JPWO2007000978A1 - 生理活性物質ｎｋ１３６５０ｐ３、その製造法及び用途 - Google Patents
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Abstract
下記の理化学的性質をもつ生理活性物質ＮＫ１３６５０Ｐ３、又はそれらの薬理学上許容される塩。１）外観：淡黄色粉末２）分子式：Ｃ２９Ｈ３７Ｎ７Ｏ１５３）分子量：７２３４）水素核磁気共鳴スペクトル：重水中、６００ＭＨｚで測定したスペクトルが以下のシグナルを含む。化学シフト値 δｐｐｍ：７．０５（１Ｈ，ｓ），７．００（１Ｈ，ｄ），６．９６（１Ｈ，ｄ），６．８３（１Ｈ，ｓ）など５）炭素核磁気共鳴スペクトル：重水中、１５０ＭＨｚで測定したスペクトルが以下のシグナルを含む。化学シフト値 δｐｐｍ：１８１．５（ｓ），１８１．４（ｓ），１７９．９（ｓ），１７９．２（ｓ），１７４．５（ｓ），１７４．３（ｓ），１７１．５（ｓ），１６５．４（ｓ）など６）紫外線スペクトル：水溶液で測定したスペクトルが以下のＵＶ吸収バンドを含む。λｍａｘ（ＭｅＯＨ）：１９６．５ｎｍ，２２４．５ｎｍ，３２２．５ｎｍ７）溶解性：水に易溶。メタノール、アセトン、酢酸エチル、クロロホルム、ジメチルスルホキシドに不溶。８）呈色反応：リンモリブデン−硫酸、ライドンスミスに陽性。
Description
本発明は、生理活性物質ＮＫ１３６５０Ｐ３、その製造法及びそれらの用途に関する。本発明の化合物は、細胞増殖抑制作用を示し、悪性腫瘍に対する治療薬などとして使用される抗癌物質として期待される。
従来、抗癌抗生物質として、ドキソルビシン等のアントラサイクリン系、アクチノマイシン系、アントラマイシン系、マイトマイシン系、ブレオマイシン系、ネオカルチノスタチン系、クロモマイシン系抗生物質が知られていた（非特許文献１）。
乳癌や前立腺癌はエストロゲンやアンドロゲン等のホルモンにより、細胞増殖が促進されるホルモン依存性の癌である。そこで抗ホルモン薬が使用されるが、ホルモン抵抗性を獲得するという問題がある（非特許文献２）。
日本臨床腫瘍研究会編、臨床腫瘍学 ＣＬＩＮＩＣＡＬ ＯＮＣＯＬＯＧＹ、第３版、癌と化学療法社、２００３年発行、２５６頁〜２６０頁 日本臨床腫瘍研究会編、臨床腫瘍学 ＣＬＩＮＩＣＡＬ ＯＮＣＯＬＯＧＹ Ｉ．Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ ｏｎｃｏｌｏｇｙ、第２版、癌と化学療法社、１９９９年発行、６３頁〜７２頁
日本臨床腫瘍研究会編、臨床腫瘍学 ＣＬＩＮＩＣＡＬ ＯＮＣＯＬＯＧＹ、第３版、癌と化学療法社、２００３年発行、２５６頁〜２６０頁 日本臨床腫瘍研究会編、臨床腫瘍学 ＣＬＩＮＩＣＡＬ ＯＮＣＯＬＯＧＹ Ｉ．Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ ｏｎｃｏｌｏｇｙ、第２版、癌と化学療法社、１９９９年発行、６３頁〜７２頁
従来の抗癌抗生物質は毒性が強く、満足すべきものではない。これらの用途に適する新規化合物の発明が待たれている。
また、ホルモン依存性の癌に対する新たな薬剤の発明が望まれている。
本発明者らは、微生物の代謝産物について種々探索した結果、不完全菌類に属する一菌株が、哺乳動物の癌細胞に対する細胞増殖抑制作用を有する生理活性物質ＮＫ１３６５０Ｐ３を産生し、ＮＫ１３６５０Ｐ３及びその薬理学上許容される塩が癌細胞に対する細胞増殖抑制作用を有することを見出した。本発明者らはこれらの知見を基に鋭意検討の結果、本発明を完成するに至った。
即ち、本発明は、
（１）下記の理化学的性質をもつ生理活性物質ＮＫ１３６５０Ｐ３、又はその薬理学上許容される塩、
１）外観：淡黄色粉末
２）分子式：Ｃ２９Ｈ３７Ｎ７Ｏ１５
３）分子量：７２３
４）水素核磁気共鳴スペクトル：重水中、６００ＭＨｚで測定したスペクトルが以下のシグナルを含む。
化学シフト値 δｐｐｍ：７．０５（１Ｈ，ｓ），７．００（１Ｈ，ｄ），６．９６（１Ｈ，ｄ），６．８３（１Ｈ，ｓ），４．４３−４．４８（２Ｈ，ｍ），４．２８（１Ｈ，ｍ），４．１５（２Ｈ，ｍ），３．２１（２Ｈ，ｍ），２．５８−２．７８（６Ｈ，ｍ），２．３４（１Ｈ，ｍ），２．１８（１Ｈ，ｍ），１．９９（１Ｈ，ｍ），１．８８（１Ｈ，ｍ），１．７１（１Ｈ，ｍ），１．６３（１Ｈ，ｍ）
