JPWO2006106711A1 - ピリジン誘導体を含有する抗真菌剤 - Google Patents

ピリジン誘導体を含有する抗真菌剤 Download PDF

Info

Publication number
JPWO2006106711A1
JPWO2006106711A1 JP2007512776A JP2007512776A JPWO2006106711A1 JP WO2006106711 A1 JPWO2006106711 A1 JP WO2006106711A1 JP 2007512776 A JP2007512776 A JP 2007512776A JP 2007512776 A JP2007512776 A JP 2007512776A JP WO2006106711 A1 JPWO2006106711 A1 JP WO2006106711A1
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
group
compound
alkoxy
benzofuran
mmol
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2007512776A
Other languages
English (en)
Other versions
JP4874958B2 (ja
Inventor
和孝 中本
和孝 中本
井上　諭
諭 井上
圭悟 田中
圭悟 田中
羽田　融
融 羽田
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Eisai R&D Management Co Ltd
Original Assignee
Eisai R&D Management Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eisai R&D Management Co Ltd filed Critical Eisai R&D Management Co Ltd
Priority to JP2007512776A priority Critical patent/JP4874958B2/ja
Publication of JPWO2006106711A1 publication Critical patent/JPWO2006106711A1/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP4874958B2 publication Critical patent/JP4874958B2/ja
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本発明は、優れた抗真菌作用を有し、物性、安全性および代謝的安定性の面でも優れた抗真菌剤を提供する。本発明によれば、【化３２】〔式中、式中、Ｘは、酸素原子、硫黄原子または−ＮＨ−を意味し；Ｒ1は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、アミノ基、または置換基を意味し；Ｒ2およびＲ3は、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、または置換基を意味する。ただし、Ｒ2およびＲ3が同時に水素原子である場合を除く。〕で表される化合物および該化合物を含有する抗真菌剤を開示する。

