ナトリウム(32 g)水溶液(160 mL)を滴下し、30分撹拌後アクリル酸メチル(200 mL)、水(200 mL)を加え1時間撹拌した。室温で酸化第一銅(2 g)を加え2時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し、カラムクロマトグラフィーで精製して、(E)-3-(4-ブロモ-2,6-ジクロロフェニル)アクリル酸メチル(48.5 g)を得た。(E)-3-(4-ブロモ-2,6-ジクロロフェニル)アクリル酸メチル(48.5 g)をジクロロメタンに溶解し、-70℃でオゾンガスを導入してオゾン酸化を行った。反応液にジメチルスルフィド(40 mL)を加え、酢酸エチルで抽出し、4-ブロモ-2,6-ジクロロベンズアルデヒド(6、37.2 g)を得た。
NMR(CDCl3)δ ppm: 10.42 (s, 1H), 7.58 (s, 2H)
第2工程 (E)-3-(4-ブロモ-2,6-ジクロロフェニル)-2-メチルアクリル酸エチル(4)の合成
トリエチルホスホノプロピオネート(26.3 g)をTHF(150 mL)に溶解させ、水素化ナトリウム(6.3 g)、第1工程で得た4-ブロモ-2,6-ジクロロベンズアルデヒド(6、20 g)のTHF溶液を滴下し、2時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し、カラムクロマトグラフィーで精製後、(E)-3-(4-ブロモ-2,6-ジクロロフェニル)-2-メチルアクリル酸エチル(6、21.2 g)を得た。
融点:32℃
NMR(CDCl3)δ ppm: 7.52 (s, 2H), 7.35 (s, 1H), 4.28 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 1.76 (s, 3H), 1.33 (t, 3H, J = 7.0 Hz)
参考例1で得た(RS)-(E)-3-(2,6-ジクロロ-4-{4-[2-メチルオキシ-3-(1-メチルオキシヘキシル)フェニル]チアゾ-ル-2-イルカルボニル}フェニル)-2-メチルアクリル酸(B−1)を、ダイセル社製HPLCカラムOJ−RH(登録商標)(溶出溶媒としてアセトニトリル、水、トリフルオロ酢酸の混合溶媒を用いた)により分取して、光学活性化合物(C−1A)および光学活性化合物(C−1B)を得た。
光学活性化合物(C−1A)
融点:162-164℃
NMR(DMSO-d6)δ ppm: 12.99 (brs, 1H), 8.29 (s, 2H), 7.91 (dd, 1H, J = 2.1 Hz, 7.2 Hz), 7.72 (s, 1H), 7.41 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 7.24 - 7.33 (m, 2H), 4.55 - 4.60 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 1.69 (s, 3H), 1.25 - 1.69 (m, 10H), 0.83 - 0.87 (m, 3H)
旋光度:+25.6度 (DMSO, c = 1.000, 25℃)
光学活性化合物(C−1B)
融点:161-164℃
NMR(DMSO-d6)δ ppm: 12.99 (brs, 1H), 8.29 (s, 2H), 7.91 (dd, 1H, J = 2.1 Hz, 7.2 Hz), 7.72 (s, 1H), 7.41 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 7.24 - 7.33 (m, 2H), 4.55 - 4.60 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 1.69 (s, 3H), 1.25 - 1.69 (m, 10H), 0.83 - 0.87 (m, 3H)
旋光度:‐25.6度 (DMSO, c = 1.000, 25℃)
実施例2 (R)-(E)-3-(2,6-ジクロロ-4-{4-[3-(1-ヘキシルオキシエチル)-2-メチルオキシフェニル]チアゾール-2-イルカルバモイル}フェニル)-2-メチルアクリル酸(C−3A)および(S)-(-)-(E)-3-(2,6-ジクロロ-4-{4-[3-(1-ヘキシルオキシエチル)-2-メチルオキシフェニル]チアゾール-2-イルカルバモイル}フェニル)-2-メチルアクリル酸(C−3B)の合成
参考例3で得た(RS)-(E)-3-(2,6-ジクロロ-4-{4-[3-(1-ヘキシルオキシエチル)-2-メチルオキシフェニル]チアゾール-2-イルカルバモイル}フェニル)-2-メチルアクリル酸(B−3)から実施例1と同様な方法で、光学活性化合物(C−3A)および光学活性化合物(C−3B)を合成した。