５）炭素核磁気共鳴スペクトル：重水中、１５０ＭＨｚで測定したスペクトルが以下のシグナルを含む。
化学シフト値 δｐｐｍ：
１８１．５（ｓ），１８１．４（ｓ），１７９．９（ｓ），１７９．２（ｓ），１７４．５（ｓ），１７４．３（ｓ），１７１．５（ｓ），１６５．４（ｓ），１５９．７（ｓ），１４９．５（ｓ），１４９．２（ｓ），１２７．８（ｓ），１２６．２（ｄ），１２６．１（ｓ），１２２．０（ｄ），１１９．０（ｄ），１１７．１（ｄ），７７．７（ｓ），６８．８（ｔ），５７．８（ｄ），５５．１（ｄ），５４．２（ｄ），４７．４（ｔ），４７．０（ｔ），４３．４（ｔ），４０．７（ｔ），３４．２（ｔ），３３．９（ｔ），２５．９（ｔ）
６）紫外線スペクトル：水溶液で測定したスペクトルが以下のＵＶ吸収バンドを含む。
λｍａｘ（ＭｅＯＨ）：１９６．５ｎｍ，２２４．５ｎｍ，３２２．５ｎｍ
７）溶解性：水に易溶。メタノール、アセトン、酢酸エチル、クロロホルム、ジメチルスルホキシドに不溶。
８）呈色反応：リンモリブデン−硫酸、ライドンスミスに陽性。
（２）請求項１に記載の生理活性物質ＮＫ１３６５０Ｐ３、又はその薬理学上許容される塩を含む医薬、
（３）請求項１に記載の生理活性物質ＮＫ１３６５０Ｐ３、又はその薬理学上許容される塩を含む抗腫瘍剤、
（４）請求項１に記載の生理活性物質ＮＫ１３６５０Ｐ３、又はその薬理学上許容される塩を含むホルモン依存性癌治療剤、
（５）ペニシリウム属に属し、請求項１に記載された生理活性物質ＮＫ１３６５０Ｐ３を生産する能力を有する微生物を、栄養培地にて培養し、培養物中に生理活性物質ＮＫ１３６５０Ｐ３を生成蓄積せしめ、これを採取することを特徴とする生理活性物質ＮＫ１３６５０Ｐ３の製造法、
（６）請求項１に記載の生理活性物質ＮＫ１３６５０Ｐ３を生産する能力を有するペニシリウム属不完全菌類、
（７）ペニシリウム・エスピー（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ ｓｐ．）ＮＦ １３６５０（受託番号：ＦＥＲＭ ＢＰ−１０６００）又はその変異株、
に関する。
（１）下記の理化学的性質をもつ生理活性物質ＮＫ１３６５０Ｐ３、又はその薬理学上許容される塩、
１）外観：淡黄色粉末
２）分子式：Ｃ２９Ｈ３７Ｎ７Ｏ１５
３）分子量：７２３
４）水素核磁気共鳴スペクトル：重水中、６００ＭＨｚで測定したスペクトルが以下のシグナルを含む。
化学シフト値 δｐｐｍ：７．０５（１Ｈ，ｓ），７．００（１Ｈ，ｄ），６．９６（１Ｈ，ｄ），６．８３（１Ｈ，ｓ），４．４３−４．４８（２Ｈ，ｍ），４．２８（１Ｈ，ｍ），４．１５（２Ｈ，ｍ），３．２１（２Ｈ，ｍ），２．５８−２．７８（６Ｈ，ｍ），２．３４（１Ｈ，ｍ），２．１８（１Ｈ，ｍ），１．９９（１Ｈ，ｍ），１．８８（１Ｈ，ｍ），１．７１（１Ｈ，ｍ），１．６３（１Ｈ，ｍ）
５）炭素核磁気共鳴スペクトル：重水中、１５０ＭＨｚで測定したスペクトルが以下のシグナルを含む。
化学シフト値 δｐｐｍ：
１８１．５（ｓ），１８１．４（ｓ），１７９．９（ｓ），１７９．２（ｓ），１７４．５（ｓ），１７４．３（ｓ），１７１．５（ｓ），１６５．４（ｓ），１５９．７（ｓ），１４９．５（ｓ），１４９．２（ｓ），１２７．８（ｓ），１２６．２（ｄ），１２６．１（ｓ），１２２．０（ｄ），１１９．０（ｄ），１１７．１（ｄ），７７．７（ｓ），６８．８（ｔ），５７．８（ｄ），５５．１（ｄ），５４．２（ｄ），４７．４（ｔ），４７．０（ｔ），４３．４（ｔ），４０．７（ｔ），３４．２（ｔ），３３．９（ｔ），２５．９（ｔ）
６）紫外線スペクトル：水溶液で測定したスペクトルが以下のＵＶ吸収バンドを含む。
λｍａｘ（ＭｅＯＨ）：１９６．５ｎｍ，２２４．５ｎｍ，３２２．５ｎｍ
７）溶解性：水に易溶。メタノール、アセトン、酢酸エチル、クロロホルム、ジメチルスルホキシドに不溶。
８）呈色反応：リンモリブデン−硫酸、ライドンスミスに陽性。
（２）請求項１に記載の生理活性物質ＮＫ１３６５０Ｐ３、又はその薬理学上許容される塩を含む医薬、
（３）請求項１に記載の生理活性物質ＮＫ１３６５０Ｐ３、又はその薬理学上許容される塩を含む抗腫瘍剤、
（４）請求項１に記載の生理活性物質ＮＫ１３６５０Ｐ３、又はその薬理学上許容される塩を含むホルモン依存性癌治療剤、