Description

本発明は、ピリジン誘導体を含有する新規な抗真菌剤に関する。
近年、高度な化学療法等による免疫機能の低下した患者や高齢者が増加しているため、日和見感染の対策は益々重要性を増してきている。異なる弱毒菌による日和見感染が次々と起こっている事実が示すように、患者の抵抗力が低下するような基礎疾患がある限り感染症の問題は後を絶たない。従って、近い将来確実に訪れる高齢化社会においては、耐性菌の問題を含めた新たな感染症対策が重要な課題の一つとなることが見込まれている。
抗真菌剤の分野では、従来、例えば深在性の真菌症の治療にはポリエン系のアムホテリシンＢやアゾール系のフルコナゾール、イトラコナゾール、ボリコナゾール等が開発されてきた。すでに上市されている既存薬には類似したメカニズムの薬剤が多く、現在ではアゾール耐性菌等の出現が問題となっている。
近年、新規メカニズムの１，３−β−グルカン合成酵素阻害剤として天然物由来の環状ヘキサペプチド型のカスポファンジンやミカファンジン等が開発されてきているが、これらの薬剤には注射剤しかないことから、抗真菌剤としてはまだ充分ではない。
このように既存の抗真菌剤では充分とはいえない状況にあり、新規なメカニズムに基づく安全性の高い薬剤の開発が切望されている。
かかる新規なメカニズムに基づく抗真菌剤に関する先行技術として、特許文献１がある。特許文献１には、GPI（glycosylphosphatidylinositol）アンカー蛋白質の細胞壁への輸送過程を阻害することで細胞壁表層蛋白質の発現を阻害し、細胞壁assemblyを阻害するとともに真菌が細胞へ付着するのを阻害して、病原体が病原性を発揮できないようにすることにより、感染症の発症、進展、持続に対して効果を示すピリジン誘導体が記載されている。しかしながら、特許文献１に開示されている化合物群は２−ベンジルピリジンを共通構造として有しており、本発明に係る化合物とは構造上明らかに異なっている。さらに、特許文献１に開示されている化合物群はin vitroにおいて活性を示すものの、体内で容易に代謝を受ける等の問題点を抱えている。
ところで、本発明に係るピリジン誘導体（Ｉ）に構造上最も近似する先行技術として、特許文献２ないし８がある。特許文献２には、農薬とくに殺虫剤、ダニ駆除剤または線虫撲滅剤としての効果を有するＮ−（４−ピリジル）カルボキサミド誘導体が記載されており、特許文献３ないし６には、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）阻害作用を有する２−アリールオキシニコチンアミド誘導体が記載されており、特許文献７には、カンナビノイド受容体調節作用を有する６−（アリールアミノ）ニコチンアミド誘導体が記載されており、特許文献８には、Ｎａ+／Ｃａ2+交換体阻害作用を有する６−（アリールオキシ）ニコチンアミド誘導体が記載されている。しかしながら、特許文献２ないし８には、本発明に係る化合物は記載されておらず、また、特許文献２ないし８に開示された化合物の、ヒト真菌症において一般的な菌種であるカンジダ、アスペルギルス、クリプトコッカス等に対する抗真菌作用は一切開示されていない。
国際公開第０２／０４６２６号パンフレット 米国特許第５８５２０４２号明細書 欧州特許出願公開第１２２９０３４号明細書 国際公開第０２／０６０８７５号パンフレット 国際公開第０２／０６０８９６号パンフレット 国際公開第０３／０６８２３２号パンフレット 国際公開第２００４／０２９０２７号パンフレット 国際公開第２００４／０００８１３号パンフレット
本発明の目的は、従来の抗真菌剤にはない優れた抗真菌作用を有し、物性、安全性および代謝的安定性の面でも優れた抗真菌剤を提供することにある。
本発明者らは、上記事情に鑑み鋭意研究を重ねた結果、下記式（Ｉ）
Figure 2006106711
で表される、アミドメチレンをリンカーとして２−アミノピリジン環および二環式複素環式基が結合していることを化学構造上の特徴とする新規なピリジン誘導体を合成することに成功し、これらの化合物が優れた抗真菌作用を有することを見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は
〔１〕：下式（I）で表される化合物もしくはその塩またはそれらの水和物；
Figure 2006106711
[式中、Ｘは、酸素原子、硫黄原子または−ＮＨ−を意味し、
Ｒ1は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、アミノ基、または置換基群ａより選択される任意の基を意味し、
Ｒ2およびＲ3は、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、または置換基群ｃより選択される任意の基を意味する。ただし、Ｒ2およびＲ3が同時に水素原子である場合を除く。
（置換基群ａ）
Ｃ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ2-6アルキニル基、Ｃ3-8シクロアルキル基、Ｃ3-8シクロアルキルＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ2-6アルケニルオキシ基、Ｃ2-6アルキニルオキシ基、Ｃ3-8シクロアルコキシ基、Ｃ3-8シクロアルキルＣ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルキルチオ基、Ｃ3-8シクロアルキルＣ1-6アルキルチオ基、モノ−Ｃ1-6アルキルアミノ基、モノ−Ｃ2-6アルケニルアミノ基、モノ−Ｃ2-6アルキニルアミノ基、モノ−Ｃ3-8シクロアルキルアミノ基、モノ−Ｃ3-8シクロアルキルＣ1-6アルキルアミノ基、ジ−Ｃ1-6アルキルアミノ基、Ｃ1-6アルキルカルボニル基、およびＣ1-6アルコキシＣ1-6アルキル基
ただし、置換基群ａに記載の各基は、以下の置換基群ｂより選択される任意の基を１ないし３個有していてもよい。
（置換基群ｂ）
ハロゲン原子、水酸基、メルカプト基、シアノ基、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ6-10アリール基、５〜１０員ヘテロ環式基、Ｃ1-6アルコキシ基、およびアミノスルホニル基
（置換基群ｃ）
Ｃ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ2-6アルキニル基、Ｃ3-8シクロアルキルＣ1-6アルキル基、Ｃ6-10アリールＣ1-6アルキル基、５〜１０員ヘテロ環Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ2-6アルケニルオキシ基、Ｃ2-6アルキニルオキシ基、Ｃ6-10アリールオキシ基、Ｃ3-8シクロアルキルＣ1-6アルコキシ基、Ｃ6-10アリールＣ1-6アルコキシ基、Ｃ6-10アリールオキシＣ1-6アルコキシ基、５〜１０員ヘテロ環Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルコキシ基、モノ−Ｃ6-10アリールアミノ基、モノ−Ｃ6-10アリールＣ1-6アルキルアミノ基、Ｃ6-10アリールオキシＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキル基、および５〜１０員ヘテロ環オキシＣ1-6アルキル基
ただし、置換基群ｃに記載の各基は、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基およびＣ1-6アルコキシ基からなる群から選ばれる基を１ないし３個有していてもよい。］
［２］： Ｒ1が水素原子、アミノ基、またはＣ1-6アルコキシＣ1-6アルキル基である［１］に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物；
［３］： Ｒ1が水素原子、アミノ基、またはメトキシメチル基である［１］に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物；
［４］： Ｒ2およびＲ3が、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、または置換基群ｃ−１より選択される任意の基である［１］ないし［３］のいずれか１に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物；
［（置換基群ｃ−１）
Ｃ1-6アルキル基、Ｃ6-10アリールＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ2-6アルケニルオキシ基、Ｃ2-6アルキニルオキシ基、Ｃ6-10アリールオキシ基、Ｃ3-8シクロアルキルＣ1-6アルコキシ基、Ｃ6-10アリールＣ1-6アルコキシ基、Ｃ6-10アリールオキシＣ1-6アルコキシ基、５〜１０員ヘテロ環Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルコキシ基、およびＣ1-6アルコキシＣ1-6アルキル基
ただし、置換基群ｃ−１に記載の各基は、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基およびＣ1-6アルコキシ基からなる群から選ばれる基を１ないし３個有していてもよい。］
［５］： Ｒ2およびＲ3が、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、または置換基群ｃ−２より選択される任意の基である［１］ないし［３］のいずれか１に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物；
［（置換基群ｃ−２）
ブチル基、ベンジル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソブトキシ基、４−メチルブトキシ基、２−メチルブトキシ基、２，２−ジメチルプロポキシ基、アリルオキシ基、３−メチル−ブト−２−エニルオキシ基、ブト−２−エニルオキシ基、プロプ−２−イニルオキシ基、ブト−２−イニルオキシ基、フェノキシ基、シクロプロピルメトキシ基、フェノキシエトキシ基、ベンジルオキシ基、２−フルオロ−ベンジルオキシ基、３−フルオロ−ベンジルオキシ基、４−フルオロ−ベンジルオキシ基、２−クロロ−ベンジルオキシ基、テトラヒドロピラン−２−イルメトキシ基、２−ピリジルメトキシ基、３−ピリジルメトキシ基、４−ピリジルメトキシ基、メトキシエトキシ基、エトキシエトキシ基、メトキシメチル基、およびエトキシメチル基］
［６］： Ｒ2およびＲ3のいずれか一方のみが水素原子である［４］または［５］に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物；
［７］： Ｒ1の結合位置が下式（ＩＩ）の部分構造で表される位置である［１］ないし［６］のいずれか１に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物；
Figure 2006106711
［８］： Ｒ2およびＲ3の結合位置が下式（ＩＩＩ）の部分構造で表される位置である［１］ないし［７］のいずれか１に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物；
Figure 2006106711
［９］： Ｘが酸素原子である［１］ないし［８］に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物；
［１０］： 以下の化合物からなる群から選ばれる一の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物；
Figure 2006106711
［１１］： ［１］ないし［１０］のいずれか１に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を含有する医薬組成物；
［１２］： ［１］ないし［１０］のいずれか１に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を含有する医薬；
［１３］： ［１］ないし［１０］のいずれか１に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を有効成分とする抗真菌剤；
［１４］： ［１］ないし［１０］のいずれか１に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物の薬理学的有効量を投与して、真菌感染症を予防および／または治療する方法；
［１５］： 抗真菌剤の製造のための［１］ないし［１０］のいずれか１に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物の使用
を提供するものである。
本発明に係るピリジン誘導体（Ｉ）もしくはその塩またはそれらの水和物は、１）細胞壁表層蛋白質の発現を阻害し、細胞壁assemblyを阻害するとともに真菌が細胞へ付着するのを阻害して、病原体が病原性を発揮できないようにすることにより、感染症の発症、進展、持続に対して効果を示し、さらに、２）物性、安全性および代謝的安定性の面でも優れており、真菌感染症の予防または治療剤として極めて有用である。
以下に、本明細書において記載する記号、用語等の定義、本発明の実施の形態等を示して、本発明を詳細に説明する。
本明細書中においては、化合物の構造式が便宜上一定の異性体を表すことがあるが、本発明には化合物の構造上生じ得るすべての幾何異性体、不斉炭素に基づく光学異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体等の異性体および異性体混合物を含み、便宜上の式の記載に限定されるものではなく、いずれか一方の異性体でも混合物でもよい。したがって、本発明の化合物には、分子内に不斉炭素原子を有し光学活性体およびラセミ体が存在することがありうるが、本発明においては限定されず、いずれもが含まれる。また、結晶多形が存在することもあるが同様に限定されず、いずれかの単一の結晶形であっても二以上の結晶形からなる混合物であってもよい。そして、本発明に係る化合物には無水物と水和物等の溶媒和物とが包含される。
また、本発明に係る化合物が生体内で酸化、還元、加水分解、抱合等の代謝を受けて生じる化合物（いわゆる代謝物）、生体内で酸化、還元、加水分解、抱合等の代謝を受けて本発明に係る化合物を生成する化合物（いわゆるプロドラッグ）も本発明の範囲に包含される。
本明細書において使用する「Ｃ1-6アルキル基」とは、炭素数１〜６個の脂肪族炭化水素から任意の水素原子を１個除いて誘導される一価の基である、炭素数１〜６個の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基を意味し、具体的には例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ｓｅｃ−ペンチル基、ネオペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１，１−ジメチルプロピル基、１，２−ジメチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、イソヘキシル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、３，３−ジメチルブチル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル基、１，１，２−トリメチルプロピル基、１，２，２−トリメチルプロピル基、１−エチル−１−メチルプロピル基、１−エチル−２−メチルプロピル基等が挙げられ、好ましくはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等である。
本明細書において使用する「Ｃ2-6アルケニル基」とは、二重結合を１〜２個含んでいてもよい炭素数２〜６個の直鎖状または分枝鎖状のアルケニル基を意味し、具体的には例えば、エテニル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、２−メチル−１−プロペニル基、ペンテニル基、３−メチル−２−ブテニル基、ヘキセニル基、ヘキサンジエニル基等が挙げられ、好ましくはエテニル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、２−メチル−１−プロペニル基、３−メチル−２−ブテニル基等である。
本明細書において使用する「Ｃ2-6アルキニル基」とは、三重結合を１〜２個含んでいてもよい炭素数２〜６個の直鎖状または分枝鎖状のアルキニル基を意味し、具体的には例えば、エチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、１−ブチニル基、２−ブチニル基、３−ブチニル基、ペンチニル基、ヘキシニル基、ヘキサンジイニル基等が挙げられ、好ましくはエチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、１−ブチニル基、２−ブチニル基、３−ブチニル基等である。
本明細書において使用する「Ｃ3-8シクロアルキル基」とは、炭素数３〜８個の環状の脂肪族炭化水素基を意味し、具体的には例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基等が挙げられ、好ましくはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等である。
本明細書において使用する「Ｃ1-6アルコキシ基」とは、前記定義「Ｃ1-6アルキル基」の末端に酸素原子が結合した基であることを意味し、具体的には例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ｓｅｃ−ペンチルオキシ基、ネオペンチルオキシ基、１−メチルブトキシ基、２−メチルブトキシ基、１，１−ジメチルプロポキシ基、１，２−ジメチルプロポキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基、イソヘキシルオキシ基、１−メチルペンチルオキシ基、２−メチルペンチルオキシ基、３−メチルペンチルオキシ基、１，１−ジメチルブトキシ基、１，２−ジメチルブトキシ基、２，２−ジメチルブトキシ基、１，３−ジメチルブトキシ基、２，３−ジメチルブトキシ基、３，３−ジメチルブトキシ基、１−エチルブトキシ基、２−エチルブトキシ基、１，１，２−トリメチルプロポキシ基、１，２，２−トリメチルプロポキシ基、１−エチル−１−メチルプロポキシ基、１−エチル−２−メチルプロポキシ基等が挙げられ、好ましくはメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基等である。
本明細書において使用する「Ｃ1-6アルキルチオ基」とは、前記定義「Ｃ1-6アルキル基」の末端に硫黄原子が結合した基であることを意味し、具体的には例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、ｎ−プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ｎ−ブチルチオ基、イソブチルチオ基、ｓｅｃ−ブチルチオ基、ｔｅｒｔ−ブチルチオ基、ｎ−ペンチルチオ基、イソペンチルチオ基、ｓｅｃ−ペンチルチオ基、ネオペンチルチオ基、１−メチルブチルチオ基、２−メチルブチルチオ基、１，１−ジメチルプロピルチオ基、１，２−ジメチルプロピルチオ基、ｎ−ヘキシルチオ基、イソヘキシルチオ基、１−メチルペンチルチオ基、２−メチルペンチルチオ基、３−メチルペンチルチオ基、１，１−ジメチルブチルチオ基、１，２−ジメチルブチルチオ基、２，２−ジメチルブチルチオ基、１，３−ジメチルブチルチオ基、２，３−ジメチルブチルチオ基、３，３−ジメチルブチルチオ基、１−エチルブチルチオ基、２−エチルブチルチオ基、１，１，２−トリメチルプロピルチオ基、１，２，２−トリメチルプロピルチオ基、１−エチル−１−メチルプロピルチオ基、１−エチル−２−メチルプロピルチオ基等が挙げられ、好ましくはメチルチオ基、エチルチオ基、ｎ−プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ｎ−ブチルチオ基、イソブチルチオ基、ｓｅｃ−ブチルチオ基、ｔｅｒｔ−ブチルチオ基等である。
本明細書において使用する「Ｃ1-6アルキルカルボニル基」とは、前記定義「Ｃ1-6アルキル基」の末端にカルボニル基が結合した基であることを意味し、具体的には例えば、メチルカルボニル基、エチルカルボニル基、ｎ−プロピルカルボニル基、イソプロピルカルボニル基等が挙げられる。
本明細書において使用する「Ｃ2-6アルケニルオキシ基」とは、前記定義「Ｃ2-6アルケニル基」の末端に酸素原子が結合した基であることを意味し、具体的には例えば、エテニルオキシ基、１−プロペニルオキシ基、２−プロペニルオキシ基、１−ブテニルオキシ基、２−ブテニルオキシ基、３−ブテニルオキシ基、２−メチル−１−プロペニルオキシ基、ペンテニルオキシ基、３−メチル−２−ブテニルオキシ基、ヘキセニルオキシ基、ヘキサンジエニルオキシ基等が挙げられ、好ましくはエテニルオキシ基、１−プロペニルオキシ基、２−プロペニルオキシ基、１−ブテニルオキシ基、２−ブテニルオキシ基、３−ブテニルオキシ基、２−メチル−１−プロペニルオキシ基、３−メチル−２−ブテニルオキシ基等である。
本明細書において使用する「Ｃ2-6アルキニルオキシ基」とは、前記定義「Ｃ2-6アルキニル基」の末端に酸素原子が結合した基であることを意味し、具体的には例えば、エチニルオキシ基、１−プロピニルオキシ基、２−プロピニルオキシ基、１−ブチニルオキシ基、２−ブチニルオキシ基、３−ブチニルオキシ基、ペンチニルオキシ基、ヘキシニルオキシ基、ヘキサンジイニルオキシ基等が挙げられ、好ましくはエチニルオキシ基、１−プロピニルオキシ基、２−プロピニルオキシ基、１−ブチニルオキシ基、２−ブチニルオキシ基、３−ブチニルオキシ基等である。
本明細書において使用する「Ｃ3-8シクロアルコキシ基」とは、前記定義「Ｃ3-8シクロアルキル基」の末端に酸素原子が結合した基であることを意味し、具体的には例えば、シクロプロポキシ基、シクロブトキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、シクロヘプチルオキシ基、シクロオクチルオキシ基等が挙げられ、好ましくはシクロプロポキシ基、シクロブトキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基等である。
本明細書中において使用する「Ｃ3-8シクロアルキルＣ1-6アルキル基」とは、前記定義「Ｃ1-6アルキル基」中の任意の水素原子を、前記定義「Ｃ3-8シクロアルキル基」で置換した基を意味し、具体的には例えば、シクロプロピルメチル基、シクロブチルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基、シクロプロピルエチル基、シクロブチルエチル基、シクロペンチルエチル基、シクロヘキシルエチル基等が挙げられる。
本明細書中において使用する「Ｃ3-8シクロアルキルＣ1-6アルコキシ基」とは、前記定義「Ｃ1-6アルコキシ基」中の任意の水素原子を、前記定義「Ｃ3-8シクロアルキル基」で置換した基を意味し、具体的には例えば、シクロプロピルメトキシ基、シクロブチルメトキシ基、シクロペンチルメトキシ基、シクロヘキシルメトキシ基、シクロプロピルエトキシ基、シクロブチルエトキシ基、シクロペンチルエトキシ基、シクロヘキシルエトキシ基等が挙げられる。
本明細書中において使用する「Ｃ3-8シクロアルキルＣ1-6アルキルチオ基」とは、前記定義「Ｃ1-6アルキルチオ基」中の任意の水素原子を、前記定義「Ｃ3-8シクロアルキル基」で置換した基を意味し、具体的には例えば、シクロプロピルメチルチオ基、シクロブチルメチルチオ基、シクロペンチルメチルチオ基、シクロヘキシルメチルチオ基、シクロプロピルエチルチオ基、シクロブチルエチルチオ基、シクロペンチルエチルチオ基、シクロヘキシルエチルチオ基等が挙げられる。
本明細書において使用する「Ｃ6-10アリール基」とは、炭素数６〜１０の芳香族の炭化水素環式基をいい、具体的には例えば、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、インデニル基、アズレニル基、ヘプタレニル基等が挙げられ、好ましくはフェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基等である。
本明細書において使用する「Ｃ6-10アリールオキシ基」とは、前記定義の「Ｃ6-10アリール基」の末端に酸素原子が結合した基であることを意味し、具体的には例えば、フェノキシ基、１−ナフチルオキシ基、２−ナフチルオキシ基、インデニルオキシ基、アズレニルオキシ基、ヘプタレニルオキシ基等が挙げられ、好ましくはフェノキシ基、１−ナフチルオキシ基、２−ナフチルオキシ基等である。
本明細書中において使用する「Ｃ6-10アリールＣ1-6アルキル基」とは、前記定義「Ｃ1-6アルキル基」中の任意の水素原子を、前記定義「Ｃ6-10アリール基」で置換した基を意味し、具体的には例えば、ベンジル基、１−ナフチルメチル基、２−ナフチルメチル基、フェネチル基、１−ナフチルエチル基、２−ナフチルエチル基、３−フェニル−１−プロピル基等が挙げられる。
本明細書中において使用する「Ｃ6-10アリールオキシＣ1-6アルキル基」とは、前記定義「Ｃ1-6アルキル基」中の任意の水素原子を、前記定義「Ｃ6-10アリールオキシ基」で置換した基を意味し、具体的には例えば、フェノキシメチル基、１−ナフチルオキシメチル基、２−ナフチルオキシメチル基、インデニルオキシメチル基、アズレニルオキシメチル基、ヘプタレニルオキシメチル基等が挙げられ、好ましくはフェノキシメチル基、１−ナフチルオキシメチル基、２−ナフチルオキシメチル基等である。
本明細書中において使用する「Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキル基」とは、前記定義「Ｃ1-6アルキル基」中の任意の水素原子を、前記定義「Ｃ1-6アルコキシ基」で置換した基を意味し、具体的には例えば、メトキシメチル基、エトキシメチル基、ｎ−プロポキシメチル、メトキシエチル基、エトキシエチル基等が挙げられる。
本明細書中において使用する「Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルコキシ基」とは、前記定義「Ｃ1-6アルコキシ基」中の任意の水素原子を、前記定義「Ｃ1-6アルコキシ基」で置換した基を意味し、具体的には例えば、メトキシメトキシ基、エトキシメトキシ基、ｎ−プロポキシメトキシ基、メトキシエトキシ基、エトキシエトキシ基、メトキシプロポキシ基等が挙げられる。
本明細書中において使用する「Ｃ6-10アリールＣ1-6アルコキシ基」とは、前記定義「Ｃ1-6アルコキシ基」中の任意の水素原子を、前記定義「Ｃ6-10アリール基」で置換した基を意味し、具体的には例えば、ベンジルオキシ基、１−ナフチルメトキシ基、２−ナフチルメトキシ基、フェネチルオキシ基、１−ナフチルエトキシ基、２−ナフチルエトキシ基、３−フェニル−１−プロポキシ基等が挙げられる。
本明細書中において使用する「Ｃ6-10アリールオキシＣ1-6アルコキシ基」とは、前記定義「Ｃ1-6アルコキシ基」中の任意の水素原子を、前記定義「Ｃ6-10アリールオキシ基」で置換した基を意味し、具体的には例えば、フェノキシメトキシ基、１−ナフチルオキシメトキシ基、２−ナフチルオキシメトキシ基、フェノキシエトキシ基、１−ナフチルオキシエトキシ基、２−ナフチルオキシエトキシ基、３−フェノキシ−１−プロポキシ基等が挙げられる。
本明細書中において使用する「モノ−Ｃ1-6アルキルアミノ基」とは、アミノ基中の１個の水素原子を、前記定義「Ｃ1-6アルキル基」で置換した基を意味し、具体的には例えば、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ｎ−プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ｎ−ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、ｓｅｃ−ブチルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基、ｎ−ペンチルアミノ基、イソペンチルアミノ基、ｓｅｃ−ペンチルアミノ基、ネオペンチルアミノ基、１−メチルブチルアミノ基、２−メチルブチルアミノ基、１，１−ジメチルプロピルアミノ基、１，２−ジメチルプロピルアミノ基、ｎ−ヘキシルアミノ基、イソヘキシルアミノ基、１−メチルペンチルアミノ基、２−メチルペンチルアミノ基、３−メチルペンチルアミノ基、１，１−ジメチルブチルアミノ基、１，２−ジメチルブチルアミノ基、２，２−ジメチルブチルアミノ基、１，３−ジメチルブチルアミノ基、２，３−ジメチルブチルアミノ基、３，３−ジメチルブチルアミノ基、１−エチルブチルアミノ基、２−エチルブチルアミノ基、１，１，２−トリメチルプロピルアミノ基、１，２，２−トリメチルプロピルアミノ基、１−エチル−１−メチルプロピルアミノ基、１−エチル−２−メチルプロピルアミノ基等が挙げられ、好ましくはメチルアミノ基、エチルアミノ基、ｎ−プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ｎ−ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、ｓｅｃ−ブチルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基等である。
本明細書中において使用する「モノ−Ｃ2-6アルケニルアミノ基」とは、アミノ基中の１個の水素原子を、前記定義「Ｃ2-6アルケニル基」で置換した基を意味し、具体的には例えば、エテニルアミノ基、１−プロペニルアミノ基、２−プロペニルアミノ基、１−ブテニルアミノ基、２−ブテニルアミノ基、３−ブテニルアミノ基、２−メチル−１−プロペニルアミノ基、ペンテニルアミノ基、３−メチル−２−ブテニルアミノ基、ヘキセニルアミノ基、ヘキサンジエニルアミノ基等が挙げられ、好ましくはエテニルアミノ基、１−プロペニルアミノ基、２−プロペニルアミノ基、１−ブテニルアミノ基、２−ブテニルアミノ基、３−ブテニルアミノ基、２−メチル−１−プロペニルアミノ基、３−メチル−２−ブテニルアミノ基等である。
本明細書中において使用する「モノ−Ｃ2-6アルキニルアミノ基」とは、アミノ基中の１個の水素原子を、前記定義「Ｃ2-6アルキニル基」で置換した基を意味し、具体的には例えば、エチニルアミノ基、１−プロピニルアミノ基、２−プロピニルアミノ基、１−ブチニルアミノ基、２−ブチニルアミノ基、３−ブチニルアミノ基、ペンチニルアミノ基、ヘキシニルアミノ基、ヘキサンジイニルアミノ基等が挙げられ、好ましくはエチニルアミノ基、１−プロピニルアミノ基、２−プロピニルアミノ基、１−ブチニルアミノ基、２−ブチニルアミノ基、３−ブチニルアミノ基等である。
本明細書中において使用する「モノ−Ｃ3-8シクロアルキルアミノ基」とは、アミノ基中の１個の水素原子を、前記定義「Ｃ3-8シクロアルキル基」で置換した基を意味し、具体的には例えば、シクロプロピルアミノ基、シクロブチルアミノ基、シクロペンチルアミノ基、シクロヘキシルアミノ基、シクロヘプチルアミノ基、シクロオクチルアミノ基等が挙げられ、好ましくはシクロプロピルアミノ基、シクロブチルアミノ基、シクロペンチルアミノ基、シクロヘキシルアミノ基等である。
本明細書中において使用する「モノ−Ｃ6-10アリールアミノ基」とは、アミノ基中の１個の水素原子を、前記定義「Ｃ6-10アリール基」で置換した基を意味し、具体的には例えば、フェニルアミノ基、１−ナフチルアミノ基、２−ナフチルアミノ基、インデニルアミノ基、アズレニルアミノ基、ヘプタレニルアミノ基等が挙げられ、好ましくはフェニルアミノ基、１−ナフチルアミノ基、２−ナフチルアミノ基等である。
本明細書中において使用する「モノ−Ｃ3-8シクロアルキルＣ1-6アルキルアミノ基」とは、アミノ基中の１個の水素原子を、前記定義「Ｃ3-8シクロアルキルＣ1-6アルキル基」で置換した基を意味し、具体的には例えば、シクロプロピルメチルアミノ基、シクロブチルメチルアミノ基、シクロペンチルメチルアミノ基、シクロヘキシルメチルアミノ基、シクロプロピルエチルアミノ基、シクロブチルエチルアミノ基、シクロペンチルエチルアミノ基、シクロヘキシルエチルアミノ基等が挙げられる。
本明細書中において使用する「モノ−Ｃ6-10アリールＣ1-6アルキルアミノ基」とは、アミノ基中の１個の水素原子を、前記定義「Ｃ6-10アリールＣ1-6アルキル基」で置換した基を意味し、具体的には例えば、ベンジルアミノ基、１−ナフチルメチルアミノ基、２−ナフチルメチルアミノ基、フェネチルアミノ基、１−ナフチルエチルアミノ基、２−ナフチルエチルアミノ基等が挙げられる。
本明細書中において使用する「ジ−Ｃ1-6アルキルアミノ基」とは、アミノ基中の２個の水素原子を、それぞれ同一のまたは異なる、前記定義「Ｃ1-6アルキル基」で置換した基を意味し、具体的には例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ−イソプロピルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−ブチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ−イソブチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ−ｓｅｃ−ブチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−ｎ−プロピル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−イソブチル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−ｓｅｃ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ基等が挙げられ、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ基等である。
本明細書において使用する「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味し、好ましくはフッ素原子、塩素原子または臭素原子である。
本明細書において使用する「ヘテロ原子」とは、窒素原子、硫黄原子または酸素原子を意味する。
本明細書において使用する「５〜１０員ヘテロ環式基」とは、環を構成する原子の数が５ないし１０であり、環を構成する原子中に１から複数個のヘテロ原子を含有する芳香族または非芳香族の環から任意の位置の水素原子を１個除いて誘導される一価の基を意味する。芳香族の「５〜１０員ヘテロ環式基」として、具体的には例えば、フリル基（例えば２−フリル基、３−フリル基等）、チエニル基（例えば２−チエニル基、３−チエニル基等）、ピロリル基（例えば１−ピロリル基、２−ピロリル基、３−ピロリル基等）、ピリジル基（例えば２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基等）、ピラジニル基、ピリダジニル基（例えば３−ピリダジニル基、４−ピリダジニル基等）、ピリミジニル基（例えば２−ピリミジニル基、４−ピリミジニル基、５−ピリミジニル基等）、トリアゾリル基（例えば１，２，３−トリアゾリル基、１，２，４−トリアゾリル基等）、テトラゾリル基（例えば１Ｈ−テトラゾリル基、２Ｈ−テトラゾリル基等）、チアゾリル基（例えば２−チアゾリル基、４−チアゾリル基、５−チアゾリル基等）、ピラゾリル基（例えば３−ピラゾリル基、４−ピラゾリル基等）、オキサゾリル基（例えば２−オキサゾリル基、４−オキサゾリル基、５−オキサゾリル基等）、イソオキサゾリル基（例えば３−イソオキサゾリル基、４−イソオキサゾリル基、５−イソオキサゾリル基等）、イソチアゾリル基（例えば３−イソチアゾリル基、４−イソチアゾリル基、５−イソチアゾリル基等）、キノリル基（例えば５−キノリル基、６−キノリル基、７−キノリル基、８−キノリル基等）、イソキノリル基（例えば５−イソキノリル基、６−イソキノリル基、７−イソキノリル基、８−イソキノリル基等）、ナフチリジニル基（例えば[１，５]ナフチリジン−２−イル基、[１，５]ナフチリジン−３−イル基、[１，８]ナフチリジン−２−イル基、[１，８]ナフチリジン−３−イル基等）、キノキサリニル基（例えば５−キノキサリニル基、６−キノキサリニル基、７−キノキサリニル基、８−キノキサリニル基等）、シンノリニル基（例えば５−シンノリニル基、６−シンノリニル基、７−シンノリニル基、８−シンノリニル基等）、キナゾリニル基（例えば４−キナゾリニル基、５−キナゾリニル基、６−キナゾリニル基、７−キナゾリニル基、８−キナゾリニル基等）、イミダゾピリジル基（例えばイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−６−イル基等）、ベンゾチアゾリル基（例えばベンゾチアゾール−４−イル基、ベンゾチアゾール−５−イル基、ベンゾチアゾール−６−イル基、ベンゾチアゾール−７−イル基等）、ベンゾオキサゾリル基（例えばベンゾオキサゾール−４−イル基、ベンゾオキサゾール−５−イル基、ベンゾオキサゾール−６−イル基、ベンゾオキサゾール−７−イル基等）、ベンゾイミダゾリル基（例えばベンゾイミダゾール−４−イル基、ベンゾイミダゾール−５−イル基、ベンゾイミダゾール−６−イル基、ベンゾイミダゾール−７−イル基等）、インドリル基（例えばインドール−４−イル基、インドール−５−イル基、インドール−６−イル基、インドール−７−イル基等）、ピロロピリジル基（例えば１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン−５−イル基、ピロロ[３，２−ｂ]ピリジン−１−イル基等）、チエノピリジル基（例えばチエノ[２，３−ｂ]ピリジン−５−イル基、チエノ[３，２−ｂ]ピリジン−６−イル基等）、フロピリジル基（例えばフロ[２，３−ｂ]ピリジン−５−イル基、フロ[３，２−ｂ]ピリジン−６−イル基等）、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン−ン−５−イル基、ベンゾチアジアゾリル基（例えばベンゾ[１,２,５]チアジアゾール−５−イル基等）、ベンゾオキサジアゾリル基（例えばベンゾ[１,２,５]オキサジアゾール−５−イル基等）、ピリドピリミジニル基（例えばピリド[２，３−ｄ]ピリミジン−４−イル基等）、ベンゾフリル基（例えばベンゾフラン−４−イル基、ベンゾフラン−５−イル基、ベンゾフラン−６−イル基、ベンゾフラン−７−イル基等）、ベンゾチエニル基（例えばベンゾチオフェン−４−イル基、ベンゾチオフェン−５−イル基、ベンゾチオフェン−６−イル基、ベンゾチオフェン−７−イル基等）、ベンゾ[１，３]ジオキソール基（例えばベンゾ[１，３]ジオキソール−５−イル基等）等が挙げられる。非芳香族の「５〜１０員ヘテロ環式基」として、具体的には例えば、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ホモピペリジニル基、ピペラジニル基、ホモピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロピラニル基等が挙げられる。
本明細書において使用する「５〜１０員ヘテロ環Ｃ1-6アルキル基」とは、前記定義「Ｃ1-6アルキル基」中の任意の水素原子を、前記定義「５〜１０員ヘテロ環式基」で置換した基を意味し、具体的には例えば、フリルメチル基、チエニルメチル基、ピロリルメチル基、ピリジルメチル基、トリアゾリルメチル基、テトラゾリルメチル基、チアゾリルメチル基、ピラゾリルメチル基、オキサゾリルメチル基、ベンゾ[１，３]ジオキソールメチル基、テトラヒドロフリルメチル基、フリルエチル基、チエニルエチル基、ピロリルエチル基、ピリジルエチル基、トリアゾリルエチル基、テトラゾリルエチル基、チアゾリルエチル基、ピラゾリルエチル基、オキサゾリルエチル基、ベンゾ[１，３]ジオキソールエチル基、テトラヒドロフリルエチル基等が挙げられる。
本明細書において使用する「５〜１０員へテロ環オキシ基」とは、前記定義の「５〜１０員へテロ環式基」の末端に酸素原子が結合した基であることを意味し、具体的には例えば、フリルオキシ基、チエニルオキシ基、ピロリルオキシ基、ピリジルオキシ基、トリアゾリルオキシ基、テトラゾリルオキシ基、チアゾリルオキシ基、ピラゾリルオキシ基、オキサゾリルオキシ基、ベンゾ[１，３]ジオキソールオキシ基、テトラヒドロフリルオキシ基等が挙げられる。
本明細書において使用する「５〜１０員ヘテロ環Ｃ1-6アルコキシ基」とは、前記定義「Ｃ1-6アルコキシ基」中の任意の水素原子を、前記定義「５〜１０員ヘテロ環式基」で置換した基を意味し、具体的には例えば、フリルメトキシ基、チエニルメトキシ基、ピロリルメトキシ基、ピリジルメトキシ基、トリアゾリルメトキシ基、テトラゾリルメトキシ基、チアゾリルメトキシ基、ピラゾリルメトキシ基、オキサゾリルメトキシ基、ベンゾ[１，３]ジオキソールメトキシ基、テトラヒドロフリルメトキシ基、フリルエトキシ基、チエニルエトキシ基、ピロリルエトキシ基、ピリジルエトキシ基、トリアゾリルエトキシ基、テトラゾリルエトキシ基、チアゾリルエトキシ基、ピラゾリルエトキシ基、オキサゾリルエトキシ基、ベンゾ[１，３]ジオキソールエトキシ基、テトラヒドロフリルエトキシ基等が挙げられる。
本明細書において使用する「５〜１０員ヘテロ環オキシＣ1-6アルキル基」とは、前記定義「Ｃ1-6アルキル基」中の任意の水素原子を、前記定義「５〜１０員ヘテロ環オキシ基」で置換した基を意味し、具体的には例えば、フリルオキシメチル基、チエニルオキシメチル基、ピロリルオキシメチル基、ピリジルオキシメチル基、トリアゾリルオキシメチル基、テトラゾリルオキシメチル基、チアゾリルオキシメチル基、ピラゾリルオキシメチル基、オキサゾリルオキシメチル基、ベンゾ[１，３]ジオキソールオキシメチル基、テトラヒドロフリルオキシメチル基、フリルオキシエチル基、チエニルオキシエチル基、ピロリルオキシエチル基、ピリジルオキシエチル基、トリアゾリルオキシエチル基、テトラゾリルオキシエチル基、チアゾリルオキシエチル基、ピラゾリルオキシエチル基、オキサゾリルオキシエチル基、ベンゾ[１，３]ジオキソールオキシエチル基、テトラヒドロフリルオキシエチル基等が挙げられる。
本明細書において使用する「置換基を有していてもよい」とは、置換可能な部位に、任意に組み合わせて１ないし複数個の置換基を有してもよいことを意味する。
本明細書において使用する「置換基を有する」とは、置換可能な部位に、任意に組み合わせて１ないし複数個の置換基を有することを意味する。
Ｘは、酸素原子、硫黄原子、または−ＮＨ−を意味し、特に酸素原子が好ましい。
Ｒ1は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、アミノ基、または前記置換基群ａより選択される任意の基を意味し、特に、水素原子、アミノ基、またはＣ1-6アルコキシＣ1-6アルキル基が好ましく、該Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキル基としてはメトキシメチル基が好ましい。
また、Ｒ1の結合位置は、下式（ＩＩ）の部分構造で表される位置であることが好ましい。
Figure 2006106711
Ｒ2およびＲ3は、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、または前記置換基群ｃより選択される任意の基を意味するが、水素原子、ハロゲン原子、または前記置換基群ｃ−１より選択される任意の基がより好ましく、前記置換基群ｃ−１より選択される任意の基としては、前記置換基群ｃ−２より選択される任意の基が好ましい。
また、Ｒ2およびＲ3は、いずれか一方が水素原子であることが好ましい。
さらに、Ｒ2およびＲ3のベンゼン環への結合位置は下式の部分構造で表される位置であることが好ましい。
Figure 2006106711
上記の好ましい結合位置を示す具体例としては、下式で表される部分構造が挙げられる。
Figure 2006106711
本発明化合物として、好ましい具体例としては下式の群が挙げられるが、本発明はこれらの化合物群に限られない。
Figure 2006106711
本明細書において使用する「塩」としては、例えば、無機酸との塩、有機酸との塩、無機塩基との塩、有機塩基との塩、酸性または塩基性アミノ酸との塩等が挙げられ、中でも薬理学的に許容される塩が好ましい。
無機酸との塩の好ましい例としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等との塩が挙げられ、有機酸との塩の好ましい例としては、例えば酢酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、ステアリン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。
無機塩基との塩の好ましい例としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、アンモニウム塩等が挙げられる。有機塩基との塩の好ましい例としては、例えば、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、メグルミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン等との塩が挙げられる。
酸性アミノ酸との塩の好ましい例としては、例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられ、塩基性アミノ酸との塩の好ましい例としては、例えば、アルギニン、リジン、オルニチン等との塩が挙げられる。
本明細書において使用する「抗真菌剤」は、真菌感染症の予防剤および／または治療剤を意味する。
本発明に係る化合物もしくはその塩またはそれらの水和物は、慣用されている方法により錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、被覆錠剤、カプセル剤、シロップ剤、トローチ剤、吸入剤、坐剤、注射剤、軟膏剤、眼軟膏剤、テープ剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、パップ剤、ローション剤等として製剤化することができる。製剤化には通常用いられる賦形剤、結合剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤や、および必要により安定化剤、乳化剤、吸収促進剤、界面活性剤、ｐＨ調整剤、防腐剤、抗酸化剤等を使用することができ、一般に医薬品製剤の原料として用いられる成分を配合して常法により製剤化される。例えば経口製剤を製造するには、本発明に係る化合物またはその薬理学的に許容される塩と賦形剤、さらに必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤等を加えた後、常法により散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、被覆錠剤、カプセル剤等とする。これらの成分としては例えば、大豆油、牛脂、合成グリセライド等の動植物油；例えば、流動パラフィン、スクワラン、固形パラフィン等の炭化水素；例えば、ミリスチン酸オクチルドデシル、ミリスチン酸イソプロピル等のエステル油；例えば、セトステアリルアルコール、ベヘニルアルコール等の高級アルコール；シリコン樹脂；シリコン油；例えば、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ひまし油、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマー等の界面活性剤；例えば、ヒドロキシエチルセルロース、ポリアクリル酸、カルボキシビニルポリマー、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース等の水溶性高分子；例えば、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール；例えば、グリセリン、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ソルビトール等の多価アルコール；例えば、グルコース、ショ糖等の糖；例えば、無水ケイ酸、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ケイ酸アルミニウム等の無機粉体、精製水等が挙げられる。賦形剤としては、例えば、乳糖、コーンスターチ、白糖、ブドウ糖、マンニトール、ソルビット、結晶セルロース、二酸化ケイ素等が、結合剤としては、例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、メチルセルロース、エチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリプロピレングリコール・ポリオキシエチレン・ブロックポリマー、メグルミン等が、崩壊剤としては、例えば、澱粉、寒天、ゼラチン末、結晶セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチン、カルボキシメチルセルロース・カルシウム等が、滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化植物油等が、着色剤としては医薬品に添加することが許可されているものが、矯味矯臭剤としては、例えば、ココア末、ハッカ脳、芳香散、ハッカ油、竜脳、桂皮末等が用いられる。これらの錠剤・顆粒剤には糖衣、その他必要により適宜コーティングすることはもちろん差支えない。また、シロップ剤や注射用製剤等の液剤を製造する際には、本発明に係る化合物またはその薬理学的に許容される塩にｐＨ調整剤、溶解剤、等張化剤等と、必要に応じて溶解補助剤、安定化剤等を加えて、常法により製剤化することができる。外用剤を製造する際の方法は限定されず、常法により製造することができる。すなわち製剤化にあたり使用する基剤原料としては、医薬品、医薬部外品、化粧品等に通常使用される各種原料を用いることが可能である。使用する基剤原料として具体的には、例えば、動植物油、鉱物油、エステル油、ワックス類、高級アルコール類、脂肪酸類、シリコン油、界面活性剤、リン脂質類、アルコール類、多価アルコール類、水溶性高分子類、粘土鉱物類、精製水等の原料が挙げられ、さらに必要に応じ、例えば、ｐＨ調整剤、抗酸化剤、キレート剤、防腐防黴剤、着色料、香料等を添加することができるが、本発明に係る外用剤の基剤原料はこれらに限定されない。また必要に応じて分化誘導作用を有する成分、血流促進剤、殺菌剤、消炎剤、細胞賦活剤、ビタミン類、アミノ酸、保湿剤、角質溶解剤等の成分を配合することもできる。なお上記基剤原料の添加量は、通常外用剤の製造にあたり設定される濃度になる量である。
本発明に係る化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を投与する場合、その形態は特に限定されず、通常用いられる方法により経口投与でも非経口投与でもよい。例えば錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、シロップ剤、トローチ剤、吸入剤、坐剤、注射剤、軟膏剤、眼軟膏剤、テープ剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、パップ剤、ローション剤等の剤として製剤化し、投与することができる。
本発明に係る医薬の投与量は、症状の程度、年齢、性別、体重、投与形態・塩の種類、疾患の具体的な種類等に応じて適宜選ぶことができる。
投与量は患者の、疾患の種類、症状の程度、患者の年齢、性差、薬剤に対する感受性差等により著しく異なるが、経口剤の場合は、通常成人として１日あたり、１−１００００ｍｇ、好ましくは１０−２０００ｍｇを１日１−数回に分けて投与する。注射剤の場合は、通常成人として１日あたり、通常０．１ｍｇ−１００００ｍｇであり、好ましくは１ｍｇ−２０００ｍｇである。
本発明に係る、式（Ｉ）で表される化合物（以下、化合物（Ｉ）という。）の製造法について述べる。本発明に係る化合物は、通常の有機合成手段を用いて合成することができるが、例えば下記の一般的合成方法により製造できる。
［一般的合成方法］
［製造方法１］化合物（１ａ）の代表的製造方法
Figure 2006106711
〔式中、各記号は、前記定義と同意義を意味する。〕
［製造方法１−１］アミド化
Figure 2006106711
〔式中、各記号は、前記定義と同意義を意味する。〕
化合物（１ｂ）は、市販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知の方法で製造することもできる。さらに、実施例中の製造例または［製造方法１−２−１］等に記載の方法を用いて製造することもできる。
化合物（１ｃ）は、市販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知の方法で製造することもできる。さらに、実施例中の製造例または［製造方法１−３−１］等に記載の方法で製造することもできる。
[工程１]
本工程は、化合物（１ｂ）と化合物（１ｃ）とを溶媒中で縮合剤を用いて縮合させることにより、化合物（１ａ）を得る工程である。使用される溶媒は特に限定されないが、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、例えば、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、例えば、酢酸エチル等のエステル類、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル類、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類が用いられる。縮合剤としては、例えば、Ｂｏｐ（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート）、ＷＳＣ（１−エチル−３−（３,３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩）、ＤＣＣ（Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド）、ＣＤＩ（カルボニルジイミダゾール）、ジエチルホスホリルシアニド等が挙げられる。化合物（１ｃ）は化合物（１ｂ）に対して１当量から１．５当量用いる。縮合剤は化合物（１ｂ）に対して１当量から１．５当量用いる。また必要に応じて１当量から過剰量の有機塩基、例えばトリエチルアミン等を加えてもよい。反応温度は室温から８０℃であり、反応時間は１０分から３０時間である。
また、以下の別法（１）、（２）または（３）に記載の方法で、化合物（１ｂ）と化合物（１ｃ）から化合物（１ａ）を製造することもできる。
別法（１）：化合物（１ｂ）を酸塩化物とした後、該酸塩化物と化合物（１ｃ）とを反応させて化合物（１ａ）を得ることができる。酸塩化物を得る工程は、無溶媒あるいは、例えば、ジクロロメタン、ベンゼン、トルエン等の溶媒存在下、化合物（１ｂ）に対して１当量から過剰量の酸塩化物合成試薬を反応させることで行われる。反応系中に触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを加えてもよい。酸塩化物合成試薬としては、例えば、チオニルクロリド、オキザリルクロリド、三塩化リン、五塩化リン等が挙げられる。反応温度は氷冷から還流温度であり、反応時間は１０分から２４時間である。
酸塩化物と化合物（１ｃ）とを縮合させる工程は、例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中、酸塩化物に対して１当量から３当量の塩基、例えば、トリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基または炭酸カリウム、炭酸セシウム等の無機塩基存在下、酸塩化物と化合物（１ｃ）とを反応させることにより行われる。化合物（１ｃ）は酸塩化物に対して１当量から１．５当量用いる。反応時間は１０分から２４時間であり、反応温度は０℃から還流温度である。
別法（２）：化合物（１ｂ）を混合酸無水物とした後、該混合酸無水物と化合物（１ｃ）とを反応させて化合物（１ａ）を得ることができる。混合酸無水物を得る工程は、例えば、トリエチルアミン等の塩基存在下、化合物（１ｂ）および、例えば、クロロギ酸エチル等のクロロギ酸エステル類を反応させることで行われる。クロロギ酸エステル類および塩基は、化合物（１ｂ）に対して１当量から２当量用いる。反応時間は１０分から５時間である。反応温度は０℃から室温である。
混合酸無水物と化合物（１ｃ）を縮合させる工程は、例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中、混合酸無水物と化合物（１ｃ）を反応させることにより行われる。化合物（１ｃ）は混合酸無水物に対して１当量から１．５当量用いる。反応時間は１０分から２４時間であり、反応温度は０℃から５０℃である。
別法（３）：化合物（１ｂ）を活性エステルとした後、該活性エステルと化合物（１ｃ）とを反応させて化合物（１ａ）を得ることができる。活性エステルを得る工程は、例えば、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン等の溶媒中、例えば、ＤＣＣ等の縮合剤存在下、化合物（１ｂ）および活性エステル合成試薬を反応させることにより行われる。活性エステル合成試薬としては、例えば、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド等が挙げられる。活性エステル合成試薬および縮合剤は化合物（１ｂ）に対して１当量から１．５当量用いる。反応温度は０℃から室温である。反応時間は２時間から２４時間である。
活性エステルと化合物（１ｃ）とを縮合させる工程は、例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中、活性エステルと化合物（１ｃ）を反応させることで行われる。化合物（１ｃ）は活性エステルに対して１当量から１．５当量用いる。反応温度は０℃から５０℃であり、反応時間は１０分から２４時間である。
なお、[工程１]の後に、公知の方法を用いて化合物（１ａ）のピリジン環およびヘテロ２環上の置換基を変換することができ、さらに［製造方法２−１］、［製造方法２−２］、［製造方法２−３］または［製造方法２−４］に記載の方法を用いて化合物（１ａ）のピリジン環上の置換基を、［製造方法２−５］、［製造方法２−６］または［製造方法２−７］等に記載の方法を用いて化合物（１ａ）のヘテロ２環上の置換基を変換することもできる。
［製造方法１−２−１］化合物（１ｂ）の製造方法
Figure 2006106711
〔式中、Ｈａｌは、ハロゲン原子を意味する；Ｒ4は、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ2-6アルキニル基、Ｃ3-8シクロアルキル基、Ｃ3-8シクロアルキルＣ1-6アルキル基を意味する。〕
上記工程図中の各化合物は、市販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知の方法で製造することもできる。また、実施例中に記載の方法を用いて製造することもできる。
[工程１−１]
本工程は、化合物（１ｂ−１）と化合物（１ｂ−１−１）とを反応させて化合物（１ｂ−２）を得る工程である。例えば、テトラヒドロフラン、トルエン等の溶媒中、例えば、塩化銅（Ｉ）、ヨウ化銅（Ｉ）等の触媒および、例えば、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム、ピリジン、１、８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン等の塩基存在下、化合物（１ｂ−１）と化合物（１ｂ−１−１）とを反応させることにより化合物（１ｂ−２）を得ることができる。化合物（１ｂ−１−１）は化合物（１ｂ−１）に対して１当量から３当量用いる。触媒は化合物（１ｂ−１）に対して０．５当量から３当量用いる。塩基は化合物（１ｂ−１）に対して２当量から１０当量用いる。反応温度は５０℃から還流温度であり、反応時間は１時間から４８時間である。
［製造方法１−２−２］化合物（１ｂ）の製造方法―別法
Figure 2006106711
〔式中、ＨａｌとＲ4は、前記定義と同意義を意味する。〕
上記工程図中の各化合物は、市販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知の方法で製造することもできる。また、実施例中に記載の方法を用いて製造することもできる。
[工程１−２]
本工程は、化合物（１ｂ−３）と化合物（１ｂ−１−２）とを反応させて化合物（１ｂ−４）を得る工程である。例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン等の溶媒中、例えば、炭酸カリウム、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウムなどの塩基存在下、化合物（１ｂ−３）と化合物（１ｂ−１−２）とを反応させることにより化合物（１ｂ−４）を得ることができる。塩基は化合物（１ｂ−３）に対して１当量から過剰量用いる。反応温度は室温から１３０℃であり、反応時間は１０分から２４時間である。
[工程１−３]
本工程は、化合物（１ｂ−４）をアミノ化して化合物（１ｂ−５）を得る工程である。封管中、例えば、濃アンモニア水などの塩基存在下、化合物（１ｂ−４）を反応させることにより化合物（１ｂ−５）を得ることができる。塩基は化合物（１ｂ−４）に対して１．５当量から過剰量用いる。反応温度は１３０℃から１９０℃であり、反応時間は１時間から４８時間である。
[工程１−４]
本工程は、化合物（１ｂ−５）をシアノ化して化合物（１ｂ−６）を得る工程である。例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン等の溶媒中、化合物（１ｂ−５）とシアン化亜鉛とを、窒素雰囲気下において、触媒存在下、反応させることにより化合物（１ｂ−６）を得ることができる。触媒としては、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）等を用いることができる。シアン化亜鉛は化合物（１ｂ−５）に対して１当量から２当量用いる。触媒は化合物（１ｂ−５）に対して０．０１当量から０．１当量用いる。反応温度は５０℃から還流温度であり、反応時間は５分から２４時間である。
別法：例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン等の溶媒中、化合物（１ｂ−５）とシアン化銅とを、窒素雰囲気下において反応させることにより化合物（１ｂ−６）を得ることができる。シアン化銅は化合物（１ｂ−５）に対して１当量から過剰量用いる。反応温度は５０℃から還流温度であり、反応時間は１０分から７２時間である。
[工程１−５]
本工程は、化合物（１ｂ−６）を加水分解して化合物（１ｂ−７）を得る工程である。例えば、塩酸、硫酸等の酸の水溶液中あるいは、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリの水溶液中、化合物（１ｂ−６）を加水分解することにより化合物（１ｂ−７）を得ることができる。反応温度は室温から還流温度であり、反応時間は１０分から１０時間である。
［製造方法１−２−３］化合物（１ｂ）の製造方法
Figure 2006106711
〔式中、ＨａｌとＲ4は、前記定義と同意義を意味する。〕
上記工程図中の各化合物は、市販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知の方法で製造することもできる。また、実施例中に記載の方法を用いて製造することもできる。
[工程１−６]
本工程は、化合物（１ｂ−１）と化合物（１ｂ−１−３）とを反応させて化合物（１ｂ−８）を得る工程である。［工程１−１］と同様の方法で化合物（１ｂ−８）を製造することができる。
［製造方法１−３−１］化合物（１ｃ）の製造方法
Figure 2006106711
〔式中、Ｒ2、Ｒ3およびＸは、前記定義と同意義を意味する；Ｒ41は、Ｃ1-6アルキル基を意味する；Ｌは、ハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基またはｐ−トルエンスルホニルオキシ基等の脱離基を意味する。〕
上記工程図中の各化合物は、市販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知の方法で製造することもできる。また、実施例中の製造例に記載の方法および［製造方法１−３−２］ないし［製造方法１−３−５］に記載の方法を用いて製造することもできる。さらに、［製造方法２−５］ないし［製造方法２−７］等に記載の方法を用いてヘテロ２環上の置換基を変換することにより、上記工程図中の各化合物を製造することもできる。
[工程１−７]
本工程は、化合物（１ｃ−１）を還元して化合物（１ｃ−２）を得る工程である。還元剤としては、例えば、水素化アルミニウムリチウム等を使用することができ、溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等のエーテル類を使用することができる。還元剤は化合物（１ｃ−１）に対して１当量から１０当量用いる。反応温度は０℃から還流温度であり、反応時間は５分から２４時間である。
[工程１−８]
本工程は、化合物（１ｃ−２）の水酸基を脱離基に変換して化合物（１ｃ−３）を得る工程である。
Ｌがメタンスルホニルオキシ基またはｐ−トルエンスルホニルオキシ基の場合、例えば、ジクロロメタン等の溶媒中、例えば、トリエチルアミン等の有機塩基存在下、化合物（１ｃ−２）およびメタンスルホニルクロリドまたはｐ−トルエンスルホニルクロリドを反応させることにより化合物（１ｃ−３）を得ることができる。有機塩基は化合物（１ｃ−２）に対して１当量から過剰量用いる。メタンスルホニルクロリドまたはｐ−トルエンスルホニルクロリドは化合物（１ｃ−２）に対して１当量から３当量用いる。反応温度は０℃から室温であり、反応時間は１０分から２４時間である。
Ｌが塩素原子の場合、化合物（１ｃ−２）に、例えば、チオニルクロリド、オキザリルクロリド等の塩素化試薬を作用させることにより化合物（１ｃ−３）を得ることができる。塩素化試薬は化合物（１ｃ−２）に対して１当量から過剰量用いる。反応温度は０℃から室温であり、反応時間は１０分から２４時間である。
[工程１−９]
本工程は、化合物（１ｃ−３）とフタルイミドカリウムとを反応させて化合物（１ｃ−４）を得る工程である。例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中、化合物（１ｃ−３）とフタルイミドカリウムとを反応させることにより化合物（１ｃ−４）を得ることができる。フタルイミドカリウムは化合物（１ｃ−３）に対して１当量から２当量用いる。反応温度は、室温から１６０℃である。反応時間は１０分から４８時間である。
[工程１−１０]
本工程は、化合物（１ｃ−４）より化合物（１ｃ−８）を得る工程である。例えば、エタノール等の溶媒中、化合物（１ｃ−４）に対して１当量から過剰量のヒドラジン水和物を加えることにより化合物（１ｃ−８）を得ることができる。反応温度は８０℃から還流温度であり、反応時間は１０分から２４時間である。
[工程１−１１]
本工程は、化合物（１ｃ−２）とフタルイミドとを反応させて化合物（１ｃ−４）を得る工程である。例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン等の溶媒中、化合物（１ｃ−２）、フタルイミド、トリフェニルホスフィンおよびジエチルアゾジカルボキシレートまたはジイソプロピルアゾジカルボキシレートを反応させることにより化合物（１ｃ−４）を得ることができる。フタルイミド、トリフェニルホスフィンおよびジエチルアゾジカルボキシレートまたはジイソプロピルアゾジカルボキシレートは化合物（１ｃ−２）に対して１当量から２当量用いる。反応温度は−２０℃から８０℃であり、反応時間は５分から４８時間である。
[工程１−１２]
本工程は、化合物（１ｃ−３）とｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基で保護したアミンとを反応させて化合物（１ｃ−５）を得る工程である。例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中、例えば、水素化ナトリウム等の塩基存在下、化合物（１ｃ−３）とｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基で保護したアミンとを反応させることにより化合物（１ｃ−５）を得ることができる。塩基は化合物（１ｃ−３）に対して１当量から２当量用いる。ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基で保護したアミンは化合物（１ｃ−３）に対して１当量から２当量用いる。反応温度は室温から８０℃であり、反応時間は１時間から２４時間である。
[工程１−１３]
本工程は、化合物（１ｃ−５）のｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を脱保護して化合物（１ｃ−８）を得る工程である。無溶媒あるいは、例えば、ジクロロメタン等の溶媒中、化合物（１ｃ−５）に対して２当量から過剰量のトリフルオロ酢酸等の酸存在下、化合物（１ｃ−５）のｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を脱保護することにより化合物（１ｃ−８）を得ることができる。反応温度は０℃から６０℃であり、反応時間は１０分から２４時間である。
[工程１−１４]
本工程は、化合物（１ｃ−３）の脱離基をアジド基に変換して化合物（１ｃ−６）を得る工程である。例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中、化合物（１ｃ−３）と、例えば、アジ化ナトリウム、アジ化カリウム等のアジド化試薬を反応させることにより化合物（１ｃ−６）を得ることができる。アジド化試薬は化合物（１ｃ−３）に対して１当量から５当量用いる。反応温度は室温から８０℃であり、反応時間は１０分から４８時間である。
[工程１−１５]
本工程は、化合物（１ｃ−６）のアジド基を還元して化合物（１ｃ−８）を得る工程である。例えば、エタノール等の溶媒中、リンドラー触媒を用いて接触水素化を行うことにより化合物（１ｃ−８）を得ることができる。リンドラー触媒は化合物（１ｃ−６）に対して触媒量から過剰量用いる。反応温度は室温から８０℃であり、反応時間は３０分から３６時間であり、反応気圧は１気圧から４気圧である。
別法としては、例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン等の溶媒中、トリフェニルホスフィンを作用させることにより化合物（１ｃ−８）を得ることができる。トリフェニルホスフィンは化合物（１ｃ−６）に対して１．０当量から２．０当量用いる。
[工程１−１６]
本工程は、化合物（１ｃ−２）の水酸基をアジド基に変換して化合物（１ｃ−６）を得る工程である。例えば、ベンゼン、トルエン等の溶媒中、例えば、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデク−７−エン等の有機塩基存在下、化合物（１ｃ−２）とジフェニルホスホリルアジドとを反応させることにより化合物（１ｃ−６）を得ることができる。有機塩基は化合物（１ｃ−２）に対して１当量から１．５当量用いる。ジフェニルホスホリルアジドは化合物（１ｃ−２）に対して１当量から１．５当量用いる。反応温度は室温から８０℃であり、反応時間は１０分から４８時間である。
[工程１−１７]
本工程は、化合物（１ｃ−２）のヒドロキシメチル基を酸化して化合物（１ｃ−７）を得る工程である。例えば、クロロホルム、ジクロロメタン等の溶媒中、例えば、二酸化マンガン等の酸化剤を用いて化合物（１ｃ−２）を酸化することにより化合物（１ｃ−７）を得ることができる。酸化剤は化合物（１ｃ−２）に対して、１当量から過剰量用いる。反応温度は室温から還流温度であり、反応時間は３０分から２４時間である。
[工程１−１８]
本工程は、化合物（１ｃ−７）のホルミル基をアミノメチル基に変換して化合物（１ｃ−８）を得る工程である。例えば、アンモニア含有メタノール、アンモニア含有エタノール等の溶媒中、ラネーニッケル触媒を用いて接触水素化を行うことにより化合物（１ｃ−８）を得ることができる。ラネーニッケル触媒は化合物（１ｃ−７）に対して触媒量から過剰量用いる。反応温度は０℃から室温であり、反応時間は３０分から３６時間であり、反応気圧は１気圧から４気圧である。
［製造方法１−３−２］化合物（１ｃ−１）である化合物（１ｃ−１１）の製造方法
Figure 2006106711
〔式中、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、前記定義と同意義を意味する。〕
化合物（１ｃ−９）と化合物（１ｃ−１０）は、市販品をそのまま用いることができる。化合物（１ｃ−９−１）と化合物（１ｃ−１０−１）は、市販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知の方法で製造することもできる。
[工程１−１９]
本工程は、化合物（１ｃ−９）と化合物（１ｃ−９−１）とを反応させて化合物（１ｃ−１１）を得る工程である。例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の溶媒中、例えば、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の塩基存在下、化合物（１ｃ−９）と化合物（１ｃ−９−１）とを反応させることにより化合物（１ｃ−１１）を得ることができる。化合物（１ｃ−９−１）は化合物（１ｃ−９）に対して１当量から２当量用いる。塩基は化合物（１ｃ−９）に対して２当量から過剰量用いる。反応温度は室温から還流温度であり、反応時間は５分から２４時間である。
[工程１−２０]
本工程は、化合物（１ｃ−１０）と化合物（１ｃ−１０−１）とを反応させて化合物（１ｃ−１１）を得る工程である。例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン等の溶媒中、例えば、ジアセトビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）/ヨウ化銅等の触媒と酢酸ナトリウムなどの塩基存在下、化合物（１ｃ−１０）と化合物（１ｃ−１０−１）を反応させることにより化合物（１ｃ−１１）を得ることができる。化合物（１ｃ−１０−１）は化合物（１ｃ−１０）に対して１当量から１．５当量用いる。触媒は化合物（１ｃ−１０）に対して０．０５当量から０．５当量用いる。塩基は、化合物（１ｃ−１０）に対して２当量から過剰量用いる。反応温度は室温から８０℃であり、反応時間は３０分から２４時間である。
［製造方法１−３−３］化合物（１ｃ−１）である化合物（１ｃ−１３）の製造方法
Figure 2006106711
〔式中、ＨａｌおよびＲ4は前記定義と同意義を意味する；Ｒ5は、水素原子、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基等を意味する。〕
化合物（１−１２）と化合物（１ｃ−１２−１）は、市販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知の方法で製造することもできる。
[工程１−２１]
本工程は、化合物（１−１２）と化合物（１ｃ−１２−１）とを反応させて化合物（１−１３）を得る工程である。例えば、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の溶媒中、例えば、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド等の塩基存在下、化合物（１−１２）と化合物（１ｃ−１２−１）とを反応させることにより化合物（１−１３）を得ることができる。化合物（１ｃ−１２−１）は化合物（１−１２）に対して、1当量から１．５当量用いる。塩基は化合物（１−１２）に対して、1当量から１．５当量用いる。反応温度は、室温から還流温度であり、反応時間は３０分から２４時間である。
［製造方法１−３−４］化合物（１ｃ−１）である化合物（１ｃ−１６）の製造方法
Figure 2006106711
〔式中、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、前記定義と同意義を意味する。〕
化合物（１ｃ−１４）、化合物（１ｃ−１５）および化合物（１ｃ−１４−１）は、市販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知の方法で製造することもできる。
[工程１−２２]
本工程は、化合物（１ｃ−１４）あるいは化合物（１ｃ−１５）と化合物（１ｃ−１４−１）とを反応させて化合物（１ｃ−１６）を得る工程である。例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の溶媒中、例えば、炭酸カリウム、水素化ナトリウムなどの塩基存在下、化合物（１ｃ−１４）あるいは化合物（１ｃ−１５）と化合物（１ｃ−１４−１）とを反応させることにより化合物（１ｃ−１６）を得ることができる。化合物（１ｃ−１４−１）は化合物（１ｃ−１４）あるいは化合物（１ｃ−１５）に対して、１当量から１．５当量用いる。塩基は、化合物（１ｃ−１４）あるいは化合物（１ｃ−１５）に対して、２当量から５当量用いる。反応温度は、室温から還流温度であり、反応時間は５分から２４時間である。
［製造方法１−３−５］化合物（１ｃ−１）である化合物（１ｃ−１９）の製造方法
Figure 2006106711
〔式中、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、前記定義と同意義を意味する。〕
化合物（１ｃ−１７）、化合物（１ｃ−２１）、化合物（１ｃ−１７−１）化合物（１ｃ−１７−２）、および化合物（１ｃ−２４−１）は、市販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知の方法で製造することもできる。
[工程１−２３]
本工程は、化合物（１ｃ−１７）と化合物（１ｃ−１７−１）とを反応させて化合物（１ｃ−１８）を得る工程である。例えば、メタノール、エタノール等の溶媒中、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等の塩基存在下、化合物（１ｃ−１７）と化合物（１ｃ−１７−１）とを反応させることにより化合物（１ｃ−１８）を得ることができる。化合物（１ｃ−１７−１）は化合物（１ｃ−１７）に対して１当量から２当量用いる。塩基は化合物（１ｃ−１７）に対して１当量から３当量用いる。反応温度は室温から還流温度であり、反応時間は３０分から４８時間である。
[工程１−２４]
本工程は、化合物（１ｃ−１８）を閉環させて化合物（１ｃ−１９）を得る工程である。例えば、トルエン、キシレンそしてメシチレン等の溶媒存在下、化合物（１ｃ−１８）を加熱することにより化合物（１ｃ−１９）を得ることができる。反応温度は還流温度であり、反応時間は３０分から４８時間である。
[工程１−２５]
本工程は、化合物（１ｃ−１７）と化合物（１ｃ−１７−２）とを反応させて化合物（１ｃ−２０）を得る工程である。例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン等の溶媒中、水素化ナトリウム、炭酸セシウム、水酸化バリウムなどの塩基存在下、化合物（１ｃ−１７）と化合物（１ｃ−１７−２）とを反応させることにより化合物（１ｃ−２０）を得ることができる。化合物（１ｃ−１７−２）は化合物（１ｃ−１７）に対して、１当量から２当量用いる。塩基は化合物（１ｃ−１７）に対して、１当量から２当量用いる。反応温度は室温から還流温度であり、反応時間は３０分から２４時間である。
[工程１−２５]の別法−１
本工程は、化合物（１ｃ−１７−２）の代わりに（カルベトキシメチレン）トリフェニルホスホランを用いて化合物（１ｃ−１７）と反応させることにより化合物（１ｃ−２０）を得る工程である。例えば、ベンゼン、トルエン等の溶媒中、化合物（１ｃ−１７）と（カルベトキシメチレン）トリフェニルホスホランを反応させることにより化合物（１ｃ−２０）を得ることができる。（カルベトキシメチレン）トリフェニルホスホランは化合物（１ｃ−１７）に対して、１当量から１．５当量用いる。反応温度は還流温度で、反応時間は３０分から２４時間である。
[工程１−２６]
本工程は、化合物（１ｃ−２０）の不飽和カルボン酸エステルのオレフィン部位をアジド化することにより化合物（１ｃ−１８）を得る工程である。例えば、アセトニトリル、アセトン等の溶媒中、例えば、アジ化ナトリウム、アジ化カリウム等のアジド化試薬を硝酸アンモニウムセリウム（ＩＶ）存在下に反応させ、さらに、例えば、アセトニトリル、アセトン等の溶媒中、例えば、酢酸ナトリウムなどの塩基で処理することにより化合物（１ｃ−１８）を得ることができる。アジド化剤は化合物（１ｃ−２０）に対して、１当量から２当量用いる。硝酸アンモニウムセリウム（ＩＶ）はアジド化剤に対して、１．５当量から２当量用いる。アジド化剤との反応温度は０℃から室温であり、酢酸ナトリウムなどの塩基で処理する時の温度は室温から還流温度である。反応時間は１時間から２４時間である。
[工程１−２７]
本工程は、化合物（１ｃ−２１）のニトロ基を還元することにより化合物（１ｃ−２２）を得る工程である。例えば、メタノール、エタノール等の溶媒中、例えば、二酸化白金等の触媒を用いて接触水素化を行なうことにより化合物（１ｃ−２２）得ることができる。触媒は化合物（１ｃ−２１）に対して、触媒量から過剰量用いる。反応温度は室温から８０℃であり、反応時間は３０分から２４時間である。
[工程１−２７]の別法
本工程は、化合物（１ｃ−２１）のニトロ基を還元することにより化合物（１ｃ−２２）を得る工程である。例えば、エタノール等の溶媒中、例えば、鉄（パウダー）等の還元剤と過剰量の酢酸存在下、化合物（１ｃ−２１）を反応させることにより化合物（１ｃ−２２）を得ることができる。還元剤は化合物（１ｃ−２１）に対して２当量から５当量を用いる。反応温度は還流温度であり、反応時間は３０分から２４時間である。
[工程１−２８]
本工程は、化合物（１ｃ−２２）のアミノ基をジアゾ化することにより化合物（１ｃ−２３）を得る工程である。例えば、塩酸等の溶媒中、例えば、亜硝酸ナトリウム等のジアゾ化剤存在下、化合物（１ｃ−２２）をジアゾ化することにより化合物（１ｃ−２３）を得ることができる。ジアゾ化剤は化合物（１ｃ−２２）に対して、１当量から１．５当量用いる。反応温度は０℃から５℃であり、反応時間は５分から１２時間である。
[工程１−２９]
本工程は、化合物（１ｃ−２３）のジアゾ基を還元することにより化合物（１ｃ−２４）を得る工程である。例えば、塩酸等の溶媒中、例えば、二塩化スズ等の還元剤存在下、化合物（１ｃ−２３）を反応させることにより化合物（１ｃ−２４）を得ることができる。還元剤は化合物（１ｃ−２３）に対して、１当量から３当量である。反応温度は、０℃から５℃であり、反応時間は３０分から２４時間である。
[工程１−３０]
本工程は、化合物（１ｃ−２４）と化合物（１ｃ−２４−１）とを反応させて化合物（１ｃ−２５）を得る工程である。例えば、含水エタノール等の溶媒中、例えば、水酸化カリウム、酢酸ナトリウム等の塩基存在下、化合物（１ｃ−２４）と化合物（１ｃ−２４−１）とを反応させることにより化合物（１ｃ−２５）を得ることができる。塩基は化合物（１ｃ−２４）に対して、１当量から過剰量用いる。反応温度は室温から還流温度であり、反応時間は３０分から２４時間である。
[工程１−３１]
本工程は、化合物（１ｃ−２５）を閉環させて化合物（１ｃ−１９）を得る工程である。例えば、トルエン、ベンゼン等の溶媒中、例えば、ポリホスホリックアシッド、塩酸、硫酸そしてパラトルエンスルホン酸等の酸存在下、化合物（１ｃ−２５）を反応させることにより化合物（１ｃ−１９）を得ることができる。酸は化合物（１ｃ−２５）に対して、１当量から過剰量である。反応温度は８０℃から２００℃であり、反応時間は３０分から２４時間である。
［製造方法２−１］化合物（Ｉa）におけるピリジン環上の置換基の変換−１
Figure 2006106711
〔式中、Ｈａｌ、Ｒ2、Ｒ3およびＸは、前記定義と同意義を意味する；ＲN1は、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ2-6アルキニル基、Ｃ3-8シクロアルキル基またはＣ3-8シクロアルキルＣ1-6アルキル基を意味する；ＲN2は、水素原子またはＣ1-6アルキル基を意味する；Ｒaは、Ｃ2-6アルケニル基を意味する；Ｒb1およびＲb2は、それぞれ同一または異なって、水素原子またはＣ1-6アルキル基を意味するか、一緒になって環状ホウ酸エステルを形成する；Ｒc1、Ｒc2、Ｒc3およびＲc4は、それぞれ同一または異なって、水素原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ2-6アルキニル基、Ｃ3-8シクロアルキル基、Ｃ6-10アリール基または５〜１０員ヘテロ環式基を意味する。〕
化合物（２−１−１）、 化合物（２−１−２）、 化合物（２−１−３）、 化合物（２−１−４）、 化合物（２−１−５）および化合物（２−１−６）は、市販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知の方法で製造することもできる。
[工程２−１]
本工程は、化合物（２−１）と化合物（２−１−１）とを反応させて化合物（２−２）を得る工程である。溶媒としては、例えば、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、トルエン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等用いることができる。また、無溶媒で反応を行うこともできる。反応は封管中で行うのが好ましく、反応時間は１時間から６０時間であり、反応温度は５０℃から２００℃である。なお、例えば、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデク−７−エン等の有機塩基、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の無機塩基を、化合物（２−１）に対して２当量から過剰量加えてもよい。
[工程２−２]
本工程は、化合物（２−１）と化合物（２−１−２）とを反応させて化合物（２−３）を得る工程である。化合物（２−１）と化合物（２−１−２）とを触媒存在下、反応させることにより化合物（２−３）を得ることができる。触媒としては、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）等を使用することができる。溶媒としては、トルエン、１，４−ジオキサン、キシレン等を使用することができる。化合物（２−１−２）は化合物（２−１）に対して２当量から３当量用いる。触媒は化合物（２−１）に対して０．０５当量から０．３当量用いる。反応温度は１００℃から１４０℃であり、反応時間は１時間から２４時間である。
[工程２−３]
本工程は、化合物（２−１）と化合物（２−１−３）とを反応させて化合物（２−３）を得る工程である。化合物（２−１）と化合物（２−１−３）とを触媒存在下、反応させることにより化合物（２−３）を得ることができる。触媒としては、例えば、ジクロロ（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン）ニッケル（ＩＩ）、ジクロロ（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）ニッケル（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）等を使用することができる。溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等を使用することができる。化合物（２−１−３）は化合物（２−１）に対して３当量から過剰量用いる。触媒は化合物（２−１）に対して０．０５当量から０．３当量用いる。反応温度は０℃から還流温度であり、反応時間は５分から２４時間である。
[工程２−４]
本工程は、化合物（２−１）と化合物（２−１−４）とを反応させて化合物（２−３）を得る工程である。化合物（２−１）と化合物（２−１−４）とを触媒および塩基存在下、反応させることにより化合物（２−３）を得ることができる。触媒としては、例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）またはトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）等を用いることができる。良好な結果を得るため、リン配位子(例えば、トリフェニルホスフィン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン等)を、化合物（２−１）に対して０．２５当量から１．５当量添加してもよい。塩基としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、フッ化カリウム、フッ化セシウム、リン酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化バリウム、水酸化カリウム等を使用することができる。本反応は好ましくは、例えば、窒素ガス、アルゴンガス等の不活性ガス雰囲気下で行い、溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、メタノール、エタノール、トルエン、水等を使用することができる。使用する試薬により、テトラブチルアンモニウムブロミド等の四級アンモニウム塩を加えて行うこともできる。触媒は化合物（２−１）に対して０．０５当量から０．３当量用いる。塩基は化合物（２−１）に対して２当量から過剰量用いる。反応温度は室温から還流温度であり、反応時間は３０分から２４時間である。
[工程２−５]
本工程は、化合物（２−１）と化合物（２−１−５）とを反応させて化合物（２−４）を得る工程である。化合物（２−１）と化合物（２−１−５）とを触媒および塩基存在下、反応させることにより化合物（２−４）を得ることができる。触媒としては、例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）またはトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）等を用いることができる。塩基としては、例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミンまたはピリジン等を用いることができる。溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシド、トルエン等を用いることができる。また良好な結果を得るため、化合物（２−１）に対して０．１当量から０．３当量のヨウ化銅（Ｉ）やテトラブチルアンモニウムフルオリドを添加してもよい。化合物（２−１−５）は化合物（２−１）に対して１当量から５当量用いる。触媒は化合物（２−１）に対して０．０５当量から０．３当量用いる。塩基は化合物（２−１）に対して２当量から５当量用いる。反応温度は室温から１５０℃であり、反応時間は３０分から２４時間である。
[工程２−６]
本工程は、化合物（２−４）の三重結合を二重結合に還元して化合物（２−５）を得る工程である。例えば、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトニトリル、メタノール、エタノール等の溶媒中、水素雰囲気下において、例えば、リンドラー触媒またはパラジウム−硫酸バリウム等の触媒を用いることにより、化合物（２−５）を得ることができる。好ましい溶媒は酢酸エチルである。良好な結果を得るため、化合物（２−４）に対して０．１当量から１当量のキノリンを添加してもよい。触媒は化合物（２−４）に対して触媒量から過剰量用いる。反応温度は室温であり、反応時間は１５分から２４時間であり、反応気圧は１気圧から４気圧である。
[工程２−７]
本工程は、化合物（２−５）を還元して化合物（２−６）を得る工程である。例えば、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトニトリル、メタノール、エタノール等の溶媒中、水素雰囲気下において、例えば、パラジウム−炭素、ラネーニッケル、ニ酸化白金等の触媒を用いることにより、化合物（２−６）を得ることができる。触媒は化合物（２−５）に対して触媒量から過剰量用いる。反応温度は室温であり、反応時間は５分から２４時間であり、反応気圧は１気圧から４気圧である。
[工程２−８]
本工程は、化合物（２−４）を還元して化合物（２−６）を得る工程である。[工程２−７]と同様の方法で化合物（２−６）を製造することができる。
[工程２−９]
本工程は、化合物（２−１）と化合物（２−１−６）とを反応させて化合物（２−７）を得る工程である。化合物（２−１）と化合物（２−１−６）とを触媒および塩基存在下、反応させることにより化合物（２−７）を得ることができる。触媒としては、例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）またはトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）等を用いることができる。塩基としては、例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミンまたはＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルメチルアミン等を用いることができる。溶媒としては、例えば、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン等を用いることができる。また良好な結果を得るため、リン配位子（例えば、トリフェニルホスフィン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル等）を、化合物（２−１）に対して０．２５当量から１．５当量添加してもよい。化合物（２−１−６）は化合物（２−１）に対して１当量から４当量用いる。触媒は化合物（２−１）に対して０．０５当量から０．３当量用いる。塩基は化合物（２−１）に対して２当量から５当量用いる。反応温度は室温から１５０℃であり、反応時間は５分から２４時間である。
[工程２−１０]
本工程は、化合物（２−７）を還元して化合物（２−８）を得る工程である。[工程２−７]と同様の方法で化合物（２−８）を製造することができる。
［製造方法２−２］化合物（Ｉa）におけるピリジン環上の置換基の変換−２
Figure 2006106711
〔式中、Ｈａｌ、Ｒ2、Ｒ3、およびＸは、前記定義と同意義を意味する；ＲdおよびＲeは、同一または異なってＣ1-6アルキル基を意味する。〕
[工程２−１１]
本工程は、化合物（２−１）と化合物（２−２−１）とを反応させ、化合物（２−９）を得る工程である。本反応は好ましくは不活性ガス雰囲気下で行い、用いる溶媒は出発原料、使用する試薬により異なるが、例えば、Ｎ−メチルピロリジノン、１，４−ジオキサン等を用いることができる。触媒として、例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）またはトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）等を用いることができる。良好な結果を得るため、リン配位子、好ましくは、例えば、トリフェニルホスフィン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、ジフェニルホスフィノフェロセン等を添加してもよい。化合物（２−２−１）は化合物（２−１）に対して１当量から１０当量用いる。触媒は化合物（２−１）に対して０．００１当量から０．２当量用いる。リン配位子は化合物（２−１）に対して０．００１当量から０．４当量用いる。反応温度は室温から還流温度であり、反応時間は１０分から２４時間である。
［製造方法２−３］化合物（Ｉa）におけるピリジン環上の置換基の変換−３
Figure 2006106711
〔式中、Ｈａｌ、Ｒ2、Ｒ3、およびＸは、前記定義と同意義を意味する。〕
[工程２−１２]
本工程は、化合物（２−１）と化合物（２−３−１）とを反応させ、化合物（２−１０）を得る工程である。例えば、テトラヒドロフラン、１、４−ジオキサン等の溶媒中、化合物（２−３−１）とカテコールボランとを反応させ、ついで塩基及び触媒存在下、化合物（２−１）と反応させることにより、化合物（２−１０）を得ることができる。塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等を用いることができる。触媒としては、例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）またはトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）等を用いることができる。化合物（２−３−１）は化合物（２−１）に対して1当量から過剰量用いることができる。カテコールボランは化合物（２−３−１）に対して1当量用いることができる。塩基は化合物（２−１）に対して２当量から過剰量用いることができる。触媒は化合物（２−１）に対して０．０５当量から1当量用いることができる。反応温度は０℃から還流温度であり、反応時間は１時間から２４時間である。
[工程２−１３]
本工程は、化合物（２−１０）から化合物（２−１１）を得る工程である。例えば、アセトン、メタノール、テトラヒドロフラン、水等の溶媒中、例えば硫酸、塩酸、パラトルエンスルホン酸等の酸性条件下、化合物（２−１０）を反応させると、化合物（２−１１）を得ることができる。酸は化合物（２−１０）に対して触媒量から過剰量用いる。反応温度は０℃から還流温度であり、反応時間は5分から２４時間である。
［製造方法２−４］化合物（Ｉa）におけるピリジン環上の置換基の変換−４
Figure 2006106711
〔式中、Ｈａｌ、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＸは、前記定義と同意義を意味する。〕
[工程２−１４]
本工程は、化合物（２−１）と化合物（１ｂ−１−１）とを反応させ、化合物（２−１２）を得る工程である。［製造方法１−２−１］と同様の方法で化合物（２−１２）を製造することができる。
[工程２−１５]
本工程は、化合物（２−１）と化合物（１ｂ−１−３）とを反応させ、化合物（２−１３）を得る工程である。［製造方法１−２−３］と同様の方法で化合物（２−１３）を製造することができる。
［製造方法２−５］化合物（Ｉa）におけるヘテロ２環上の置換基の変換−１
Figure 2006106711
〔式中、Ｈａｌ、Ｒ1、Ｒa、Ｒb1、Ｒb2、Ｒc1、Ｒc2、Ｒc3、Ｒc4およびＲN1、ＲN2およびＸは、前記定義と同意義を意味する；Ａr1は、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基およびＣ1-6アルコキシ基からなる群から選ばれる基を１ないし３個有していてもよいＣ6-10アリール基を意味する。〕
化合物（２−１−２）、 化合物（２−１−３）、 化合物（２−１−４）、 化合物（２−１−５）、化合物（２−１−６）、化合物（２−１−１）および化合物（２−５−１）は、市販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知の方法で製造することもできる。
[工程２−１６]
本工程は、化合物（２−１４）と化合物（２−１−２）とを反応させて化合物（２−１５）を得る工程である。[工程２−２]と同様の方法で化合物（２−１５）を製造することができる。
[工程２−１７]
本工程は、化合物（２−１４）と化合物（２−１−３）とを反応させて化合物（２−１５）を得る工程である。[工程２−３]と同様の方法で化合物（２−１５）を製造することができる。
[工程２−１８]
本工程は、化合物（２−１４）と化合物（２−１−４）とを反応させて化合物（２−１５）を得る工程である。[工程２−４]と同様の方法で化合物（２−１５）を製造することができる。
[工程２−１９]
本工程は、化合物（２−１４）と化合物（２−１−５）とを反応させて化合物（２−１６）を得る工程である。[工程２−５]と同様の方法で化合物（２−１６）を製造することができる。
[工程２−２０]
本工程は、化合物（２−１６）の三重結合を二重結合に還元して化合物（２−１７）を得る工程である。[工程２−６]と同様の方法で化合物（２−１７）を製造することができる。
[工程２−２１]
本工程は、化合物（２−１７）を還元して化合物（２−１８）を得る工程である。[工程２−７]と同様の方法で化合物（２−１８）を製造することができる。
[工程２−２２]
本工程は、化合物（２−１６）を還元して化合物（２−１８）を得る工程である。[工程２−８]と同様の方法で化合物（２−１８）を製造することができる。
[工程２−２３]
本工程は、化合物（２−１４）と化合物（２−１−６）とを反応させて化合物（２−１９）を得る工程である。[工程２−９]と同様の方法で化合物（２−１９）を製造することができる。
[工程２−２４]
本工程は、化合物（２−１９）を還元して化合物（２−２０）を得る工程である。[工程２−１０]と同様の方法で化合物（２−２０）を製造することができる。
[工程２−２５]
本工程は、化合物（２−１４）と化合物（２−１−１）とを反応させて化合物（２−２１）を得る工程である。例えば、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の溶媒中、例えば、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、ジクロロ（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）等の触媒、例えば、２，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル等のリン配位子および、例えば、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の塩基存在下、化合物（２−１４）と化合物（２−１−１）とを反応させることにより化合物（２−２１）を得ることができる。化合物（２−１−１）は化合物（２−１４）に対して１当量から３当量用いる。触媒は化合物（２−１４）に対して０．０５当量から０．３当量用いる。塩基は化合物（２−１４）に対して１．５当量から過剰量用いる。リン配位子は化合物（２−１４）に対して０．２５当量から１．５当量用いる。反応温度は５０℃から還流温度であり、反応時間は１時間から４８時間である。
[工程２−２６]
本工程は、化合物（２−１４）と化合物（２−５−１）とを反応させて化合物（２−２２）を得る工程である。例えば、テトラヒドロフラン、トルエン等の溶媒中、例えば、塩化銅（Ｉ）、ヨウ化銅（Ｉ）等の触媒および、例えば、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム、ピリジン等の塩基存在下、化合物（２−１４）と化合物（２−５−１）とを反応させることにより化合物（２−２２）を得ることができる。化合物（２−５−１）は化合物（２−１４）に対して１当量から３当量用いる。触媒は化合物（２−１４）に対して０．５当量から３当量用いる。塩基は化合物（２−１４）に対して２当量から１０当量用いる。反応温度は５０℃から還流温度であり、反応時間は１時間から４８時間である。
［製造方法２−６］化合物（Ｉa）におけるヘテロ２環上の置換基の変換−２
Figure 2006106711
〔式中、Ｒ1、Ｒ5、Ｒa、ＨａｌおよびＸは、前記定義と同意義を意味する。Ｒw1は、水素原子、ハロゲン、アルキル基またはアルコキシ基を意味する；Ｖは、Ｃ3-8シクロアルキル基、Ｃ6-10アリール基、５〜１０員ヘテロ環基またはＣ1-6アルコキシ基を意味する；ｐ１は、１ないし６の整数を意味する。〕
化合物（２−６−１）、化合物（２−６−２）、化合物（２−６−３）および化合物（１ｃ−１２−１）は、市販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知の方法で製造することもできる。
[工程２−２７]
本工程は、化合物（２−２３）と化合物（２−６−１）とを反応させて化合物（２−２４）を得る工程である。化合物（２−２３）と化合物（２−６−１）とを触媒および塩基存在下、反応させることにより化合物（２−２４）を得ることができる。触媒としては、例えば、酢酸銅（ＩＩ）等の銅触媒を用いることができる。塩基としては、例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン等を用いることができる。溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、トルエン等を用いることができ、好ましくはジクロロメタンを用いる。本反応は好ましくは酸素存在下で行う。良好な結果を得るため、モレキュラーシーブス４Ａを添加してもよい。化合物（２−６−１）は化０．１当量から０．３当量用いる。塩基は化合物（２−２３）に対して２当量から過剰量合物（２−２３）に対して１当量から４当量用いる。触媒は化合物（２−２３）に対して用いる。反応温度は室温から５０℃であり、反応時間は２４時間から５日間である。
[工程２−２８]
本工程は、化合物（２−２３）と化合物（２−６−２）とを反応させて化合物（２−２５）を得る工程である。例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、テトラヒドロフラン等の溶媒中、例えば、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム等の塩基存在下、化合物（２−２３）と化合物（２−６−２）とを反応させることにより化合物（２−２５）を得ることができる。良好な結果を得るため、触媒量のヨウ化ナトリウムまたはヨウ化カリウムを添加してもよい。反応温度は室温から１６０℃であり、反応時間は１０分から４８時間である。
別法としては、光延反応を用いる手法がある。例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン等の溶媒中、化合物（２−２３）、化合物（２−６−３）、トリフェニルホスフィンおよびジエチルアゾジカルボキシレートまたはジイソプロピルアゾジカルボキシレートを反応させることにより化合物（２−２５）を得ることができる。化合物（２−６−３）は化合物（２−２３）に対して１当量から１．５当量用いる。トリフェニルホスフィンは化合物（２−２３）に対して１当量から１．５当量用いる。ジエチルアゾジカルボキシレートまたはジイソプロピルアゾジカルボキシレートは化合物（２−２３）に対して１当量から１．５当量用いる。反応温度は室温から還流温度であり、反応時間は５分から２４時間である。
[工程２−２９]
本工程は、化合物（２−２３）と化合物（１ｃ−１２−１）とを反応させて化合物（２−２６）を得る工程である。[工程１−２１]と同様の方法で化合物（２−２６）を製造することができる。
［製造方法２−７］化合物（Ｉa）におけるヘテロ２環上の置換基の変換−３
Figure 2006106711
〔式中、Ｒ1、Ｈａｌ、Ｒd、Ｒe、およびＸは、前記定義と同意義を意味する。〕
[工程２−３０]
本工程は、化合物（２−１４）と化合物（２−２−１）とを反応させ、化合物（２−２７）を得る工程である。[工程２−１１]と同様の方法で化合物（２−２７）を製造することができる。
（化合物（２−２−１）の製造方法）
Figure 2006106711
〔式中、Ｌ、ＲdおよびＲeは前記定義と同意義を意味する。〕
化合物（２−２−２）、化合物（２−２−５）および化合物（２−２−６）は、市販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知の方法で製造することもできる。
[工程２−２−１]
本工程は、化合物（２−２−２）と化合物（２−２−５）とを反応させ、化合物（２−２−１）を得る工程である。例えば、テトラヒドロフラン等の溶媒中、例えば、リチウムジイソプロピルアミド等の強塩基により化合物（２−２−２）の水素原子を引き抜き、ついで化合物（２−２−５）とを反応させることにより化合物（２−２−１）を得ることができる。化合物（２−２−５）としては、例えば、クロロメチルエチルエーテル、クロロメチルベンジルエーテル等を用いることができる。強塩基は化合物（２−２−２）に対して１当量から２当量用いる。化合物（２−２−５）は化合物（２−２−２）に対して１当量から２当量用いる。反応温度は−７８℃から還流温度であり、反応時間は１時間から２４時間である。
[工程２−２−２]
本工程は、化合物（２−２−２）とホルムアルデヒド等価体とを反応させ、化合物（２−２−３）を得る工程である。例えば、テトラヒドロフラン等の溶媒中、例えば、リチウムジイソプロピルアミド等の塩基により化合物（２−２−２）の水素原子を引き抜き、ついでパラホルムアルデヒドとを反応させることにより化合物（２−２−３）を得ることができる。強塩基は化合物（２−２−２）に対して１当量から２当量用いる。ホルムアルデヒド等価体は化合物（２−２−２）に対して１当量から２当量用いる。反応温度は−７８℃から還流温度であり、反応時間は１時間から２４時間である。
[工程２−２−３]
本工程は、化合物（２−２−３）の水酸基を脱離基に変換して化合物（２−２−４）を得る工程である。
Ｌがメタンスルホニルオキシ基またはｐ−トルエンスルホニルオキシ基等の場合、例えば、ジクロロメタン等の溶媒中、例えば、トリエチルアミン等の有機塩基存在下、化合物（２−２−３）およびメタンスルホニルクロリドまたはｐ−トルエンスルホニルクロリド等のスルホン酸ハライドを反応させることにより化合物（２−２−４）を得ることができる。有機塩基は化合物（２−２−３）に対して１当量から３当量用いる。スルホン酸ハライドは化合物（２−２−３）に対して１当量から２当量用いる。反応温度は０℃から還流温度であり、反応時間は１０分から２４時間である。
Ｌが臭素原子またはヨウ素原子の場合、例えば、ジクロロメタン等の溶媒中、トリフェニルホスフィン存在下、化合物（２−２−３）に、例えば、四臭化炭素、Ｎ−ブロモスクシンイミドまたはＮ−ヨードスクシンイミド等のハロゲン化剤を作用させることにより化合物（２−２−４）を得ることができる。トリフェニルホスフィンは化合物（２−２−３）に対して１当量から２当量用いる。ハロゲン化剤は化合物（２−２−３）に対して１当量から２当量用いる。反応温度は０℃から室温であり、反応時間は１０分から２４時間である。
[工程２−２−４]
本工程は、化合物（２−２−４）と化合物（２−２−６）とを反応させて化合物（２−２−１）を得る工程である。例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中、例えば、水素化ナトリウム等の塩基を用いて化合物（２−２−６）の水素原子を引き抜き、化合物（２−２−４）と反応させることにより化合物（２−２−１）を得ることができる。化合物（２−２−６）は化合物（２−２−４）に対して１当量から１０当量用いる。塩基は化合物（２−２−４）に対して１当量から１０当量用いる。反応温度は０℃から還流温度であり、反応時間は１０分から２４時間である。
［実施例］
本発明に係る化合物は、例えば以下の製造例および実施例に記載した方法により製造することができる。ただし、これらは例示的なものであって、本発明に係る化合物は如何なる場合も以下の具体例に制限されるものではない。
[実施例１] ２，６−ジアミノ−Ｎ−（６−ベンジルオキシ−ベンゾフラン−２−イルメチル）−ニコチンアミド
製造例１−２−４に記載のＣ−（６−ベンジルオキシ−ベンゾフラン−２−イル）−メチルアミン（３００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキサイド（１０ｍＬ）溶液に、室温で製造例１−１−４に記載の２，６−ジアミノニコチン酸（１８１ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３１９ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３２９μＬ、２．３６ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド 塩酸塩（４５２ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）を加え、室温で２６時間攪拌した。反応溶液に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、標記化合物（２７７ｍｇ、６０％）を白色固体として得た。
1H−NMR Spectrum (DMSO−d6)δ(ppm)：4.47(2H,d,J=5.5Hz), 5.13(2H,s), 5.67(1H,d,J=8.6Hz), 6.11(2H,brs), 6.59(1H,s), 6.91(1H,dd,J=2.2Hz,8.4Hz), 6.97(2H,brs), 7.23(1H,d,J=2.0Hz), 7.32(1H,t,J=7.3Hz), 7.39(2H,t,J=7.3Hz), 7.43(1H,d,J=8.4Hz), 7.46(2H,d,J=7.3Hz), 7.68(1H,d,J=8.6Hz), 8.34(1H,t,J=5.5Hz).