光学活性化合物(C−3A)
融点:139-141℃
NMR(DMSO-d6)δ ppm: 12.97 (brs, 1H), 8.29 (s, 2H), 7.90 (dd, 1H, J = 1.8 Hz, 7.5 Hz), 7.72 (s, 1H), 7.35 - 7.40 (m, 2H), 7.26 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 4.82 (q, 1H, J = 6.3 Hz), 3.62 (s, 3H), 3.16 - 3.37 (m, 2H), 1.69 (s, 3H), 1.18 - 1.51 (m, 11H), 0.82 - 0.87 (m, 3H)
旋光度 +4.5度 (DMSO, c = 1.001, 25℃)
光学活性化合物(C−3B)
融点:142-145℃
NMR(DMSO-d6)δ ppm: 12.97 (brs, 1H), 8.29 (s, 2H), 7.90 (dd, 1H, J = 1.8 Hz, 7.5 Hz), 7.72 (s, 1H), 7.35 - 7.40 (m, 2H), 7.26 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 4.82 (q, 1H, J = 6.3 Hz), 3.62 (s, 3H), 3.16 - 3.37 (m, 2H), 1.69 (s, 3H), 1.18 - 1.51 (m, 11H), 0.82-0.87 (m, 3H)
旋光度 -4.5度 (DMSO, c = 1.001, 25℃)
実施例3 (C−1B)の合成
第1工程 (S)- 1-(3-ブロモ-2-メチルオキシフェニル)ヘプタン-1-オール(8)の合成
室温下、R−CBS 1Mトルエン溶液(120 mL)に1MボランTHF溶液(48 mL)を加えた。1-(3-ブロモ-2-メチルオキシフェニル)ヘプタン-1オン(7、13 g)を加え、1時間撹拌した。メタノールを加え、溶媒溜去して残渣をクロマトグラフィーで精製し、(S)- 1-(3-ブロモ-2-メチルオキシフェニル)ヘプタン-1-オール(8、12.86g、収率75%)を得た。
旋光度:-22.7±0.6度(CHCl3, c = 1.008, 21℃)
NMR(CDCl3)δ ppm: 0.87 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.2 - 1.6 (8H, m), 1.74 (2H, m), 2.09 (1H, brs), 3.88 (3H, s), 4.97 (1H, m), 7.01 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.37 (1H, dd, J = 7.9 Hz, J = 1.3 Hz), 7.46 (1H, dd, J = 7.9 Hz, J = 1.7 Hz)
第2工程 (S)-1-ブロモ-2-メチルオキシ-3-(1-メチルオキシへプチル)ベンゼン(9)の合成
第1工程で得た(S)- 1-(3-ブロモ-2-メチルオキシフェニル)ヘプタン-1-オール(8、10 g)をDMSO(42.1 mL)に溶解し、50%KOH水溶液(4.21 mL)、ヨウ化メタン(3.1 mL)を加えて4時間撹拌した。反応液はイソプロピルエーテルで抽出し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して(S)-1-ブロモ-2-メチルオキシ-3-(1-メチルオキシへプチル)ベンゼン(9、8.77 g、83%)を得た。
旋光度:-70.2±0.9度(CHCl3, c = 1.050, 21℃)
NMR(CDCl3)δ ppm: 0.87 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.2 - 1.5 (8H, m), 1.5 - 1.8 (2H, m), 3.22 (3H, s), 3.85 (3H, s), 4.51 (1H, m), 7.02 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.33 (1H, dd, J = 7.8 Hz, J = 1.7 Hz), 7.46 (1H, dd, J = 7.9 Hz, J = 1.7 Hz)
第3工程 (S)-2-クロロ-1-(2-メチルオキシ-3-(1-メチルオキシへプチル)フェニル)エタノン(11)の合成