（５）ペニシリウム属に属し、請求項１に記載された生理活性物質ＮＫ１３６５０Ｐ３を生産する能力を有する微生物を、栄養培地にて培養し、培養物中に生理活性物質ＮＫ１３６５０Ｐ３を生成蓄積せしめ、これを採取することを特徴とする生理活性物質ＮＫ１３６５０Ｐ３の製造法、
（６）請求項１に記載の生理活性物質ＮＫ１３６５０Ｐ３を生産する能力を有するペニシリウム属不完全菌類、
（７）ペニシリウム・エスピー（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ ｓｐ．）ＮＦ １３６５０（受託番号：ＦＥＲＭ ＢＰ−１０６００）又はその変異株、
に関する。
本発明は細胞増殖抑制作用を示す生理活性物質ＮＫ１３６５０Ｐ３、又はその薬理上許容される塩を提供する。従来の抗癌抗生物質は毒性が強く、満足すべきものではないが、微生物の代謝産物から得られた本発明の新規化合物は悪性腫瘍に対する満足すべき治療薬として利用できる。特にホルモン依存性の癌に対する抗腫瘍効果が認められることから新規ホルモン依存性癌治療剤として利用できる。
以下に本発明の詳細を述べる。
本発明の生理活性物質ＮＫ１３６５０Ｐ３は、ペニシリウム（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ）属に属するその生産菌を培養し、該化合物を生成せしめ、この培養物から採取することにより得られる。
ＮＫ１３６５０Ｐ３の生産菌の代表的なものとして、例えば土壌から分離したペニシリウム・エスピー（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ ｓｐ．）ＮＦ １３６５０（受託番号：ＦＥＲＭ ＢＰ−１０６００）が挙げられる。以下に、本菌株の菌学的性状を示す。
１．形態的特徴
２５℃で継代培養後１週間後に観察した結果、菌糸は寒天表面上又は寒天内に形成され、無色、有隔壁菌糸の形成が認められた。分生子柄は分岐しないか、又はまれに規則的に分岐し、分生子柄の先端部から円筒形のメトレが形成され、その先に分生子形成細胞であるフィアライドが形成される二輪生のペニシルスが観察された。フィアライドは針状を示した。分生子はフィアロ型分生子で、フィアライドから鎖状に連なって形成され、卵形〜楕円形、１細胞、表面は平滑からいぼ状だった。長期培養検体からはテレオモルフの形成は確認できなかった。
２５℃で継代培養後１週間後に観察した結果、菌糸は寒天表面上又は寒天内に形成され、無色、有隔壁菌糸の形成が認められた。分生子柄は分岐しないか、又はまれに規則的に分岐し、分生子柄の先端部から円筒形のメトレが形成され、その先に分生子形成細胞であるフィアライドが形成される二輪生のペニシルスが観察された。フィアライドは針状を示した。分生子はフィアロ型分生子で、フィアライドから鎖状に連なって形成され、卵形〜楕円形、１細胞、表面は平滑からいぼ状だった。長期培養検体からはテレオモルフの形成は確認できなかった。
２．各種培地における生育
各種培地上、２５℃、継代培養後１週間後の生育状態を下記表１に示す。
各種培地上、２５℃、継代培養後１週間後の生育状態を下記表１に示す。
本菌株について観察された形態的特徴を踏まえて、Ａｒｘ（１９８１）、Ｂａｒｒｏｎ（１９６８）、Ｄｏｍｓｃｈ ｅｔ ａｌ．（１９９３ａ、ｂ）、及びＫｉｆｆｅｒ ａｎｄ Ｍｏｒｅｌｅｔ（２０００）に記載されている菌株の検索表を用いて、本菌株の属までの帰属分類群を推定した。その結果、本菌株は有隔壁菌糸を作ること、有性生殖器官の形成が認められないことから不完全菌類の１種であると判断される。更に、本菌株は緑色系のコロニーを形成し、ほうき状のペニシルスを形成し、無色で単細胞性のフィアロ型分生子を形成する等の形態的特徴から、不完全菌類の中のＰｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ属に帰属されることが判明した。よって、本菌をペニシリウム・エスピー（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ ｓｐ．）ＮＦ １３６５０と命名した。
該菌株は、国際寄託当局である独立行政法人産業技術総合研究所 特許生物寄託センター（日本国茨城県つくば市東１丁目１番地１中央第６（郵便番号３０５−８５６６））に、２００５年４月１４日に受託番号：ＦＥＲＭ Ｐ−２０５０５として国内寄託され、２００６年４月２７日に受託番号：ＦＥＲＭ ＢＰ−１０６００としてブタペスト条約に基づいて国際寄託されている。