出発物質２，６−ジアミノ−ニコチニックアシッドは以下の方法で合成した。
[製造例１−１−１] ２−（２−シアノエチル）３，３−ジアミノプロペノイックアシッド エチルエステル）
（１−エトキシホルムイミドイル）１−アセティックアシッド エチルエステル塩酸塩（５０ｇ, ０．２６ｍｏｌ）をアンモニア−エタノール溶液（３００ｍＬ;室温にて、アンモニアガスをエタノールに飽和させて調製した）に懸濁し、室温にて４時間撹拌した。反応終了後、析出した塩を濾去、そのろ液を室温にて１／３の量になるまで減圧濃縮した。このろ液に塩酸−メタノール（１３０ｍＬ；塩酸含有量７．５％）を加え、減圧濃縮することにより３，３−ジアミノ−アクリリックアシッド エチルエステル塩酸塩（４０ｇ, ０．２４ｍｏｌ, ９２％）を固体として得た。
得られた３，３−ジアミノ−アクリリックアシッド エチルエステル塩酸塩（２．２ｇ,１３．２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）に懸濁し、トリエチルアミン（２ｍＬ,１４．３ｍｍｏｌ）およびアクリロニトリル（１．２ｍＬ,１９．３ｍｍｏｌ）を加え、６時間加熱還流した。反応終了後、生じたトリエチルアミン塩酸塩を濾去し、ろ液を濃縮して標記化合物（０．６ｇ,３．３ｍｍｏｌ,２５％）を得た。
1H−NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm):1.26(3H,t,J=7.2Hz), 2.42−2.49(2H,m), 2.50−2.57(2H,m), 4.12(2H,q,J=7.2Hz), 4.22(2H,brs), 6.45(2H,brs).
[製造例１−１−２] ２，６−ジアミノ−４，５−ジヒドロニコチニックアシッド エチルエステル
製造例１−１−１に記載の２−（２−シアノエチル）３，３−ジアミノプロペノイックアシッド エチルエステル（０．５５ｇ,３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（７ｍＬ）溶液を水素化ナトリウム（２０８ｍｇ,５．２ｍｍｏｌ,６０％ ｉｎ ｏｉｌ）のテトラヒドロフラン（７ｍＬ）懸濁液に滴下し、加熱還流下、１９時間２０分攪拌した。反応終了後、反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して標記化合物（０．１８８ｇ,１ｍｍｏｌ,３４％）を粗体として得た。
1H−NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm):1.27(3H,t,J=7.2Hz), 2.28−2.34(2H,m), 2.46−2.52(2H,m), 4.14(2H,q,J=7.2Hz).
[製造例１−１−３] ２，６−ジアミノ−ニコチニックアシッド エチルエステル
製造例１−１−２に記載の２，６−ジアミノ−４，５−ジヒドロニコチニックアシッド エチルエステル（４．５ｇ，２４．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）溶液に２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（５．６ｇ,２４．７ｍｍｏｌ）を加え、室温で４０分攪拌した。次に反応液を濃縮して得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製して目的物を固体として得た。この固体をヘキサンで洗い、乾燥して標記化合物（３．１ｇ,１７．１ｍｍｏｌ,６９．５％）を得た。
1H−NMR Spectrum (CDCl3)δ(ppm):1.35(3H,t,J=7.2Hz), 4.27(2H,q,J=7.2Hz), 4.60(2H,brs), 5.82(1H,d,J=8.4Hz), 7.90(1H,d,J=8.4Hz).
[製造例１−１−４] ２，６−ジアミノ−ニコチニックアシッド
製造例１−１−３に記載の２，６−ジアミノ−ニコチニックアシッド エチルエステル（２ｇ,１１ｍｍｏｌ）をエタノール（１５ｍＬ）に溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）を加え、加熱還流下、２時間攪拌した。反応液を室温まで戻した後、エタノールを減圧下留去し、残留物を氷冷し、１Ｎ塩酸で中和した。析出した固体を濾取し、水洗した後、乾燥して標記化合物（１.７２ｇ,１１ｍｍｏｌ,定量的）を得た。
1H−NMR Spectrum (DMSO−d6)δ(ppm):5.70(1H,d,J=8.4Hz), 6.31(2H,brs), 6.58−7.12(1H,brs), 7.62(1H,d,J=8.4Hz).