第2工程で得た(S)-1-ブロモ-2-メチルオキシ-3-(1-メチルオキシへプチル)ベンゼン(9、12.5 g)THF溶液に、氷冷下2MイソプロピルマグネシウムクロリドTHF溶液(44 mL)を滴下した。反応液を45℃で、3時間撹拌後、氷冷下、N-メチルオキシ-N-メチル-2-クロロアセトアミド(10、3.5 g)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで抽出した後にシリカゲルクロマトグラフイーで精製し、(S)-2-クロロ-1-(2-メチルオキシ-3-(1-メチルオキシへプチル)フェニル)エタノン(11)を得た。
NMR(CDCl3)δ ppm: 0.87 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.2 - 1.82 (10H, m), 3.22 (3H, s), 3.78 (3H, s), 4.53 (1H, m), 4.73 (2H, m), 7.24 (1H, t, J = 7.6Hz), 7.52 (1H, dd, J = 7.6 Hz, J = 1.8 Hz), 7.60 (1H, dd, J = 7.7 Hz, J = 1.8Hz)
第4工程 (S)-4-(2-メチルオキシ-3-(1-メチルオキシへプチル)フェニル)チアゾール-2-アミン(12)の合成
第3工程で得た(S)-2-クロロ-1-(2-メチルオキシ-3-(1-メチルオキシへプチル)フェニル)エタノン(11)をエタノール(30 mL)に溶解し、チオウレア(1.4 g)を加え100℃で3時間撹拌した。トルエンで抽出し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製をして(S)-4-(2-メチルオキシ-3-(1-メチルオキシへプチル)フェニル)チアゾール-2-アミン(12、4.22g,収率32%)を得た。
旋光度:-54.8±0.9度 (DMSO, c = 1.045, 21℃)
NMR (DMSO-d6) δ ppm: 0.84 (3H, t, J = 6.5 Hz), 1.2 - 1.5 (8H, m), 1.5 - 1.8 (2H, m), 3.13 (3H, s), 3.62 (3H, s), 4.54 (1H, m), 6.99 (2H, brs), 7.05 (1H, s), 7.16 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.22 (1H, dd, J = 7.5 Hz, J = 2.0 Hz), 7.81 (1H, dd, J = 7.4 Hz, J = 2.0 Hz)
粉末X線回折の結果を図1および表に示す。
主なピークの回折角:2θ=10.3,17.7,18.2,18.5,23.1度
第5工程 (S)-(E)-3-(2,6-ジクロロ-4-(4-(2-メチルオキシ-3-(1-メチルオキシへプチル)フェニル)チアゾール−2−イルカルバモイル)フェニル)−2−メチルアクリル酸エチル(14)の合成
下記第A工程で得た(E)-3,5-ジクロロ-4-(2-エチルオキシカルボニルフェニルプロピル)安息香酸(13、3.82 g)を酢酸エチル(40 mL)に溶解し、ジフェノキシリン酸クロリド(3 g)、トリエチルアミン(4.2 mL)を加え、さらに第3工程で得た(S)-4-(2-メチルオキシ-3-(1-メチルオキシへプチル)フェニル)チアゾール-2-アミン(12、4 g)を加え、室温で6時間撹拌した。反応液は酢酸エチルで抽出し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製の後、(S)-(E)-3-(2,6-ジクロロ-4-(4-(2-メチルオキシ3-(1-メチルオキシへプチル)フェニル)チアゾール-2-イルカルバモイル)フェニル)-2-メチルアクリル酸エチル(14、7.0g、収率95%)を得た。
旋光度:-24.1±0.6度 (CHCl3, c = 1.040, 21℃)
NMR(CDCl3)δ ppm: 0.88 (3H, t, J = 6.5 Hz), 1.2 - 1.8 (10H, m), 1.37 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.77 (3H, d, J = 1.4 Hz), 3.23 (3H, s), 3.59 (3H, s), 4.31 (2H, q, J = 7.1Hz), 4.56 (1H, m), 7.15 (1H, t, J = 7.6Hz), 7.35 (1H, dd, J = 7.6Hz, J = 1.7Hz), 7.41 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.52 (1H, s), 7.67 (1H, dd, J = 7.6 Hz, J = 1.7 Hz), 7.88 (2H, s), 10.42 (1H, brs)