本発明に用いるＰｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ属に属する菌株は他のＰｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ属の菌株と同様、その性状が変化しやすい。例えば、紫外線、エックス線及び薬品などを用いる人工的な変異手段で容易に変異し得るものである。このように得られたどの様な変異株であっても本発明の対象とする生理活性物質ＮＫ１３６５０Ｐ３の生産能を有するものは、全て本発明に使用することができる。
本発明の製造法により生理活性物質ＮＫ１３６５０Ｐ３を製造するには、まず前記菌株を不完全菌類が利用し得る栄養物を含有する培地で好気的に培養する。栄養源としては、従来から不完全菌類の培養に利用されている公知のものが使用でき、例えば炭素源としては、グルコース、グリセリン、ガラクトース、水飴、デキストリン、スクロース、澱粉、糖蜜、動・植物油等を使用できる。また、窒素源としては、大豆粉、小麦、小麦胚芽、コーンスティープ・リカー、肉エキス、ペプトン、酵母エキス、硫酸アンモニウム、硝酸ソーダ、尿素等を単独又は組み合わせて用いることができる。その他、必要に応じ、ナトリウム、コバルト、塩素、硫酸、燐酸、及びその他のイオンを形成することのできる無機塩類を添加することも有効である。また、菌の生育を助け、生理活性物質ＮＫ１３６５０Ｐ３の生産を促進するような有機及び無機物を適当に添加することができる。
培養法としては、液体培養法、特に深部攪拌培養法が適している。培養に適当な温度は１５〜３７℃であるが、多くの場合、２５〜３０℃付近で培養する。生理活性物質ＮＫ１３６５０Ｐ３の生産は、培地や培養条件により異なるが、振盪培養、タンク培養とも通常１〜１０日の間でその蓄積が最高に達する。培養物中の生理活性物質ＮＫ１３６５０Ｐ３の蓄積量が最高になった時に、培養を停止し、培養液から目的物質を単離する。
生理活性物質ＮＫ１３６５０Ｐ３の培養液からの採取にあたっては、その性状を利用した通常の分離手段を適宜組み合わせて精製することができる。すなわち、培養液を遠心分離あるいはろ過により、ろ液と菌体部に分離し、ろ液を陽イオン交換樹脂ダウエックス５０Ｗ×４（商品名：ダウ・ケミカル社製）などに吸着させ、アンモニア水等により溶出することにより生理活性物質ＮＫ１３６５０Ｐ３の画分を得ることができる。
上述の方法に加え、物質の採取に用いられる公知の方法、例えば吸着クロマトグラフィー、ゲル濾過クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィーからのかき取り、高速液体クロマトグラフィー等を適宜組み合わせ、又は繰り返すことによって生理活性物質ＮＫ１３６５０Ｐ３を純粋に単離することができる。
上記のようにして得られた生理活性物質ＮＫ１３６５０Ｐ３の理化学的性質を下記に示す。
１）外観：淡黄色粉末
２）分子式：Ｃ２９Ｈ３７Ｎ７Ｏ１５
３）分子量：７２３（ＥＳＩ法により測定した［Ｍ＋Ｈ］＋＝７２４．２４２０７）
４）水素核磁気共鳴スペクトル：重水中、６００ＭＨｚで測定したスペクトルを第１図に示す。特徴的なシグナルとして以下のシグナルが観測される。
化学シフト値 δｐｐｍ：７．０５（１Ｈ，ｓ），７．００（１Ｈ，ｄ），６．９６（１Ｈ，ｄ），６．８３（１Ｈ，ｓ），４．４３−４．４８（２Ｈ，ｍ），４．２８（１Ｈ，ｍ），４．１５（２Ｈ，ｍ），３．２１（２Ｈ，ｍ），２．５８−２．７８（６Ｈ，ｍ），２．３４（１Ｈ，ｍ），２．１８（１Ｈ，ｍ），１．９９（１Ｈ，ｍ），１．８８（１Ｈ，ｍ），１．７１（１Ｈ，ｍ），１．６３（１Ｈ，ｍ）
５）炭素核磁気共鳴スペクトル：重水中、１５０ＭＨｚで測定したスペクトルを第２図に示す。特徴的なシグナルとして以下のシグナルが観測される。
化学シフト値 δｐｐｍ：
１８１．５（ｓ），１８１．４（ｓ），１７９．９（ｓ），１７９．２（ｓ），１７４．５（ｓ），１７４．３（ｓ），１７１．５（ｓ），１６５．４（ｓ），１５９．７（ｓ），１４９．５（ｓ），１４９．２（ｓ），１２７．８（ｓ），１２６．２（ｄ），１２６．１（ｓ），１２２．０（ｄ），１１９．０（ｄ），１１７．１（ｄ），７７．７（ｓ），６８．８（ｔ），５７．８（ｄ），５５．１（ｄ），５４．２（ｄ），４７．４（ｔ），４７．０（ｔ），４３．４（ｔ），４０．７（ｔ），３４．２（ｔ），３３．９（ｔ），２５．９（ｔ）
６）紫外線スペクトル：水溶液で測定したスペクトルを第３図に示す。特徴的なＵＶ吸収バンドとして以下のバンドが観測される。
λｍａｘ（ＭｅＯＨ）：１９６．５ｎｍ，２２４．５ｎｍ，３２２．５ｎｍ
７）溶解性：水に易溶。メタノール、アセトン、酢酸エチル、クロロホルム、ジメチルスルホキシドに不溶。
８）呈色反応：リンモリブデン−硫酸、ライドンスミスに陽性。
１）外観：淡黄色粉末
２）分子式：Ｃ２９Ｈ３７Ｎ７Ｏ１５
３）分子量：７２３（ＥＳＩ法により測定した［Ｍ＋Ｈ］＋＝７２４．２４２０７）
４）水素核磁気共鳴スペクトル：重水中、６００ＭＨｚで測定したスペクトルを第１図に示す。特徴的なシグナルとして以下のシグナルが観測される。
化学シフト値 δｐｐｍ：７．０５（１Ｈ，ｓ），７．００（１Ｈ，ｄ），６．９６（１Ｈ，ｄ），６．８３（１Ｈ，ｓ），４．４３−４．４８（２Ｈ，ｍ），４．２８（１Ｈ，ｍ），４．１５（２Ｈ，ｍ），３．２１（２Ｈ，ｍ），２．５８−２．７８（６Ｈ，ｍ），２．３４（１Ｈ，ｍ），２．１８（１Ｈ，ｍ），１．９９（１Ｈ，ｍ），１．８８（１Ｈ，ｍ），１．７１（１Ｈ，ｍ），１．６３（１Ｈ，ｍ）
５）炭素核磁気共鳴スペクトル：重水中、１５０ＭＨｚで測定したスペクトルを第２図に示す。特徴的なシグナルとして以下のシグナルが観測される。
化学シフト値 δｐｐｍ：
１８１．５（ｓ），１８１．４（ｓ），１７９．９（ｓ），１７９．２（ｓ），１７４．５（ｓ），１７４．３（ｓ），１７１．５（ｓ），１６５．４（ｓ），１５９．７（ｓ），１４９．５（ｓ），１４９．２（ｓ），１２７．８（ｓ），１２６．２（ｄ），１２６．１（ｓ），１２２．０（ｄ），１１９．０（ｄ），１１７．１（ｄ），７７．７（ｓ），６８．８（ｔ），５７．８（ｄ），５５．１（ｄ），５４．２（ｄ），４７．４（ｔ），４７．０（ｔ），４３．４（ｔ），４０．７（ｔ），３４．２（ｔ），３３．９（ｔ），２５．９（ｔ）
６）紫外線スペクトル：水溶液で測定したスペクトルを第３図に示す。特徴的なＵＶ吸収バンドとして以下のバンドが観測される。
λｍａｘ（ＭｅＯＨ）：１９６．５ｎｍ，２２４．５ｎｍ，３２２．５ｎｍ
７）溶解性：水に易溶。メタノール、アセトン、酢酸エチル、クロロホルム、ジメチルスルホキシドに不溶。
８）呈色反応：リンモリブデン−硫酸、ライドンスミスに陽性。
本発明において薬理学上許容される塩とは、通常薬理学上摂取し得る塩であれば何でもよいが、アルカリとの塩、すなわち、ナトリウム塩、カリウム塩等が好ましい。
医薬品として使用する場合の製剤形態及び投与方法は従来公知の種々の方法が適用できる。すなわち、投与方法としては例えば注射、経口又は直腸投与などが可能である。製剤形態としては、例えば注射剤、粉末剤、顆粒剤、錠剤、座剤又はカプセル剤などの形態をとり得る。
製剤化の際に生理活性物質ＮＫ１３６５０Ｐ３又はそれらの薬理学上許容される塩に悪影響を与えない限り、医薬用に用いられる種々の医薬用添加剤、すなわち、担体やその他の助剤、例えば安定剤、防腐剤、無痛化剤、乳化剤等が必要に応じて使用され得る。製剤において、生理活性物質ＮＫ１３６５０Ｐ３又はその薬理学上許容される塩の含量は製剤形態等により広範囲に変えることが可能であり、一般には０．０１〜１００重量％、好ましくは０．１〜７０重量％であり、残りは、必要に応じて、通常医薬用に使用される添加剤である。
生理活性物質ＮＫ１３６５０Ｐ３又はその薬理学上許容される塩の投与量は症状、投与方法等により異なるが、成人１人１日あたり０．０１〜８００ｍｇ程度である。
以下実施例により本発明をさらに詳細に説明する。
実施例１
生理活性物質ＮＫ１３６５０Ｐ３の醗酵法による生産について述べる。
生理活性物質ＮＫ１３６５０Ｐ３の醗酵法による生産について述べる。
（１）醗酵
種母作成用の培地として、可溶性澱粉３．０％、グルコース２．０％、グルテンミール１．０％、酵母エキス（Ｄｉｆｃｏ社製）０．２％、大豆粉：サンリッチ（昭和社製）１．０％、燐酸二水素一カリウム０．０５％、硫酸マグネシウム０．０５％、塩化カリウム０．１％、硫酸鉄０．０００１１％、硫酸銅０．０００６４％、塩化マンガン０．０００１５％、硫酸亜鉛０．０００７９％、塩化コバルト０．０００１％、及びプロナール０．０１％から成る培地を用いた。なお、滅菌前の培地はｐＨ６．７に調整して使用した。