出発物質Ｃ−（６−ベンジルオキシ−ベンゾフラン−２−イル）−メチルアミンは以下の方法で合成した。
[製造例１−２−１] ６−ベンジルオキシ−ベンゾフラン−２−カルボキシリック アシッド エチル エステル
４−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（１８．６ｇ、８１．４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）溶液に、室温でエチル ブロモアセテート（９．９４ｍＬ、８９．６ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（２２．６ｇ、１６３ｍｍｏｌ）を加え、１２５℃で３時間攪拌した。反応溶液に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝７：３）で精製し、標記化合物（１８．４ｇ、７６％）を白色固体として得た。
1H−NMR Spectrum (DMSO-d6)δ(ppm)：1.33(3H,t,J=7.1Hz), 4.34(2H,q,J=7.1Hz), 5.19(2H,s), 7.07(1H,dd,J=2.2Hz,8.6Hz), 7.35(1H,t,J=7.1Hz), 7.37−7.43(3H,m), 7.49(2H,d,J=7.0Hz), 7.67-7.69(2H,m).
[製造例１−２−２] （６−ベンジルオキシ−ベンゾフラン−２−イル）−メタノール
製造例１−２−１に記載の６−ベンジルオキシ−ベンゾフラン−２−カルボキシリック アシッド エチル エステル（１８．４ｇ、６２．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３７０ｍＬ）溶液に、０℃で水素化アルミニウムリチウム（７．０７ｇ、１８６ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。反応溶液に０℃で水（７．０７ｍＬ）、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（７．０７ｍＬ）、水（２１．２ｍＬ）を加えた。混合物をセライトろ過後、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、標記化合物（１４．２ｇ、９０％）を白色固体として得た。
1H−NMR Spectrum (DMSO−d6)δ(ppm)：4.51(2H,d,J=5.1Hz), 5.14(2H,s), 5.39(1H,t,J=5.3Hz), 6.65(1H,s), 6.92(1H,d,J=8.6Hz), 7.23(1H,s), 7.31−7.48(6H,m).
[製造例１−２−３] ２−（６−ベンジルオキシ−ベンゾフラン−２−イルメチル）−イソインドール−１，３−ジオン
製造例１−２−２に記載の（６−ベンジルオキシ−ベンゾフラン−２−イル）−メタノール（１４．２ｇ、５５．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）溶液に、０℃でフタルイミド（９．０３ｇ、６１．４ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１７．６ｇ、６７ｍｍｏｌ）、ジエチルアゾジカルボキシレート（２９．２ｇ、６７ｍｍｏｌ）を加え、室温で７時間半攪拌した。反応溶液に、室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、標記化合物と副生成物の混合物（１４．３ｇ）を白色固体として得た。これ以上精製することなく次の反応へ進めた。
[製造例１−２−４] Ｃ−（６−ベンジルオキシ−ベンゾフラン−２−イル）−メチルアミン
製造例１−２−３に記載の２−（６−ベンジルオキシ−ベンゾフラン−２−イルメチル）−イソインドール−１，３−ジオン（５．６０ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍＬ）とテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）混合溶液に、室温でヒドラジン一水和物（７．０８ｍＬ、１４６ｍｍｏｌ）を加え、加熱還流下１時間攪拌した。反応溶液に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、標記化合物（１．８３ｇ、５０％）を淡黄色油状物として得た。
1H−NMR Spectrum (DMSO−d6)δ(ppm)：3.76(2H,s), 5.12(2H,s), 6.55(1H,s), 6.89(1H,dd,J=2.0Hz,8.4 Hz), 7.18(1H,s), 7.31(1H,t,J=6.8Hz), 7.36−7.46(5H,m).
[実施例２] ２，６−ジアミノ−Ｎ−（６−エトキシ−ベンゾフラン−２−イルメチル）−ニコチンアミド
製造例２−１に記載の２，６−ジアミノ−Ｎ−（６−ヒドロキシ−ベンゾフラン−２−イルメチル）−ニコチンアミド（１０１ｍｇ、３３９μｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に、室温で５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（６８μＬ、３３９μｍｏｌ）を加えた。反応溶液を減圧下濃縮し、２，６−ジアミノ−Ｎ−（６−ヒドロキシ−ベンゾフラン−２−イルメチル）−ニコチンアミドのナトリウム塩（１３０ｍｇ）を得た。得られたナトリウム塩（４ｍｇ、１３μｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５００μＬ）溶液に、室温でブロモエタン（２．８５ｍｇ、２６．２μｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応溶液をろ過後、ろ液を逆相系高速液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水系移動相（０．１％トリフルオロ酢酸含有）を用いた）にて精製し、標記化合物（２．６ｍｇ、６１％）をトリフルオロ酢酸塩として得た。
MS m/e (ESI) 327.15(MH+)

出発物質２，６−ジアミノ−Ｎ−（６−ヒドロキシ−ベンゾフラン−２−イルメチル）−ニコチンアミドは以下の方法で合成した。
[製造例２−１] ２，６−ジアミノ−Ｎ−（６−ヒドロキシ−ベンゾフラン−２−イルメチル）−ニコチンアミド
実施例１に記載の２，６-ジアミノ−Ｎ−（６−ベンジルオキシ−ベンゾフラン−２−イルメチル）−ニコチンアミド（２３８ｍｇ、６１２μｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）溶液に、０℃でチオアニソール（２８７μＬ、２．４５ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応溶液に０℃で炭酸水素ナトリウム及び水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１０：１）で精製し、標記化合物（１０１ｍｇ、５５％）を淡褐色固体として得た。
1H−NMR Spectrum (DMSO-d6)δ(ppm)：4.43(2H,d,J=5.7Hz), 5.65(1H,d,J=8.6Hz), 6.08(2H,brs), 6.50(1H,s), 6.67(1H,dd,J=2.4Hz,8.4 Hz), 6.84(1H,s), 6.95(2H,brs), 7.29(1H,d,J=8.4Hz), 7.66(1H,d,J=8.6Hz), 8.30(1H,t,J=5.7Hz), 9.45(1H,s).
[実施例３] ２，６−ジアミノ−Ｎ−（６−シクロプロピルメトキシ−ベンゾフラン−２−イルメチル）−ニコチンアミド
実施例２と同様の方法で得た２，６−ジアミノ−Ｎ−（６−ヒドロキシ−ベンゾフラン−２−イルメチル）−ニコチンアミドのナトリウム塩（４００ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）溶液に、室温でシクロプロピルメチルブロマイド（３６４μＬ、３．７５ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０時間攪拌した。反応溶液に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、標記化合物（９９ｍｇ、２３％）を白色固体として得た。
MS m/e (ESI) 353.25(MH+)
1H−NMR Spectrum (DMSO−d6)δ(ppm)：0.019(2H,dt,J=4.9Hz,10.1Hz), 0.27(2H,dt,J=4.8Hz,12.6Hz), 0.90−0.94(1H,m), 3.52(2H,d,J=7.1Hz), 4.17(2H,d,J=5.5Hz), 5.37(1H,d,J=8.6Hz), 5.81(2H,brs), 6.27(1H,s), 6.53(1H,dd,J=2.4Hz,8.6Hz), 6.67(2H,brs), 6.80(1H,s), 7.10(1H,d,J=8.4Hz), 7.38(1H,d,J=8.2Hz), 8.04(1H,t,J=5.7Hz).
[実施例４] ２−アミノ−Ｎ−（６−ベンジルオキシ−ベンゾフラン−２−イルメチル）−６−メトキシメチル−ニコチンアミド
製造例１−２−４に記載のＣ−（６−ベンジルオキシ−ベンゾフラン−２−イル）−メチルアミン（４００ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）溶液に、室温で製造例４−１−５に記載の２−アミノ−６−メトキシメチル−ニコチン酸（３１６ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６６０μＬ、４．７４ｍｍｏｌ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート（９０８ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間半攪拌した。反応溶液に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝１：２）で精製し、標記化合物（４５４ｍｇ、６９％）を白色固体として得た。
1H−NMR Spectrum (DMSO−d6)δ(ppm)：3.32(3H,s), 4.28(2H,s), 4.52(2H,d,J=5.3Hz), 5.11(2H,s), 6.59(1H,d,J=7.9Hz), 6.64(1H,s), 6.90(1H,dd, J=2.4Hz,8.6Hz), 7.13(2H,s), 7.22(1H,d,J=1.8Hz), 7.31(1H,d,J=7.3Hz), 7.37(2H,t,J=7.7Hz), 7.44(3H,t,J=8.4Hz), 7.97(1H,d,J=7.9Hz), 8.96(1H,t,J=5.3Hz).

出発物質２−アミノ−６−メトキシメチル−ニコチン酸は以下の方法で合成した。
[製造例４−１−１Ａ] ２−アミノ−６−クロロ−ニコチニックアシッド
２，６−ジクロロニコチニックアシッド（０．３８ｇ,２ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（７２０ｍｇ,３．８ｍｍｏｌ）を−７８℃で封管中の液体アンモニア（約２０ｍＬ）に加え、２５時間加温（油浴の温度は１１５℃）した。油浴の温度を１２５℃に上げ、さらに１４時間３０分加温した。反応混合物を室温に戻し、アンモニアを留去した。メタノールを加えて析出してきた不溶物を濾去し、ろ液を濃縮して標記化合物（０．２５ｇ,１．４５ｍｍｏｌ,７２％）を固体として得た。
1H−NMR Spectrum (DMSO−d6)δ(ppm):6.63(1H,d,J=8.0Hz), 7.55(2H,brs), 8.02(1H,d,J=8.0Hz).
[製造例４−１−１Ｂ] ２−アミノ−６−クロロ−ニコチニックアシッド
２，６−ジクロロニコチニックアシッド(４０ｇ（純度９０％），０．１９ｍｏｌ)、アセトアミド(８０ｇ，１．４ｍｏｌ)、炭酸カリウム(７８ｇ，０．５６ｍｏｌ)、塩化銅（I）(０．９３ｇ， ９．４ｍｍｏｌ)およびキシレン（８０ｍＬ）の混合物にトリス（２−（２−メトキシエトキシ）エチル）アミン(３．０ｍＬ，９．４ｍｍｏｌ)を加え、１４５℃で終夜攪拌した。放冷後、反応液に塩化銅（I）(０．４６ｇ，４．６ｍｍｏｌ)を加え、１４５℃で終夜攪拌した。反応液を１０５℃に冷却した後、水（１００ｍＬ）を加え、同温で１時間攪拌し、室温まで放冷した。その反応液を５Ｎ塩酸（１５０ｍＬ）とクエン酸水溶液で中和後、酢酸エチルを加えた。その混合液をセライトを用いてろ過した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、減圧下溶媒を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)により精製し、酢酸エチル−ヘキサン系より再結晶を行い、標記化合物(１．４ｇ，８．３ｍｍｏｌ，４．５％)を白色結晶として得た。
1H−NMR Spectrum (DMSO−d6)δ(ppm):6.61(1H,d,J=8.1Hz), 7.53(2H,brs), 8.01(1H，d,J=8.1Hz).
[製造例４−１−２] ２−アミノ−６−クロロ−ニコチン酸 メチル エステル
メタノール(５０ｍＬ)に氷冷下で濃硫酸(２５ｍＬ)と製造例４−１−１Ａ（または４−１−１Ｂ）に記載の２−アミノ−６−クロロ−ニコチン酸(４．３ｇ，２５ｍｍｏｌ)を加え、７０℃で５時間攪拌した。放冷後、その反応液を炭酸水素ナトリウム（９０ｇ）水溶液で中和した。生成した固体をろ過し標記化合物(３．２ｇ，１７ｍｍｏｌ，６８％)を淡褐色固体として得た。
1H−NMR Spectrum (CDCl3)δ(ppm):3.88(3H,s), 6.62(1H,d,J=8.2Hz), 8.05(1H,d,J=8.1Hz).
[製造例４−１−３] トリブチル−メトキシメチル−スズ
ジイソプロピルアミン（９．４ｍＬ，６７ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）の混合物に−７８℃でｎ−ブチルリチウム（２．４Ｍ ｎ−ヘキサン溶液、２５ｍＬ、６１ｍｍｏｌ）を滴下し、同温で３０分間攪拌した。同温で水素化トリブチルスズ（１６ｍＬ、６１ｍｍｏｌ）を滴下後、氷冷下３０分間攪拌した。反応液を−７８℃とし、クロロメチル メチル エーテル（４．６ｍＬ、６１ｍｍｏｌ）を滴下後、徐々に室温まで昇温した。反応液に水（１００ｍＬ）を加え、ジエチルエーテル（３００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧下溜去した。残渣を中性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン/酢酸エチル＝３０/１）にて精製し、標記化合物（１８ｇ，０．５２ｍｍｏｌ，８６％）を無色油状物として得た。
1H−NMR Spectrum (CDCl3)δ(ppm):0.88-0.93(15H,m), 1.26-1.35(6H,m), 1.47−1.55(6H,m), 3.30(3H,s), 3.71(2H,t,J=6.8Hz).
[製造例４−１−４] ２−アミノ−６−メトキシメチル−ニコチン酸 メチル エステル
製造例４−１−２に記載の２−アミノ−６−クロロ−ニコチン酸 メチル エステル(１．４ｇ，７．６ｍｍｏｌ)、製造例４−１−３に記載のトリブチル−メトキシメチル−スズ(３．１ｇ，９．１ｍｍｏｌ)、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４４０ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルピロリジノン（２０ｍＬ）の混合物を１３０℃で３．５時間攪拌した。反応液を放冷し、氷冷下フッ化カリウム水溶液と酢酸エチルを加え、セライトを用いてろ過した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧下溜去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン/酢酸エチル＝２/１）にて精製し、標記化合物（０．９３ｇ，４．７ｍｍｏｌ，６３％）を淡褐色油状物として得た。
1H−NMR Spectrum (CDCl3)δ(ppm):3.47(3H,s), 3.88(3H,s), 4.41(2H,s), 6.74(1H,d,J=7.9Hz), 8.14(1H,d,J=7.9Hz).
[製造例４−１−５] ２−アミノ−６−メトキシメチル−ニコチン酸
製造例４−１−４に記載の２−アミノ−６−メトキシメチル−ニコチン酸 メチル エステル(２．９ｇ，１５ｍｍｏｌ)、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）、メタノール（７．５ｍＬ）、水（７．５ｍＬ）の混合物に、水酸化リチウム１水和物（１．２ｇ，２９ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に酢酸（１．７ｍＬ，２９ｍｍｏｌ）を加え、減圧下溶媒溜去した。その残渣をメタノール/酢酸エチル（＝１/３）に溶解し、シリカゲルを用いてろ過した。そのろ液を集め、減圧下濃縮し、残渣を水で洗浄し、標記化合物（２．１ｇ，１２ｍｍｏｌ，８０％）を淡黄色固体として得た。
1H−NMR Spectrum (DMSO−d6)δ(ppm):3.32(3H,s), 4.29(2H,s), 6.61(1H,d,J=7.9Hz), 7.16(2H,brs), 8.02(1H,d,J=7.9Hz).
[実施例５] Ｎ−（６−アリルオキシ−ベンゾフラン−２−イルメチル）２−アミノ−６−メトキシメチル−ニコチンアミド
製造例５−１に記載の２−アミノ−Ｎ−（６−ヒドロキシ−ベンゾフラン−２−イルメチル）−６−メトキシメチル−ニコチンアミド（３３１ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（７ｍＬ）溶液に、室温で５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２０２μＬ、１．０１ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を減圧下濃縮し、２−アミノ−Ｎ−（６−ヒドロキシ−ベンゾフラン−２−イルメチル）−６−メトキシメチル−ニコチンアミドのナトリウム塩（４１６ｍｇ）を得た。得られたナトリウム塩（３０ｍｇ、８６μｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液に、室温でアリルブロマイド（２９．７μＬ、３４４μｍｏｌ）を加え、室温で２３時間攪拌した。反応溶液に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝１：２）で精製し、標記化合物（１７ｍｇ、５４％）を白色固体として得た。
MS m/e (ESI) 368.28(MH+)
1H−NMR Spectrum (DMSO−d6)δ(ppm)：3.40(3H,s), 4.30(2H,s), 4.55(2H,d,J=5.5Hz), 4.59(2H,d,J=5.3Hz), 5.26(1H,d,J=10.4Hz), 5.41(1H,dd,J=1.7Hz,17.2Hz), 6.00−6.11(1H,m), 6.62(1H,d,J=7.7Hz), 6.66(1H,s), 6.87(1H,dd,J=2.2Hz,8.4Hz), 7.16(2H,s), 7.17(1H,s), 7.44(1H,d,J=8.4Hz), 8.00(1H,d,J=7.9 Hz), 8.99(1H,t,J=5.5Hz).