第6工程 (S)-(E)-3-(2,6-ジクロロ-4-(4-(2-メチルオキシ-3-(1-メチルオキシへプチル)フェニル)チアゾール-2-イルカルバモイル)フェニル)-2-メチルアクリル酸(C−1B)の合成
第5工程で得た(S)-(E)-3-(2,6-ジクロロ-4-(4-(2-メチルオキシ-3-(1-メチルオキシへプチル)フェニル)チアゾール-2-イルカルバモイル)フェニル)-2-メチルアクリル酸エチル(14、6.76 g)をTHF(20 mL)、エタノール(20 mL)に溶解後、4mol/L水酸化ナトリウム水溶液(13.5 mL)を加え室温で2時間撹拌した。反応液を塩酸で中和して酢酸エチルで抽出した。抽出残渣はメタノールで再結晶して、(S)-(E)-3-(2,6-ジクロロ-4-(4-(2-メチルオキシ-3-(1-メチルオキシへプチル)フェニル)チアゾール-2-イルカルバモイル)フェニル)-2-メチルアクリル酸(C−1B、5.8 g、収率88%)を得た。
旋光度:-33.3±0.6度 (CHCl3, c = 1.067, 21℃)
NMR(CDCl3)δ ppm: 0.86 (3H, t, J = 6.7 Hz), 1.22 - 1.82 (10H, m), 1.86 (3H, d, J = 1.2 Hz), 3.27 (3H, s), 3.54 (3H, s), 4.61 (1H, m), 7.25 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.41 (1H, s), 7.43 (1H, dd, J = 7.9 Hz, J = 1.8 Hz), 7.52 (1H, dd, J = 7.5 Hz, J = 1.7 Hz), 7.41 (1H, d, J = 1.4 Hz), 8.32 (2H, s), 13.3 (2H, brs)
粉末X線回折の結果を図2に示す。
主なピークの回折角:2θ=4.2,6.4,12.3,13.2,23.6,23.8,24.7度
第A工程 (E)-3,5-ジクロロ-4-(2-エチルオキシカルボニルフェニルプロピル)安息香酸(13)の合成
トリエチルホスホノプロピオネート(4.5 g)をTHF(15 mL)に溶解し、氷冷下水素化ナトリウム(1.59 g)を加え30分間撹拌した。その溶液に3,5-ジクロロ-4-ホルミル-安息香酸(3.9 g)をTHF(10 mL)に溶解させた溶液を加え、さらに1時間20分間撹拌した。反応液を酢酸エチルで抽出した後、溶媒込みの重量が11.7gになるまで溶媒を溜去した。析出した結晶をろ取し、酢酸エチル−n-へプタン(1:2)の混合溶媒にて洗浄することにより、3(E)-3,5-ジクロロ-4-(2-エチルオキシカルボニルフェニルプロピル)安息香酸(13、3.98g)を得た。
融点:145℃
NMR(CDCl3)δ ppm: 8.07 (s, 2H), 7.47 (s, 1H), 4.32 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 1.79 (s, 3H), 1.38 (t, 3H, J = 7.0 Hz)
粉末X線回折の結果を図3に示す。
主なピークの回折角:2θ=8.1,16.3,19.2,20.0,24.8,39.0度
実施例4 (C−3B)の合成
第1工程 (S)-1-(3-ブロモ-2-メチルオキシフェニル)エタン-1-オール(17)の合成
実施例3の第1工程と同様な方法を用い、化合物(16)から化合物(17)を収率77%で得た。
旋光度:-23.5±0.6度 (CHCl3, c = 1.050, 21℃)
NMR(CDCl3)δ ppm: 1.49 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.33 (1H, brs), 3.88 (3H, s), 5.19 (1H, q, J = 6.4 Hz), 7.01 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.40 (1H, dd, J = 7.7 Hz, J = 1.1 Hz), 7.46 (1H, dd, J = 8.0 Hz, J = 1.4 Hz)
第2工程 (S)-1-ブロモ-3-(1-ヘキシルオキシエチル)-2-メチルオキシベンゼン(18)の合成
実施例3の第2工程と同様な方法を用い、化合物(17)から化合物(18)を収率96%で得た。
旋光度:-29.8±0.6度 (CHCl3, c = 1.055, 21℃)
