JPWO2008047779A1 - アトピー性皮膚炎の治療薬又は予防薬 - Google Patents
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Abstract
Description
湿潤した局面から組織液が浸出して、激しい痛みを伴う。慢性化すると、鳥肌だったようにザラザラしたものができ、皮膚が次第に厚くなったり、しこりのあるイボ状の痒疹ができることもある。
本発明の低分子量ヒアルロン酸とは、ヒアルロン酸2糖、3糖、4糖、5糖又は6糖(分子量約400〜約1200)のヒアルロン酸であり、とりわけ、ヒアルロン酸4糖が望ましい。
[実施例1:アトピー性皮膚炎モデルマウスを用いたHA4の治療効果の確認]
NCマウスにPiClによる感作、誘導により左耳介の炎症を作製し、これに対するHA4配合塗布剤の影響を検討した。その結果、炎症に伴う皮膚の乾燥、痂皮形成・出血、脱毛、掻痒行動ならびに耳介厚等の炎症スコアが低減することが認められた。
9週齢のNC/Nga Slcマウスの雄12匹を日本エスエルシー株式会社より入手し、受入時に外観の検査を行い全例に異常のないことを確認した後、飼育室へ搬入した。飼育は、温度22±2℃、相対湿度55±15%、換気回数12回/時、明暗時間12時間に設定した飼育室にて、プラスチック製ケージ(14.5×26.0×12.5cm)を用いて1匹ずつ飼育した。飼料は固型飼料ローデンラボダイエットEQ(日本エスルシー株式会社、LotNo. AUG24062)を、飲料水は公共水道水をそれぞれ毎日自由摂取させた。9日間の馴化後、馴化期間中の体重増加、一般状態および操作部位の良好な動物を10匹選び、無作為に5匹ずつの2群に分けた。
被験物質であるHA4は具体的には、Tawadaらの方法(Tawada A, Masa T, Oonuki Y, Watanabe A, Matsuzaki Y, Asari A. Large-scale preparation, purification, and characterization of hyaluronan oligosaccharides from 4-mers to 52-mers. Glycobiology. 2002; 12(7):421-6.)により調製した。また、被験物質であるHA4配合塗布剤は、表1に記載のとおりに配合したものを使用した。対照物質として、HA4を含まない基剤のみの塗布剤を使用した。この薬剤に含まれる成分のうちHA4以外は、一般的な基材であり、アトピー性皮膚炎などの皮膚疾患に効果があることは知られていない。
1群には、誘導3回目の誘導1時間前に表1に記載の被験物質であるHA4配合塗布剤(株式会社糖質科学研究所製:LotNo.060607、HA配合量1mg/ml)を1日1回左耳介にディスポーザブルツベルクリン用シリンジを用いて0.02mL塗布投与した。HA4配合塗布剤の投与は、誘導3回目以降5週間にわたって行った。残りの1群は陰性対照として、表1に記載の対照物質(株式会社糖質科学研究所製:Lot No.060607)を投与した(表2)。
各マウスの一般状態を1日1回以上観察し、感作日、試験終了日およびその他週1回以上体重測定した。さらに、体重及び下記の評価項目のスコアについて、Student−t検定を行った。
感作前、各誘導塗布前ならびに被験物質投与開始日より週1回の各投与前に、マイクロメーター(Mitutoyo社製)を用いて、マウスの左耳介の厚さを計測した。なお、参考のため右耳介についても計測した。
(2)皮膚症状の観察
各誘導塗布の直前ならびに被験物質投与開始日より週1回、投与直前に、マウスの左耳
介について、以下の項目を観察・評価した。
観察項目:発赤、浮腫、脱毛、乾燥、痂皮形成・出血、潰瘍・組織欠損等
評価スコア:無症状(スコア0)、軽度(スコア1)、中等度(スコア2)、重度(スコア3)
(3)掻痒行動の観察
各誘導塗布後1時間ならびに被験物質投与開始日より週1回各投与後1時間から、それぞれ約15分間、塗布部の掻痒行動を観察し、引っ掻き回数をカウントした。試験終了日に全例のマウスの耳介を写真撮影した。
体重は、対照群に対して被験物質群に有意な差はみられず、対照群及び被験物質群ともにアトピー性皮膚炎症状を示したこと以外に異常は見られなかった。
左耳介は、対照群及び被験物質群ともに感作後、誘導開始の1週間後には上昇し、2週間後には感作時の厚さに対して両群ともに約2.1倍に達し、アトピー性皮膚炎の症状を呈していた。
HA4の5週間にわたる投与の翌日(投与第36日)には、対照群が同1.48倍、被験物質群同1.39倍となり、被験物質群の左耳介厚は対照群と比べて有意に減少した。なお、投与開始後9、16、23、30日の各測定時点で対照群に比較して被験物質群の左耳介厚は低値を示したが、有意な差はみられなかった。参考として測定した右耳介厚は、投与第35日の翌日に対照群に対して5%水準で被験物質群が低値を示した。
(発赤)
対照群は、左耳介皮膚に第2回誘導時に2/5例、第3回誘導時に全例、投与第9日に対照群の2/5例、軽度の発赤が認められた。
被験物質群は、第2回誘導時に3/5例、第3回誘導時に全例に、軽度の発赤が認められた。投与第9日に被験物質群の1/5例に軽度の発赤が認められ、投与第23日に被験物質群1/5例のそれぞれに軽度の発赤が認められた。
第3回誘導・投与第1日、投与第9日、投与第16日に両群とも全例、軽度の浮腫が認められた。
(乾燥)
対照群は、第2回ならびに第3回誘導時に全例に軽度の乾燥が認められ、投与第9日に2/5例、投与第16日、23日に1/5例、軽度の乾燥が認められた。
被験物質群は、第2回誘導時に4/5例、第3回誘導時に全例、投与第9日に1/5例、軽度の乾燥が認められた。
第2回誘導時に対照群の全例に軽度、第3回誘導時に1/5例に中等度、3/5例に軽度、投与第9日に4/5例、投与第16日に1/5例、投与第23日に2/5例の軽度の痂皮形成・出血を認めた。
第2回誘導時に被験物質群の全例、第3回誘導時に3/5例、投与第9日に2/5例、投与第16日に1/5例の軽度痂皮形成・出血を認めた。
全例に皮膚の潰瘍・組織の欠損はみられなかった。
第3回誘導時ならびに投与第9日の両群全例に脱毛を認めた。投与第16日の対照群は4/5例、被験物質群は2/5例の脱毛を認め、被験物質群が対照群に対して5%水準で有意に低値を示した。投与第30日における対照群及び被験物質群の典型的な個体の左耳介の写真を図2に示す。
対照群及び被験物質群について掻痒行動の観察結果をまとめたグラフを図3に示す。第1回誘導時の掻痒回数に対して両群とも第2回誘導時には高値を示し、第3回誘導時には被験物質群のみがさらに高値を示した。
投与第9日以降投与第35日までは、投与第30日の対照群の高値を除き、両群ともに掻痒回数は漸次低減した。投与第23日、30日、35日の翌日(36日)の被験物質群は、対照群に対して低値を示したが、有意な差はみられなかった。
本発明の薬剤として、表1に記載のHA4配合塗布剤を使用した。
Claims (3)
- 低分子量ヒアルロン酸を有効成分とするアトピー性皮膚炎の治療又は予防薬。
- 低分子量ヒアルロン酸が2糖〜6糖の低分子量ヒアルロン酸である請求項1に記載の治療又は予防薬。
- 低分子量ヒアルロン酸が、ヒアルロン酸4糖である請求項1に記載の治療又は予防薬。
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