出発物質２−アミノ−Ｎ−（６−ヒドロキシ−ベンゾフラン−２−イルメチル）−６−メトキシメチル−ニコチンアミドは以下の方法で合成した。
[製造例５−１] ２−アミノ−Ｎ−（６−ヒドロキシ−ベンゾフラン−２−イルメチル）−６−メトキシメチル−ニコチンアミド
実施例４に記載の２−アミノ−Ｎ−（６−ベンジルオキシ−ベンゾフラン−２−イルメチル）−６−メトキシメチル−ニコチンアミド（５５７ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（１１ｍＬ）溶液に、０℃でチオアニソール（６２６μＬ、５．３５ｍｍｏｌ）を加え、０℃で３時間攪拌した。反応溶液に０℃で炭酸水素ナトリウム及び水を加え、酢酸エチル及びテトラヒドロフランで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１０：１）で精製し、標記化合物（３３１ｍｇ、７６％）を白色固体として得た。
1H−NMR Spectrum (DMSO−d6)δ(ppm)：3.32(3H,s), 4.27(2H,s), 4.49(2H,d,J=4.8Hz), 6.57(1H,s), 6.59(1H,d,J=8.2Hz), 6.67(1H,dd,J=2.0Hz,8.4Hz), 6.84(1H,s), 7.12(2H,brs), 7.30(1H,d,J=8.4Hz), 7.97(1H,d,J=7.9Hz), 8.93(1H,t,J=5.3 Hz), 9.45(1H,s).
[実施例６] ２−アミノ−Ｎ−（６−シクロプロピルメトキシ−ベンゾフラン−２−イルメチル）−６−メトキシメチル−ニコチンアミド
製造例５−１に記載の２−アミノ−Ｎ−（６−ヒドロキシ−ベンゾフラン−２−イルメチル）−６−メトキシメチル−ニコチンアミド（３３１ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（７ｍＬ）溶液に、室温で５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２０２μＬ、１．０１ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を減圧下濃縮し、２−アミノ−Ｎ−（６−ヒドロキシ−ベンゾフラン−２−イルメチル）−６−メトキシメチル−ニコチンアミドのナトリウム塩（４１６ｍｇ）を得た。得られたナトリウム塩（３０ｍｇ、８６μｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液に、室温でシクロプロピルメチル ブロマイド（３３．３μＬ、３４３μｍｏｌ）を加え、室温で１７．５時間攪拌した。反応溶液に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝１：２）で精製し、標記化合物（１９ｍｇ、５８％）を白色固体として得た。
MS m/e (ESI) 382.27(MH+)
1H−NMR Spectrum (DMSO−d6)δ(ppm)：0.02(2H,dt,J=5.2Hz,10.4Hz), 0.27(2H,dt,J=6.0Hz,12.0Hz), 0.91−0.96(1H,m), 3.04(3H,s), 3.53(2H,d,J=7.1Hz), 3.99(2H,s), 4.24(2H,d,J=5.3Hz), 6.31(1H,d,J=7.9 Hz), 6.34(1H,s), 6.54(1H,dd,J=1.5Hz,8.6Hz), 6.82(1H,s), 6.85(2H,s), 7.12(1H,d,J=8.8Hz), 7.69(1H,d,J=8.1Hz), 8.68(1H,t,J=5.2Hz).
[実施例７] ２−アミノ−Ｎ−（５−ベンジルオキシ−ベンゾフラン−２−イルメチル）−６−メトキシメチル−ニコチンアミド
製造例７−１−６に記載のＣ−（５−ベンジルオキシ−ベンゾフラン−２−イル）−メチルアミン（１３５ｍｇ、５３３μｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に、室温で製造例４−１−５に記載の２−アミノ−６−メトキシメチル−ニコチン酸（１０７ｍｇ、５８６μｍｏｌ）、トリエチルアミン（２２３μＬ、１．６０ｍｍｏｌ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート（３０６ｍｇ、６９３μｍｏｌ）を加え、室温で２７時間攪拌した。反応溶液に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝１：５）で精製し、標記化合物（１６６ｍｇ、７５％）を白色固体として得た。
1H−NMR Spectrum (DMSO−d6)δ(ppm)：3.35(3H,s), 4.03(2H,s), 4.56(2H,d,J=5.3Hz), 5.11(2H,s), 6.62(1H,d,J=8.2Hz), 6.67(1H,s), 6.93(1H,dd,J=2.6Hz,9.0Hz), 7.15(2H,brs), 7.19(1H,d,J=2.6Hz), 7.32(1H,t,J=7.1Hz), 7.39(2H,t,J=7.1Hz), 7.43-7.47(3H,m), 8.00(1H,d,J=7.9Hz), 9.01(1H,t,J=5.5Hz).

出発物質Ｃ−（５−ベンジルオキシ−ベンゾフラン−２−イル）−メチルアミンは以下の方法で合成した。
[製造例７−１−１] ２，５−ビス−ベンジルオキシ−ベンズアルデヒド
２，５−ジヒロドキシベンズアルデヒド（１０．０ｇ、７２．４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）溶液に、０℃で水素化ナトリウム（５．７９ｇ、１４５ｍｍｏｌ）、ベンジルブロマイド（１８．９ｍＬ、１５９ｍｍｏｌ）を加え、室温で２４時間攪拌した。反応溶液に０℃で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、標記化合物（１７．６ｇ、７６％）を白色固体として得た。
1H−NMR Spectrum (DMSO−d6)δ(ppm)：5.11(2H,s), 5.24(2H,s), 7.27−7.50(13H,m), 10.38(1H,s).
[製造例７−１−２] ５−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド
マグネシウム（３０５ｍｇ、１２．６ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（７．５ｍＬ）とトルエン（７．５ｍＬ）混合懸濁液に、０℃で臭素（３５４μＬ、６．９１ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下室温で５分攪拌した後、５分加熱還流した。反応溶液を室温まで冷却した後、製造例７−１−１に記載の２，５−ビス−ベンジルオキシ−ベンズアルデヒド（２．００ｇ、６．２８ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）溶液を加え、窒素雰囲気下室温で２４時間攪拌した。更に、加熱還流下６時間攪拌した後、反応溶液を室温まで冷却した。析出した固体をろ取し、トルエンで洗浄した。ろ取した固体に１Ｎ塩酸水溶液（２０ｍＬ）を加え、加熱還流下１時間攪拌した。反応溶液を室温まで冷却し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝１：１）で洗浄し、標記化合物（８３０ｍｇ、５８％）を淡黄色固体として得た。
1H−NMR Spectrum (CDCl3)δ(ppm)：5.07(2H,s), 6.94(1H,d,J=9.0Hz), 7.08(1H,d,J=2.9Hz), 7.22(1H,dd,J=3.1Hz,9.0Hz), 7.33−7.44(5H,m), 9.84(1H,s), 10.67(1H,s).
[製造例７−１−３] ５−ベンジルオキシ−ベンゾフラン−２−カルボキシリック アシッド エチル エステル
製造例７−１−２に記載の５−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド（８３０ｍｇ、３．６４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に、室温でブロモ酢酸エチル（４４６μＬ、４．００ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．０１ｇ、７．２８ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃で８時間攪拌した。反応溶液に０℃で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、標記化合物（８９０ｍｇ、８３％）を淡黄色油状物として得た。
1H−NMR Spectrum (DMSO−d6)δ(ppm)：1.33(3H,t,J=7.1Hz), 4.35(2H,q,J=7.1Hz), 5.15(2H,s), 7.21(1H,dd,J=2.6Hz,9.0Hz), 7.32−7.42(4H,m), 7.48(2H,d,J=7.0Hz), 7.66(1H,d,J=9.3Hz), 7.68(1H,s).
[製造例７−１−４] （５−ベンジルオキシ−ベンゾフラン−２−イル）−メタノール
製造例７−１−３に記載の５−ベンジルオキシ−ベンゾフラン−２−カルボキシリック アシッド エチル エステル（８９０ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、０℃で水素化アルミニウムリチウム（３４２ｍｇ、９．００ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応溶液に０℃で水（３４２μＬ）、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３４２μＬ）、水（１．０３ｍＬ）を加え、セライトろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、標記化合物（５６１ｍｇ、７４％）を白色固体として得た。
1H−NMR Spectrum (DMSO−d6)δ(ppm)：4.53(2H,d,J=5.5Hz), 5.11(2H,s), 5.44(1H,t,J=5.7Hz), 6.67(1H,s), 6.93(1H,dd,J=2.4Hz,8.8Hz), 7.20(1H,d,J=2.2Hz), 7.33(1H,t,J=7.1Hz), 7.38−7.47(5H,m).
[製造例７−１−５] ２−（５−ベンジルオキシ−ベンゾフラン−２−イルメチル）−イソインドール−１，３−ジオン
製造例７−１−４に記載の（５−ベンジルオキシ−ベンゾフラン−２−イル）−メタノール（５６１ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、０℃でフタルイミド（３５８ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（６９６ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）、ジエチルアゾジカルボキシレート（１．２１ｍＬ、２．６５ｍｍｏｌ）を加え、室温で９時間攪拌した。反応溶液に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝７：３）で精製し、標記化合物（６３５ｍｇ、７５％）を白色固体として得た。
1H−NMR Spectrum (DMSO−d6)δ(ppm)：4.92(2H,s), 5.10(2H,s), 6.81(1H,s), 6.93(1H,dd,J=2.4Hz,9.0Hz), 7.17(1H,d,J=2.4Hz), 7.31(1H,t,J=7.0Hz), 7.36−7.46(5H,m), 7.83−7.94(4H,m).
[製造例７−１−６] Ｃ−（５−ベンジルオキシ−ベンゾフラン−２−イル）−メチルアミン
製造例７−１−５に記載の２−（５−ベンジルオキシ−ベンゾフラン−２−イルメチル）−イソインドール−１，３−ジオン（６３５ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）のエタノール（６ｍＬ）とテトラヒドロフラン（６ｍＬ）混合溶液に、室温でヒドラジン一水和物（８０５μＬ、１６．６ｍｍｏｌ）を加え、加熱還流下１時間攪拌した。反応溶液に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、標記化合物（３３７ｍｇ、８０％）を白色固体として得た。
1H−NMR Spectrum (DMSO−d6)δ(ppm)：3.78(2H,s), 5.11(2H,s), 6.60(1H,s), 6.89(1H,dd,J=2.6Hz,8.6Hz), 7.17(1H,d,J=2.6Hz), 7.33(1H,t,J=7.0Hz), 7.38−7.41(3H,m), 7.46(2H,d,J=8.1Hz).
[実施例８] ２，６−ジアミノ−Ｎ−（６−ブト−２−イニルオキシ−ベンゾフラン−２−イルメチル）−ニコチンアミド
実施例１と同様の手法により、製造例８−１−３に記載のＣ−（６−ブト−２−イニルオキシ−ベンゾフラン−２−イル）−メチルアミンから標記化合物を得た。
1H−NMR Spectrum (DMSO−d6)δ(ppm)：1.81(3H,s), 4.46(2H,d,J=5.6Hz), 4.74(2H,d,J=1.8Hz), 5.65(1H,d,J=8.4Hz), 6.09(2H,brs), 6.58(1H,s), 6.83(1H,dd,J=1.5Hz,8.6Hz), 6.95(2H,brs), 7.16(1H,s), 7.42(1H,d,J=8.4Hz), 7.66(1H,d,J=8.6Hz), 8.33(1H,t,J=5.7Hz).

出発物質Ｃ−（６−ブト−２−イニルオキシ−ベンゾフラン−２−イル）−メチルアミンは以下の方法で合成した。
[製造例８−１−１] ６−ブト−２−イニルオキシ−ベンゾフラン−２−カルボキシリック アシッド エチル エステル
６−ヒドロキシ−ベンゾフラン−２−カルボキシリック アシッド エチル エステル（２５０ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）混合溶液に、室温で水素化ナトリウム（５８ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）と１−ブロモ−２−ブチン（１２７μＬ）を加え、室温で１時間半攪拌した。反応溶液に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝５：１）で精製し、標記化合物（２５４ｍｇ、８１％）を白色固体として得た。
1H−NMR Spectrum (CDCl3)δ(ppm)：1.42(3H,t,J=7.2Hz), 1.87(3H,s), 4.43(2H,q,J=7.2Hz), 4.70(2H,s), 6.97(1H,dd,J=1.6Hz,8.4Hz), 7.20(1H,s), 7.46(1H,s), 7.53(1H,d,J=8.4Hz).
[製造例８−１−２] （６−ブト−２−イニルオキシ−ベンゾフラン−２−イル）−メタノール
製造例７−１−４と同様の手法により、製造例８−１−１に記載の６−ブト−２−イニルオキシ−ベンゾフラン−２−カルボキシリック アシッド エチル エステル（２５４ｍｇ、９８３μｍｏｌ）から標記化合物（１９８ｍｇ、９３％）を白色固体として得た。
1H−NMR Spectrum (CDCl3)δ(ppm)：1.85(1H,t,J=6.2Hz), 1.87(3H,t,J=2.2Hz), 4.69(2H,q,J=2.2Hz), 4.74(2H,d,J=6.2Hz), 6.60(1H,s), 6.91(1H,dd,J=2.4Hz,8.6Hz), 7.11(1H,d,J=1.8Hz), 7.42(1H,d,J=8.6Hz).
[製造例８−１−３] Ｃ−（６−ブト−２−イニルオキシ−ベンゾフラン−２−イル）−メチルアミン
製造例７−１−５と同様の手法により、製造例８−１−２に記載の（６−ブト−２−イニルオキシ−ベンゾフラン−２−イル）−メタノール（１９８ｍｇ、９１６μｍｏｌ）から２−（６−ブト−２−イニルオキシ−ベンゾフラン−２−イルメチル）−イソインドール−１，３−ジオンを粗生成物（２１４ｍｇ）として得た。続いて、製造例７−１−６と同様の手法により、粗体２−（６−ブト−２−イニルオキシ−ベンゾフラン−２−イルメチル）−イソインドール−１，３−ジオン（２１４ｍｇ）から標記化合物（１２０ｍｇ）を淡黄色油状物（粗生成物）として得た。
[実施例９] Ｎ−（６−アリルオキシ−ベンゾフラン−２−イルメチル）−２，６-ジアミノ−ニコチンアミド
実施例３と同様の手法により２，６−ジアミノ−Ｎ−（６−ヒドロキシ−ベンゾフラン−２−イルメチル）−ニコチンアミドのナトリウム塩から標記化合物を得た。
MS m/e (ESI) 339.25(MH+)
1H−NMR Spectrum (DMSO−d6)δ(ppm)：4.45(2H,d,J=5.5Hz), 4.56(2H,d,J=5.1Hz), 5.24(1H,d,J=10.6Hz), 5.39(1H,dd,J=1.8Hz,17.4Hz), 5.65(1H,d,J=8.6Hz), 5.98−6.07(1H,m), 6.09(2H,brs), 6.56(1H,s), 6.83(1H,dd,J=2.4Hz,8.6Hz), 6.95(2H, brs), 7.13(1H,d,J=1.8Hz), 7.40(1H,d,J=8.6Hz), 7.65(1H,d,J=8.6Hz), 8.32(1H,t,J=5.6Hz).

実施例１０から実施例２３は、実施例２と同様の手法により標記化合物を得た。
[実施例１０] ２，６−ジアミノ−Ｎ−（６−プロポキシ−ベンゾフラン−２−イルメチル）−ニコチンアミド
MS m/e (ESI) 341.19(MH+)
[実施例１１] ２，６−ジアミノ−Ｎ−（６−ブトキシ−ベンゾフラン−２−イルメチル）−ニコチンアミド
MS m/e (ESI) 355.23(MH+)
[実施例１２] ２，６−ジアミノ−Ｎ−（６−ペンチルオキシ−ベンゾフラン−２−イルメチル）−ニコチンアミド
MS m/e (ESI) 369.27(MH+)
[実施例１３] ２，６−ジアミノ−Ｎ−（６−イソブトキシ−ベンゾフラン−２−イルメチル）−ニコチンアミド
MS m/e (ESI) 355.28(MH+)
[実施例１４] ２，６−ジアミノ−Ｎ−（６−（３−メチル−ブトキシ）−ベンゾフラン−２−イルメチル）−ニコチンアミド
MS m/e (ESI) 369.31(MH+)
[実施例１５] ２，６−ジアミノ−Ｎ−（６−（２−メチル−ブトキシ）−ベンゾフラン−２−イルメチル）−ニコチンアミド
MS m/e (ESI) 369.33(MH+)
[実施例１６] ２，６−ジアミノ−Ｎ−（６−（２，２−ジメチル−プロポキシ）−ベンゾフラン−２−イルメチル）−ニコチンアミド
MS m/e (ESI) 369.33(MH+)
[実施例１７] ２，６−ジアミノ−Ｎ−（６−（３−メチル−ブト−２−エニルオキシ）−ベンゾフラン−２−イルメチル）−ニコチンアミド
MS m/e (ESI) 367.31(MH+)
[実施例１８] ２，６−ジアミノ−Ｎ−（６−ブト−２−エニルオキシ−ベンゾフラン−２−イルメチル）−ニコチンアミド
MS m/e (ESI) 353.31(MH+)
[実施例１９] ２，６−ジアミノ−Ｎ−（６−プロプ−２−イニルオキシ−ベンゾフラン−２−イルメチル）−ニコチンアミド
MS m/e (ESI) 337.28(MH+)
[実施例２０] ２，６−ジアミノ−Ｎ−（６−（２−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンゾフラン−２−イルメチル）−ニコチンアミド
MS m/e (ESI) 407.16(MH+)
[実施例２１] ２，６−ジアミノ−Ｎ−（６−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンゾフラン−２−イルメチル）−ニコチンアミド
MS m/e (ESI) 407.23(MH+)
[実施例２２] ２，６−ジアミノ−Ｎ−（６−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンゾフラン−２−イルメチル）−ニコチンアミド
MS m/e (ESI) 407.20(MH+)
[実施例２３] ２，６−ジアミノ−Ｎ−（６−（２−クロロ−ベンジルオキシ）−ベンゾフラン−２−イルメチル）−ニコチンアミド
MS m/e (ESI) 423.24(MH+)
実施例２４から実施例３５は、実施例６と同様の反応により合成し、逆相系高速液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水系移動相（０．１％トリフルオロ酢酸含有）を用いた）にて精製し、標記化合物を得た。
[実施例２４] ２−アミノ−Ｎ−（６−メトキシ−ベンゾフラン−２−イルメチル）−６−メトキシメチル−ニコチンアミド
MS m/e (ESI) 342.36(MH+)
[実施例２５] ２−アミノ−Ｎ−（６−ブトキシ−ベンゾフラン−２−イルメチル）−６−メトキシメチル−ニコチンアミド
MS m/e (ESI) 384.40(MH+)
[実施例２６] ２−アミノ−６−メトキシメチル−Ｎ−（６−ペンチルオキシ−ベンゾフラン−２−イルメチル）−ニコチンアミド
MS m/e (ESI) 398.42(MH+)
[実施例２７] ２−アミノ−Ｎ−（６−イソブトキシ−ベンゾフラン−２−イルメチル）−６−メトキシメチル−ニコチンアミド
MS m/e (ESI) 384.15(MH+)
[実施例２８] ２−アミノ−６−メトキシメチル−Ｎ−（６−（３−メチル−ブトキシ）−ベンゾフラン−２−イルメチル）−ニコチンアミド
MS m/e (ESI) 398.34(MH+)
[実施例２９] ２−アミノ−６−メトキシメチル−Ｎ−（６−（２−メチル−ブトキシ）−ベンゾフラン−２−イルメチル）−ニコチンアミド
MS m/e (ESI) 398.43(MH+)
[実施例３０] ２−アミノ−Ｎ−（６−（２，２−ジメチル−プロポキシ）−ベンゾフラン−２−イルメチル）−６−メトキシメチル−ニコチンアミド
MS m/e (ESI) 398.43(MH+)
[実施例３１] ２−アミノ−６−メトキシメチル−Ｎ−（６−（３−メチル−ブト−２−エニルオキシ）−ベンゾフラン−２−イルメチル）−ニコチンアミド
MS m/e (ESI) 396.40(MH+)
[実施例３２] ２−アミノ−Ｎ−（６−ブト−２−イニルオキシ−ベンゾフラン−２−イルメチル）−６−メトキシメチル−ニコチンアミド
MS m/e (ESI) 380.24(MH+)
[実施例３３] ２−アミノ−６−メトキシメチル−Ｎ−（６−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルメトキシ）−ベンゾフラン−２−イルメチル）−ニコチンアミド
MS m/e (ESI) 426.28(MH+)
[実施例３４] ２−アミノ−Ｎ−（６−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンゾフラン−２−イルメチル）−６−メトキシメチル−ニコチンアミド
MS m/e (ESI) 436.26(MH+)
[実施例３５] ２−アミノ−Ｎ−（６−（２−クロロ−ベンジルオキシ）−ベンゾフラン−２−イルメチル）−６−メトキシメチル−ニコチンアミド
MS m/e (ESI) 452.23(MH+)

実施例３６から実施例４３は、実施例６と同様の手法により標記化合物を得た。
[実施例３６] ２−アミノ−Ｎ−（６−エトキシ−ベンゾフラン−２−イルメチル）−６−メトキシメチル−ニコチンアミド
MS m/e (ESI) 356.37(MH+)
1H−NMR Spectrum (CDCl3)δ(ppm)：1.44(3H,t,J=7.0Hz), 3.45(3H,s), 4.05(2H,q,J=7.0Hz), 4.39(2H,s), 4.69(2H,d,J=5.5Hz), 6.41(2H,brs), 6.47(1H,t,J=4.8Hz), 6.58(1H,s), 6.70(1H,dd,J=0.37Hz,7.9Hz), 6.85(1H,dd,J=2.2Hz,8.4Hz), 6.97(1H,s), 7.37(1H,d,J=8.6Hz), 7.64(1H,d,J=7.9Hz).
[実施例３７] ２−アミノ−６−メトキシメチル−Ｎ−（６−プロポキシ−ベンゾフラン−２−イルメチル）−ニコチンアミド
MS m/e (ESI) 370.39(MH+)
1H−NMR Spectrum (CDCl3)δ(ppm)：1.05(3H,t,J=7.3Hz), 1.83(2H,dt,J=6.8Hz,7.3Hz), 3.45(3H,s), 3.94(2H,t,J=6.6Hz), 4.39(2H,s), 4.69(2H,d,J=5.5Hz), 6.40(2H,brs), 6.46(1H,t,J=5.3Hz), 6.58(1H,s), 6.69(1H,d, J=7.9Hz), 6.85(1H,dd,J=2.2Hz,8.6Hz), 6.97(1H,d,J=2.0Hz), 7.37(1H,d,J=8.4Hz), 7.64(1H,d,J=7.9Hz).
[実施例３８] ２−アミノ−Ｎ−（６−ブト−２−エニルオキシ−ベンゾフラン−２−イルメチル）−６−メトキシメチル−ニコチンアミド
MS m/e (ESI) 382.39(MH+)
1H−NMR Spectrum (CDCl3)δ(ppm)：1.76(3H,t,J=6.2Hz), 3.45(3H,s), 4.39(2H,s), 4.48(2H,dt,J=1.1Hz,6.0Hz), 4.69(2H,d,J=5.7Hz), 5.69−5.80(1H,m), 5.84−5.93(1H, m), 6.40(2H,brs), 6.47(1H,t,J=5.3Hz), 6.58(1H,s), 6.69(1H,d,J=7.9Hz), 6.87(1H,ddd,J=2.0Hz,3.8Hz,8.6Hz), 6.99(1H,dd,J=2.0Hz,4.2Hz), 7.37(1H,dd,J=3.1Hz,8.4Hz), 7.63(1H,d,J=7.9Hz).
[実施例３９] ２−アミノ−６−メトキシメチル−Ｎ−（６−プロプ−２−イニルオキシ−ベンゾフラン−２−イルメチル）−ニコチンアミド
MS m/e (ESI) 366.37(MH+)
1H−NMR Spectrum (CDCl3)δ(ppm)：2.54(1H,t,J=2.4Hz), 3.45(3H,s), 4.39(2H,s), 4.70(2H,d,J=5.5Hz), 4.72(2H,d,J=2.2Hz), 6.41(2H,brs), 6.47(1H,t,J=5.1Hz), 6.60(1H,s), 6.70(1H,d,J=7.9Hz), 6.92(1H,dd,J=2.2Hz, 8.4Hz), 7.10(1H,d,J=1.8Hz), 7.41(1H,d,J=8.6Hz), 7.64(1H,d,J=7.9Hz).
[実施例４０] ２−アミノ−Ｎ−（６−（２−メトキシ−エトキシ）−ベンゾフラン−２−イルメチル）−６−メトキシメチル−ニコチンアミド
MS m/e (ESI) 386.24(MH+)
1H−NMR Spectrum (CDCl3)δ(ppm)：3.44(3H,s), 3.47(3H,s), 3.78(2H,t,J=4.8Hz), 4.15(2H,t,J=4.8Hz), 4.39(2H,s), 4.70(2H,d,J=5.5Hz), 6.40(2H,brs), 6.44(1H,brs), 6.60(1H,s), 6.71(1H,d,J=7.9Hz), 6.90(1H,dd,J=2.2Hz,7.9Hz), 7.01(1H,s), 7.38(1H,d,J=8.6Hz), 7.65(1H,d,J=7.9Hz).
[実施例４１] ２−アミノ−Ｎ−（６−（２−エトキシ−エトキシ）−ベンゾフラン−２−イルメチル）−６−メトキシメチル−ニコチンアミド
MS m/e (ESI) 400.27(MH+)
1H−NMR Spectrum (DMSO−d6)δ(ppm)：1.11(3H,t,J=7.0Hz), 3.32(3H,s), 3.48(2H,q,J=7.0Hz), 3.68(2H,t,J=4.8Hz), 4.08(2H,t,J=4.8Hz), 4.27(2H,s), 4.52(2H,d,J=4.2Hz), 6.59(1H,d,J=7.9Hz), 6.63(1H,s), 6.83(1H,dd,J=2.2Hz,8.4Hz), 7.10−7.16(3H,m), 7.41(1H,d,J=8.4Hz), 7.97(1H,d,J=8.1Hz), 8.96(1H,t,J=5.1Hz).
[実施例４２] ２−アミノ−Ｎ−（６−（２−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンゾフラン−２−イルメチル）−６−メトキシメチル−ニコチンアミド
MS m/e (ESI) 436.26(MH+)
1H−NMR Spectrum (CDCl3)δ(ppm)：3.45(3H,s), 4.39(2H,s), 4.69(2H,d,J=5.5Hz), 5.16(2H,s), 6.41(2H,brs), 6.47(1H,t,J=5.3Hz), 6.59(1H,s), 6.69(1H,d,J=7.9Hz), 6.94(1H,dd,J=2.2Hz,8.6Hz), 7.07(1H,d,J=2.2Hz), 7.07-7.12(1H,m), 7.16(1H,dt,J=0.92Hz,7.5Hz), 7.29−7.34(1H,m), 7.39(1H,d,J=8.6Hz), 7.52(1H,dt,J=1.7Hz,7.5Hz), 7.64(1H,d,J=8.1Hz).
[実施例４３] ２−アミノ−Ｎ−（６−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンゾフラン−２−イルメチル）−６−メトキシメチル−ニコチンアミド
MS m/e (ESI) 436.26(MH+)
1H−NMR Spectrum (DMSO−d6)δ(ppm)：3.32(3H,s), 4.27(2H,s), 4.52(2H,d,J=4.8Hz), 5.14(2H,s), 6.59(1H,d,J=8.1Hz), 6.64(1H,s), 6.91(1H,dd,J=2.2Hz,8.4Hz), 7.13(3H,brs), 7.22(1H,s), 7.26−7.29(2H,m), 7.39−7.44(2H,m), 7.97(1H,d,J=8.1Hz), 8.96(1H,brs).
[実施例４４] ２−アミノ−６−メトキシメチル−Ｎ−（６−（ピリジン−２−イルメトキシ）−ベンゾフラン−２−イルメチル）−ニコチンアミド
製造例５−１に記載の２−アミノ−Ｎ−（６−ヒドロキシ−ベンゾフラン−２−イルメチル）−６−メトキシメチル−ニコチンアミド（２０ｍｇ、６１μｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に、室温で２−（ヒドロキシメチル）ピリジン（６．５μＬ、６７μｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１９．２ｍｇ、７３μｍｏｌ）、ジエチルアゾジカルボキシレート（３３μＬ、７３μｍｏｌ）を加え、室温で３０分攪拌した。反応溶液をろ過後、逆相系高速液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水系移動相（０．１％トリフルオロ酢酸含有）を用いた）にて精製し、標記化合物と２−アミノ−Ｎ−（６−ヒドロキシ−ベンゾフラン−２−イルメチル）−６−メトキシメチル−ニコチンアミドの混合物を得た。続いて、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１０：１）で精製し、標記化合物（６ｍｇ、２４％）を白色固体として得た。
MS m/e (ESI) 419.26(MH+)
1H−NMR Spectrum (CDCl3)δ(ppm)：3.45(3H,s), 4.39(2H,s), 4.69(2H,d,J=5.5Hz), 5.24(2H,s), 6.40(2H,brs), 6.44(1H, brs), 6.60(1H,s), 6.71(1H,d,J=8.1Hz), 6.96(1H,dd,J=2.2Hz,8.6Hz), 7.06(1H,d,J=2.2Hz), 7.24(1H,ddd,J=1.1Hz,4.9Hz,7.5Hz), 7.40(1H,d,J=8.4Hz), 7.54(1H,d,J=7.9Hz), 7.64(1H,d,J=7.9Hz), 7.72(1H,ddd,J=1.8Hz,5.9Hz,7.7Hz), 8.61(1H,d,J=4.2Hz).
[実施例４５] ２−アミノ−６−メトキシメチル−Ｎ−（６−（ピリジン−３−イルメトキシ）−ベンゾフラン−２−イルメチル）−ニコチンアミド
実施例４４と同様の手法により、標記化合物を得た。
MS m/e (ESI) 419.36(MH+)
1H−NMR Spectrum (CDCl3)δ(ppm)：3.45(3H,s), 4.39(2H,s), 4.70(2H,d,J=5.5Hz), 5.10(2H,s), 6.41(2H,brs), 6.52(1H,brs), 6.61(1H,s), 6.71(1H,d,J=7.9Hz), 6.93(1H,dd,J=2.2Hz,8.6Hz), 7.05(1H,s), 7.33(1H,dd,J=4.9Hz,7.9Hz), 7.41(1H,d,J=8.4Hz), 7.66(1H,d,J=7.9Hz), 7.80(1H,d,J=7.9Hz), 8.59(1H,d,J=4.0Hz), 8.69(1H,s).
[実施例４６] ２−アミノ−６−メトキシメチル−Ｎ−（６−（ピリジン−４−イルメトキシ）−ベンゾフラン−２−イルメチル）−ニコチンアミド
実施例４４と同様の手法により、標記化合物を得た。
MS m/e (ESI) 419.39(MH+)
1H−NMR Spectrum (CDCl3)δ(ppm)：3.46(3H,s), 4.39(2H,s), 4.70(2H,d,J=5.7Hz), 5.13(2H,s), 6.41(2H,brs), 6.43(1H,brs), 6.61(1H,s), 6.71(1H,d,J=7.9Hz), 6.93(1H,dd,J=2.2Hz,8.4Hz), 7.01(1H,d,J=2.2Hz), 7.37(2H,d,J=6.0Hz), 7.42(1H,d,J=8.6Hz), 7.64(1H,d,J=7.9Hz), 8.62(2H,dd,J=1.7Hz,4.6Hz).
[実施例４７] ２−アミノ−６−メトキシメチル−Ｎ−（６−メトキシメチル−ベンゾフラン−２−イルメチル）−ニコチンアミド
製造例４７−１に記載のトリフルオロ−メタンスルホニック アシッド ２−（（（２−アミノ−６−メトキシメチル−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ）−メチル）−ベンゾフラン−６−イル エステル（１５ｍｇ、３３μｍｏｌ）の１−メチル−２−ピロリジノン（５００μＬ）溶液に、室温でトリブチル−メトキシメチル−スタナン（１４ｍｇ、４３μｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３．７８ｍｇ、３．３μｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウム クロライド（１．８２ｍｇ、６．５μｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、１３５℃で４時間攪拌した。反応溶液を室温まで冷却し、ろ過後、逆相系高速液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水系移動相（０．１％トリフルオロ酢酸含有）を用いた）にて精製した後、更にシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、標記化合物（０．７ｍｇ、６％）を白色固体として得た。
MS m/e (ESI) 356.23(MH+)
1H−NMR Spectrum (CDCl3)δ(ppm)：3.40(3H,s), 3.46(3H,s), 4.40(2H,s), 4.56(2H,s), 4.74(2H,d,J=5.5Hz), 6.42(3H,brs), 6.66(1H,s), 6.72(1H,d,J=7.9Hz), 7.20(1H,dd,J=1.3Hz,7.9Hz), 7.45(1H,s), 7.50(1H,d,J=8.1Hz), 7.65(1H,d,J=8.1Hz).