NMR(CDCl3)δ ppm: 0.87 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.2 - 1.4 (6H, m), 1.42 (3H, d, J = 6.5 Hz), 1.54 (2H, m), 3.29 (2H, m), 3.85 (3H, s), 4.78 (1H, q, J = 6.4 Hz), 7.02 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.39 (1H, dd, J = 7.8 Hz, J = 1.7 Hz), 7.45 (1H, dd, J = 7.9 Hz, J = 1.7 Hz)
第3工程および第4工程 (S)-4-(3-(1-ヘキシルオキシエチル)-2-メチルオキシフェニル)チアゾール-2-アミン(20)の合成
実施例3の第4工程と同様な方法を用い、化合物(18)から化合物(19)を得て、引き続き第4工程と同様の方法で化合物(20)を得た。
化合物(19)
NMR(CDCl3)δ ppm: 0.87 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.2-1.4 (6H, m), 1.45 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.55 (2H, m), 3.29 (2H, m), 3.78 (3H, s), 4.73 (2H, m), 4.80 (1H, q, J = 6.4 Hz), 7.24 (1H, t, J = 7.8Hz), 7.52 (1H, dd, J = 7.7 Hz, J = 1.8 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 7.7 Hz, J = 1.8 Hz)
化合物(20)
旋光度:-4.2±0.4度 (DMSO, c = 1.025, 21℃)
NMR(CDCl3)δ ppm: 0.84 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.2 - 1.3 (6H, m), 1.35 (3H, d, J = 6.5 Hz), 1.48 (2H, m), 3.25 (2H, m), 3.61 (3H, s), 4.78 (1H, q, J = 6.4 Hz), 6.99 (2H, brs), 7.05 (1H, s), 7.16 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.27 (1H, dd, J = 7.5 Hz, J = 1.8 Hz), 7.81 (1H, dd, J = 7.6 Hz, J = 1.9 Hz)
粉末X線回折の結果を図4に示す。
主なピークの回折角:2θ=12.5,13.0,13.6,16.4,23.0,24.3度
第5工程 (S)-(E)-3-(2,6-ジクロロ-4-(4-(3-(1-ヘキシルオキシエチル)-2-メチルオキシフェニル)チアゾール-2-イルカルバモイル)フェニル)-2-メチルアクリル酸エチル(21)の合成
実施例3の第5工程と同様な方法を用い、化合物(20)から化合物(21)を収率94%で得た。
旋光度:+4.7±0.4度 (CHCl3, c = 1.07, 21℃)
NMR(CDCl3)δ ppm: 0.87 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.2 - 1.35 (6H, m), 1.38 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.44 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.57 (2H, m), 1.77 (3H, d, J = 1.4 Hz), 3.30 (2H, m), 3.59 (3H, s), 4.31 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.83 (1H, q, J = 6.4 Hz), 7.17 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.42 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.42 (1H, dd, J = 7.7 Hz, J = 1.8 Hz) , 7.51 (1H, s), 7.67 (1H, dd, J = 7.6 Hz, J = 1.7 Hz), 7.89 (2H, s), 10.30 (1H, brs)
第6工程 (S)-(E)-3-(2,6-ジクロロ-4-(4-(3-(1-ヘキシルオキシエチル)-2-メチルオキシフェニル)チアゾール-2-イルカルバモイル)フェニル)-2-メチルアクリル酸(C−3B)の合成