種母作成用の培地として、可溶性澱粉３．０％、グルコース２．０％、グルテンミール１．０％、酵母エキス（Ｄｉｆｃｏ社製）０．２％、大豆粉：サンリッチ（昭和社製）１．０％、燐酸二水素一カリウム０．０５％、硫酸マグネシウム０．０５％、塩化カリウム０．１％、硫酸鉄０．０００１１％、硫酸銅０．０００６４％、塩化マンガン０．０００１５％、硫酸亜鉛０．０００７９％、塩化コバルト０．０００１％、及びプロナール０．０１％から成る培地を用いた。なお、滅菌前の培地はｐＨ６．７に調整して使用した。
５００ｍＬ容三角フラスコに上記培地を１００ｍＬ分注し、１２０℃で２０分間滅菌し、これにペニシリウム・エスピー ＮＦ１３６５０（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ ｓｐ. ＮＦ １３６５０）の凍結菌を１ｍＬ接種し、３０℃、２００回転／分の回転式振盪機にて２日間培養し、これを種母とした。
生産培養の培地として、スクロース８．０％、大豆粉：サンリッチ（昭和社製）０．５％、グルテンミール１．５％、酵母エキス（Ｄｉｆｃｏ社製）０．２％、硫酸マグネシウム０．０５％、塩化カリウム０．１％、硫酸鉄０．０００１１％、硫酸銅０．０００６４％、塩化マンガン０．０００１５％、硫酸亜鉛０．０００７９％、塩化コバルト０．０００１％、及びプロナール０．０１％から成る培地を用いた。なお、滅菌前の培地はｐＨ６．７に調整して使用した。生産用培地の滅菌後、別途滅菌したアルギニン、アスパラギンをそれぞれ終濃度５ｍｇ／ｍＬとなるように加えた。
上記培地５０ｍＬを入れた４００本の５００ｍＬ容三角フラスコに、上記種母を接種量が１％となるようにそれぞれ接種し、７日間培養を行った。培養終了後、培養液に６Ｎ水酸化ナトリウムを加えｐＨ６．８に調整した後、遠心分離し、更に濾過して２１Ｌの生理活性物質ＮＫ１３６５０Ｐ３を含むろ液を得た。
（２）精製
このろ液を陽イオン交換樹脂ダウエックス５０Ｗ×４（ダウ・ケミカル社製：水素イオン型）に吸着後２．８％アンモニア水で溶出した。得られた溶出画分を濃縮・凍結乾燥し、生理活性物質ＮＫ１３６５０Ｐ３を含む画分を８９．５ｇ（濃褐色粉末）得た。
このろ液を陽イオン交換樹脂ダウエックス５０Ｗ×４（ダウ・ケミカル社製：水素イオン型）に吸着後２．８％アンモニア水で溶出した。得られた溶出画分を濃縮・凍結乾燥し、生理活性物質ＮＫ１３６５０Ｐ３を含む画分を８９．５ｇ（濃褐色粉末）得た。
得られた生理活性物質ＮＫ１３６５０Ｐ３を含む凍結乾燥品４４ｇを水に溶解後、あらかじめ水で充填したＧ−１０（メルク社製）１３００ｍＬ（φ４．０×１００ｃｍ）のカラムに通し、水２．０Ｌで展開、分画した。分画画分のうち、生理活性物質ＮＫ１３６５０Ｐ３を多く含む画分を濃縮・凍結乾燥し３８．７ｇを得た。残りの４５．５ｇの凍結乾燥品も水で溶解後、あらかじめ水で充填したＧ−１０（メルク社製）１３００ｍＬ（φ４．０×１００ｃｍ）のカラムにかけ、水２．０Ｌで展開、分画した。分画画分のうち、生理活性物質ＮＫ１３６５０Ｐ３を多く含む画分を濃縮・凍結乾燥し３９．３ｇ（濃褐色粉末）を得た。
１回目、及び２回目のＧ−１０カラムクロマトで得られた生理活性物質ＮＫ１３６５０Ｐ３を含む凍結乾燥品３８．７ｇ、及び３９．３ｇをそれぞれ別々に水に溶解後、乾式法で充填、エタノールで脱気、水で洗浄した中圧シリカゲルカラム６００ｍＬ（シリカゲル６０、メルク社製：φ５．０×３０ｃｍ）に通し、水９００ｍＬ、５０％エタノール水９００ｍＬを流した後、エタノール：２８％アンモニア水：水＝７：１：２の混合溶媒３Ｌで溶出、分画した。１回目、及び２回目の生理活性物質ＮＫ１３６５０Ｐ３を多く含む画分を合わせて濃縮・凍結乾燥し２９．７ｇ（茶色粉末）を得た。
次いで生理活性物質ＮＫ１３６５０Ｐ３を多く含む画分２９．７ｇを３回に分けて、それぞれ同一条件の中圧カラムクロマトマトグラフィーで精製した。即ち、１回目は１０．１ｇの１５ｍＬ水溶液を逆相カラムのＰＥＧＡＳＩＬ ＰＲＥＰ ＯＤＳ−５０１５−１２Ａ（φ５．０×３５ｃｍ、センシュー科学社製）に通し、水８００ｍＬで洗浄した後、４．５％メタノール／１０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液８００ｍＬを流し、更に１０％メタノール／１０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液４．０Ｌで溶出した。同じ方法で２回目（９．５ｇ／１５ｍＬ）、３回目（１０．１ｇ／１５ｍＬ）を実施し、３回分の溶出した分画のうち生理活性物質ＮＫ１３６５０Ｐ３を多く含む画分を濃縮する事で塩を含む１２ｇ（黄色粉末）を得た。
塩を含む１２ｇを５ｍＬの水に溶かして、あらかじめ水で充填したＧ−１０ １３００ｍＬ（φ４．０×１００ｃｍ）のカラムに通し、水で展開・脱塩した。脱塩された生理活性物質ＮＫ１３６５０Ｐ３を多く含む画分を濃縮・凍結乾燥して１．３ｇ（黄色粉末）を得た。
脱塩後、凍結乾燥した１．３ｇを中圧カラムクロマトグラフィーで精製した。すなわち、５ｍＬ水溶液を逆相カラムのＰＥＧＡＳＩＬ ＰＲＥＰ ＯＤＳ−５０１５−１２Ａ（φ３．５×３５ｃｍ、センシュー科学社製）に通し、４．５％メタノール／１０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液１０００ｍＬと、１０％メタノール／１０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液１０００ｍＬでリニアグラジェント勾配をかけて溶出した。溶出した分画のうち生理活性物質ＮＫ１３６５０Ｐ３を多く含む画分を濃縮して塩を含む４９０ｍｇ（淡黄色粉末）を得た。
さらに４９０ｍｇを１０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液に溶かし生理活性物質ＮＫ１３６５０Ｐ３を多く含む画分を逆相高速液体クロマトグラフィーにて精製した。即ち、逆相カラムのＰＥＧＡＳＩＬ ＯＤＳ（φ３０×２５０ｍｍ、センシュー科学社製）を用い、流速２０ｍＬ／分、４．５％メタノール／１０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液で８０分間溶出した。生理活性物質ＮＫ１３６５０Ｐ３は、保持時間４０分から５０分に溶出された。溶出した分画のうち、生理活性物質ＮＫ１３６５０Ｐ３の画分をメタノール留去後濃縮した。
濃縮物に水を加えて２ｍＬとし、Ｇ−１０カラムクロマト６３０ｍＬ（φ３×９０ｃｍ）を用いて水で展開し脱塩されたＮＫ１３６５０Ｐ３の画分を凍結乾燥して１２ｍｇ（淡黄色粉末）の生理活性物質ＮＫ１３６５０Ｐ３を得た。
生理活性物質ＮＫ１３６５０Ｐ３の呈色反応は、リンモリブデン−硫酸、ライドンスミスに陽性、ニンヒドリン、坂口反応、ｐアニスアルデヒド、塩化第二鉄に陰性であった。
実施例２
生理活性物質ＮＫ１３６５０Ｐ３の哺乳動物の癌細胞に対する細胞増殖抑制作用試験について述べる。
生理活性物質ＮＫ１３６５０Ｐ３の哺乳動物の癌細胞に対する細胞増殖抑制作用試験について述べる。
（試験例１） 細胞増殖抑制作用
２５％ ＧＩＴ培地（和光純薬社製）を添加したＤａｉｇｏ’ｓ Ｔ培地（和光純薬社製）を用いて、ホルモン依存性ヒト前立腺癌細胞ＬＮＣａＰを、３７℃、５％ＣＯ２下で培養した。また、Ｄ−ＭＥＭ培地（日研化学）を用いて、ホルモン非依存性ヒト前立腺癌細胞ＰＣ−３を、３７℃、５％ＣＯ２下で培養した。これらの細胞を、９６穴プレートへ１ウェルあたり２０００個播種し、１日間培養した後、生理活性物質ＮＫ１３６５０Ｐ３を添加した。ＬＮＣａＰ細胞には、同時に終濃度０．１ｎＭ量のデヒドロテストステロンを添加し、６日間処理した。増殖度は、メチレンブルー法により評価した。ＬＮＣａＰ細胞は３１．６μｇ/ｍＬ濃度で４７％の増殖抑制を示した。一方、ＰＣ３細胞では３１．６μｇ/ｍＬ濃度において、増殖抑制を示さなかった。
２５％ ＧＩＴ培地（和光純薬社製）を添加したＤａｉｇｏ’ｓ Ｔ培地（和光純薬社製）を用いて、ホルモン依存性ヒト前立腺癌細胞ＬＮＣａＰを、３７℃、５％ＣＯ２下で培養した。また、Ｄ−ＭＥＭ培地（日研化学）を用いて、ホルモン非依存性ヒト前立腺癌細胞ＰＣ−３を、３７℃、５％ＣＯ２下で培養した。これらの細胞を、９６穴プレートへ１ウェルあたり２０００個播種し、１日間培養した後、生理活性物質ＮＫ１３６５０Ｐ３を添加した。ＬＮＣａＰ細胞には、同時に終濃度０．１ｎＭ量のデヒドロテストステロンを添加し、６日間処理した。増殖度は、メチレンブルー法により評価した。ＬＮＣａＰ細胞は３１．６μｇ/ｍＬ濃度で４７％の増殖抑制を示した。一方、ＰＣ３細胞では３１．６μｇ/ｍＬ濃度において、増殖抑制を示さなかった。
（試験例２） 細胞増殖抑制作用