出発物質トリフルオロ−メタンスルホニック アシッド ２−（（（２−アミノ−６−メトキシメチル−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ）−メチル）−ベンゾフラン−６−イル エステルは以下の方法で合成した。
[製造例４７−１] トリフルオロ−メタンスルホニック アシッド ２−（（（２−アミノ−６−メトキシメチル−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ）−メチル）−ベンゾフラン−６−イル エステル
製造例５−１に記載の２−アミノ−Ｎ−（６−ヒドロキシ−ベンゾフラン−２−イルメチル）−６−メトキシメチル−ニコチンアミド（３３１ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液に５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２０２μＬ、１．０１ｍｍｏｌ）を加えた後、反応溶液を減圧下濃縮し、ナトリウム塩（４１６ｍｇ）とした。ナトリウム塩（１００ｍｇ、２８６μｍｏｌ）の塩化メチレン（２ｍＬ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）混合溶液にトリエチルアミン（７９μＬ、５７２μｍｏｌ）、Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（１５３ｍｇ、４２９μｍｏｌ）を室温で加え、１５時間攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝１：１）にて精製し、標記化合物（１０１ｍｇ、７７％）を白色固体として得た。
1H−NMR Spectrum (DMSO−d6)δ(ppm)：3.35(3H,s), 4.30(2H,s), 4.62(2H,d,J=5.1Hz), 6.63(1H,d,J=7.9Hz), 6.89(1H,s), 7.16(2H,brs), 7.36(1H,dd,J=2.2Hz,8.4Hz), 7.75(1H,d,J=8.6Hz), 7.91(1H,d,J=2.4Hz), 8.01(1H,d,J=8.1Hz), 9.06(1H,m).
[実施例４８] ２−アミノ−Ｎ−（６−ベンジル−ベンゾフラン−２−イルメチル）−６−メトキシメチル−ニコチンアミド
製造例４７−１に記載のトリフルオロ−メタンスルホニック アシッド ２−（（（２−アミノ−６−メトキシメチル−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ）−メチル）−ベンゾフラン−６−イル エステル（５ｍｇ、１１μｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液に、室温で（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）ジクロロニッケル（ＩＩ）（１．４９ｍｇ、２．２μｍｏｌ）、ベンジルマグネシウム クロライド（５６μＬ、５５μｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、室温で２５時間攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、標記化合物（０．５ｍｇ、１１％）を白色固体として得た。
1H−NMR Spectrum (CDCl3)δ(ppm)：3.46(3H,s), 4.08(2H,s), 4.39(2H,s), 4.71(2H,d,J=5.5Hz), 6.39(3H,brs), 6.63(1H,s), 6.72(1H,d,J=7.9Hz), 7.09(1H,d,J=7.9Hz), 7.19−7.21(3H,m), 7.26−7.30(3H,m), 7.44(1H,d,J=7.9Hz), 7.63(1H,d,J=7.9Hz).
[実施例４９] ２−アミノ−６−メトキシメチル−Ｎ−（６−フェノキシ−ベンゾフラン−２−イルメチル）−ニコチンアミド
実施例７と同様の手法により、製造例４９−１−４に記載のＣ−（６−フェノキシ−ベンゾフラン−２−イル）−メチルアミンと製造例４−１−５に記載の２−アミノ−６−メトキシメチルニコチン酸から合成し、逆相系高速液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水系移動相（０．１％トリフルオロ酢酸含有）を用いた）にて精製し標記化合物を得た。
MS m/e (ESI) 403.89(MH+)

出発物質Ｃ−（６−フェノキシ−ベンゾフラン−２−イル）−メチルアミンは以下の方法で合成した。
[製造例４９−１−１] ６−フェノキシ−ベンゾフラン−２−カルボキシリック アシッド エチル エステル
６−ヒドロキシ−ベンゾフラン−２−カルボキシリック アシッド エチル エステル（２００ｍｇ、９６７μｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）混合溶液に、０℃でジフェニルインドニウムイオジン（３９５ｍｇ、９６７μｍｏｌ）とカリウム ｔ−ブトキサイド（１０９ｍｇ、９６７μｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、室温で４０分間攪拌した。更に６０℃で３時間攪拌した後、反応溶液に水を室温で加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）にて精製し、標記化合物（１８９ｍｇ、６９％）を無色油状物として得た。
1H−NMR Spectrum (DMSO−d6)δ(ppm)：1.33(3H,t,J=7.1Hz), 4.35(2H,q,J=7.1Hz), 7.05-7.10(3H,m), 7.19(1H,dt,J=1.1Hz,7.7Hz), 7.37(1H,s), 7.43(2H,dd,J=7.3Hz,7.9Hz), 7.76(1H,s), 7.80(1H,d,J=8.2Hz).
[製造例４９−１−２] （６−フェノキシ−ベンゾフラン−２−イル）−メタノール
製造例４９−１−１に記載の６−フェノキシ−ベンゾフラン−２−カルボキシリック アシッド エチル エステル（２５１ｍｇ、８８９μｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に０℃で水素化アルミニウムリチウム（１３５ｍｇ、３．５６ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応溶液に０℃で水（１３５μＬ）、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１３５μＬ）、水（４０５μＬ）を加え、セライトろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、標記化合物（１７７ｍｇ、８３％）を無色油状物として得た。
1H−NMR Spectrum (CDCl3)δ(ppm)：1.85(1H,t,J=6.0Hz), 4.75(2H,d,J=6.0Hz), 6.64(1H,s), 6.97(1H,dd,J=2.0Hz,8.4Hz), 7.01(2H,dd,J=1.1Hz,8.8Hz), 7.08−7.13(2H,m), 7.33(2H,dd,J=7.5Hz,8.6Hz), 7.48(1H,d,J=8.4Hz).
[製造例４９−１−３] ２−（６−フェノキシ−ベンゾフラン−２−イルメチル）−イソインドール−１，３−ジオン
製造例４９−１−２に記載の（６−フェノキシ−ベンゾフラン−２−イル）−メタノール（１７７ｍｇ、７３７μｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）溶液に、０℃でフタルイミド（１１９ｍｇ、８１１μｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２３２ｍｇ、８８４μｍｏｌ）、ジエチルアゾジカルボキシレート（４０３μＬ、８８４ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間半攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製し、標記化合物（２０９ｍｇ、７７％）を無色油状物として得た。
1H−NMR Spectrum (DMSO−d6)δ(ppm)：4.94(2H,s), 6.90(1H,s), 6.94(1H,dd,J=2.2Hz,8.4Hz), 6.98(2H,dd,J=1.1Hz,8.9Hz), 7.11(1H,dt,J=1.1Hz,7.5Hz), 7.22(1H,d,J=1.8Hz), 7.36(2H,dd,J=7.5Hz,8.6Hz), 7.58(1H,d,J=8.6Hz), 7.86−7.94(4H,m).
[製造例４９−１−４] Ｃ−（６−フェノキシ−ベンゾフラン−２−イル）−メチルアミン
製造例４９−１−３に記載の２−（６−フェノキシ−ベンゾフラン−２−イルメチル）−イソインドール−１，３−ジオン（２０９ｍｇ、５６６μｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）溶液に、室温でヒドラジン一水和物（５４９μＬ、１１．３ｍｍｏｌ）を加え、加熱還流下1時間攪拌した。反応溶液に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１０：１）で精製し、標記化合物（９２ｍｇ、６８％）を無色油状物として得た。
1H−NMR Spectrum (DMSO−d6)δ(ppm)：3.80(2H,s), 6.67(1H,d,J=0.92Hz), 6.92(1H,dd,J=2.2Hz,8.4Hz), 6.98(2H,dd,J=1.1Hz,8.8Hz), 7.11(1H,dt,J=1.1Hz,7.5Hz), 7.21(1H,s), 7.37(2H,dd,J=7.5Hz,8.4Hz), 7.56(1H,d,J=8.4Hz).
[実施例５０] ２，６−ジアミノ−Ｎ−（６−フェノキシ−ベンゾフラン−２−イルメチル）−ニコチンアミド
実施例１と同様の手法により、製造例４９−１−４に記載のＣ−（６−フェノキシ−ベンゾフラン−２−イル）−メチルアミンと製造例１−１−４に記載の２，６−ジアミノニコチン酸から標記化合物を得た。
1H−NMR Spectrum (DMSO−d6)δ(ppm)：4.50(2H,d,J=5.7Hz), 5.68(1H,d,J=8.6Hz), 6.12(2H,brs), 6.69(1H,s), 6.93(1H,dd,J=2.0Hz,8.4Hz), 6.97(2H,brs), 6.98(2H,d,J=8.1Hz), 7.11(1H,t,J=7.5Hz), 7.25(1H,d,J=1.8Hz), 7.37(2H,t,J=8.2Hz), 7.57(1H,d,J=8.4Hz), 7.68(1H,d,J=8.6Hz), 8.38(1H,t,J=5.7Hz).
[実施例５１] ２，６−ジアミノ−Ｎ−（５−ベンジルオキシ−ベンゾフラン−２−イルメチル）−ニコチンアミド
実施例１と同様の手法により、製造例７−１−６に記載のＣ−（５−ベンジルオキシ−ベンゾフラン−２−イル）−メチルアミンと製造例１−１−４に記載の２，６−ジアミノニコチン酸から標記化合物を得た。
1H−NMR Spectrum (DMSO−d6)δ(ppm)：4.48(2H,d,J=5.7Hz), 5.10(2H,s), 5.68(1H,d,J=8.4Hz), 6.11(2H,s), 6.60(1H,s), 6.91(1H,dd,J=2.8Hz,9.0Hz), 6.96(2H,s), 7.17(1H,d,J=2.4Hz), 7.32(1H,t,J=7.3Hz), 7.37-7.41(3H,m), 7.44(2H,t,J=7.3Hz), 7.68(1H,d,J=8.6Hz), 8.37(1H,t,J=5.7Hz).
[実施例５２] Ｎ−（５−アリルオキシ−ベンゾフラン−２−イルメチル）−２，６−ジアミノ−ニコチンアミド
実施例２と同様の手法により、製造例５２−１に記載の２，６−ジアミノ−Ｎ−（５−ヒドロキシ−ベンゾフラン−２−イルメチル）−ニコチンアミドとアリルブロマイドから標記化合物を得た。
MS m/e (ESI) 339.34(MH+).

出発物質２，６−ジアミノ−Ｎ−（５−ヒドロキシ−ベンゾフラン−２−イルメチル）−ニコチンアミドは以下の方法で合成した。
[製造例５２−１] ２，６−ジアミノ−Ｎ−（５−ヒドロキシ−ベンゾフラン−２−イルメチル）−ニコチンアミド
製造例２−１と同様の手法により、実施例５１に記載の２，６-ジアミノ−Ｎ−（５−ベンジルオキシ−ベンゾフラン−２−イルメチル）−ニコチンアミド（１５１ｍｇ、３８９μｍｏｌ）から標記化合物（１３６ｍｇ、当量的）を白色固体として得た。
1H−NMR Spectrum (DMSO−d6)δ(ppm)：4.45(2H,s), 5.81(1H,d,J=8.8Hz), 6.53(1H,s), 6.65(1H,d,J=8.6Hz), 6.84(1H,s), 7.26(1H,d,J=8.6Hz), 7.89(1H,d,J=8.1Hz), 8.62(1H,s), 9.08(1H,s).
[実施例５３] ２，６−ジアミノ−Ｎ−（５−シクロプロピルメトキシ−ベンゾフラン−２−イルメチル）−ニコチンアミド
実施例５２と同様の手法により、製造例５２−１に記載の２，６−ジアミノ−Ｎ−（５−ヒドロキシ−ベンゾフラン−２−イルメチル）−ニコチンアミドとシクロプロピルメチルブロマイドから標記化合物を得た。
MS m/e (ESI) 353.37(MH+)
[実施例５４] Ｎ−（５−アリルオキシ−ベンゾフラン−２−イルメチル）−２−アミノ−６−メトキシメチル−ニコチンアミド
実施例５と同様の手法により、実施例７に記載の２−アミノ−Ｎ−（５−ベンジルオキシ−ベンゾフラン−２−イルメチル）−６−メトキシメチル−ニコチンアミドから標記化合物を得た。
1H−NMR Spectrum (CDCl3)δ(ppm)：3.46(3H,s), 4.40(2H,s), 4.54(2H,ddd,J=1.3Hz,1.5Hz,5.3Hz), 4.71(2H,d,J=5.7Hz), 5.29(1H,ddd,J=1.3Hz,1.5Hz,11.9Hz), 5.43(1H,ddd,J=1.3Hz,1.5Hz,17.2Hz), 6.03−6.13(1H,m), 6.39(3H,brs), 6.61(1H,s), 6.72(1H,d,J=7.9Hz), 6.91(1H,dd,J=2.7Hz,8.8Hz), 7.01(1H,d,J=2.6Hz), 7.33(1H,d,J=9.0Hz), 7.65(1H,d,J=7.9Hz).
[実施例５５] ２−アミノ−Ｎ−（５−シクロプロピルメトキシ−ベンゾフラン−２−イルメチル）−６−メトキシメチル−ニコチンアミド
実施例５４と同様の手法により、実施例７に記載の２−アミノ−Ｎ−（５−ベンジルオキシ−ベンゾフラン−２−イルメチル）−６−メトキシメチル−ニコチンアミドから標記化合物を得た。
1H−NMR Spectrum (CDCl3)δ(ppm)：0.36(2H,dt,J=4.8Hz,5.9Hz), 0.65(2H,dt,J=4.8Hz,5.9Hz), 1.26−1.31(1H,m), 3.46(3H,s), 3.82(2H,d,J=7.0Hz), 4.40(2H,s), 4.71(2H,d,J=5.7Hz), 6.39(3H,brs), 6.60(1H,d,J=0.73Hz), 6.72(1H,d,J=7.9Hz), 6.90(1H,dd,J=2.6Hz,8.8Hz), 6.98(1H,d,J=2.6Hz), 7.33(1H,d,J=8.8Hz), 7.65(1H，d，J=8.1Hz).
[実施例５６] ２−アミノ−６−メトキシメチル−Ｎ−（５−メトキシメチル−ベンゾフラン−２−イルメチル）−ニコチンアミド
実施例４７と同様の手法により、製造例５６−１−５に記載の２−アミノ−Ｎ−（５−ブロモ−ベンゾフラン−２−イルメチル）−６−メトキシメチル−ニコチンアミドから標記化合物を得た。
MS m/e (ESI) 356.29(MH+)
1H−NMR Spectrum (CDCl3)δ(ppm)：3.39(3H,s), 3.46(3H,s), 4.41(2H,s), 4.53(2H,s), 4.74(2H,d,J=5.7Hz), 6.44(3H,brs), 6.61(1H,s), 6.72(1H,d,J=7.9Hz), 7.25−7.26(1H,m), 7,42(1H,d,J=8.6Hz), 7.51(1H,s), 7.67(1H,d,J=7.9Hz).

出発物質２−アミノ−Ｎ−（５−ブロモ−ベンゾフラン−２−イルメチル）−６−メトキシメチル−ニコチンアミドは以下の方法で合成した。
[製造例５６−１−１] ５−ブロモ−ベンゾフラン−２−カルボキシリック アシッド エチル エステル
製造例１−２−１と同様の手法により、５−ブロモサリチルアルデヒド（７．０５ｇ、３５．１ｍｍｏｌ）から標記化合物（７．２９ｇ、７７％）を白色固体として得た。
1H−NMR Spectrum (DMSO−d6)δ(ppm)：1.31(3H,dt,Ｊ＝1.8Hz,7.1Hz), 4.35(2H,dq,Ｊ＝1.8Hz,7.1Hz), 7.65(1H,ddd,J=0.37Hz,1.7Hz,8.8Hz), 7.70−7.73(2H,m), 8.01(1H,t,J=1.7Hz).
[製造例５６−１−２] （５−ブロモ−ベンゾフラン−２−イル）−メタノール
水素化アルミニウムリチウム（７０６ｍｇ、１８．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶媒に塩化アルミニウム（２．９８ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）を加え、テトラヒドロフランに塩化アルミニウムが溶解するまで攪拌した。続いて、反応溶液に製造例５６−１−１に記載の５−ブロモ−ベンゾフラン−２−カルボキシリック アシッド エチル エステル（１．００ｇ、３．７２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、２０分間０℃で攪拌した。反応溶液にアンモニア水を加え、セライトろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、標記化合物（７８０ｍｇ、９２％）を白色固体として得た。
1H−NMR Spectrum (DMSO−d6)δ(ppm)：4.57(2H,d,J=5.6Hz), 5.54(1H,t,J=5.9Hz), 6.75(1H,s), 7.41(1H,dd,J=2.0Hz,8.4Hz), 7.53(1H,d,J=8.6Hz), 7.81(1H,d,J=2.0Hz).
[製造例５６−１−３] ２−（５−ブロモ−ベンゾフラン−２−イルメチル）−イソインドール−１，３−ジオン
製造例１−２−３と同様の手法により、製造例５６−１−２に記載の（５−ブロモ−ベンゾフラン−２−イル）−メタノール（７８０ｍｇ、３．４４ｍｍｏｌ）から、標記化合物（１．２４ｇ、当量的）を白色固体として得た。
1H−NMR Spectrum (DMSO−d6)δ(ppm)：4.97(2H,s), 6.90(1H,s), 7.41(1H,ddd,J=2.4Hz,2.8Hz,8.8Hz), 7.53(1H,dd,J=1.2Hz,8.8Hz), 7.80(1H,t,J=2.2Hz), 7.87−7.95(4H,m).
[製造例５６−１−４] Ｃ−（５−ブロモ−ベンゾフラン−２−イル）−メチルアミン
製造例１−２−４と同様の手法により、製造例５６−１−３に記載の２−（５−ブロモ−ベンゾフラン−２−イルメチル）−イソインドール−１，３−ジオン（１．２４ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）から、標記化合物（９７６ｍｇ、当量的）を淡黄色油状物として得た。
1H−NMR Spectrum (DMSO-d6)δ(ppm)：3.82(2H,s), 6.68(1H,s), 7.37(1H,dd,J=2.2Hz,8.6Hz), 7.49(1H,d,J=8.6Hz), 7.78(1H,d,J=1.8Hz).
[製造例５６−１−５] ２−アミノ−Ｎ−（５−ブロモ−ベンゾフラン−２−イルメチル）−６−メトキシメチル−ニコチンアミド
製造例５６−１−４に記載のＣ−（５−ブロモ−ベンゾフラン−２−イル）−メチルアミン（４５５ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に、室温で製造例４−１−５に記載の２−アミノ−６−メトキシメチル−ニコチン酸（２９３ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（７００μＬ、５．０３ｍｍｏｌ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート（１．０７ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）を加え、１２時間攪拌した。反応溶液に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、標記化合物（２５５ｍｇ、３３％）を白色固体として得た。
1H−NMR Spectrum (DMSO−d6)δ(ppm)：3.35(3H,s), 4.30(2H,s), 4.60(2H,d,J=5.1Hz), 6.62(1H,d,J=7.9Hz), 6.75(1H,s), 7.15(2H,brs), 7.40(1H,ddd,J=0.9Hz,1.1Hz,8.6Hz), 7.54(1H,d,J=8.6Hz), 7.80(1H,d,J=2.2Hz), 8.00(1H,d,J=8.1Hz), 9,05(1H,t,J=5.9Hz).
[実施例５７] ２−アミノ−Ｎ−（５−ブチル−ベンゾフラン−２−イルメチル）−６−メトキシメチル−ニコチンアミド
実施例５６の副生成物として標記化合物を得た。
MS m/e (ESI) 368.32(MH+)
1H−NMR Spectrum (CDCl3)δ(ppm)：0.924(3H,t,J=7.2Hz), 1.35(2H,dt,J=7.2Hz,7.6Hz), 1.57−1.65(2H,m), 2.67(2H,t,J=7.6Hz), 3.45(3H,s), 4.40(2H,s), 4.72(2H,d,J=5.7Hz), 6.39(3H,brs), 6.62(1H,s), 6.71(1H,dd,J=0.6Hz,7.9Hz), 7.09(1H,d,J=7.0Hz), 7.32−7.35(2H,m), 7.64(1H,d,J=7.7Hz).
[実施例５８] ２−アミノ−Ｎ−（６−ベンジルオキシ−ベンゾフラン−２−イルメチル）−ニコチンアミド
実施例４と同様の手法により、製造例１−２−４に記載のＣ−（６−ベンジルオキシ−ベンゾフラン−２−イル）−メチルアミンと２−アミノニコチン酸から標記化合物を得た。
1H−NMR Spectrum (DMSO−d6)δ(ppm)：4.53(2H,d,J=5.3Hz), 5.11(2H,s), 6.56(1H,dd,J=7.7Hz,7.9Hz), 6.64(1H,s), 6.90(1H,dd,J=2.2Hz,8.4Hz), 7.07(2H,s), 7.22(1H,d,J=1.8Hz), 7.30(1H,t,J=7.5Hz), 7.37(2H,t,J=7.9Hz), 7.42(1H,d,J=8.4Hz), 7.43−7.45(2H,m), 7.93(1H,dd,J=1.8Hz,8.0Hz), 8.06(1H,dd,J=1.7Hz,4.8Hz), 8.98(1H,t,J=5.3Hz).
実施例５９から実施例７２は、実施例５と同様の手法により、製造例５９−１に記載の２−アミノ−Ｎ−（６−ヒドロキシ−ベンゾフラン−２−イルメチル）−ニコチンアミドから合成し、逆相系高速液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水系移動相（０．１％トリフルオロ酢酸含有）を用いた）にて精製し標記化合物を得た。
[実施例５９] ２−アミノ−Ｎ−（６−エトキシ−ベンゾフラン−２−イルメチル）−ニコチンアミド
MS m/e (ESI) 312.13(MH+)

出発物質２−アミノ−Ｎ−（６−ヒドロキシ−ベンゾフラン−２−イルメチル）−ニコチンアミドは以下の方法で合成した。
[製造例５９−１] ２−アミノ−Ｎ−（６−ヒドロキシ−ベンゾフラン−２−イルメチル）−ニコチンアミド
実施例５８に記載の２−アミノ−Ｎ−（６−ベンジルオキシ−ベンゾフラン−２−イルメチル）−ニコチンアミド（３２３ｍｇ、８６５μｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸溶媒に０℃でチオアニソール（４０６μＬ、３．４６ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応溶液に炭酸水素ナトリウムと水を０℃で加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを加え乾燥し、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１０：１）にて精製し、標記化合物（２１９ｍｇ、８９％）を白色固体として得た。
1H−NMR Spectrum (DMSO−d6)δ(ppm)：4.50(2H,d,J=5.1Hz), 6.55-6.58(1H,m), 6.58(1H,s), 6.68(1H,d,J=8.2Hz), 6.85(1H,d,J=1.8Hz), 7.07(2H,brs), 7.30(1H,d,J=8.2Hz), 7.93(1H,dd,J=1.5Hz,7.7Hz), 8.06(1H,d,J=6.0Hz), 8.96(1H,t,J=5.3Hz), 9.44(1H,brs).
[実施例６０] ２−アミノ−Ｎ−（６−プロポキシ−ベンゾフラン−２−イルメチル）−ニコチンアミド
MS m/e (ESI) 326.17(MH+)
[実施例６１] ２−アミノ−Ｎ−（６−ブトキシ−ベンゾフラン−２−イルメチル）−ニコチンアミド
MS m/e (ESI) 340.22(MH+)
[実施例６２] ２−アミノ−Ｎ−（６−ペンチルオキシ−ベンゾフラン−２−イルメチル）−ニコチンアミド
MS m/e (ESI) 354.26(MH+)
[実施例６３] ２−アミノ−Ｎ−（６−イソブトキシ−ベンゾフラン−２−イルメチル）−ニコチンアミド
MS m/e (ESI) 340.37(MH+)
[実施例６４] ２−アミノ−Ｎ−（６−（３−メチル−ブトキシ）−ベンゾフラン−２−イルメチル）−ニコチンアミド
MS m/e (ESI) 354.37(MH+)
[実施例６５] ２−アミノ−Ｎ−（６−（２−メチル−ブトキシ）−ベンゾフラン−２−イルメチル）−ニコチンアミド
MS m/e (ESI) 354.29(MH+)
[実施例６６] ２−アミノ−Ｎ−（６−（２，２−ジメチル−プロポキシ）−ベンゾフラン−２−イルメチル）−ニコチンアミド
MS m/e (ESI) 354.32(MH+)
[実施例６７] Ｎ−（６−アリルオキシ−ベンゾフラン−２−イルメチル）−２−アミノ−ニコチンアミド
MS m/e (ESI) 324.33(MH+)
[実施例６８] ２−アミノ−Ｎ−（６−（３−メチル−ブト−２−エニルオキシ）−ベンゾフラン−２−イルメチル）−ニコチンアミド
MS m/e (ESI) 352.35(MH+)
[実施例６９] ２−アミノ−Ｎ−（６−ブト−２−エニルオキシ−ベンゾフラン−２−イルメチル）−ニコチンアミド
MS m/e (ESI) 338.28(MH+)
[実施例７０] ２−アミノ−Ｎ−（６−プロプ−２−イニルオキシ−ベンゾフラン−２−イルメチル）−ニコチンアミド
MS m/e (ESI) 322.27(MH+)
[実施例７１] ２−アミノ−Ｎ−（６−ブト−２−イニルオキシ−ベンゾフラン−２−イルメチル）−ニコチンアミド
MS m/e (ESI) 336.34(MH+)
[実施例７２] ２−アミノ−Ｎ−（６−シクロプロピルメトキシ−ベンゾフラン−２−イルメチル）−ニコチンアミド
MS m/e (ESI) 338.34(MH+)
[実施例７３] ２−アミノ−Ｎ−（６−シクロプロピルメトキシ−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−６−メトキシメチル−ニコチンアミド
実施例４と同様の手法により、製造例７３−１−５に記載のＣ−（６−シクロプロピルメトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−メチルアミンと実施例４−１−５に記載の２−アミノ−６−メトキシメチルニコチン酸から標記化合物を得た。
1H−NMR Spectrum (DMSO−d6)δ(ppm)：0.30−0.34(2H,m), 0.54−0.58(2H,m), 1.20−1.26(1H,m), 3.34(3H,s), 3.77(2H,d,J=7.0Hz), 4.29(2H,s), 4.51(2H,s), 6.18(1H,s), 6.59−6.62(2H,m), 6.83(1H,d,J=2.2Hz), 7.12(2H,brs), 7.29(1H,d,J=8.6Hz), 7.98(1H,d,J=7.9Hz), 8.87(1H,brs), 10.67(1H,s).