実施例3の第6工程と同様な方法を用い、化合物(21)から化合物(C−3B)を収率80%で得た。
旋光度:-7.0±0.5度 (CHCl3, c = 1.040, 21℃)
NMR(CDCl3)δ ppm: 0.87 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.2 - 1.4 (6H, m), 1.48 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.52 - 1.64 (2H, m), 1.86 (3H, d, J = 1.4Hz), 3.35 (2H, t, J = 6.7Hz), 3.55 (3H, s), 4.87 (1H, q, J = 6.3 Hz), 7.25 (1H, t, J = 7.7 Hz) , 7.41 (1H, s), 7.49 (1H, dd, J = 7.9 Hz, J = 1.6 Hz), 7.51 (1H, dd, J = 7.5 Hz, J = 1.8 Hz), 7.65 (1H, d, J = 1.4 Hz), 8.33 (2H, s), 13.4 (2H, brs)
粉末X線回折の結果を図5に示す。
主なピークの回折角:2θ=17.8,21.1,22.5,23.3,24.1,24.4度
実施例5 (C−9B)の合成
第1工程 (S)-1-(3-ブロモ-2-メチルオキシフェニル)-2,2-ジメチル-プロピル-1-オール(23)の合成
実施例3の第1工程と同様な方法を用い、化合物(22)から化合物(23)を収率86%で得た。
旋光度:-6.1±0.4度 (CHCl3, c = 1.070, 21℃)
NMR(CDCl3)δ ppm: 0.92 (9H, s), 2.06 (1H, brs), 3.83 (3H, s), 4.78 (1H, s), 6.99 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 7.8 Hz, J = 1.6 Hz), 7.46 (1H, dd, J = 7.9 Hz, J = 1.7 Hz)
第2工程 (S)-1-ブロモ-3-(2,2-ジメチル-1-プロピルオキシプロピル)-2-メチルオキシベンゼン(24)の合成
実施例3の第2工程と同様な方法を用い、化合物(23)から化合物(24)を収率84%で得た。
:+3.2±0.4度(CHCl3, c = 1.080, 21℃)
NMR(CDCl3)δ ppm: 0.89 (9H, s), 0.92 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.56 (2H, m), 3.19 (2H, m), 3.83 (3H, s), 4.30 (1H, s), 6.98 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.34 (1H, dd, J = 7.9 Hz, J = 1.6 Hz), 7.45 (1H, dd, J = 7.8 Hz, J = 1.6 Hz)
第3工程および第4工程 (S)-4-(3-(2,2-ジメチル-1-プロピルオキシプロピル)-2-メチルオキシフェニル)チアゾール-2-アミン(26)の合成
実施例3の第3工程と同様な方法を用い、化合物(24)から化合物(25)を得て引き続き第4工程と同様の方法で化合物(26)を得た。
化合物(25)
NMR(CDCl3)δ ppm: 0.90 (9H, s), 0.92 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.57 (2H, m), 3.19 (2H, m), 3.74 (3H, s), 4.32 (1H, s), 4.71 (2H, m), 7.21 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.49 (1H, dd, J = 7.7 Hz, J = 1.8 Hz), 7.61 (1H, dd, J = 7.7 Hz, J = 1.7 Hz)
化合物(26)
旋光度:-93.6±1.2度 (DMSO, c = 1.070, 21℃)
NMR(CDCl3)δ ppm: 0.87 (9H, s), 0.89 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.52 (2H, m), 3.19 (2H, m), 3.58 (3H, s), 4.37 (1H, s), 6.99 (2H, brs), 7.02 (1H, s), 7.14 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.21 (1H, dd, J = 7.6 Hz, J = 2.1 Hz), 7.80 (1H, dd, J = 7.4 Hz, J = 2.0 Hz)
第5工程 (S)-(E)-3-(2,6-ジクロロ-4-(4-(3-(2,2-ジメチル-1-プロピルオキシプロピル)-2-メチルオキシフェニル)チアゾール-2-イルカルバモイル)フェニル)-2-メチルアクリル酸エチル(27)の合成
実施例3の第5工程と同様な方法を用い、化合物(26)から化合物(27)を収率94%で得た。
旋光度:-79.5±1.2度 (CHCl3, c = 1.010, 21℃)
NMR(CDCl3)δ ppm: 0.89 (9H, s), 0.92 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.37 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.56 (2H, m), 1.76 (3H, d, J = 1.5 Hz), 3.18 (2H, m), 3.53 (3H, s), 4.31 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.32 (1H, s), 7.08 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.34 (1H, dd, J = 7.7 Hz, J = 1.8 Hz), 7.40 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.51 (1H, s), 7.62 (1H, dd, J = 7.6 Hz, J = 1.8 Hz), 7.84 (2H, s), 10.77 (1H, brs)
第6工程 S)-(E)-3-(2,6-ジクロロ-4-(4-(3-(2,2-ジメチル-1-プロピルオキシプロピル)-2-メチルオキシ)フェニル)チアゾール-2-イルカルバモイル)フェニル)-2-メチルアクリル酸(C−9B)の合成
実施例3の第6工程と同様な方法を用い、化合物(27)から化合物(C−9B)を収率87%で得た。
旋光度:-61.6±0.9度 (CHCl3, c = 1.018, 21℃)
NMR(CDCl3)δ ppm: 0.90 (9H, s), 0.90 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.53 (2H, m), 1.69 (3H, d, J = 1.1 Hz), 3.21 (2H, m), 3.57 (3H, s), 4.40 (1H, s), 7.24 (1H, t, J = 7.6Hz), 7.29 (1H, dd, J = 7.7 Hz, J = 2.1 Hz), 7.40 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.68 (1H, s), 7.89 (1H, dd, J = 7.4 Hz, J = 2.1 Hz), 8.28 (2H, s), 12.98 (2H, brs)
粉末X線回折の結果を図6に示す。
主なピークの回折角:2θ=13.6,16.1,21.2,23.4,24.5度
試験例1 トロンボポエチン(TPO)の単離と精製
ヒトおよびマウスTPOは、R&D Systems社より購入した。
試験例2 TPO受容体応答性
式(I)で表わされる化合物のTPO受容体応答性を、コリンスらのJ. Cell. Physiol., 137: 293-298 (1988)に記載されている方法に準じてヒトTPO受容体遺伝子をBaF-B03細胞に導入して作成した、TPO依存性細胞株BaF/hTPORを用いて測定した。トロンボポエチン受容体をコードする遺伝子の塩基配列は、ビゴンらのProc. Natl. Acad. Sci. 89:5640-5644 (1992)に記載されている。なお親株であるBaF-B03細胞にはTPOは応答しない。10%WEHI-3培養液を添加したRPMI培地にて増殖させたBAF/hTPOR細胞をPBSで1回洗浄後、WHEHI-3培養液を添加していないRPMI培地に懸濁し、96穴マイクロプレートに細胞を5x104/ウェルになるように播種して、本化合物あるいはTPOを添加した。5%CO2雰囲気下で37℃、20時間培養した後に、細胞増殖判定試薬であるWST-1試薬(宝酒造社製)を添加し、4時間後に450nmの吸収を測定した。ED50値をヒトTPOの半最大応答性を示す化合物の濃度とし、それぞれの化合物のED50値を表6に示した。
化合物(C−1A)、化合物(C−1B)、化合物(C−3A)、化合物(C−3B)、または化合物(C−9B)を1日2回、2週間連続経口投与し、最初の投与開始後3日目、1週間後、2週間後、3週間後に採血を行いVhicle投与群に比較して、血小板数が上昇することを確認し、薬効の有無を確認することができる。
製剤例1
以下の成分を含有する顆粒剤を製造する。
成分 式(I)で示される光学活性な化合物 10 mg
乳糖 700 mg
コーンスターチ 274 mg
HPC-L 16 mg
1000 mg
式(I)で示される化合物と乳糖を60メッシュのふるいに通す。コーンスターチを120メッシュのふるいに通す。これらをV型混合機にて混合する。混合末にHPC−L(低粘度ヒドロキシプロピルセルロース)水溶液を添加し、練合、造粒(押し出し造粒 孔径0.5~1mm)したのち、乾燥する。得られた乾燥顆粒を振動ふるい(12/60メッシュ)で櫛過し顆粒剤を得る。
製剤例2
以下の成分を含有するカプセル充填用散剤を製造する。
成分 式(I)で示される光学活性な化合物 10 mg
乳糖 79 mg
コーンスターチ 10 mg
ステアリン酸マグネシウム 1 mg
100 mg
式(I)で示される化合物、乳糖を60メッシュのふるいに通す。コーンスターチは120メッシュのふるいに通す。これらとステアリン酸マグネシウムをV型混合機にて混合する。10倍散100mgを5号硬ゼラチンカプセルに充填する。
製剤例3
以下の成分を含有するカプセル充填用顆粒剤を製造する。
成分 式(I)で示される光学活性な化合物 15 mg
乳糖 90 mg
コーンスターチ 42 mg
HPC-L 3 mg
150 mg
式(I)で示される化合物、乳糖を60メッシュのふるいに通す。コーンスターチを120メッシュのふるいに通す。これらを混合し、混合末にHPC−L溶液を添加して練合、造粒、乾燥する。得られた乾燥顆粒を整粒後、その150mgを4号硬ゼラチンカプセルに充填する。
製剤例4
以下の成分を含有する錠剤を製造する。
成分 式(I)で示される光学活性な化合物 10 mg
乳糖 90 mg
微結晶セルロース 30 mg
CMC-Na 15 mg
ステアリン酸マグネシウム 5 mg
150 mg
式(I)で示される化合物、乳糖、微結晶セルロース、CMC-Na(カルボキシメチルセルロース ナトリウム塩)を60メッシュのふるいに通し、混合する。混合末にステアリン酸マグネシウム混合し、製錠用混合末を得る。本混合末を直打し、150mgの錠剤を得る。
製剤例5
静脈用製剤は次のように製造する:
式(I)で示される光学活性な化合物 100mg
飽和脂肪酸グリセリド 1000ml
上記成分の溶液は通常、1分間に1mlの速度で患者に静脈内投与される。
Claims (14)
- トロンボポエチン受容体作用薬である請求項1記載の医薬組成物。
- 血小板産生調節剤である請求項1記載の医薬組成物。
- 粉末X線回折の主なピークの回折角2θが4.2,6.4,12.3,13.2,23.6,23.8,24.7度である(S)-(E)-3-(2,6-ジクロロ-4-{4-[2-メチルオキシ-3-(1-メチルオキシヘプチル)フェニル]チアゾール-2-イルカルバモイル}フェニル)-2-メチルアクリル酸の結晶。
- 粉末X線回折の主なピークの回折角2θが17.8,21.1,22.5,23.3,24.1,24.4度である(S)-(E)-3-(2,6-ジクロロ-4-{4-[3-(1-ヘキシルオキシエチル)-2-メチルオキシフェニル]チアゾール-2-イルカルバモイル}フェニル)-2-メチルアクリル酸の結晶。
- 粉末X線回折の主なピークの回折角2θが13.6,16.1,21.2,23.4,24.5度である(S)-(E)-3-(2,6-ジクロロ-4-{4-[3-(2,2-ジメチル-1-プロピルオキシプロピル)-2-メチルオキシフェニル]チアゾール-2-イルカルバモイル}フェニル)-2-メチルアクリル酸の結晶。
- 請求項4〜6のいずれかに記載の結晶を有効成分として含有する医薬組成物。
- トロンボポエチン受容体作用薬である請求項7記載の医薬組成物。
- 血小板産生調節剤である請求項7記載の医薬組成物。
- 粉末X線回折の主なピークの回折角2θが8.1,16.3,19.2,20.0,24.8,39.0度である3-(4-カルボキシ-2.6-ジクロロフェニル)-2-メチルアクリル酸エチルの結晶。
- 血小板産生を調節するための医薬を製造するための請求項4〜6のいずれかに記載の結晶の使用。
- 請求項4〜6のいずれかに記載の結晶の治療上効果を示す量をヒトを含む哺乳動物に投与することからなる、哺乳動物の血小板産生を調節する方法。
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