１０％ ＧＦ２１（和光純薬社製）を添加したＤａｉｇｏ’ｓ Ｔ培地を用いて、ヒト乳癌細胞Ｔ−４７Ｄを、３７℃、５％ＣＯ２下で培養した。この細胞を、９６穴プレートへ１ウェルあたり２０００個播種し、１日間培養した後、生理活性物質ＮＫ１３６５０Ｐ３を添加した。同時に終濃度０．１ｎＭ量のβ−エストラジオールを添加し、６日間処理した。増殖度は、メチレンブルー法により評価した。Ｔ−４７Ｄ細胞は２０μｇ/ｍＬ濃度で３０％の増殖抑制を示した。
１０％ ＧＦ２１（和光純薬社製）を添加したＤａｉｇｏ’ｓ Ｔ培地を用いて、ヒト乳癌細胞Ｔ−４７Ｄを、３７℃、５％ＣＯ２下で培養した。この細胞を、９６穴プレートへ１ウェルあたり２０００個播種し、１日間培養した後、生理活性物質ＮＫ１３６５０Ｐ３を添加した。同時に終濃度０．１ｎＭ量のβ−エストラジオールを添加し、６日間処理した。増殖度は、メチレンブルー法により評価した。Ｔ−４７Ｄ細胞は２０μｇ/ｍＬ濃度で３０％の増殖抑制を示した。
これらの試験例から明らかなように、本発明の生理活性物質ＮＫ１３６５０Ｐ３は、哺乳動物の癌細胞に対する細胞増殖抑制作用を示す。特に、ホルモン依存性の前立腺癌及び乳癌細胞に対する細胞増殖抑制作用を示す。
微生物の代謝産物から得られた本発明の新規化合物は悪性腫瘍に対する満足すべき治療薬として利用できる。特にホルモン依存性の癌に対する抗腫瘍効果が認められることから新規ホルモン依存性癌治療剤として利用できる。
Claims (7)
- 下記の理化学的性質をもつ生理活性物質ＮＫ１３６５０Ｐ３、又はそれらの薬理学上許容される塩。
１）外観：淡黄色粉末
２）分子式：Ｃ２９Ｈ３７Ｎ７Ｏ１５
３）分子量：７２３
４）水素核磁気共鳴スペクトル：重水中、６００ＭＨｚで測定したスペクトルが以下のシグナルを含む。
化学シフト値 δｐｐｍ：７．０５（１Ｈ，ｓ），７．００（１Ｈ，ｄ），６．９６（１Ｈ，ｄ），６．８３（１Ｈ，ｓ），４．４３−４．４８（２Ｈ，ｍ），４．２８（１Ｈ，ｍ），４．１５（２Ｈ，ｍ），３．２１（２Ｈ，ｍ），２．５８−２．７８（６Ｈ，ｍ），２．３４（１Ｈ，ｍ），２．１８（１Ｈ，ｍ），１．９９（１Ｈ，ｍ），１．８８（１Ｈ，ｍ），１．７１（１Ｈ，ｍ），１．６３（１Ｈ，ｍ）
５）炭素核磁気共鳴スペクトル：重水中、１５０ＭＨｚで測定したスペクトルが以下のシグナルを含む。
化学シフト値 δｐｐｍ：
１８１．５（ｓ），１８１．４（ｓ），１７９．９（ｓ），１７９．２（ｓ），１７４．５（ｓ），１７４．３（ｓ），１７１．５（ｓ），１６５．４（ｓ），１５９．７（ｓ），１４９．５（ｓ），１４９．２（ｓ），１２７．８（ｓ），１２６．２（ｄ），１２６．１（ｓ），１２２．０（ｄ），１１９．０（ｄ），１１７．１（ｄ），７７．７（ｓ），６８．８（ｔ），５７．８（ｄ），５５．１（ｄ），５４．２（ｄ），４７．４（ｔ），４７．０（ｔ），４３．４（ｔ），４０．７（ｔ），３４．２（ｔ），３３．９（ｔ），２５．９（ｔ）
６）紫外線スペクトル：水溶液で測定したスペクトルが以下のＵＶ吸収バンドを含む。
λｍａｘ（ＭｅＯＨ）：１９６．５ｎｍ，２２４．５ｎｍ，３２２．５ｎｍ
７）溶解性：水に易溶。メタノール、アセトン、酢酸エチル、クロロホルム、ジメチルスルホキシドに不溶。
８）呈色反応：リンモリブデン−硫酸、ライドンスミスに陽性。 - 請求項１に記載の生理活性物質ＮＫ１３６５０Ｐ３、又はその薬理学上許容される塩を含む医薬。
- 請求項１に記載の生理活性物質ＮＫ１３６５０Ｐ３、又はその薬理学上許容される塩を含む抗腫瘍剤。
- 請求項１に記載の生理活性物質ＮＫ１３６５０Ｐ３、又はその薬理学上許容される塩を含むホルモン依存性癌治療剤。
- ペニシリウム属に属し、請求項１に記載された生理活性物質ＮＫ１３６５０Ｐ３を生産する能力を有する微生物を、栄養培地にて培養し、培養物中に生理活性物質ＮＫ１３６５０Ｐ３を生成蓄積せしめ、これを採取することを特徴とする生理活性物質ＮＫ１３６５０Ｐ３の製造法。
- 請求項１に記載の生理活性物質ＮＫ１３６５０Ｐ３を生産する能力を有するペニシリウム属不完全菌類。
- ペニシリウム・エスピー（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ ｓｐ．）ＮＦ １３６５０（受託番号：ＦＥＲＭ ＢＰ−１０６００）又はその変異株。
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