出発物質Ｃ−（６−シクロプロピルメトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−メチルアミンは以下の方法で合成した。
[製造例７３−１−１] ６−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシリック アシッド メチル エステル
６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシリック アシッド メチル エステル（５００ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、−７８℃でボロン トリブロマイド（１２．２ｍＬ、１２．２ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下０℃で５０分攪拌した。反応溶液に０℃で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、標記化合物（３９５ｍｇ、８５％）を白色固体として得た。
1H−NMR Spectrum (CDCl3)δ(ppm)：3.92(3H,s), 4.97(1H,s), 6.74(1H,dd,J=2.2Hz,8.6Hz), 6.82(1H,s), 7.16(1H,dd,J=1.1Hz,2.2Hz), 7.54(1H,d,J=8.8Hz), 8.70(1H,brs).
[製造例７３−１−２] ６−シクロプロピルメトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシリック アシッド メチル エステル
製造例７３−１−１に記載の６−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシリック アシッド メチル エステル（３９５ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８ｍＬ）溶液に５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（４１４μＬ、２．０７ｍｍｏｌ）を加え、減圧下濃縮した。残渣のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）溶液に、室温でシクロプロピルメチルブロマイド（２４１μＬ、２．４８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間攪拌した。更に、５０℃で４時間攪拌した後、反応溶液に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、標記化合物（２９７ｍｇ、５９％）を白色固体として得た。
1H−NMR Spectrum (CDCl3)δ(ppm)：0.36−0.40(2H,m), 0.64−0.69(2H,m), 1.28−1.35(1H,m), 3.84(2H,d,J=7.0Hz), 3.92(3H,s), 6.81(1H,d,J=2.2Hz), 6.85(1H,dd,J=2.2Hz,8.8Hz), 7.15(1H,dd,J=0.92Hz,2.0Hz), 7.55(1H,d,J=8.8Hz), 8.70(1H,brs).
[製造例７３−１−３] （６−シクロプロピルメトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノール
製造例１−２−２と同様の手法により、実施例７３−１−２に記載の６−シクロプロピルメトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシリック アシッド メチル エステル（２９７ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）から標記化合物（１９７ｍｇ、７５％）を白色固体として得た。
1H−NMR Spectrum (CDCl3)δ(ppm)：0.35−0.38(2H,m), 0.63−0.67(2H,m), 1.29−1.33(1H,m), 1.69(1H,t,J=5.6Hz), 3.83(2H,d,J=6.8Hz), 4.79(2H,d,J=6.0Hz), 6.33(1H,dd,J=0.80Hz,2.4Hz), 6.79(1H,dd,J=2.4Hz,8.4Hz), 6.84(1H,d,J=2.0Hz), 7.43(1H,d,J=8.8Hz), 8.18(1H,brs).
[製造例７３−１−４] ６−シクロプロピルメトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒド
製造例７３−１−３に記載の（６−シクロプロピルメトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノール（１９７ｍｇ、９０７μｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、室温で二酸化マンガン（７８９ｍｇ、９．０７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１７時間攪拌した。反応溶液をろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、標記化合物（１４４ｍｇ、７４％）を淡褐色固体として得た。
1H−NMR Spectrum (CDCl3)：0.37−0.41(2H,m), 0.65−0.70(2H,m), 1.28−1.34(1H,m), 3.86(2H,d,J=6.8Hz), 6.79(1H,d,J=2.0Hz), 6.87(1H,dd,J=2.2Hz,8.8Hz), 7.20(1H,dd,J=0.92Hz,2.2Hz), 7.60(1H,d,J=8.8Hz), 8.93(1H,brs), 9,72(1H,s).
[製造例７３−１−５] Ｃ−（６−シクロプロピルメトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−メチルアミン
製造例７３−１−４に記載の６−シクロプロピルメトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒド（１４４ｍｇ、６６９μｍｏｌ）のアンモニア−メタノール（５ｍＬ）溶液に、ラネーニッケルを加え、水素雰囲気下室温で８時間攪拌した。反応溶液をセライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１０：１）で精製し、標記化合物（９１ｍｇ、６３％）を淡褐色油状物として得た。
1H−NMR Spectrum (CDCl3)：0.34−0.38(2H,m), 0.62−0.67(2H,m), 1.26−1.32(1H,m), 3.83(2H,d,J=7.0Hz), 4.02(2H,s), 6.24(1H,s), 6.77(1H,dd,J=2.2Hz,8.6Hz), 6.84(1H,d,J=2.2Hz), 7.40(1H,d,J=8.6Hz), 8.35(1H,brs).
[実施例７４．２] ６−ジアミノ−Ｎ−（６−シクロプロピルメトキシ−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−ニコチンアミド
実施例１と同様の手法により、製造例７３−１−５に記載のＣ−（６−シクロプロピルメトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−メチルアミンと実施例１−１−４に記載の２，６−ジアミノニコチン酸から標記化合物を得た。
1H−NMR Spectrum (DMSO−d6)δ(ppm)：0.00−0.026(2H,m), 0.22−0.27(2H,m), 0.86-0.94(1H,m), 3.46(2H,d,J=6.8Hz), 4.14(2H,d,J=5.5Hz), 5.36(1H,d,J=8.6Hz), 5.77(2H,s), 5.82(1H,s), 6.28(1H,dd,J=2.4Hz,8.6Hz), 6.53(1H,d,J=2.4Hz), 6.67(2H,brs), 6.97(1H,d,J=8.6Hz), 7.36(1H,d,J=8.6Hz), 7.93(1H,t,J=5.9Hz), 10.25(1H,s).
[実施例７５] ２−アミノ−６−メトキシメチル−Ｎ−（２−フェノキシメチル−ベンゾフラン−５−イルメチル）−ニコチンアミド
実施例４と同様の手法により、製造例７５−１−３に記載のＣ−（２−フェノキシメチル−ベンゾフラン−５−イル）−メチルアミンと製造例４−１−５に記載の２−アミノ―６−メトキシメチル−ニコチン酸から標記化合物を得た。
1H−NMR Spectrum (CDCl3)δ(ppm)：3.45(3H,s), 4.39(2H,s), 4.76(2H,d,J=5.2Hz), 5.17(2H,s), 6.03(1H,brs), 6.42(2H,brs), 6.68−6.70(1H,m), 6.76−6.77(1H,m), 6.98−7.04(3H,m), 7.29−7.34(3H,m), 7.46−7.49(1H,m), 7.54(1H,d,J=1.2Hz), 7.60(1H,d,J=8.0Hz).

出発物質Ｃ−（２−フェノキシメチル−ベンゾフラン−５−イル）−メチルアミンは以下の方法で合成した。
[製造施例７５−１−１] ５−ヨード−２−フェノキシメチル−ベンゾフラン
５−ヨード−２−メチルベンゾフラン（５００ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（２８ｍＬ）溶液にＮ−ブロモスクシンイミド（４１０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）と２，２−アゾビス（イソブチロニトリル）（４７．８ｍｇ、０．２９１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合液を加熱還流下２時間４５分撹拌した。反応混合液を放冷後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）にて精製し、２−ブロモメチル−５−ヨード−ベンゾフラン（３２０ｍｇ、４９％）を得た。
２−ブロモメチル−５−ヨード−ベンゾフラン（２７０ｍｇ、０．８０１ｍｍｏｌ）とフェノール（１１３ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（３３２ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を加えた。その混合液を室温にて１４時間撹拌した。反応液を飽和食塩水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：１）にて精製し、標記化合物（２５１ｍｇ、９０％）を得た。
1H−NMR Spectrum (CDCl3)δ(ppm)：5.16(2H,s), 6.72(1H,s), 6.98−7.02(3H,m), 7.28−7.33(3H,m), 7.57(1H,dd,J=1.6,8.4Hz), 7.89(1H,d,J=1.6Hz).
[製造例７５−１−２] ２−フェノキシメチル−ベンゾフラン−５−カルボニトリル
製造例７５−１−１に記載の５−ヨード−２−フェノキシメチル−ベンゾフラン（２５０ｍｇ、０．７１４ｍｍｏｌ）の１−メチル−２−ピロリジノン（１０ｍＬ）溶液にシアン化亜鉛（１６８ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１６５ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を１３０℃で３時間撹拌した。反応混合物に氷水および濃アンモニア水を加え撹拌した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）にて精製し、標記化合物（２７ｍｇ、１５％）を得た。
1H−NMR Spectrum (CDCl3)δ(ppm)：5.19(2H,s), 6.85(1H,s), 7.00−7.04(3H,m), 7.31−7.35(2H,m), 7.58(2H,d,J=1.2Hz), 7.91(1H,m).
[製造例７５−１−３] Ｃ−（２−フェノキシメチル−ベンゾフラン−５−イル）−メチルアミン
水素化アルミニウムリチウム（１９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）懸濁液に製造例７５−１−２に記載の２−フェノキシメチル−ベンゾフラン−５−カルボニトリル（２５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液を滴下した。その混合物を室温で３時間４５分撹拌した。反応混合物に氷水を加え撹拌した後、セライトを用いて不溶物を取り除き、酢酸エチルで洗い込みを行った。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮することにより標記化合物（１２ｍｇ、４７％）を得た。
1H−NMR Spectrum (CDCl3)δ(ppm)：3.90(2H,s), 5.16(2H,s), 6.82(1H,d,J=8.0Hz), 6.98−7.03(2H,m), 7.21−7.25(2H,m), 7.29−7.33(2H,m), 7.44−7.52(2H,m).
[実施例７６] ２−アミノ−Ｎ−（２−（４−フルオロ−ベンジル）−ベンゾフラン−５−イルメチル）−６−メトキシメチル−ニコチンアミド
実施例４と同様の手法により、製造例７６−１−４に記載のＣ−（２−（４−フルオロ−ベンジル）−ベンゾフラン−５−イル）−メチルアミンと製造例４−１−５に記載の２−アミノ−６−メトキシメチル−ニコチン酸から標記化合物を得た。
1H−NMR Spectrum (CDCl3)δ(ppm)：3.44(3H,s), 4.07(2H,s), 4.38(2H,s), 7.64(2H,d,J=5.6Hz), 6.31(1H,brs), 6.35(1H,s), 6.41(2H,brs), 6.67(1H,d,J=7.6Hz), 6.99−7.03(2H,m), 7.18−7.26(3H,m), 7.38(1H,d,J=8.4z), 7.45(1H,s), 7.58(1H,d,J=8.0Hz).

出発物質Ｃ−（２−（４−フルオロ−ベンジル）−ベンゾフラン−５−イル）−メチルアミンは以下の方法で合成した。
[製造例７６−１−１] ２−（４−フルオロ−ベンジル）−ベンゾフラン−５−カルバルデヒド
２−（４−フルオロベンゾイル）−１−ベンゾフラン−５−カルバルデヒド（５００ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）とエチレングリコール（２．３１ｇ、３７．２ｍｍｏｌ）をトルエン（２０ｍＬ）に懸濁し、（１Ｓ）−(+)−１０−カンファースルホニック アシッド（３０ｍｇ）を加えた。この懸濁液を２時間加熱還流した。反応混合物を放冷後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層をグラスフィルターを用いて濾過し、そのろ液をＮＨ−シリカゲルを付したグラスフィルターで濾過した。そのろ液を減圧下にて濃縮することにより（５−[１,３]ジオキソラン−２−イル−ベンゾフラン−２−イル）−（４−フルオロ−フェニル）−メタノン（３７７ｍｇ、６５％）を得た。
（５−[１,３]ジオキソラン−２−イル−ベンゾフラン−２−イル）−（４−フルオロ−フェニル）−メタノン（３７０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）のエチレングリコール（５ｍＬ）懸濁液にヒドラジン１水和物（１６５ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）と水酸化カリウム（１５２ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）を加えた。その懸濁液を１００℃で２時間撹拌後、さらに１６０℃に昇温し１時間撹拌した。反応混合物を放冷後、飽和食塩水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）にて精製し、５−[１,３]ジオキソラン−２−イル−２−（４−フルオロ−ベンジル）−ベンゾフラン（１５１ｍｇ、４３％）を得た。
氷冷下、５−[１,３]ジオキソラン−２−イル−２−（４−フルオロ−ベンジル）−ベンゾフラン（１００ｍｇ、０．３３５ｍｍｏｌ）と四臭化炭素（２２２ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（４ｍＬ）溶液にトリフェニルホスフィン（１７６ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１ｍＬ）溶液を滴下した。
この混合溶液を１時間氷冷下撹拌した後、室温にて１４時間撹拌した。反応混合液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）にて精製し、標記化合物（８４ｍｇ、９９％）を得た。
1H−NMR Spectrum (CDCl3)δ(ppm)：4.08(2H,brs), 6.45(1H,m), 6.98−7.02(2H,m), 7.23−7.26(2H,m), 7.48(1H,d,J=8.8Hz), 7.76(1H,dd,J=1.6,8.4Hz), 7.99(1H,d,J=1.6Hz), 9.99(1H,s).
[製造例７６−１−２] （２−（４−フルオロ−ベンジル）−ベンゾフラン−５−イル）−メタノール
製造例７６−１−１に記載の２−（４−フルオロ−ベンジル）−ベンゾフラン−５−カルバルデヒド（８４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に水素化ホウ素ナトリウム（１８．７ｍｇ、０．４９５ｍｍｏｌ）を加えた。
その混合物を３０分間室温にて撹拌した。反応液を飽和食塩水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮することにより標記化合物（８３ｍｇ、９８％）を得た。
1H−NMR Spectrum (CDCl3)δ(ppm)：4.07(2H,s), 4.73(2H,s), 6.35(1H,m), 6.99−7.03(2H,m), 7.20−7.27(3H,m), 7.38(1H,d,J=8.4Hz), 7.47(1H,m).
[製造例７６−１−３] ２−（２−（４−フルオロ−ベンジル）−ベンゾフラン−５−イルメチル）−イソインドール−１，３−ジオン
製造例７６−１−２に記載の（２−（４−フルオロ−ベンジル）−ベンゾフラン−５−イル）−メタノール（８３ｍｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液にトリフェニルホスフィン（９３．５ｍｇ、０．３５６ｍｍｏｌ）、フタルイミド（５２．４ｍｇ、０．３５６ｍｍｏｌ）そしてジエチルアゾジカルボキシレート（６２．１ｍｇ、０．３５６ｍｍｏｌ）を加えた。その混合液を室温にて１４時間撹拌した。反応混合液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）にて精製し、標記化合物（８１ｍｇ、６５％）を得た。
1H−NMR Spectrum (CDCl3)δ(ppm)：4.04(2H,s), 4.90(2H,s), 6.33(1H,s), 6.96−7.01(2H,m), 7.20−7.24(2H,m), 7.32−7.33(2H,m), 7.57(1H,s), 7.68−7.70(2H,m), 7.82−7.84(2H,m).
[製造例７６−１−４] Ｃ−（２−（４−フルオロ−ベンジル）−ベンゾフラン−５−イル）−メチルアミン
製造例７６−１−３に記載の２−（２−（４−フルオロ−ベンジル）−ベンゾフラン−５−イルメチル）−イソインドール−１，３−ジオン（８１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）とテトラヒドロフラン（３ｍＬ）混合溶液にヒドラジン１水和物（５２．６ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を加えた。その混合液を加熱還流下３時間撹拌した。反応液を放冷後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮することにより標記化合物（４２ｍｇ、７８％）を得た。
1H−NMR Spectrum (CDCl3)δ(ppm)：3.91(2H,s), 4.06(2H,s), 6.34(1H,s), 6.98−7.03(2H,m), 7.16(1H,dd,J=1.6,8.4Hz), 7.23−7.27(2H,m), 7.35(1H,d,J=8.4Hz), 7.41(1H,s).
[実施例７７] ２−アミノ−Ｎ−（６−ベンジルオキシ−ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−イルメチル）−６−メトキシメチル−ニコチンアミド
実施例４と同様の手法により、製造例７７−１−５に記載のＣ−（６−ベンジルオキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−メチルアミンと製造例４−１−５に記載の２−アミノ−６−メトキシメチル−ニコチン酸から標記化合物を得た。
1H−NMR Spectrum (CDCl3)δ(ppm)：3.46(3H,s), 4.40(2H,s), 4.80−4.81(2H,m), 5.12(2H,s), 6.37−6.40(3H,m), 6.70(1H,d,J=8.0Hz), 7.05(1H,dd,J=2.4,8.4Hz), 7.16(1H,s), 7.33−7.35(2H,m), 7.38−7.42(2H,m), 7.44−7.47(2H,m), 7.59−7.62(2H,m).

出発物質Ｃ−（６−ベンジルオキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−メチルアミンは以下の方法で合成した。
[製造例７７−１−１] ６−メトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシリック アシッド エチル エステル
２−フルオロ−４−メトキシベンズアルデヒド（５．０ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）と２−メルカプト−アセテート（３．５６ｍＬ、３２．５ｍＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（１２．１ｇ、８７．５ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を室温にて５時間撹拌した。その反応混合物を酢酸エチルと水に分配した。有機層を分離し、水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。そのろ液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝２０：１から１０：１）とＮＨ−シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝１０：１）にて精製し、標記化合物（６．７２ｇ、８８％）を得た。
1H−NMR Spectrum (CDCl3)δ(ppm)：1.41(3H,t,J=7.2Hz), 3.90(3H,s), 4.39(2H,q,J=7.2Hz), 7.02(1H,dd,J=2.4,9.0Hz), 7.29(1H,d,J=2.4Hz), 7.74(1H,d,J=9.0Hz), 7.97(1H,s).
[製造例７７−１−２] （６−メトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−メタノール
製造例７７−１−１に記載の６−メトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシリック アシッド エチル エステル（５．０ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液に水素化アルミニウムリチウム（２．０ｇ、５２．８ｍｍｏｌ）を加えた。その懸濁液を室温にて３０分間撹拌した。その反応混合物を水と酢酸エチルに分配した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮することにより標記化合物（４．１ｇ、定量的）を得た。
1H−NMR Spectrum (CDCl3)δ(ppm)：1.92(1H,t,J=6.0Hz), 3.86(3H,s), 4.87(2H,d,J=6.0Hz), 6.97(1H,dd,J=2.4,8.8Hz), 7.12(1H,s), 7.29(1H,d,J=2.4Hz), 7.60(1H,d,J=8.8Hz).
[製造例７７−１−３] ２−（６−メトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル−イソインドール−１，３−ジオン
製造例７７−１−２に記載の（６−メトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−メタノール（４．１ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）溶液にアゾジカルボン酸ジエチル（３．３２ｍＬ、２１．１ｍｍｏｌ）、フタルイミド（３．１ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）そしてトリフェニルホスフィン（５．５３ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を室温で３時間撹拌した。その反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝１０：１から４：１）にて精製し、標記化合物（２．３４ｇ、３４％）を得た。
1H−NMR Spectrum (CDCl3)δ(ppm)：3.83(3H,s), 5.06(2H,s), 6.94(1H,dd,J=2.4,8.8Hz), 7.21(1H,d,J=2.4Hz), 7.58(1H,d,J=8.8Hz), 7.70−7.78(3H,m), 7.85−7.89(2H,m).
[製造例７７−１−４] ２−（６−ベンジルオキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−イソインドール−１，３−ジオン
氷冷下、製造例７７−１−３に記載の２−（６−メトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル−イソインドール−１，３−ジオン（１．０ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液に三臭化ホウ素のヘプタン溶液（１Ｍ）（１５．５ｍＬ、１５．５ｍｍｏｌ）を滴下した。その混合溶液を０℃で４時間撹拌した。反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でアルカリ性にした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。そのろ液を減圧下濃縮することにより２−（６−ヒドロキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−イソインドール−１，３−ジオン（５４０ｍｇ、５７％）を得た。
２−（６−ヒドロキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−イソインドール−１，３−ジオン（１２１ｍｇ、０．３９１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（１６２ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）とベンジルブロマイド（７０μＬ、０．５８７ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を１００℃にて３０分間撹拌した。その反応混合物を酢酸エチルと水に分配した。有機層を分離し、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。そのろ液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１から４：１、次に１：１）にて精製し、標記化合物（１４４ｍｇ、９２％）を得た。
1H−NMR Spectrum (DMSO−d6)δ(ppm)：5.05(2H,s), 5.09(2H,s), 7.00−7.03(2H,m), 7.26−7.45(4H,m), 7.58−7.60(1H,m), 7.70−7.72(2H,m), 7.82−7.87(3H,m), 7.98−8.00(1H,m).
[製造例７７−１−５] Ｃ−（６−ベンジルオキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−メチルアミン
製造例７７−１−４に記載の２−（６−ベンジルオキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−イソインドール−１，３−ジオン（１４４ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）溶液にヒドラジン１水和物（１８．７ｍｇ、０．３７４ｍｍｏｌ）を加えた。その混合溶液を加熱還流下４時間撹拌した。その反応混合溶液を放冷し、そこに水を加えた後、減圧下全体の溶液量が半分になるまで濃縮した。その溶液を酢酸エチルと水に分配し。その有機層を分離し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液と水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。そのろ液を減圧下濃縮することにより標記化合物（１０４ｍｇ、定量的）を得た。このアミンは精製することなく次の反応に用いた。
[実施例７８] ２，６−ジアミノ−Ｎ−（６−ベンジルオキシ−ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−イルメチル）−ニコチンアミド
実施例１と同様の手法により、製造例７７−１−５に記載のＣ−（６−ベンジルオキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−メチルアミンと製造例１−１−４に記載の２,６−ジアミノニコチン酸から標記化合物を得た。
1H−NMR Spectrum (CDCl3)δ(ppm)：4.51(2H,brs), 4.77(2H,d,J=6.0Hz), 5.12(2H,s), 5.78(1H,d,J=8.4Hz), 6.11(1H,brs), 6.45(2H,brs), 7.04(1H,dd,J=2.4,8.8Hz), 7.13(1H,s), 7.31−7.35(2H,m), 7.37−7.41(3H,m), 7.44−7.46(2H,m), 7.59(1H,d,J=8.8Hz).
[実施例７９] ２−アミノ−Ｎ−（５−ブロモ−ベンゾフラン−２−イルメチル）−６−メトキシメチル−ニコチンアミド
製造例５６−１−４に記載のＣ−（５−ブロモ−ベンゾフラン−２−イル）−メチルアミン（４５５ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に、室温で製造例４−１−５に記載の２−アミノ−６−メトキシメチル−ニコチン酸（２９３ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（７００μＬ、５．０３ｍｍｏｌ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート（１．０７ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）を加え、１２時間攪拌した。反応溶液に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、標記化合物（２５５ｍｇ、３３％）を白色固体として得た。
1H−NMR Spectrum (DMSO−d6)δ(ppm)：3.35(3H,s), 4.30(2H,s), 4.60(2H,d,J=5.1Hz), 6.62(1H,d,J=7.9Hz), 6.75(1H,s), 7.15(2H,brs), 7.40(1H,ddd,J=0.9Hz,1.1Hz,8.6Hz), 7.54(1H,d,J=8.6Hz), 7.80(1H,d,J=2.2Hz), 8.00(1H,d,J=8.1Hz), 9,05(1H,t,J=5.9Hz).
[実施例８０] ２，６−ジアミノ−Ｎ−（６−（２−フェノキシ−エトキシ）−ベンゾフラン−２−イルメチル）−ニコチンアミド
実施例２と同様の手法により標記化合物を得た。
MS m/e (ESI) 341.19(MH+)
[実施例８１] ２−アミノ−Ｎ−（５−エトキシメチル−ベンゾフラン−２−イルメチル）−６−メトキシメチル−ニコチンアミド
実施例４７と同様の手法により製造例５６−１−５に記載の２−アミノ−Ｎ−（５−ブロモ−ベンゾフラン−２−イルメチル）−６−メトキシメチルニコチンアミドと製造例８１−１に記載のトリブチル―エトキシメチル―スズから標記化合物を得た。
MS m/e (ESI) 370.21(MH+)
[製造例８１−１] トリブチル−エトキシメチル−スズ
ジイソプロピルアミン（２．１ｍＬ，１５ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）の混合物に−７８℃でｎ−ブチルリチウム（２．４Ｍ ｎ−ヘキサン溶液、５．０ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を滴下し、同温で３０分間攪拌した。同温で水素化トリブチルスズ（３．３ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を滴下後、氷冷下４０分間攪拌した。反応液を−７８℃に冷却し、その反応液にクロロメチル エチル エーテル（１．１ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を徐々に室温まで昇温し、室温でさらに３時間攪拌した。反応液を水（１００ｍＬ）、飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）そして、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）に分配した。その有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、減圧下濃縮した。残渣を中性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：ジエチルエーテル＝３０：１）にて精製し、標記化合物（２．８ｇ、６５％）を無色油状物として得た。
1H−NMR Spectrum (CDCl3)δ(ppm): 0.87−0.92(15H,m), 1.16(3H,t,J=7.0Hz), 1.26−1.35(6H,m), 1.43−1.55(6H,m), 3.36(2H,q,J=7.0Hz), 3.74(2H,t,J=6.5Hz).

以上の製造例および実施例において得られた化合物の構造式を以下の表１〜表１２に示す。
Figure 2006106711
Figure 2006106711
Figure 2006106711
Figure 2006106711
Figure 2006106711
Figure 2006106711
Figure 2006106711
Figure 2006106711
Figure 2006106711
Figure 2006106711
Figure 2006106711
Figure 2006106711
本発明に係るピリジン誘導体（Ｉ）もしくはその塩またはそれらの水和物は、優れたGPIアンカー蛋白質輸送過程の阻害活性、抗カンジダ活性、抗アスペルギルス活性を示し、さらに、物性、安全性および代謝的安定性の面でも優れており、真菌感染症の予防剤または治療剤として極めて有用である。
[薬理試験例]
本発明化合物（Ｉ）の有用性を示すため、本発明化合物（Ｉ）の抗真菌活性について、１．抗カンジダ活性および抗アスペルギルス活性、２．マウスのカンジダ全身感染実験系での活性を測定した。
１．抗カンジダ活性及び抗アスペルギルス活性
(1).菌液の調製
C. albicans E81022株は、サブローデキストロース液体培地（SDB）に30℃、48時間静置培養した菌液を1.3倍濃度のRPMI1640培地で10000倍希釈し、1〜2 x 104 cells/mlの菌液に調製した。A. fumigatus Tsukuba株は、-80℃凍結保存株を1.3倍濃度のRPMI1640培地で1000倍希釈し、2〜3 x 103 cells/mlの菌液に調製した。
(2).薬剤希釈プレートの作製
U底96 wellプレートを用い、8検体/プレート（A〜H）の検体希釈溶液を作製した。各プレートの1列目に滅菌蒸留水を240μl、２〜１２列目に4%ジメチルスルホキシド溶液を125μl分注した。秤量した検体をジメチルスルホキシドに溶解し、5 mg/mlの溶液を作製後、この溶液を準備したプレートの1列目に10μl添加し、プレート上で12段階2倍階段希釈（溶液125μl + 4%ジメチルスルホキシド溶液125μl）した。この検体希釈溶液を25μlずつMIC測定用の平底96 wellプレートに分注し、検体希釈プレートを作製した。
(3).菌液の接種および培養
(1)で調製した菌液を、(2)で作製した被検化合物希釈液25μl/wellが入った平底96 wellプレートに75μl/well接種し、35℃で48時間、好気的に静置培養した。
(4).MIC測定
一見して、コントロールと比較して菌の増殖を明らかに抑制した最小濃度を最小発育阻止濃度（MIC）とした。
１．に記載の測定法で、以下の実施例で合成した代表的な化合物について、抗カンジダ活性及び抗アスペルギルス活性を測定した。その結果、表１３、１４に示す通り、本発明化合物は、抗カンジダ活性および抗アスペルギルス活性を有することが明らかとなった。
Figure 2006106711
Figure 2006106711
２．マウスのカンジダ全身感染実験系
(1).接種菌液の調製
C. albicans E81022株を、サブローデキストロース寒天培地（SDA）に30℃、48時間静置培養し、回収した菌体を滅菌生理食塩水に懸濁した。血球計算盤にて菌数を数え、2 x 107 cells/mlとなるように滅菌生理食塩水で希釈したものを接種菌液とした。
(2).感染
接種菌液0.2 mlを4.5〜5.5週齢の雌性ICR系マウス尾静脈へ接種した（4 x 106 cells/mouse）。
(3).治療
菌接種0.5〜1時間後から4時間毎に3回、薬剤溶液（6.5%ジメチルスルホキシドおよび3.5%Tween80を含有する滅菌生理食塩水に溶解あるいは懸濁）0.2 mlを経口ゾンデを用い、胃内へ投与した。薬剤濃度は10 mg/kgとし、一群の動物数は5匹で行った。
(4).効果の判定
感染防御効果は、感染14日後まで生死を観察し、平均生存日数を算出することにより判定した。
その結果、表１５に示す通り、本発明化合物を投与したマウスは、非投与群と比較して長期に亘り生存し、本発明の化合物がin vivoにおいても抗カンジダ活性を示すことが明らかとなった。
Figure 2006106711
本発明によれば、本発明に係るピリジン誘導体（Ｉ）もしくはその塩またはそれらの水和物は、１）細胞壁表層蛋白質の発現を阻害し、細胞壁assemblyを阻害するとともに真菌が細胞へ付着するのを阻害して、病原体が病原性を発揮できないようにすることにより、感染症の発症、進展、持続に対して効果を示し、さらに、２）物性、安全性および代謝的安定性の面でも優れており、真菌感染症の予防または治療剤として極めて有用である。

Claims (15)

  1. 下式（I）で表される化合物もしくはその塩またはそれらの水和物；
    Figure 2006106711
     式中、Ｘは、酸素原子、硫黄原子または−ＮＨ−を意味し；
    Ｒ1は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、アミノ基、または置換基群ａより選択される任意の基を意味し；
    Ｒ2およびＲ3は、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、または置換基群ｃより選択される任意の基を意味する。ただし、Ｒ2およびＲ3が同時に水素原子である場合を除く。
    [置換基群ａ]
    Ｃ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ2-6アルキニル基、Ｃ3-8シクロアルキル基、Ｃ3-8シクロアルキルＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ2-6アルケニルオキシ基、Ｃ2-6アルキニルオキシ基、Ｃ3-8シクロアルコキシ基、Ｃ3-8シクロアルキルＣ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルキルチオ基、Ｃ3-8シクロアルキルＣ1-6アルキルチオ基、モノ−Ｃ1-6アルキルアミノ基、モノ−Ｃ2-6アルケニルアミノ基、モノ−Ｃ2-6アルキニルアミノ基、モノ−Ｃ3-8シクロアルキルアミノ基、モノ−Ｃ3-8シクロアルキルＣ1-6アルキルアミノ基、ジ−Ｃ1-6アルキルアミノ基、Ｃ1-6アルキルカルボニル基、およびＣ1-6アルコキシＣ1-6アルキル基
    ただし、置換基群ａに記載の各基は、以下の置換基群ｂより選択される任意の基を１ないし３個有していてもよい。
    [置換基群ｂ]
    ハロゲン原子、水酸基、メルカプト基、シアノ基、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ6-10アリール基、５〜１０員ヘテロ環式基、Ｃ1-6アルコキシ基、およびアミノスルホニル基
    [置換基群ｃ]
    Ｃ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ2-6アルキニル基、Ｃ3-8シクロアルキルＣ1-6アルキル基、Ｃ6-10アリールＣ1-6アルキル基、５〜１０員ヘテロ環Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ2-6アルケニルオキシ基、Ｃ2-6アルキニルオキシ基、Ｃ6-10アリールオキシ基、Ｃ3-8シクロアルキルＣ1-6アルコキシ基、Ｃ6-10アリールＣ1-6アルコキシ基、Ｃ6-10アリールオキシＣ1-6アルコキシ基、５〜１０員ヘテロ環Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルコキシ基、モノ−Ｃ6-10アリールアミノ基、モノ−Ｃ6-10アリールＣ1-6アルキルアミノ基、Ｃ6-10アリールオキシＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキル基、および５〜１０員ヘテロ環オキシＣ1-6アルキル基
    ただし、置換基群ｃに記載の各基は、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基およびＣ1-6アルコキシ基からなる群から選ばれる基を１ないし３個有していてもよい。
  2. Ｒ1が水素原子、アミノ基、またはＣ1-6アルコキシＣ1-6アルキル基である請求項１に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
  3. Ｒ1が水素原子、アミノ基、またはメトキシメチル基である請求項１に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
  4. Ｒ2およびＲ3が、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、または置換基群ｃ−１より選択される任意の基である請求項１ないし３のいずれか１項に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
    [置換基群ｃ−１]
    Ｃ1-6アルキル基、Ｃ6-10アリールＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ2-6アルケニルオキシ基、Ｃ2-6アルキニルオキシ基、Ｃ6-10アリールオキシ基、Ｃ3-8シクロアルキルＣ1-6アルコキシ基、Ｃ6-10アリールＣ1-6アルコキシ基、Ｃ6-10アリールオキシＣ1-6アルコキシ基、５〜１０員ヘテロ環Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルコキシ基、およびＣ1-6アルコキシＣ1-6アルキル基
    ただし、置換基群ｃ−１に記載の各基は、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基およびＣ1-6アルコキシ基からなる群から選ばれる基を１ないし３個有していてもよい。
  5. Ｒ2およびＲ3が、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、または置換基群ｃ−２より選択される任意の基である請求項１ないし３のいずれか１項に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
    [置換基群ｃ−２]
    ブチル基、ベンジル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソブトキシ基、４−メチルブトキシ基、２−メチルブトキシ基、２，２−ジメチルプロポキシ基、アリルオキシ基、３−メチル−ブト−２−エニルオキシ基、ブト−２−エニルオキシ基、プロプ−２−イニルオキシ基、ブト−２−イニルオキシ基、フェノキシ基、シクロプロピルメトキシ基、フェノキシエトキシ基、ベンジルオキシ基、２−フルオロ−ベンジルオキシ基、３−フルオロ−ベンジルオキシ基、４−フルオロ−ベンジルオキシ基、２−クロロ−ベンジルオキシ基、テトラヒドロピラン−２−イルメトキシ基、２−ピリジルメトキシ基、３−ピリジルメトキシ基、４−ピリジルメトキシ基、メトキシエトキシ基、エトキシエトキシ基、メトキシメチル基、およびエトキシメチル基
  6. Ｒ2およびＲ3のいずれか一方のみが水素原子である請求項４または５に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
  7. Ｒ1の結合位置が下式（ＩＩ）の部分構造で表される位置である請求項１ないし６のいずれか１項に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
    Figure 2006106711
  8. Ｒ2およびＲ3の結合位置が下式（ＩＩＩ）の部分構造で表される位置である請求項１ないし７のいずれか１項に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
    Figure 2006106711
  9. Ｘが酸素原子である請求項１ないし８のいずれか１項に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
  10. 以下の化合物からなる群から選ばれる一の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
    Figure 2006106711
  11. 請求項１ないし１０のいずれか１項に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を含有する医薬組成物。
  12. 請求項１ないし１０のいずれか１項に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を含有する医薬。
  13. 請求項１ないし１０のいずれか１項に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を有効成分とする抗真菌剤。
  14. 請求項１ないし１０のいずれか１項に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物の薬理学的有効量を投与して、真菌感染症を予防および／または治療する方法。
  15. 抗真菌剤の製造のための請求項１ないし１０のいずれか１項に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物の使用。



JP2007512776A 2005-03-30 2006-03-29 ピリジン誘導体を含有する抗真菌剤 Expired - Fee Related JP4874958B2 (ja)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2007512776A JP4874958B2 (ja) 2005-03-30 2006-03-29 ピリジン誘導体を含有する抗真菌剤

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2005098255 2005-03-30
JP2005098255 2005-03-30
JP2007512776A JP4874958B2 (ja) 2005-03-30 2006-03-29 ピリジン誘導体を含有する抗真菌剤
PCT/JP2006/306422 WO2006106711A1 (ja) 2005-03-30 2006-03-29 ピリジン誘導体を含有する抗真菌剤

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPWO2006106711A1 true JPWO2006106711A1 (ja) 2008-09-11
JP4874958B2 JP4874958B2 (ja) 2012-02-15

Family

ID=37073275

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2007512776A Expired - Fee Related JP4874958B2 (ja) 2005-03-30 2006-03-29 ピリジン誘導体を含有する抗真菌剤

Country Status (4)

Country Link
US (1) US7829585B2 (ja)
EP (1) EP1864980A4 (ja)
JP (1) JP4874958B2 (ja)
WO (1) WO2006106711A1 (ja)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7932272B2 (en) 2003-09-30 2011-04-26 Eisai R&D Management Co., Ltd. Antifungal agent containing heterocyclic compound
WO2006106711A1 (ja) 2005-03-30 2006-10-12 Eisai R & D Management Co., Ltd. ピリジン誘導体を含有する抗真菌剤
TWI385169B (zh) * 2005-10-31 2013-02-11 Eisai R&D Man Co Ltd 經雜環取代之吡啶衍生物及含有彼之抗真菌劑
EP2046739B1 (en) * 2006-07-24 2015-08-26 UCB Biopharma SPRL Substituted aniline derivatives
EP2065377B1 (en) 2006-09-21 2011-11-23 Eisai R&D Management Co., Ltd. Pyridine derivative substituted by heteroaryl ring, and antifungal agent comprising the same
WO2008136279A1 (ja) 2007-04-27 2008-11-13 Eisai R & D Management Co., Ltd. ヘテロ環置換ピリジン誘導体の塩またはその結晶
TW200841879A (en) * 2007-04-27 2008-11-01 Eisai R&D Man Co Ltd Pyridine derivatives substituted by heterocyclic ring and phosphonoamino group, and anti-fungal agent containing same
US8513287B2 (en) 2007-12-27 2013-08-20 Eisai R&D Management Co., Ltd. Heterocyclic ring and phosphonoxymethyl group substituted pyridine derivatives and antifungal agent containing same
FR2928070A1 (fr) * 2008-02-27 2009-09-04 Sumitomo Chemical Co Composition agricole, utilisation d'un compose pour sa production et procede pour matriser ou prevenir les maladies des plantes.
PT2264009T (pt) 2008-03-12 2019-04-29 Ube Industries Composto do ácido piridilaminoacético
CA2740484C (en) 2008-10-17 2021-09-21 Akaal Pharma Pty Ltd S1p receptors modulators and their use thereof
AU2009304596A1 (en) 2008-10-17 2010-04-22 Akaal Pharma Pty Ltd S1P receptors modulators
US8188119B2 (en) 2008-10-24 2012-05-29 Eisai R&D Management Co., Ltd Pyridine derivatives substituted with heterocyclic ring and γ-glutamylamino group, and antifungal agents containing same
WO2010074101A1 (ja) * 2008-12-25 2010-07-01 住友化学株式会社 アミノピリジン化合物及びその用途
PL2415763T3 (pl) 2009-03-30 2016-05-31 Ube Industries Kompozycja farmaceutyczna do leczenia lub profilaktyki jaskry
JP2012176900A (ja) * 2009-06-24 2012-09-13 Eisai R & D Management Co Ltd （（ホスホノオキシ）メチル）ピリジニウム環を有するピリジン誘導体およびそれらを含有する抗真菌剤
EP2797597B1 (en) 2011-12-28 2020-02-26 Global Blood Therapeutics, Inc. Substituted heteroaryl aldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation
SG11201403645VA (en) 2011-12-28 2014-07-30 Global Blood Therapeutics Inc Substituted benzaldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation
AU2014237340C1 (en) 2013-03-15 2018-11-08 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9604999B2 (en) 2013-03-15 2017-03-28 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US10266551B2 (en) 2013-03-15 2019-04-23 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
CA2902711C (en) 2013-03-15 2021-07-06 Global Blood Therapeutics, Inc. Substituted pyridinyl-6-methoxy-2-hydroxybenzaldehyde derivatives and pharmaceutical compositions thereof useful for the modulation of hemoglobin
EA033555B1 (ru) 2013-03-15 2019-10-31 Global Blood Therapeutics Inc Фармацевтические композиции для лечения серповидно-клеточного нарушения
US9422279B2 (en) 2013-03-15 2016-08-23 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9458139B2 (en) 2013-03-15 2016-10-04 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US8952171B2 (en) 2013-03-15 2015-02-10 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9802900B2 (en) 2013-03-15 2017-10-31 Global Blood Therapeutics, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US20140274961A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
WO2014145040A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Global Blood Therapeutics, Inc. Substituted aldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation
EA201992707A1 (ru) 2013-11-18 2020-06-30 Глобал Блад Терапьютикс, Инк. Соединения и их применения для модуляции гемоглобина
AP2016009261A0 (en) 2014-02-07 2016-06-30 Global Blood Therapeutics Inc Crystalline polymorphs of the free base of 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl-1h-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyde
MA41841A (fr) 2015-03-30 2018-02-06 Global Blood Therapeutics Inc Composés aldéhyde pour le traitement de la fibrose pulmonaire, de l'hypoxie, et de maladies auto-immunes et des tissus conjonctifs
WO2017096230A1 (en) 2015-12-04 2017-06-08 Global Blood Therapeutics, Inc. Dosing regimens for 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl-1h-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyde
TWI825524B (zh) 2016-05-12 2023-12-11 美商全球血液治療公司 用於合成2-羥基-6-((2-(1-異丙基-1h-吡唑-5-基)-吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛之方法
TWI778983B (zh) 2016-10-12 2022-10-01 美商全球血液治療公司 包含2-羥基-6-((2-(1-異丙基-1h-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)-苯甲醛之片劑
ES2966707T3 (es) 2018-10-01 2024-04-23 Global Blood Therapeutics Inc Moduladores de la hemoglobina para el tratamiento de la drepanocitosis

Family Cites Families (94)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS542325A (en) 1977-06-07 1979-01-09 Sankyo Co Ltd Agricultural and horticultural pesticide
JPS5973575A (ja) 1982-10-05 1984-04-25 Shionogi & Co Ltd プロピニルアミノイソオキサゾ−ル誘導体
GB8311003D0 (en) 1983-04-22 1983-05-25 Shell Int Research Aniline compounds
DE3316187A1 (de) 1983-05-04 1984-11-08 Cassella Ag, 6000 Frankfurt 2-(aminomethyl)-pyrrol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
DE3461711D1 (en) 1983-05-04 1987-01-29 Cassella Farbwerke Mainkur Ag 2-(aminoalkyl)-pyrrole derivatives, process for their manufacture and their use
WO1986003203A1 (en) 1984-11-22 1986-06-05 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Thienylthiazole derivatives
US4851423A (en) 1986-12-10 1989-07-25 Schering Corporation Pharmaceutically active compounds
IL89028A0 (en) 1988-01-29 1989-08-15 Lilly Co Eli Quinoline,quinazoline and cinnoline derivatives
US5034393A (en) 1989-07-27 1991-07-23 Dowelanco Fungicidal use of pyridopyrimidine, pteridine, pyrimidopyrimidine, pyrimidopyridazine, and pyrimido-1,2,4-triazine derivatives
JPH03161470A (ja) 1989-11-17 1991-07-11 Nisshin Flour Milling Co Ltd インドール誘導体
JPH05294935A (ja) 1991-03-15 1993-11-09 Green Cross Corp:The アミノピリジン系化合物
US5371086A (en) 1991-03-15 1994-12-06 The Green Cross Corporation Aminopyridine compounds
EP0533130A1 (de) 1991-09-19 1993-03-24 Hoechst Aktiengesellschaft 2-Hydroxymethylpyridine, die entsprechenden Pyridin-N-oxide und ihre Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie deren Verwendung
ATE198773T1 (de) 1991-10-23 2001-02-15 Baylor College Medicine Fingerabdruckartige identifikation von bakterienstämmen mittels amplifikation repetitiver dna-sequenzen
US5250564A (en) 1991-12-12 1993-10-05 Trustees Of The University Of Pennsylvania Aromatic peptidomimetics
JPH0725853A (ja) 1993-07-14 1995-01-27 Ishihara Sangyo Kaisha Ltd アミド系化合物又はその塩、それらの製造方法及びそれらを含有する有害動物防除剤
TW385308B (en) 1994-03-04 2000-03-21 Merck & Co Inc Prodrugs of morpholine tachykinin receptor antagonists
GB9510757D0 (en) 1994-09-19 1995-07-19 Wellcome Found Therapeuticaly active compounds
DE4434637A1 (de) 1994-09-28 1996-04-04 Hoechst Schering Agrevo Gmbh Substituierte Pyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel und Fungizide
JPH08175933A (ja) 1994-12-20 1996-07-09 J O Kosumeteitsukusu Kk 耐うつり性口紅化粧料
JPH08175993A (ja) 1994-12-21 1996-07-09 Green Cross Corp:The 抗酸化剤
EP0737682B1 (en) 1995-04-11 2002-01-09 Mitsui Chemicals, Inc. Substituted thiophene derivative and agricultural and horticultural fungicide containing the same as active ingredient
US5710171A (en) 1995-05-24 1998-01-20 Merck & Co., Inc. Bisphenyl inhibitors of farnesyl-protein transferase
US6080767A (en) 1996-01-02 2000-06-27 Aventis Pharmaceuticals Products Inc. Substituted n-[(aminoiminomethyl or aminomethyl)phenyl]propyl amides
JP2000504014A (ja) 1996-01-30 2000-04-04 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド ファルネシル―タンパク質転移酵素の阻害剤
US6313127B1 (en) 1996-02-02 2001-11-06 Zeneca Limited Heterocyclic compounds useful as pharmaceutical agents
US5945431A (en) 1996-03-15 1999-08-31 Biochem Therapeutics Incorporated Cytomegalovirus inhibiting compounds
US6174905B1 (en) * 1996-09-30 2001-01-16 Mitsui Chemicals, Inc. Cell differentiation inducer
WO1998025883A1 (de) 1996-12-11 1998-06-18 Basf Aktiengesellschaft Ketobenzamide als calpain-inhibitoren
BR9810733A (pt) 1997-04-04 2000-09-12 Pfizer Prod Inc Derivados de nicotinamida
US20020111495A1 (en) 1997-04-04 2002-08-15 Pfizer Inc. Nicotinamide acids, amides, and their mimetics active as inhibitors of PDE4 isozymes
AU7371998A (en) 1997-05-07 1998-11-27 University Of Pittsburgh Inhibitors of protein isoprenyl transferases
DE19727117A1 (de) 1997-06-26 1999-01-07 Boehringer Ingelheim Pharma Phenylalkylderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
TW390963B (en) 1997-09-26 2000-05-21 Shinetsu Handotai Kk Method and apparatus for detecting heavy metals in silicon wafer bulk withhigh sensitivity
US6022884A (en) 1997-11-07 2000-02-08 Amgen Inc. Substituted pyridine compounds and methods of use
CA2317008C (en) 1997-12-31 2009-01-20 The University Of Kansas Water soluble prodrugs of tertiary amine containing drugs and methods of making thereof
NZ507760A (en) 1998-03-26 2002-10-25 Japan Tobacco Inc Amide derivatives and nociceptin antagonists
AU762726B2 (en) 1998-03-31 2003-07-03 Acadia Pharmaceuticals, Inc. Compounds with activity on muscarinic receptors
PE20000942A1 (es) 1998-07-31 2000-09-28 Lilly Co Eli Derivados de amida, carbamato y urea
IL141183A0 (en) 1998-08-04 2002-02-10 Astrazeneca Ab Amide derivatives useful as inhibitors of the production of cytokines
JP2000178243A (ja) 1998-12-14 2000-06-27 Teijin Ltd ビフェニルアミジン誘導体
US6235728B1 (en) 1999-02-19 2001-05-22 Bristol-Myers Squibb Company Water-soluble prodrugs of azole compounds
CA2360740A1 (en) 1999-03-02 2000-09-08 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as reversible inhibitors of cathepsin s
ES2391550T3 (es) 1999-04-15 2012-11-27 Bristol-Myers Squibb Company Inhibidores cíclicos de la proteína tirosina quinasa
NZ515894A (en) 1999-06-02 2003-09-26 Nps Pharma Inc Metabotropic glutamate receptor antagonists and their use for treating central nervous system diseases
GB9919588D0 (en) 1999-08-18 1999-10-20 Hoechst Schering Agrevo Gmbh Fungicidal compounds
EP1214292B1 (en) 1999-09-24 2007-06-13 Genentech, Inc. Tyrosine derivatives
TWI262185B (en) 1999-10-01 2006-09-21 Eisai Co Ltd Carboxylic acid derivatives having anti-hyperglycemia and anti-hyperlipemia action, and pharmaceutical composition containing the derivatives
DE60029235T2 (de) * 1999-10-08 2007-06-14 Affinium Pharmaceuticals, Inc., Toronto Fab-i-hemmer
GB9923710D0 (en) 1999-10-08 1999-12-08 Proteus Molecular Design Chemical compounds
WO2001026651A2 (en) 1999-10-14 2001-04-19 Endorecherche, Inc. Selective estrogen receptor modulators in the treatment or reduction of the risk of acquiring hypertension, cardiovascular diseases, and insulin resistance
ES2293980T3 (es) 2000-01-13 2008-04-01 Amgen Inc. Agentes antibacterianos.
US6414013B1 (en) 2000-06-19 2002-07-02 Pharmacia & Upjohn S.P.A. Thiophene compounds, process for preparing the same, and pharmaceutical compositions containing the same background of the invention
US6513676B2 (en) 2000-06-21 2003-02-04 Martin L. Clemmons Universal cup holder with food tray accessories
CN100467597C (zh) 2000-07-07 2009-03-11 卫材R&D管理有限公司 真菌细胞壁合成基因
JP2004508421A (ja) * 2000-09-15 2004-03-18 アノーメッド　インコーポレイティド ケモカインレセプター結合性ヘテロ環式化合物
US7074742B2 (en) 2000-09-18 2006-07-11 E. I. Du Pont De Nemours And Company Pyridinyl amides and imides for use as fungicides
EP1217000A1 (en) 2000-12-23 2002-06-26 Aventis Pharma Deutschland GmbH Inhibitors of factor Xa and factor VIIa
EP1229034B1 (en) 2001-01-31 2005-04-13 Pfizer Products Inc. Nicotinamide derivatives and their mimetics as inhibitors of PDE4 isozymes
JP2002275159A (ja) 2001-03-16 2002-09-25 Japan Tobacco Inc Ｈｃｐ阻害剤及びｈｃｐ阻害活性を有する化合物
ES2231685T3 (es) 2001-04-05 2005-05-16 Torrent Pharmaceuticals Ltd Compuestos heterociclicos para complicaciones vasculares diabeticas y relacionadas con la edad.
GB0109122D0 (en) 2001-04-11 2001-05-30 Smithkline Beecham Spa Novel compounds
EP1275653A1 (en) 2001-07-10 2003-01-15 Bayer CropScience S.A. Oxazolopyridines and their use as fungicides
EP1275301A1 (en) 2001-07-10 2003-01-15 Bayer CropScience S.A. Trisubstituted heterocyclic compounds and their use as fungicides
EP1578898A2 (en) * 2001-07-13 2005-09-28 Virtual Drug Development, Inc. Nad synthetase inhibitors and uses thereof
US20040198773A1 (en) 2001-09-26 2004-10-07 Barry Hart Substituted 3-pyridyl oxazoles as c17,20 lyase inhibitors
KR100437972B1 (ko) 2001-10-27 2004-07-02 한국과학기술연구원 피롤리디논 유도체, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는제약 조성물
WO2003045385A1 (en) 2001-11-27 2003-06-05 F. Hoffmann-La Roche Ag Benzothiazole derivatives
US20030191158A1 (en) 2002-02-11 2003-10-09 Magee Thomas V. Nicotinamide derivatives and a tiotropium salt in combination for the treatment of diseases
GB0203193D0 (en) * 2002-02-11 2002-03-27 Pfizer Ltd Nicotinamide derivatives useful as pde4 inhibitors
RS70104A (en) * 2002-02-11 2007-02-05 Pfizer Limited, Nicotinamide derivatives useful as pde4 inhibitors
EA013643B1 (ru) 2002-03-08 2010-06-30 Басф Акциенгезельшафт Фунгицидная смесь на базе протиоконазола с тиаметоксамом
EP1501808B1 (en) 2002-04-26 2008-07-02 Eli Lilly And Company Tachykinin receptor antagonists
ATE384053T1 (de) 2002-04-26 2008-02-15 Lilly Co Eli Triazolderivate als tachykininrezeptor- antagonisten
EP1369420A1 (en) 2002-06-06 2003-12-10 Aventis Pharma Deutschland GmbH Inhibitors of the GPib - vWF interaction
AU2003244181A1 (en) 2002-06-25 2004-01-06 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Phenoxypyridine derivative or salt thereof
PA8578101A1 (es) 2002-08-13 2004-05-07 Warner Lambert Co Derivados de heterobiarilo como inhibidores de metaloproteinasa de la matriz
GB0222495D0 (en) 2002-09-27 2002-11-06 Glaxo Group Ltd Compounds
AU2003271117A1 (en) 2002-10-09 2004-05-04 Ssp Co., Ltd. Novel pyrazole compounds having antifungal activity
US7928215B2 (en) 2002-11-22 2011-04-19 Eisai R&D Management Co., Ltd. Methods of screening for compounds that inhibit the biosynthesis of GPI in malaria parasites
WO2004052280A2 (en) 2002-12-10 2004-06-24 Imclone Systems Incorporated Anti-angiogenic compounds and their use in cancer treatment
US8030336B2 (en) * 2002-12-13 2011-10-04 Ym Biosciences Australia Pty Ltd Nicotinamide-based kinase inhibitors
TW200500360A (en) 2003-03-01 2005-01-01 Astrazeneca Ab Hydroxymethyl compounds
DE10315572A1 (de) 2003-04-05 2004-10-14 Merck Patent Gmbh Substituierte Pyrazole
JP4156460B2 (ja) 2003-07-09 2008-09-24 Ｔｄｋ株式会社 ワークのピックアップ方法及びその装置、実装機
EP1687284B1 (en) * 2003-07-25 2008-10-29 Novartis AG p-38 KINASE INHIBITORS
US7932272B2 (en) 2003-09-30 2011-04-26 Eisai R&D Management Co., Ltd. Antifungal agent containing heterocyclic compound
EP1782811A4 (en) 2004-08-09 2010-09-01 Eisai R&D Man Co Ltd INNOVATIVE ANTIPALUDITIC AGENT CONTAINING A HETEROCYCLIC COMPOUND
WO2006106711A1 (ja) 2005-03-30 2006-10-12 Eisai R & D Management Co., Ltd. ピリジン誘導体を含有する抗真菌剤
TWI385169B (zh) 2005-10-31 2013-02-11 Eisai R&D Man Co Ltd 經雜環取代之吡啶衍生物及含有彼之抗真菌劑
AU2006309762B2 (en) 2005-10-31 2010-02-25 Eisai R&D Management Co., Ltd. Heterocyclic substituted pyridine derivatives and antifungal agent containing same
US20090084621A1 (en) 2007-09-27 2009-04-02 Giovannini Mario R Rack-mounted service center having separately removable housing
BRPI0821689A2 (pt) 2007-12-26 2015-06-16 Eisai R&D Man Co Ltd Processo para a produção de derivados de piridina substituídos por heterociclo
US8513287B2 (en) 2007-12-27 2013-08-20 Eisai R&D Management Co., Ltd. Heterocyclic ring and phosphonoxymethyl group substituted pyridine derivatives and antifungal agent containing same

Also Published As

Publication number Publication date
EP1864980A4 (en) 2010-08-18
EP1864980A1 (en) 2007-12-12
WO2006106711A1 (ja) 2006-10-12
JP4874958B2 (ja) 2012-02-15
US20090062348A1 (en) 2009-03-05
US7829585B2 (en) 2010-11-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4874958B2 (ja) ピリジン誘導体を含有する抗真菌剤
JP4795022B2 (ja) ヘテロ環化合物を含有する新規な抗真菌剤
TWI339204B (en) Small molecule pi 3-kinase inhibitors and methods of their use
CN104797581B (zh) 杂芳基炔烃化合物及其应用
CN104003940B (zh) 2,4‑二氟‑5‑(酞嗪酮‑1‑甲基)‑苯甲酰哌嗪类化合物及其用途
AU2006309762B2 (en) Heterocyclic substituted pyridine derivatives and antifungal agent containing same
CN109641885A (zh) 作为免疫调节剂的杂环化合物
US8859768B2 (en) Heteroaryls and uses thereof
KR20150118148A (ko) Trk 저해 화합물
JP2003503401A (ja) 呼吸合胞体ウイルス複製阻害剤
NO327581B1 (no) Pyrimidinforbindelse, farmasoytisk preparat omfattende denne, og anvendelser av forbindelsen.
CN101005847A (zh) 果糖1,6－双磷酸酶的新颖噻唑类抑制剂
TW200829589A (en) Compound for inhibiting mitotic progression
TW200841879A (en) Pyridine derivatives substituted by heterocyclic ring and phosphonoamino group, and anti-fungal agent containing same
TW201010977A (en) Amide compound
WO2010150761A1 (ja) （（ホスホノオキシ）メチル）ピリジニウム環を有するピリジン誘導体およびそれらを含有する抗真菌剤
TW200906825A (en) Inhibitors of protein kinases
CA2611711A1 (en) Piperazine-piperidine antagonists and agonists of the 5-ht1a receptor
CN102574842A (zh) 用于抑制pi3激酶的吡啶基咪唑酮衍生物
JP2012524076A (ja) プロテインキナーゼｃｋ２活性に関連する障害の治療方法
JP2014509616A (ja) 治療用イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン化合物
TW200408636A (en) Mew prodrugs of 1-methyl-2-(4-amidinophenylaminomethyl)-benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-(N-2-pyridyl-N-2-hydroxycarbonylethyl)-amide, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
AU2006225700A1 (en) Pyrimidine compound crystal or amorphous form and process for producing the same
CN102918029A (zh) 4-苯胺-6-丁烯酰胺-7-烷醚喹唑啉衍生物及其制备方法和用途
WO2019078246A1 (ja) Ｉｄｏ／ｔｄｏ阻害剤

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20081028

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20111005

A521 Written amendment

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20111018

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20111108

A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20111124

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20141202

Year of fee payment: 3

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees