JPWO2006080323A1 - ヘテロ６員環化合物及びその用途 - Google Patents

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Abstract

骨粗鬆症や骨折などの骨疾患、さらには緑内障又は潰瘍性大腸炎の予防及び／又は治療に有効な医薬の有効成分として利用可能な一般式（Ｉ）：[化１]［Ｔは酸素原子等を示し；ＶはＣＨ2等を示し；ＲO1〜ＲO4は水素原子等を示し；Ａは炭素数２〜８個の直鎖アルキレン基又は直鎖アルケニレン基等を示し；Ｄはカルボキシル基などを示し；Ｘはエチレン基又はトリメチレン基等を示し；Ｅは−ＣＨ（ＯＨ）−基等を示し；Ｗは−Ｕ1−(ＲW1)(ＲW2)−Ｕ2−Ｕ3基（Ｕ1は単結合又は炭素数１〜４個のアルキレン基等；ＲW1及びＲW2は水素原子等；Ｕ2は単結合又は炭素数１〜４個のアルキレン基等；Ｕ3は炭素数１〜８個のアルキル基等）又は炭素環又はヘテロ環化合物の残基を示す］で表される化合物又はその塩。

Description

本発明は新規なヘテロ６員環化合物に関する。さらに詳しく述べれば、医薬の有効成分として有用なヘテロ６員環化合物及び該化合物の製造用中間体に関する。
骨粗鬆症は、骨が病的に老化し脆弱化する疾患である。一般に骨粗鬆症の病態自体は無症状又は軽微な症状であることが多いが、ひとたび骨折を生じればその部位や程度によって重篤な症状を呈する場合がある。骨折は四肢骨の骨幹端部や脊椎に好発し、特に大腿骨頸部骨折、脊椎椎体圧迫骨折、橈骨遠位端骨折、及び上腕骨近位端骨折は骨粗鬆症における４大骨折と位置付けられる。骨粗鬆症に伴う骨折はその骨脆弱性のために一般に治療の際の整復が困難であり、骨接合術を施しても充分な固定性が得られ難いという問題がある。また、骨折に伴って全身の廃用が容易に進行し、筋力低下、関節拘縮、褥創、痴呆、尿路感染症、心肺機能低下など多様且つ重篤な合併症を起こしやすい。さらに、廃用性骨萎縮も同時に進行して骨粗鬆症が一層重症化するという悪循環に陥りやすい。
このように骨粗鬆症に伴う骨折は患者の生命の質（ＱＯＬ）を低下させ、生命予後にも大きな影響を与えると共に、介護負担、医療費用の増大など極めて深刻な社会問題となっている。従って、骨粗鬆症に対する治療の目標は、骨形成を速やかに促進させることで骨量を増やし、骨折を予防すること、また既に骨折の存在する患者に対しても同様に骨量を速やかに増加させて早期離床を促し、寝たきりの状態に起因する合併症の危険性から開放することにある。
さらに骨折という病態自体も、骨粗鬆症以外の様々な原因により世代を越えて生じ得る障害であり、骨粗鬆症を伴わずともその治癒には比較的長期間を要する。このため患者の日常生活動作（ＡＤＬ）に大きな支障を与えるほか、骨癒合不全、遷延治癒、変形治癒のように正常な回復の見られない症例も発生する。従って、骨折に対しても受傷後の骨形成を速やかに促進させて骨量を増やし、骨折部位の固定又は病臥期間を短縮することが治療目標となる。
これまでに骨粗鬆症、骨折を始めとする骨疾患の予防剤及び／又は治療剤として、カルシウム製剤、エストロゲン製剤、選択的エストロゲン受容体調節薬（ＳＥＲＭ）、活性型ビタミンＤ３製剤、ビタミンＫ製剤、イプリフラボン製剤、カルシトニン製剤、ビスホスホネート製剤、副甲状腺ホルモン製剤、蛋白同化ホルモン製剤、骨形態誘導因子（ＢＭＰ）、又は線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）などが臨床的に使用され、あるいは臨床応用が試みられてきた。しかしながら、このように多数の薬剤が使用されているにも関わらず、骨疾患の患者数は年々増加の一途を辿っており、例えば大腿骨頸部骨折の患者数は１９９０年現在、世界中で１７０万人と推定され、２０５０年には６３０万人まで増加すると予測されている。従って、従来の医薬による骨疾患の予防及び／又は治療効果は充分に満足できるものでなく、それらの効果をさらに上回る画期的新薬の開発が望まれている。
一方、プロスタグランジンＥ2（以下、ＰＧＥ2と略す）は発痛作用や子宮収縮作用など多彩な生理作用を持つことが知られているが、骨代謝調節作用も報告されており、実際にＰＧＥ2をラットなどの実験動物やヒトに投与すると、骨形成が亢進して骨量が増加することが報告されている。またＰＧＥ2を徐放剤の形で骨に局所投与しても、当該部の骨形成が促進されることも報告されている。さらにＰＧＥ2を骨髄細胞培養系に添加すると石灰化骨様結節形成と骨芽細胞の分化マーカーであるアルカリホスファターゼ活性が上昇することが報告されているため、ＰＧＥ2には骨形成を積極的に促進する薬効が期待できる。このため、骨疾患の進行を遅らせることはできても回復させることは難しかった従来の医薬に対して、ＰＧＥ2は極めて有用性の高い医薬となる可能性がある。
しかしながら、ＰＧＥ2には前述の通り、発痛作用や子宮収縮作用など長期間継続して投与するには回避すべき副作用が存在することから、骨に選択的に作用するＰＧＥ2誘導体の取得を目指した研究が活発に行われてきた。例えば、ＰＧＥ2の受容体として現在までに４種類の異なる受容体サブタイプ（ＥＰ1、ＥＰ2、ＥＰ3、ＥＰ4）がヒトで報告されており、それぞれの発現部位や活性化する細胞内情報伝達系が異なるため、各サブタイプ特異的な作動薬を創出することで、骨選択的なＰＧＥ2誘導体を創出しようとする試みが挙げられる。
これまでに骨芽細胞で発現しているＰＧＥ2の受容体としては少なくともＥＰ2とＥＰ4の２種類が報告されているが、特にＥＰ4は、その拮抗剤が骨髄細胞培養系における石灰化骨様結節の形成を抑制することから骨形成機能に重要に関与していることが報告されており（Ｍ．ＷＥＩＮＥＢ，Ａ．ら、Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２７６．Ｅ３７６−Ｅ３８３．１９９９）、ＥＰ4作動薬は骨疾患治療薬として有望である。また、ＥＰ4と同様にＥＰ2もＧｓ蛋白質と共役して骨芽細胞内ｃＡＭＰを増加させるメカニズムを持つことから、ＥＰ2作動薬にも骨疾患治療薬としての期待が寄せられている。もっとも、実際にＥＰ2作動薬とＥＰ4作動薬がそれぞれ骨疾患治療薬として臨床応用が試みられているが、徐放的局所投与、点滴静注などの投与方法に限定されるなど、臨床現場での利便性は決して高くない。
本発明の化合物と同様の作用を有するヘテロ環化合物としては、以下の特許文献：国際公開第ＷＯ０２／２４６４７号パンフレット、国際公開第ＷＯ０２／４２２６８号パンフレット、国際公開第ＷＯ０３／００７９４１号パンフレット、国際公開第ＷＯ０３／０３５０６４号パンフレット、国際公開第ＷＯ０４／６３１５８号パンフレット、国際公開第ＷＯ０４／８５４３０号パンフレット、及び米国特許第６７４７０３７号パンフレットに記載された化合物が知られているが、いずれも本発明の化合物とは構造上の特徴が異なる。
本発明の課題は、骨粗鬆症や骨折などの骨疾患の予防及び／又は治療に極めて有効な医薬の有効成分として利用可能な新規化合物を提供することにある。本発明の別の課題は、ＥＰ4作動薬として有用な新規化合物を提供することにある。また、本発明のさらに別の課題は該化合物を有効成分として含有する医薬を提供することにある。本発明のさらに別の課題は、該化合物を製造するための中間体を提供することにある。
前記課題を解決するために、本発明者らは骨形成を促進する物質を鋭意探索した結果、新規化合物である後記一般式で示されるヘテロ６員環化合物が優れた骨形成促進作用を有していること、及び該化合物が骨粗鬆症や骨折などの骨疾患の予防及び／又は治療のための医薬の有効成分として有用であることを見出した。さらに本発明者らは、該化合物がＥＰ4作動薬であることを見出し、該化合物が緑内障、潰瘍性大腸炎等の予防及び／又は治療のための医薬の有効成分として有用であることを見出した。本発明は上記の知見を基にして完成されたものである。
すなわち、本発明は以下に関するものである。
＜１＞ 一般式（Ｉ）：
Figure 2006080323
 ［式中、Ｔは（１）酸素原子、又は（２）硫黄原子を示し；
Ｖは、（１）Ｃ（ＲO5）（ＲO6）、（２）酸素原子、又は（３）硫黄原子を示し；
ＲO1、ＲO2、ＲO3、ＲO4、ＲO5、及びＲO6は、それぞれ独立に（１）水素原子又は（２）炭素数１〜４個のアルキル基を示し；
ＡはＡ1又はＡ2を示し；
Ａ1は、（１）１〜２個の炭素数１〜４個のアルキル基で置換されてもよい炭素数２〜８個の直鎖アルキレン基、（２）１〜２個の炭素数１〜４個のアルキル基で置換されてもよい炭素数２〜８個の直鎖アルケニレン基、又は（３）１〜２個の炭素数１〜４個のアルキル基で置換されてもよい炭素数２〜８個の直鎖アルキニレン基のいずれかを示し；
Ａ2は、−Ｇ1−Ｇ2−Ｇ3−基を示し；
Ｇ1は、（１）１〜２個の炭素数１〜４個のアルキル基で置換されてもよい炭素数１〜４個の直鎖アルキレン基、（２）１〜２個の炭素数１〜４個のアルキル基で置換されてもよい炭素数２〜４個の直鎖アルケニレン基、又は（３）１〜２個の炭素数１〜４個のアルキル基で置換されてもよい炭素数２〜４個の直鎖アルキニレン基のいずれかを示し；
Ｇ2は、（１）−Ａｒ1−基、（２）−Ｙ−Ａｒ1−基、（３）−Ａｒ1−Ｙ−基、又は（４）−Ｙ−基のいずれかを示し、Ｙは、（１）−Ｓ−基、（２）−Ｓ（Ｏ）−基、（３）−Ｓ（Ｏ）2−基、（４）−Ｏ−基、又は（５）−Ｎ（ＲG1）−基のいずれかを示し；
ＲG1は、（１）水素原子、（２）炭素数１〜４個のアルキル基、又は（３）炭素数２〜６個のアシル基のいずれかを示し；
基Ａｒ1は、（１）炭素環化合物の残基（ｃａ１）、又は（２）ヘテロ環化合物の残基（ｑａ１）を示し；基Ａｒ1は、１個又は同一若しくは異なる２〜４個の基Ｒ1で置換されてもよく；
基Ｒ1は、（１）炭素数１〜４個のアルキル基、（２）炭素数１〜４個のアルコキシ基、又は（３）ハロゲン原子のいずれかを示し；
Ｇ3は、（１）単結合、（２）１〜２個の炭素数１〜４個のアルキル基で置換されてもよい炭素数１〜４個の直鎖アルキレン基、（３）１〜２個の炭素数１〜４個のアルキル基で置換されてもよい炭素数２〜４個の直鎖アルケニレン基、又は（４）１〜２個の炭素数１〜４個のアルキル基で置換されてもよい炭素数２〜４個の直鎖アルキニレン基のいずれかを示し（ただし、Ｇ2が−Ａｒ1−Ｙ−基、又は−Ｙ−基を示すとき、Ｇ3は、単結合以外を示す）；
Ｄは、Ｄ1、又はＤ2を示し；
Ｄ1は、（１）−ＣＯＯＲD1基、（２）テトラゾール−５−イル基、又は（３）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲD2）ＳＯ2ＲD3基のいずれかを示し；
ＲD1は、（１）水素原子、（２）炭素数１〜４個のアルキル基、（３）フェニル基、（４）フェニル基で置換された炭素数１〜４個のアルキル基、又は（５）ビフェニル基のいずれかを示し；
ＲD2は、（１）水素原子、又は（２）炭素数１〜４個のアルキル基を示し；
ＲD3は、（１）炭素数１〜４個のアルキル基、又は（２）フェニル基を示し；
Ｄ2は、（１）−ＣＨ2ＯＲD4基、（２）−ＯＲD4基、（３）ホルミル基、（４）−Ｃ（Ｏ）ＮＲD5ＲD6基、（５）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲD5）ＳＯ2ＲD7基、（６）−Ｃ（Ｏ）−Ｍm−ＯＨ基、（７）−Ｏ−Ｍm−Ｈ基、（８）−ＣＯＯＲD8基、（９）−ＯＣ（Ｏ）−ＲD9基、（１０）−ＣＯＯ−Ｚ1−Ｚ2−Ｚ3基、又は（１１）次式の置換基群：
Figure 2006080323
 で表される基Ｄ2a1、Ｄ2a2、Ｄ2a3、Ｄ2a4、及びＤ2a5（式中の矢印は基Ａとの結合を示す）からなる群から選ばれるいずれか１つの置換基を示し；
ＲD4は、（１）水素原子、又は（２）炭素数１〜４個のアルキル基を示し；
ＲD5及びＲD6は、それぞれ独立して（１）水素原子、又は（２）炭素数１〜４個のアルキル基を示すか、あるいは、（３）ＲD5がＲD6と繋がってそれらが結合する窒素原子とともに単環式飽和ヘテロ環（ｑｂ１）を形成してもよく；
ＲD7は、フェニル基で置換された炭素数１〜４個のアルキル基を示し；
ＲD8は、（１）炭素数１〜４個のアルキル基、炭素数１〜４個のアルコキシ基、及びハロゲン原子からなる群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されてもよいビフェニル基で置換された炭素数１〜４個のアルキル基、又は（２）炭素数１〜４個のアルキル基、炭素数１〜４個のアルコキシ基、及びハロゲン原子からなる群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されてもよいビフェニル基を示し；
ＲD9は、（１）フェニル基、又は（２）炭素数１〜４個のアルキル基を示し；
Ｍは、アミノ基及びカルボキシル基を有する化合物から該アミノ基の水素原子及び該カルボキシル基の水酸基を除いて得られる２価基を示し；
ｍは、整数１、又は２を示し；
Ｚ1は、（１）炭素数１〜８個のアルキレン基、（２）炭素数２〜８個のアルケニレン基、又は（３）炭素数２〜８個のアルキニレン基を示し；
Ｚ2は、（１）−Ｃ（Ｏ）−基、（２）−ＯＣ（Ｏ）−基、（３）−ＣＯＯ−基、（４）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲZ1）−基、（５）−Ｎ（ＲZ2）Ｃ（Ｏ）−基、（６）−Ｏ−基、（７）−Ｓ−基、（８）−Ｓ（Ｏ）2−基、（９）−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（ＲZ2）−基、（１０）−Ｎ（ＲZ2）Ｓ（Ｏ）2−基、（１１）−Ｎ（ＲZ3）−基、（１２）−Ｎ（ＲZ4）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲZ5）−基、（１３）−Ｎ（ＲZ6）Ｃ（Ｏ）Ｏ−基、（１４）−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲZ7）−基、又は（１５）−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−基のいずれかを示し；
Ｚ3は、（１）水素原子、（２）炭素数１〜４個のアルキル基、（３）炭素数２〜４個のアルケニル基、（４）炭素数２〜４個のアルキニル基、（５）環Ｚ、又は（６）炭素数１〜４個のアルコキシ基、炭素数１〜４個のアルキルチオ基、−Ｎ（ＲZ8）（ＲZ9）基、又は環Ｚで置換された炭素数１〜４個のアルキル基のいずれかを示し；
環Ｚは、（１）炭素環化合物の残基（ｃａ２）、又は（２）ヘテロ環化合物の残基（ｑａ２）を示し；
ＲZ1、ＲZ2、ＲZ3、ＲZ4、ＲZ5、ＲZ6、ＲZ7、ＲZ8、及びＲZ9は、それぞれ独立して水素原子、又は炭素数１〜４個のアルキル基を示し；
また、ＲZ1とＺ3は、それらが結合している窒素原子とともに単環式飽和ヘテロ環（ｑｂ２）を形成してもよく；
Ｘは、（１）エチレン基、（２）トリメチレン基、又は（３）−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ−基のいずれかを示し；
Ｅは、（１）−ＣＨ（ＯＨ）−基、又は（２）−Ｃ（Ｏ）−基のいずれかを示し；
Ｗは、（１）次式：
Figure 2006080323
 で表される基Ｗａ（式中の矢印は基Ｅとの結合を示す）を示すか、又は（２）基Ａｒ2を示し；
ＲW1及びＲW2は、それぞれ独立して（１）水素原子、（２）炭素数１〜４個のアルキル基、又は（３）フッ素原子のいずれかを示すか、あるいは（４）ＲW1がＲW2と繋がってそれらが結合する炭素原子とともに３〜７員環の飽和シクロアルカン（ｃｂ）を形成してもよく；
飽和シクロアルカン（ｃｂ）は、１個又は同一若しくは異なる２〜４個の炭素数１〜４個のアルキル基で置換されてもよく；
Ｕ1は、（１）単結合、（２）炭素数１〜４個のアルキレン基、（３）炭素数２〜４個のアルケニレン基、又は（４）炭素数２〜４個のアルキニレン基を示し；
Ｕ2は、（１）単結合、（２）炭素数１〜４個のアルキレン基、（３）炭素数２〜４個のアルケニレン基、（４）炭素数２〜４個のアルキニレン基、（５）−Ｏ−基、（６）−Ｓ−基、（７）−Ｓ（Ｏ）−基、（８）−Ｓ（Ｏ）2−基、（９）−Ｎ（ＲU1）−基、（１０）−Ｃ（Ｏ）−基、（１１）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲU2）−基、（１２）−Ｎ（ＲU2）Ｃ（Ｏ）−基、（１３）−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（ＲU2）−基、又は（１４）−Ｎ（ＲU2）Ｓ（Ｏ）2−基を示し；
ＲU1は、（１）水素原子、（２）炭素数１〜４個のアルキル基、又は（３）炭素数２〜６個のアシル基のいずれかを示し；
ＲU2は、（１）水素原子、又は（２）炭素数１〜４個のアルキル基を示し；
Ｕ3は、（１）炭素数１〜４個のアルキル基、ハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜４個のアルコキシ基、炭素数１〜４個のアルキルチオ基、及び−Ｎ（ＲU3）（ＲU4）基からなる群から選ばれる１個又は同一若しくは異なる２〜４個の置換基で置換されてもよい炭素数１〜８個のアルキル基、（２）炭素数１〜４個のアルキル基、ハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜４個のアルコキシ基、炭素数１〜４個のアルキルチオ基、及び−Ｎ（ＲU3）（ＲU4）基からなる群から選ばれる１個又は同一若しくは異なる２〜４個の置換基で置換されてもよい炭素数２〜８個のアルケニル基、（３）炭素数１〜４個のアルキル基、ハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜４個のアルキルチオ基、及び−Ｎ（ＲU3）（ＲU4）基からなる群から選ばれる１個又は同一若しくは異なる２〜４個の置換基で置換されてもよい炭素数２〜８個のアルキニル基、（４）基Ａｒ3で置換されている炭素数１〜８個のアルキル基、又は（５）基Ａｒ3のいずれかを示し；
ＲU3及びＲU4は、それぞれ独立して（１）水素原子、又は（２）炭素数１〜４個のアルキル基を示すか、（３）ＲU3がＲU4と繋がってそれらが結合する窒素原子とともに単環式飽和ヘテロ環（ｑｂ３）を形成してもよく；
基Ａｒ2、及び基Ａｒ3は、それぞれ独立して（１）炭素環化合物の残基（ｃａ３）又は（２）ヘテロ環化合物の残基（ｑａ３）を示し；
基Ａｒ2、及び基Ａｒ3は、１個又は同一若しくは異なる２〜４個のＲ2で置換されてもよく；
Ｒ2は、（１）炭素数１〜４個のアルキル基、（２）炭素数１〜４個のアルコキシ基、（３）炭素数１〜４個のアルキルチオ基、（４）ハロゲン原子、（５）水酸基、（６）ニトロ基、（７）−Ｎ（ＲA1）（ＲA2）基、（８）炭素数１〜４個のアルコキシ基で置換された炭素数１〜４個のアルキル基、（９）１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜４個のアルキル基、（１０）１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜４個のアルコキシ基で置換された炭素数１〜４個のアルキル基、（１１）−Ｎ（ＲA1）（ＲA2）基で置換された炭素数１〜４個のアルキル基、（１２）基Ａｒ4、（１３）−Ｏ−Ａｒ4基、（１４）基Ａｒ4で置換された炭素数１〜４個のアルキル基、（１５）基Ａｒ4で置換された炭素数２〜４個のアルケニル基、（１６）基Ａｒ4で置換された炭素数２〜４個のアルキニル基、（１７）基Ａｒ4で置換された炭素数１〜４個のアルコキシ基、（１８）−Ｏ−Ａｒ4基で置換された炭素数１〜４個のアルキル基、（１９）−ＣＯＯＲA3基、（２０）１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜４個のアルコキシ基、（２１）ホルミル基、（２２）水酸基で置換された炭素数１〜４個のアルキル基、（２３）炭素数２〜６個のアシル基、（２４）オキソ基、又は（２５）チオキソ基のいずれかを示し；
ＲA1及びＲA2は、それぞれ独立して（１）水素原子、又は（２）炭素数１〜４個のアルキル基を示すか、あるいは（３）ＲA1がＲA2と繋がってそれらが結合する窒素原子とともに単環式飽和ヘテロ環（ｑｂ４）を形成してもよく；
ＲA3は、（１）水素原子、又は（２）炭素数１〜４個のアルキル基を示し；
基Ａｒ4は、（１）炭素環化合物の残基（ｃａ４）、又は（２）ヘテロ環化合物の残基（ｑａ４）を示し；
炭素環化合物の残基ｃａ１、ｃａ２、ｃａ３、及びｃａ４は、それぞれ独立して完全不飽和、又は一部若しくは全部が飽和されていてもよい炭素数３〜１１個の単環式化合物の残基を示すか、あるいは炭素数８〜１１個の縮合二環式の炭素環化合物の残基を示し;
基Ａｒ4は、１個又は同一若しくは異なる２〜４個のＲ3で置換されてもよく；
Ｒ3は、（１）炭素数１〜４個のアルキル基、（２）炭素数２〜４個のアルケニル基、（３）炭素数２〜４個のアルキニル基、（４）炭素数１〜４個のアルコキシ基、（５）炭素数１〜４個のアルコキシ基で置換された炭素数１〜４個のアルキル基、（６）ハロゲン原子、（７）水酸基、（８）１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜４個のアルキル基、又は（９）１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜４個のアルコキシ基で置換された炭素数１〜４個のアルキル基を示し；
ヘテロ環化合物の残基ｑａ１、ｑａ２、ｑａ３、及びｑａ４は、それぞれ独立して完全不飽和、又は一部若しくは全部が飽和されていてもよい環構成原子数３〜１１個の単環式化合物の残基（該単環式化合物は、環構成原子として、窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子からなる群から選ばれる同一又は異なるヘテロ原子を１個以上含む）を示すか、あるいは環構成原子数７〜１１個の縮合二環式のヘテロ環化合物（ｑａ）の残基を示し、ヘテロ環化合物（ｑａ）は環構成原子として、窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子からなる群から選ばれる同一又は異なるヘテロ原子を１〜４個含み；
単環式飽和ヘテロ環化合物の残基ｑｂ１、ｑｂ２、ｑｂ３、及びｑｂ４は、それぞれ独立して５〜７員環の含窒素単環式飽和ヘテロ環化合物（ｑｂ）の残基を示し、ヘテロ環化合物（ｑｂ）は、窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子からなる群から選ばれる環構成ヘテロ原子をさらに１個含んでもよく、また１個又は同一若しくは異なる２〜４個の炭素数１〜４個のアルキル基で置換されてもよい。］で表される化合物〔以下、単に「本発明化合物（Ｉ）」と称することがある〕又はその塩。
＜２＞ 一般式（Ｉ−Ａ）：
Figure 2006080323
 （式中、Ｔ、Ａ2、Ｄ1、Ｘ、Ｅ、及びＷは前記と同義である）で表される上記＜１＞に記載の化合物又はその塩。
＜３＞ 一般式（Ｉ−Ａ−１）：
Figure 2006080323
 ［式中、Ａ2aは、（１）−Ｇ1a−Ａｒ1−Ｇ3a−基、（２）−Ｇ1a−Ｙ−Ａｒ1−Ｇ3a−基、（３）−Ｇ1a−Ａｒ1−Ｙ−Ｇ3a−基、又は（４）−Ｇ1a−Ｙ−Ｇ3a−基のいずれかを示し；
Ｇ1aは、炭素数１〜４個の直鎖アルキレン基を示し；
Ｇ3aは、（１）単結合、（２）炭素数１〜４個の直鎖アルキレン基、又は（３）炭素数２〜４個の直鎖アルケニレン基のいずれかを示し；
Ｄ1aは（１）−ＣＯＯＲD1基、又は（２）テトラゾール−５−イル基を示し；
Ｗ1は、（１）次式：
Figure 2006080323
 で示される基Ｗａ1（式中の矢印は基Ｅとの結合を示す）を示すか、又は（２）基Ａｒ2を示し；
ＲW1a及びＲW2aは、それぞれ独立して（１）水素原子、（２）炭素数１〜４個のアルキル基、又は（３）フッ素原子であるか、あるいは（４）ＲW1aがＲW2aと繋がってそれらが結合する炭素原子とともに３〜７員環の飽和シクロアルカン（ｃｂ）を形成する置換基を示し；
Ｕ1aは、（１）単結合、又は（２）炭素数１〜４個のアルキレン基を示し；
Ｕ2aは、（１）単結合、（２）炭素数１〜４個のアルキレン基、（３）−Ｏ−基、（４）−Ｓ−基、（５）−Ｓ（Ｏ）−基、（６）−Ｓ（Ｏ）2−基、又は（７）−Ｎ（ＲU1）−基のいずれかを示し；
Ｕ3aは、（１）炭素数１〜４個のアルキル基、ハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜４個のアルコキシ基、炭素数１〜４個のアルキルチオ基、及び−Ｎ（ＲU3）（ＲU4）基からなる群から選ばれる１個又は同一若しくは異なる２〜４個の置換基で置換されてもよい炭素数１〜８個のアルキル基、（２）基Ａｒ3で置換されている炭素数１〜８個のアルキル基、又は（３）基Ａｒ3のいずれかを示し；
Ｔ、Ａｒ1、Ｙ、ＲD1、Ａｒ2、ＲU1、ＲU3、ＲU4、及びＡｒ3は前記と同義である。］で表される上記＜１＞又は＜２＞のいずれかに記載の化合物又はその塩。
＜４＞ 一般式（Ｉ−Ａ−１ａ）：
Figure 2006080323
 ［式中、Ａ2bは、（１）−Ｇ1b−Ａｒ1a−Ｇ3b−基、（２）−Ｇ1b−Ｙa−Ａｒ1a−Ｇ3b−基、（３）−Ｇ1b−Ａｒ1a−Ｙa−Ｇ3c−基、又は（４）−Ｇ1b−Ｙa−Ｇ3c−基のいずれかを示し；
Ｇ1bは、（１）メチレン基、（２）エチレン基、又は（３）トリメチレン基のいずれかを示し；
基Ａｒ1aは、（１）完全不飽和、又は一部若しくは全部が飽和されていてもよい炭素数３〜７の単環式炭素環化合物の残基（ｃａ１ｍ）、あるいは（２）環構成原子として、窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子からなる群から選ばれる同一又は異なるヘテロ原子を１〜３個含む、完全不飽和、又は一部若しくは全部が飽和されていてもよい環構成原子数３〜７個の単環式ヘテロ化合物の残基（ｑａ１ｍ）を示し；
Ｙaは、（１）−Ｏ−基、又は（２）−Ｓ−基を示し；
Ｇ3bは、（１）単結合、（２）メチレン基、（３）エチレン基、又は（４）エテニレン基のいずれかを示し；
Ｇ3cは、（１）メチレン基、（２）エチレン基、又は（３）エテニレン基のいずれかを示し；
Ｄ1bは、−ＣＯＯＲD1b基、又はテトラゾール−５−イル基を示し；
ＲD1bは（１）水素原子、又は（２）炭素数１〜４個のアルキル基を示し；
Ｗ2は、（１）次式：
Figure 2006080323
 で示される基Ｗａ2（式中の矢印は隣接する炭素原子との結合を示す）を示すか、又は（２）基Ａｒ2aを示し；
ＲW1b及びＲW2bは、それぞれ独立して（１）水素原子、又は（２）メチル基を示すか、あるいは（３）ＲW1bがＲW2bと繋がってそれらが結合する炭素原子とともにシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、又はシクロヘキサンのいずれかを形成する置換基を示し；
Ｕ1bは、（１）単結合、（２）メチレン基、（３）エチレン基、又は（４）トリメチレン基のいずれかを示し；
Ｕ2bは、（１）単結合、（２）メチレン基、（３）エチレン基、（４）トリメチレン基、（５）−Ｏ−基、（６）−Ｓ−基、又は（７）−Ｎ（ＲU1'）−のいずれかを示し；
ＲU1'は、（１）水素原子、又は（２）炭素数１〜４個のアルキル基のいずれかを示し；
基Ａｒ2a、及び基Ａｒ3aは、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、ベンゼン、アズレン、ナフタレン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、アダマンタン、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、フラザン、オキサジアゾール、チアジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン、オキサジン、オキサジアジン、チアジン、チアジアジン、インドリン、イソインドリン、ジヒドロベンゾフラン、クロマン、４Ｈ−クロメン、ベンゾフラン、ベンゾ〔ｂ〕チオフェン、インダン、インドール、イソインドール、インドリジン、１Ｈ−インダゾール、２Ｈ−インダゾール、１Ｈ−ベンズイミダゾール、１，３−ジヒドロベンズイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾオキサゾール、ベンゾ〔ｄ〕イソオキサゾール、ベンゾ〔ｃ〕イソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾチアゾール、ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール、ベンゾ〔ｃ〕イソチアゾール、１Ｈ−ベンゾトリアゾール、ベンゾ〔１，２，５〕チアジアゾール、キノリン、ジヒドロ−１Ｈ−キノリン、イソキノリン、ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、及びフタラジンからなる群から選ばれる環状化合物の残基を示し；
基Ａｒ2a、及び基Ａｒ3aは、１個又は同一若しくは異なる２〜４個のＲ2aで置換されていてもよく；
Ｒ2aは、（１）炭素数１〜４個のアルキル基、（２）炭素数１〜４個のアルコキシ基、（３）ハロゲン原子、（４）水酸基、（５）−Ｎ（ＲA10）（ＲA20）基、（６）炭素数１〜４個のアルコキシ基で置換された炭素数１〜４個のアルキル基、（７）１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜４個のアルキル基、（８）１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜４個のアルコキシ基で置換された炭素数１〜４個のアルキル基、（９）１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜４個のアルコキシ基、（１０）水酸基で置換された炭素数１〜４個のアルキル基、（１１）基Ａｒ4a、（１２）−Ｏ−Ａｒ4a基、（１３）基Ａｒ4aで置換された炭素数１〜４個のアルキル基、又は（１４）−Ｏ−Ａｒ4a基で置換された炭素数１〜４個のアルキル基を示し；
ＲA10及びＲA20は、それぞれ独立して（１）水素原子、（２）メチル基、又は（３）エチル基を示すか、あるいは（３）ＲA10がＲA20と繋がってそれらが結合する窒素原子とともにピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、ホモピペリジン、ホモピペラジン、又はモルホリンのいずれかを形成する置換基を示し；
基Ａｒ4aは、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、ベンゼン、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾリン、トリアゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、ホモピペリジン、ホモピペラジン、アゼピン、ジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、フラザン、オキサジアゾール、チアジアゾール、テトラゾール、ピラン、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、及びピラジンからなる群から選ばれる環状化合物の残基を示し；
基Ａｒ4aは、１個又は同一若しくは異なる２〜４個のＲ3aで置換されていてもよく；
Ｒ3aは、（１）炭素数１〜４個のアルキル基、（２）炭素数１〜４個のアルコキシ基、（３）ハロゲン原子、（４）水酸基、（５）１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜４個のアルキル基、又は（６）１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜４個のアルコキシ基のいずれかを示す。］で表される上記＜１＞から＜３＞のいずれかに記載の化合物又はその塩。
＜５＞ 一般式（Ｉ−Ａ−１ｂ）：
Figure 2006080323
 ［式中、Ａ2cは、（１）−Ｇ1b−Ａｒ1b−Ｇ3b−基、（２）−Ｇ1b−Ｙa−Ａｒ1b−Ｇ3b−基、又は（３）−Ｇ1b−Ａｒ1b−Ｙa−Ｇ3c−基のいずれかを示し；
基Ａｒ1bは、ベンゼン、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、及びピラジンからなる群から選ばれる環状化合物の残基を示し；
Ｗ3は、（１）次式：
Figure 2006080323
 で示される基Ｗａ3（式中の矢印は隣接する炭素原子との結合を示す）を示すか、又は（２）基Ａｒ2bを示し；
ＲW1c及びＲW2cは、それぞれ独立して（１）水素原子、又は（２）メチル基を示すか、あるいは（３）ＲW1cがＲW2cと繋がってそれらが結合する炭素原子とともにシクロプロパンを形成する置換基を示し；
Ｕ1cは、（１）単結合、（２）メチレン基、又は（３）エチレン基のいずれかを示し；
Ｕ2cは、（１）単結合、（２）メチレン基、（３）エチレン基、（４）−Ｏ−基、又は（５）−Ｓ−基のいずれかを示し；
基Ａｒ2b、及び基Ａｒ3bは、ベンゼン、ナフタレン、フラン、チオフェン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ベンゾフラン、ベンゾ〔ｂ〕チオフェン、インダン、インドール、１Ｈ−インダゾール、１Ｈ−ベンズイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾ〔ｄ〕イソオキサゾール、ベンゾ〔ｃ〕イソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール、ベンゾ〔ｃ〕イソチアゾール、１Ｈ−ベンゾトリアゾール、キノリン、イソキノリン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、及びフタラジンからなる群から選ばれる環状化合物の残基を示し；
基Ａｒ2b、及び基Ａｒ3bは、１個又は同一若しくは異なる２〜４個のＲ2bで置換されていてもよく；
Ｒ2bは、（１）炭素数１〜４個のアルキル基、（２）炭素数１〜４個のアルコキシ基、（３）ハロゲン原子、（４）炭素数１〜４個のアルコキシ基で置換された炭素数１〜４個のアルキル基、（５）１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜４個のアルキル基、（６）１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜４個のアルコキシ基、（７）水酸基で置換された炭素数１〜４個のアルキル基、（８）基Ａｒ4b、（９）−Ｏ−Ａｒ4b基、（１０）基Ａｒ4bで置換された炭素数１〜４個のアルキル基、又は（１１）−Ｏ−Ａｒb基で置換された炭素数１〜４個のアルキル基のいずれかを示し；
基Ａｒ4bはベンゼン、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、及びピラジンからなる群から選ばれる環状化合物の残基を示し；
基Ａｒ4bは、１個又は同一若しくは異なる２〜４個のＲ3aで置換されていてもよく；
Ｇ1b、Ｇ3b、Ｇ3c、Ｙa、及びＲ3aは前記と同義である。］で表される上記＜１＞から＜４＞のいずれかに記載の化合物又はその塩。
＜６＞ 一般式（Ｉ−Ａ−１ｂ１）：
Figure 2006080323
 ［式中、Ａ2dは、（１）−Ｇ1b−Ａｒ1c−Ｇ3b−基、（２）−Ｇ1b−Ｙa−Ａｒ1c−Ｇ3b−基、又は（３）−Ｇ1b−Ａｒ1c−Ｙa−Ｇ3c−基のいずれかを示し；
基Ａｒ1cは、次式：
Figure 2006080323
 で表される置換基群（矢印は、隣接した原子との結合を示し、結合部位は環構成原子の結合可能な位置であればいずれでもよい）から選ばれる環状化合物の残基を示し；
基Ａｒ3cは、ベンゼン、ナフタレン、フラン、チオフェン、ピリジン、ベンゾフラン、ベンゾ〔ｂ〕チオフェン、インダン、インドール、１Ｈ−インダゾール、１Ｈ−ベンズイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、キノリン、イソキノリン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、及びフタラジンからなる群から選ばれる環状化合物の残基を示し；
基Ａｒ3cは、１個又は同一若しくは異なる２〜４個のＲ2cで置換されていてもよく；
Ｒ2cは、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ブトキシ基、イソブチルオキシ基、ｔ−ブチルオキシ基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メトキシメチル基、メトキシエチル基、トリフルオロメチル基、ジクロロエチル基、又はヒドロキシエチル基のいずれかを示すか、あるいは基Ａｒ4c、又は−Ｏ−Ａｒ4c基のいずれかを示し；
基Ａｒ4cは１個又は同一若しくは異なる２〜４個のＲ3bで置換されていてもよいフェニル基を示し；
Ｒ3bは、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ブトキシ基、イソブチルオキシ基、ｔ−ブチルオキシ基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、水酸基、トリフルオロメチル基、ジクロロエチル基、又はトリフルオロメチルオキシ基のいずれかを示し；
Ｇ1b、Ｇ3b、Ｇ3c、Ｙa、ＲD1b、Ｕ1c、Ｕ2c、ＲW1c、及びＲW2cは前記と同義である。］で表される上記＜１＞から＜５＞のいずれかに記載の化合物又はその塩。
＜７＞ 一般式（Ｉ−Ａ−１ｂ２）：
Figure 2006080323
 ［式中、基Ａｒ2cは、ベンゼン、ナフタレン、フラン、チオフェン、ピリジン、ベンゾフラン、ベンゾ〔ｂ〕チオフェン、インダン、インドール、１Ｈ−インダゾール、１Ｈ−ベンズイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、キノリン、イソキノリン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、及びフタラジンからなる群から選ばれる環状化合物の残基を示し；
基Ａｒ2cは、１個又は同一若しくは異なる２〜４個のＲ2cで置換されていてもよく；
Ａ2d、ＲD1b、及びＲ2cは前記と同義である。］で表される上記＜１＞から＜５＞のいずれかに記載の化合物又はその塩。
＜８＞ 一般式（Ｉ−Ａ−１ｂ３）：
Figure 2006080323
 ［式中、Ａ2eは、（１）−Ｇ1b−Ａｒ1d−Ｇ3b−基、（２）−Ｇ1b−Ｙa−Ａｒ1d−Ｇ3b−基、又は（３）−Ｇ1b−Ａｒ1d−Ｙa−Ｇ3c−基のいずれかを示し；
基Ａｒ1dは、次式：
Figure 2006080323
 で表される置換基群（矢印は、隣接した原子との結合を示し、結合部位は環構成原子の結合可能な位置であればいずれでもよい）から選ばれる環状化合物の残基を示し；
Ｇ1b、Ｇ3b、Ｇ3c、Ｙa、ＲD1b、Ｕ1c、Ｕ2c、Ａｒ3c、Ａｒ4c、ＲW1c、及びＲW2cは前記と同義である。］で表される上記＜１＞から＜６＞のいずれかに記載の化合物又はその塩。
＜９＞ 一般式（Ｉ−Ａ−１ｂ４）：
Figure 2006080323
 ［式中、Ａ2e、Ａｒ2c、ＲD1b、及びＲ2cは前記と同義である。］で表される上記＜１＞から＜６＞のいずれかに１項記載の化合物又はその塩。
＜１０＞ 一般式（Ｉａ−６）：
Figure 2006080323
 （式中、ＲD1b、及びＷ2は前記と同義である）で表される上記＜１＞から＜４＞のいずれかに記載の化合物又はその塩。
＜１１＞ 一般式（Ｉａ−８）：
Figure 2006080323
 （式中、ＲD1b、及びＷ2は前記と同義である）で表される上記＜１＞から＜４＞のいずれかに記載の化合物又はその塩。
＜１２＞ 一般式（Ｉａ−１０）：
Figure 2006080323
 （式中、ＲD1b、及びＷ2は前記と同義である）で表される上記＜１＞から＜４＞のいずれかに記載の化合物又はその塩。
＜１３＞ 一般式（Ｉａ−１６）：
Figure 2006080323
 （式中、ＲD1b、及びＷ2は前記と同義である）で表される上記＜１＞から＜４＞のいずれかに記載の化合物又はその塩。
＜１４＞ 一般式（Ｉａ１−１）：
Figure 2006080323
 （式中、ＲD1b、及びＷ3は前記と同義である）で表される上記＜１＞から＜５＞のいずれかに記載の化合物又はその塩。
＜１５＞ 一般式（Ｉａ１−２）：
Figure 2006080323
 （式中、ＲD1b、及びＷ3は前記と同義である）で表される上記＜１＞から＜５＞のいずれかに記載の化合物又はその塩。
＜１６＞ 一般式（Ｉａ１−７）：
Figure 2006080323
 （式中、ＲD1b、及びＷ3は前記と同義である）で表される上記＜１＞から＜５＞のいずれかに記載の化合物又はその塩。
＜１７＞ 一般式（Ｉａ２−１）：
Figure 2006080323
 （式中、ＲD1b、ＲW1c、ＲW2c、及びＡｒ3cは前記と同義である）で表される上記＜１＞から＜６＞のいずれかに記載の化合物又はその塩。
＜１８＞ 一般式（Ｉａ２−２）：
Figure 2006080323
 （式中、ＲD1b、ＲW1c、ＲW2c、及びＡｒ3cは前記と同義である）で表される上記＜１＞から＜６＞のいずれかに記載の化合物又はその塩。
＜１９＞ 一般式（Ｉａ２−３）：
Figure 2006080323
 （式中、ＲD1b、ＲW1c、ＲW2c、及びＡｒ3cは前記と同義である）で表される上記＜１＞から＜６＞のいずれかに記載の化合物又はその塩。
＜２０＞ 一般式（Ｉ−Ｅ）：
Figure 2006080323
 （式中、Ｔ、Ａ2、Ｄ1、Ｘ、Ｅ、及びＷは前記と同義である）で表される上記＜１＞に記載の化合物又はその塩。
＜２１＞ 一般式（Ｉｅ−１）：
Figure 2006080323
 （式中、ＲD1b及びＷ2は前記と同義である）で表される上記＜１＞又は上記＜２０＞に記載の化合物又はその塩。
＜２２＞ 一般式（Ｉｅ１−１）：
Figure 2006080323
 （式中、ＲD1b及びＷ3は前記と同義である）で表される上記＜１＞、＜２０＞又は上記＜２１＞のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
＜２３＞ 一般式（Ｉｅ２−１）：
Figure 2006080323
 （式中、ＲD1b、ＲW1c、ＲW2c、及びＡｒ3cは前記と同義である）で表される上記＜１＞又は＜２０＞から＜２２＞のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
＜２４＞ 一般式（Ｉ−Ｆ）：
Figure 2006080323
 （式中、Ｔ、Ａ2、Ｄ1、Ｘ、Ｅ、及びＷは前記と同義である）で表される上記＜１＞に記載の化合物又はその塩。
＜２４−２＞ 一般式（Ｉ−Ｆ）において、Ｔが酸素原子であり、−Ａ2−Ｄ1が−ＣＨ2ＣＨ2−Ｐｈ−ＣＯ2ＲD1bであり、−Ｘ−Ｅ−Ｗが−ＣＨ2ＣＨ2−ＣＨ（ＯＨ）−Ｗ2である化合物又はその塩。但し、ＲD1b及びＷ2は前記と同義であり、−ＣＨ2ＣＨ2−Ｐｈ−ＣＯ2ＲD1bにおいて、−ＣＨ2ＣＨ2−基と−ＣＯ2ＲD1b基とはパラ位の関係にある。
＜２４−３＞ 一般式（Ｉ−Ｆ）において、Ｔが酸素原子であり、−Ａ2−Ｄ1が−ＣＨ2ＣＨ2−Ｐｈ−ＣＯ2ＲD1bであり、−Ｘ−Ｅ−Ｗが−ＣＨ2ＣＨ2−ＣＨ（ＯＨ）−Ｗ3である化合物又はその塩。但し、ＲD1b及びＷ3は前記と同義であり、−ＣＨ2ＣＨ2−Ｐｈ−ＣＯ2ＲD1bにおいて、−ＣＨ2ＣＨ2−基と−ＣＯ2ＲD1b基とはパラ位の関係にある。
＜２４−４＞ 一般式（Ｉ−Ｆ）において、Ｔが酸素原子であり、−Ａ2−Ｄ1が−ＣＨ2ＣＨ2−Ｐｈ−ＣＯ2ＲD1bであり、−Ｘ−Ｅ−Ｗが−ＣＨ2ＣＨ2−ＣＨ（ＯＨ）−Ｃ（ＲW1c）（ＲW2c）（ＲW3c）である化合物又はその塩。但し、ＲD1b、ＲW1c、ＲW2c及びＲW3cは前記と同義であり、−ＣＨ2ＣＨ2−Ｐｈ−ＣＯ2ＲD1bにおいて、−ＣＨ2ＣＨ2−基と−ＣＯ2ＲD1b基とはパラ位の関係にある。
＜２５＞ 一般式（Ｉａｅ１）：
Figure 2006080323
 （式中、Ｖ2は、（１）メチレン基、又は（２）酸素原子を示し；
Ｙ”は、（１）単結合、（２）メチレン基、（３）酸素原子、又は（４）硫黄原子を示し；
Ｊは、（１）酸素原子、又は（２）硫黄原子を示し、
ＲD1b及びＷ3は前記と同義である）で表される上記＜１＞に記載の化合物又はその塩。
＜２６＞ 一般式（Ｉａｅ２）：
Figure 2006080323
 （式中、Ｖ2、Ｙ”、Ｊ、ＲD1b、ＲW1c、ＲW2c、及びＡｒ3cは前記と同義である）で表される上記＜１＞に記載の化合物又はその塩。
本発明の別の観点からは、
＜２７＞ 上記の一般式（I）で表される化合物又は薬学上許容されるその塩を有効成分として含有する医薬が提供される。
上記の医薬は、骨形成促進剤として用いることができる。本発明の医薬は、骨疾患の予防及び／又は治療に適応可能であり、例えば、骨粗鬆症、骨軟化症、線維性骨炎、無形成骨、透析性骨症、腫瘍に起因する骨量減少症、薬剤投与に起因する骨量減少症、炎症に起因する骨量減少症及び関節炎、歯周病、癌骨転移、高カルシウム血症、骨ページェット病、硬直性脊椎炎、骨欠損（歯槽骨欠損、下顎骨欠損、小児期突発性骨欠損など）、骨折、再骨折、慢性関節リウマチ、並びに変形性関節症等の予防及び／又は治療剤として有用であり、さらにはそれらの類似疾患における関節組織の破壊等の予防及び／又は治療にも有用である。
また、本発明の医薬は、外科的医療行為の際に骨再生促進剤として使用することが可能であり、例えば医療行為として例示される関節置換術、脊柱管修復術（脊椎融合術、脊柱管固定術、脊柱後方固定術（ＰＬＩＦ））、脊柱管拡大術、骨切り術、骨延長術、歯科再建術、頭蓋欠損補填術、頭蓋形成術、骨性支持による腸骨スペーサー固定術、異種間骨移植術、同種間骨移植術、自家骨移植術、又は骨移植代替療法、さらに原発性悪性腫瘍又は骨転移巣の外科摘出後の骨修復術及び／又は骨再建術などにおける骨再生促進剤としての適応が可能である。
さらに、本発明の医薬は、ＥＰ4作動薬として種々の疾患に対する適応が可能であり、例えば、緑内障、眼圧亢進症、涙腺関連疾患、心筋虚血、高血圧、気管支炎、肺線維症、肺気腫、慢性閉塞性呼吸器疾患、血栓症、肝炎、腎炎（腎不全）、口内炎、胃潰瘍・十二指腸潰瘍などの消化管潰瘍、潰瘍性大腸炎、クローン病、喘息、神経細胞死、関節炎、免疫疾患（慢性関節リウマチ、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、シェーグレン症候群、全身性エリテマトーデスなどの自己免疫疾患、臓器移植後の拒絶反応など）、全身性炎症反応症候群、敗血症、血球貪食症候群、マクロファージ活性化症候群、Ｓｔｉｌｌ病、川崎病、熱傷、全身性肉芽腫、多臓器不全、ショック、子宮頸管障害、睡眠異常、禿頭症、又は脱毛症などの予防及び／又は治療剤として有用である。特に、緑内障、眼圧亢進症、胃潰瘍・十二指腸潰瘍などの消化管潰瘍、潰瘍性大腸炎の予防及び／又は治療剤として有用であり、なかでも緑内障、潰瘍性大腸炎の予防及び／又は治療剤として大変に有用である。
本発明のさらに別の観点からは、
＜２８＞ 上記の医薬の製造のための上記の一般式（Ｉ）で表される化合物又は薬学上許容されるその塩の使用；並びに、
＜２９＞ 骨形成を促進させる方法であって、上記の一般式（Ｉ）で表される化合物又は薬学上許容されるその塩の有効量をヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法；
＜３０＞ 骨粗鬆症又は骨折などの骨疾患の予防及び／又は治療方法であって、上記の一般式（Ｉ）で表される化合物又は薬学上許容されるその塩の有効量をヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法；
＜３１＞ 外科的医療行為の際に骨再生を促進させる方法であって、上記の一般式（Ｉ）で表される化合物又は薬学上許容されるその塩の有効量を、ヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法；
＜３２＞ 緑内障、眼圧亢進症、涙腺関連疾患、心筋虚血、高血圧、気管支炎、肺線維症、肺気腫、慢性閉塞性呼吸器疾患、血栓症、肝炎、腎炎（腎不全）、口内炎、胃潰瘍・十二指腸潰瘍などの消化管潰瘍、潰瘍性大腸炎、クローン病、喘息、神経細胞死、関節炎、免疫疾患（慢性関節リウマチ、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、シェーグレン症候群、全身性エリテマトーデスなどの自己免疫疾患、臓器移植後の拒絶反応など）、全身性炎症反応症候群、敗血症、血球貪食症候群、マクロファージ活性化症候群、Ｓｔｉｌｌ病、川崎病、熱傷、全身性肉芽腫、多臓器不全、ショック、子宮頸管障害、睡眠異常、禿頭症、又は脱毛症などの疾患の予防及び／又は治療方法であって、上記の一般式（１）で表される化合物又は薬学上許容されるその塩の有効量を、ヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法；
＜３３＞ 緑内障、眼圧亢進症、胃潰瘍・十二指腸潰瘍などの消化管潰瘍、潰瘍性大腸炎の予防及び／又は治療方法であって、上記の一般式（１）で表される化合物又は薬学上許容されるその塩の有効量を、ヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法；
＜３４＞ 緑内障、潰瘍性大腸炎の予防及び／又は治療方法であって、上記の一般式（１）で表される化合物又は薬学上許容されるその塩の有効量を、ヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法；
＜３５＞ 上記＜３２＞〜＜３４＞の各疾患が、ＥＰ4が関与している疾患である、上記の一般式（１）で表される化合物又は薬学上許容されるその塩の有効量を、ヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法
が提供される。
また、本発明のさらに別の観点からは、下記
＜３３＞ 一般式（ＩＩ）：
Figure 2006080323
 ［式中、Ｄ’は、前記のＤと同義であるか、あるいはＤがカルボキシル基を示す場合には、そのカルボキシル基は基Ｒｐ1で保護されてもよく、Ｄが水酸基を含む場合には、その水酸基は基Ｒｐ2で保護されてもよく、又はＤがホルミル基を含む場合には、そのホルミル基は基Ｒｐ3で保護されてもよく；Ｑは、水素原子を示すか、又はアミノ基の保護基Ｒｐ4を示し；Ｔ、Ｖ、及びＡは前記と同義である。］で表される化合物〔以下、単に「本発明化合物（ＩＩ）」又はその塩が提供される。
本発明について、以下具体的に説明する。
本明細書において、炭素原子を単に“Ｃ”で、水素原子を“Ｈ”で、酸素原子を“Ｏ”で、イオウ原子を“Ｓ”で、また窒素原子を“Ｎ”で表すことがある。またカルボニル基を単に“−Ｃ（Ｏ）−”で、カルボキシル基を“−ＣＯＯ−”で、スルフィニル基を“−Ｓ（Ｏ）−”で、スルホニル基を“−Ｓ（Ｏ）2−で、エーテル結合を“−Ｏ−”で、チオエーテル結合を“−Ｓ−”で表すことがある（この場合の“−”は結合を表す）。
本明細書中、炭素数１〜４個のアルキル基とは、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、及びそれらの異性体［ノルマル（ｎ）、イソ（ｉｓｏ）、セカンダリー（ｓｅｃ）、ターシャリー（ｔ）など］を示す。
本明細書中、炭素数２〜８個の直鎖アルキレン基としては、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチレン基、ヘプタメチレン基、又はオクタメチレン基等が挙げられる。
本明細書中、炭素数２〜８個の直鎖アルケニレン基としては、基中に１個以上の二重結合を有している直鎖アルケニレン基であれば特に限定されないが、基中に１個又は２個の二重結合を有している直鎖アルケニレン基が好ましく、例えば、エテニレン基、プロペニレン基、ブテニレン基、ブタジエニレン基、ペンテニレン基、ペンタジエニレン基、ヘキセニレン基、ヘキサジエニレン基、ヘプテニレン基、ヘプタジエニレン基、オクテニレン基、又はオクタジエニレン基等が挙げられる。
本明細書中、炭素数２〜８個の直鎖アルキニレン基としては、基中に１個以上の三重結合を有している直鎖アルキニレン基であれば特に限定されないが、基中に１個又は２個の三重結合を有している直鎖アルキニレン基が好ましく、例えば、エチニレン基、プロピニレン基、ブチニレン基、ブタジイニレン基、ペンチニレン基、ペンタジイニレン基、ヘキシニレン基、ヘキサジイニレン基、ヘプチニレン基、ヘプタジイニレン基、オクチニレン基、又はオクタジイニレン基等が挙げられる。
本明細書中、炭素数１〜４個の直鎖アルキレン基とは、メチレン基、エチレン基、トリメチレン基、及びテトラメチレン基を示す。
本明細書中、炭素数２〜４個の直鎖アルケニレン基とは、基中に１個又は２個の二重結合を有している、エテニレン基、プロペニレン基、ブテニレン基、及びブタジエニレン基を示す。
本明細書中、炭素数２〜４個の直鎖アルキニレン基とは、基中に１個又は２個の三重結合を有している、エチニレン基、プロピニレン基、ブチニレン基、及びブタジイニレン基を示す。
本明細書中、炭素数２〜６個のアシル基とは、エタノイル基、プロパノイル基、ブタノイル基、ペンタノイル基、ヘキサノイル基、及びそれらの異性体を示す。
本明細書中、炭素数１〜４個のアルコキシ基とは、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、及びそれらの異性体を示す。
本明細書中、炭素数１〜４個のアルキルチオ基とは、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、ブチルチオ基、及びそれらの異性体を示す。
本明細書中、ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子を示す。
本明細書中、ビフェニル基とは、２−フェニルフェニル基、３−フェニルフェニル基、及び４−フェニルフェニル基を示す。
本明細書中、−Ｃ（Ｏ）−Ｍm−ＯＨ基、及び−Ｏ−Ｍm−Ｈ基中のＭとは、アミノ基とカルボキシル基とを有する化合物からアミノ基の水素原子及びカルボキシル基の水酸基を除いて得られる２価の残基である。基Ｍ中のアミノ基は隣接する−Ｃ（Ｏ）−基（又は水素原子）と結合し、基Ｍ中の−Ｃ（Ｏ）−基は隣接する−Ｏ−基（又はアミノ基）と結合する。
アミノ基とカルボキシル基とを有する化合物としては、構造式内に少なくとも一つのアミノ基と一つのカルボキシル基とを有する化合物であれば特に限定されない。好適な例としてアミノ酸が挙げられる。アミノ酸は、天然のアミノ酸又は異常アミノ酸のいずれであってもよく、例えば、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、トレオニン、システイン、メチオニン、プロリン、アスパラギン、グルタミン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジン、アルギニン、ヒスチジン、β−アラニン、シスタチオニン、シスチン、ホモセリン、ノルロイシン、ランチオニン、ノルバリン、オルニチン、ザルコシン、又はチロニン等が含まれる。また、これらアミノ酸が保護基によって保護されたものも例として挙げられる。
本明細書中、ｃｂで表される、３〜７員環の飽和シクロアルカンとしては、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、又はシクロヘプタン等が挙げられる。
本明細書中、「環状化合物の残基」としては、１又は２価以上の基が挙げられる。具体的には、任意の環の環構成原子に結合する任意の位置の１又は２個以上の水素原子を、これらの基の価数に応じて除くことにより形成される１又は２以上の価数の残基が挙げられる。具体的な例としては、１価のＡｒ基「Ａｒ−」の場合には、Ａｒ環から任意の位置の水素原子１個を除けばよく、２価のＡｒ基「−Ａｒ−」の場合には、Ａｒ環から任意の位置の水素原子２個を除けばよい。
本明細書中、ｃａ１、ｃａ２、ｃａ３及びｃａ４で表される、完全不飽和、又は一部若しくは全部が飽和されていてもよい炭素数３〜１１個の単環式化合物の残基、あるいは炭素数７〜１１個の縮合二環式の炭素環化合物の残基、あるいは三環性の脂環式炭化水素の残基を構成する炭素環化合物の具体例としては、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロデカン、シクロウンデカン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタジエン、シクロオクタジエン、ベンゼン、ペンタレン、パーヒドロペンタレン、インデン、パーヒドロインデン、インダン、アズレン、パーヒドロアズレン、ナフタレン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、パーヒドロナフタレン、スピロ［４，４］ノナン、スピロ［４，５］デカン、スピロ［５，５］ウンデカン、ビシクロ［２，２，１］ヘプタン、ビシクロ［２，２，１］ヘプタ−２−エン、ビシクロ［３，１，１］ヘプタン、ビシクロ［３，１，１］ヘプタ−２−エン、ビシクロ［２，２，２］オクタン、アダマンタン、又はノルアダマンタンなどが挙げられる。
本明細書中、ｑａ１、ｑａ２、ｑａ３、及びｑａ４で表される、環構成原子として窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子からなる群から選ばれる同一又は異なるヘテロ原子を１〜４個含む、完全不飽和、又は一部若しくは全部が飽和されていてもよい環構成原子数３〜１１個の単環式化合物の残基（該単環式化合物は環構成原子として、窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子からなる群から選ばれる同一又は異なるヘテロ原子を１個以上含む）、あるいは環構成原子数７〜１１個の縮合二環式のヘテロ環化合物の残基、あるいは三環性のヘテロ脂環式炭化水素の残基を構成するヘテロ環化合物の具体例としては、例えば、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、ホモピペリジン、ホモピペラジン、アゼピン、ジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン、キヌクリジン、オキソラン、チオラン、オキサチアン、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、フラザン、オキサジアゾール、チアジアゾール、テトラゾール、ピラン、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン、オキサジン、オキサジアジン、チアジン、チアジアジン、インドリン、イソインドリン、ジヒドロベンゾフラン、１，３−ジオキサインダン、クロマン、４Ｈ−クロメン、ベンゾフラン、ベンゾ〔ｂ〕チオフェン、インドール、イソインドール、インドリジン、１Ｈ−インダゾール、２Ｈ−インダゾール、１Ｈ−ベンズイミダゾール、１，３−ジヒドロベンズイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾオキサゾール、ベンゾ〔ｄ〕イソオキサゾール、ベンゾ〔ｃ〕イソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾチアゾール、ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール、ベンゾ〔ｃ〕イソチアゾール、１Ｈ−ベンゾトリアゾール、ベンゾ〔１，２，５〕チアジアゾール、キノリン、ジヒドロ−１Ｈ−キノリン、イソキノリン、ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、フタラジン、イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン、１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン、１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｂ〕ピリジン、１，３−ジヒドロピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン、１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｃ〕ピリジン、１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｃ〕ピリジン、１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｂ〕ピリジン、１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕ピリジン、１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｃ〕ピリジン、１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン、〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ａ〕ピリジン、チエノ〔３，２−ｃ〕ピリジン、チエノ〔３，２−ｂ〕ピリジン、１Ｈ−チエノ〔３，２−ｃ〕ピラゾール、１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｄ〕チアゾール、〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン、１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピラジン、１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピラジン、７Ｈ−プリン、〔１，８〕ナフタリジン、又は〔１，５〕ナフタリジンなどが挙げられる。
本明細書中、ｑｂ１、ｑｂ２、ｑｂ３、及びｑｂ４で表される、５〜７員環の含窒素単環式飽和ヘテロ環化合物（該ヘテロ環は、さらに窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子からなる群から選ばれる環構成ヘテロ原子を１個含んでもよい）の残基を構成するヘテロ環化合物の具体例としては、例えば、ピロリジン、ピペリジン、ホモピペリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペラジン、ホモピペラジン、モルホリン、又はチオモルホリンなどが挙げられる。また、単環式飽和ヘテロ環であるｑｂ１、ｑｂ２、ｑｂ３、及びｑｂ４は、環を構成している炭素原子、及び／又は環を構成する窒素原子（該窒素原子が２級窒素原子である場合に限る）上に、１個又は同一若しくは異なる２〜４個の炭素数１〜４個のアルキル基を有していてもよい。
本明細書中、ｃａ１ｍで表される、完全不飽和、又は一部若しくは全部が飽和されていてもよい炭素数３〜７の単環式炭素環化合物の残基を構成する炭素環化合物の具体例としては、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、又はベンゼンなどが挙げられる。
本明細書中、ｑａ１ｍで表される、環構成原子として窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子からなる群から選ばれる同一又は異なるヘテロ原子を１〜３個含む、完全不飽和、又は一部若しくは全部が飽和されていてもよい環構成原子数３〜７個の単環式ヘテロ化合物の残基を構成するヘテロ環化合物の具体例としては、例えば、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾリン、トリアゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、ホモピペリジン、ホモピペラジン、アゼピン、ジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、フラザン、オキサジアゾール、チアジアゾール、ピラン、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、又はピラジンなどが挙げられる。
本発明においては、特に指示しない限り異性体はこれをすべて包含する。例えば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキレン基、アルケニレン基、及びアルキニレン基には直鎖状のもの及び分枝鎖状のものが含まれる。さらに、二重結合、環、又は縮合環に基づく異性体（Ｅ又はＺ異性体、あるいはシス又はトランス異性体）、不斉炭素の存在などに基づく異性体（Ｒ−又はＳ−異性体、α−又はβ−配置に基づく異性体、エナンチオマー、あるいはジアステレオマーなど）、旋光性を有する光学活性体（Ｄ−又はＬ−体、又はｄ−又はｌ−体）、クロマトグラム分離による極性の違いに基づく異性体（高極性体又は低極性体）、平衡化合物、回転異性体、又はこれら任意の割合の混合物、あるいはラセミ混合物はすべて本発明に含まれる。
本明細書においては、特に断らない限り、当業者にとって明らかなように記号
Figure 2006080323
 は紙面の向こう側（すなわちα−配置）に結合していることを表し、記号
Figure 2006080323
 は紙面の手前側（すなわちβ−配置）に結合していることを表し、記号
Figure 2006080323
 はα−配置又はβ−配置のいずれか、あるいはそれらの混合物であることを表し、記号
Figure 2006080323
 はα−配置及びβ−配置の混合物であることを表す。
本発明化合物（Ｉ）の塩としては、薬学上許容される塩が好ましく、化合物中にプロトン供与性の置換基、例えば、カルボキシル基、フェノール性水酸基、又はテトラゾール基などを含むとき、それらの酸性基の数に応じて任意の個数の塩基が付加した塩を形成することができる。例えば、ナトリウム等の金属、アンモニア等の無機塩基、又はトリエチルアミン等の有機塩基との塩を挙げることができる。また、化合物が置換又は無置換のアミノ基を含むとき、あるいはピリジン環又はキノリン環などのような塩基性の環状構造を含むとき、それらの塩基性置換基の数に応じて任意の個数の酸が付加した塩を形成することを意味する。例えば塩酸若しくは硫酸等の無機酸、又は酢酸若しくはクエン酸等の有機酸との塩を挙げることができる。
一般式（Ｉ）について以下詳細に説明する。
Ｔは、（１）酸素原子又は（２）硫黄原子を表し、これらはいずれも好ましく、特に好ましくは酸素原子である。また、硫黄原子が好ましい別の態様もある。
Ｖは、（１）Ｃ（ＲO5）（ＲO6）、（２）酸素原子、又は（３）硫黄原子を表し、いずれも好ましく、特に好ましくはＣ（ＲO5）（ＲO6）である。また酸素原子も特に好ましい。
ＲO1、ＲO2、ＲO3、ＲO4、ＲO5、及びＲO6は、それぞれ独立に（１）水素原子、又は（２）炭素数１〜４個のアルキル基を表す。このうち、水素原子、メチル基、又はエチル基が好ましく、水素原子、又はメチル基が特に好ましく、水素原子が最も好ましい。
Ａは、Ａ1又はＡ2を表し、これらはいずれも好ましい。Ａ1は、（１）１〜２個の炭素数１〜４個のアルキル基で置換されてもよい炭素数２〜８個の直鎖アルキレン基、（２）１〜２個の炭素数１〜４個のアルキル基で置換されてもよい炭素数２〜８個の直鎖アルケニレン基、又は（３）１〜２個の炭素数１〜４個のアルキル基で置換されてもよい炭素数２〜８個の直鎖アルキニレン基のいずれかを表す。Ａ1のうち好ましい例としては、炭素数５〜７個の直鎖アルキレン基、又は炭素数５〜７個の直鎖アルケニレン基が挙げられ、特に好ましい例としては、ヘキサメチレン基、又はヘキセニレン基が挙げられる。
Ａ2は、−Ｇ1−Ｇ2−Ｇ3−基を表す。
Ｇ1は、（１）１〜２個の炭素数１〜４個のアルキル基で置換されてもよい炭素数１〜４個の直鎖アルキレン基、（２）１〜２個の炭素数１〜４個のアルキル基で置換されてもよい炭素数２〜４個の直鎖アルケニレン基、又は（３）１〜２個の炭素数１〜４個のアルキル基で置換されてもよい炭素数２〜４個の直鎖アルキニレン基のいずれかを表す。Ｇ1のうち好ましい例としては、炭素数１〜４個の直鎖アルキレン基が挙げられ、特に好ましい例としては、メチレン基、エチレン基、又はトリメチレン基が挙げられる。
Ｇ2は、（１）−Ａｒ1−基、（２）−Ｙ−Ａｒ1−基、（３）−Ａｒ1−Ｙ−基、又は（４）−Ｙ−基のいずれかを表し、これらはいずれも好ましい例である。基Ａｒ1は、（１）炭素環化合物の残基（ｃａ１）、又は（２）ヘテロ環化合物の残基（ｑａ１）を表し、これらはいずれも好ましい例である。特に好ましい例としては、完全不飽和、又は一部若しくは全部が飽和されていてもよい炭素数３〜７の単環式炭素環化合物の残基（ｃａ１ｍ）、あるいは環構成原子として窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子からなる群から選ばれる同一又は異なるヘテロ原子を１〜３個含む、完全不飽和、又は一部若しくは全部が飽和されていてもよい環構成原子数３〜７個の単環式ヘテロ化合物の残基（ｑａ１ｍ）が挙げられる。具体的には、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、ベンゼン、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾリン、トリアゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、ホモピペリジン、ホモピペラジン、アゼピン、ジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、フラザン、オキサジアゾール、チアジアゾール、ピラン、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジンなどの環状化合物の残基が挙げられる。基Ａｒ1のうちさらに好ましい例としては、ベンゼン、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、又はピラジン等のいずれかの環状化合物の残基が挙げられ、なかでもベンゼン、フラン、チオフェン、オキサゾール、又はチアゾールなどの環状化合物の残基は非常に好ましい例である。さらには、ベンゼン、フラン、又はチオフェンなどの環状化合物の残基はさらに非常に好ましい例として挙げられ、なかでもベンゼンの残基は最も好ましい例である。フランの残基が最も好ましい別の態様、チオフェンの残基がもっとも好ましい別の態様もある。
基Ａｒ1は、１個又は同一若しくは異なる２〜４個の基Ｒ1で置換されてもよい。基Ｒ1は、（１）炭素数１〜４個のアルキル基、（２）炭素数１〜４個のアルコキシ基、又は（３）ハロゲン原子のいずれかを表し、これらはいずれも好ましい例である。基Ａｒ1に、環構成原子としてニ級窒素原子が存在する場合、その窒素原子にＲ1のうちのアルキル基が置換してもよい。
Ｙは、（１）−Ｓ−基、（２）−Ｓ（Ｏ）−基、（３）−Ｓ（Ｏ）2−基、（４）−Ｏ−基、又は（５）−Ｎ（ＲG1）−基のいずれかを表し、これらはいずれも好ましい例である。ＲG1は、（１）水素原子、（２）炭素数１〜４個のアルキル基、又は（３）炭素数２〜６個のアシル基のいずれかを表し、これらはいずれも好ましい例である。Ｙのうち特に好ましい例としては、−Ｏ−、又は−Ｓ−等が挙げられる。
Ｇ3は、（１）単結合、（２）１〜２個の炭素数１〜４個のアルキル基で置換されてもよい炭素数１〜４個の直鎖アルキレン基、（３）１〜２個の炭素数１〜４個のアルキル基で置換されてもよい炭素数２〜４個の直鎖アルケニレン基、又は（４）１〜２個の炭素数１〜４個のアルキル基で置換されてもよい炭素数２〜４個の直鎖アルキニレン基のいずれかを表すが、Ｇ3が結合するＧ2が−Ａｒ1−Ｙ−基、又は−Ｙ−基を示す場合、すなわちＧ3がＹと結合する場合、Ｇ3は単結合以外の置換基を表す。Ｇ3のうち好ましい例としては、単結合、炭素数１〜４個の直鎖アルキレン基、又は炭素数１〜４個の直鎖アルケニレン基などが挙げられる。Ｇ2が−Ａｒ1−基、又は−Ｙ−Ａｒ1−基のいずれかを示すとき、Ｇ3のうち単結合、メチレン基、エチレン基、又はエテニレン基が特に好ましい例として挙げられ、Ｇ2が−Ａｒ1−Ｙ−基、又は−Ｙ−基のいずれかを示すとき、Ｇ3のうちメチレン基、エチレン基、又はトリメチレン基が特に好ましい例として挙げられる。
Ｄは、Ｄ1又はＤ2を表し、これらはいずれも好ましい例であり、特に好ましくは、Ｄ1である。また、Ｄ2が好ましい別の態様もある。
Ｄ1は、（１）−ＣＯＯＲD1基、（２）テトラゾール−５−イル基、又は（３）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲD2）ＳＯ2ＲD3基のいずれかを表す。ここでＲD1は、（１）水素原子、（２）炭素数１〜４個のアルキル基、（３）フェニル基、（４）フェニル基で置換された炭素数１〜４個のアルキル基、又は（５）ビフェニル基のいずれかを表し、水素原子、又は炭素数１〜４個のアルキル基等が好ましい。
ＲD2は、（１）水素原子、又は（２）炭素数１〜４個のアルキル基を表し、水素原子、又はメチル基が好ましく、水素原子が特に好ましい。
ＲD3は、（１）炭素数１〜４個のアルキル基、又は（２）フェニル基を表し、メチル基、又はフェニル基が好ましく、フェニル基が特に好ましい。また、メチル基が好ましい別の態様もある。
Ｄ1として好ましくは、−ＣＯＯＲD1基、又はテトラゾール−５−イル基等が挙げられ、特に好ましくは、テトラゾール−５−イル基、カルボキシル基、カルボキシメチル基、カルボキシエチル基、カルボキシプロピル基、カルボキシブチル基、又はそれらの異性体が挙げられ、さらに好ましくはカルボキシル基、カルボキシメチル基、カルボキシエチル基、カルボキシプロピル基、カルボキシブチル基、又はそれらの異性体等が挙げられる。
Ｄ2は、（１）−ＣＨ2ＯＲD4基、（２）−ＯＲD4基、（３）ホルミル基、（４）−Ｃ（Ｏ）ＮＲD5ＲD6基、（５）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲD5）ＳＯ2ＲD7基、（６）−Ｃ（Ｏ）−Ｍm−ＯＨ基、（７）−Ｏ−Ｍm−Ｈ基、（８）−ＣＯＯＲD8基、（９）−ＯＣ（Ｏ）−ＲD9基、（１０）−ＣＯＯ−Ｚ1−Ｚ2−Ｚ3基、又は（１１）次式の置換基群：
Figure 2006080323
 で表される基Ｄ2a1、Ｄ2a2、Ｄ2a3、Ｄ2a4、及びＤ2a5（式中の矢印は基Ａとの結合を示す）からなる群から選ばれるいずれか１つの置換基を表し、
ＲD4は、（１）水素原子、又は（２）炭素数１〜４個のアルキル基を表し；
ＲD5及びＲD6は、それぞれ独立して（１）水素原子、又は（２）炭素数１〜４個のアルキル基を表すか、あるいは、（３）ＲD5がＲD6と繋がってそれらが結合する窒素原子とともに単環式飽和ヘテロ環（ｑｂ１）を形成してもよく；
ＲD7は、フェニル基で置換された炭素数１〜４個のアルキル基を表し；
ＲD8は、（１）炭素数１〜４個のアルキル基、炭素数１〜４個のアルコキシ基、及びハロゲン原子からなる群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されてもよいビフェニル基で置換された炭素数１〜４個のアルキル基、又は（２）炭素数１〜４個のアルキル基、炭素数１〜４個のアルコキシ基、及びハロゲン原子からなる群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されてもよいビフェニル基を表し；
ＲD9は、（１）フェニル基、又は（２）炭素数１〜４個のアルキル基を表し；
Ｍは、アミノ基とカルボキシル基を有する化合物から該アミノ基の水素原子とカルボキシル基の水酸基を除いて得られる２価基を表し；
ｍは、整数１、又は２を表し；
Ｚ1は、（１）炭素数１〜８個のアルキレン基、（２）炭素数２〜８個のアルケニレン基、又は（３）炭素数２〜８個のアルキニレン基を表し；
Ｚ2は、（１）−Ｃ（Ｏ）−基、（２）−ＯＣ（Ｏ）−基、（３）−ＣＯＯ−基、（４）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲZ1）−基、（５）−Ｎ（ＲZ2）Ｃ（Ｏ）−基、（６）−Ｏ−基、（７）−Ｓ−基、（８）−Ｓ（Ｏ）2−基、（９）−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（ＲZ2）−基、（１０）−Ｎ（ＲZ2）Ｓ（Ｏ）2−基、（１１）−Ｎ（ＲZ3）−基、（１２）−Ｎ（ＲZ4）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲZ5）−基、（１３）−Ｎ（ＲZ6）Ｃ（Ｏ）Ｏ−基、（１４）−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲZ7）−基、又は（１５）−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−基のいずれかを表し；
Ｚ3は、（１）水素原子、（２）炭素数１〜４個のアルキル基、（３）炭素数２〜４個のアルケニル基、（４）炭素数２〜４個のアルキニル基、（５）環Ｚ、又は（６）炭素数１〜４個のアルコキシ基、炭素数１〜４個のアルキルチオ基、−Ｎ（ＲZ8）（ＲZ9）基、又は環Ｚで置換された炭素数１〜４個のアルキル基のいずれかを表し；
環Ｚは、（１）炭素環化合物の残基（ｃａ２）、又は（２）ヘテロ環化合物の残基（ｑａ２）を示し；
ＲZ1、ＲZ2、ＲZ3、ＲZ4、ＲZ5、ＲZ6、ＲZ7、ＲZ8、及びＲZ9は、それぞれ独立して水素原子、又は炭素数１〜４個のアルキル基を表し；
また、ＲZ1とＺ3は、それらが結合している窒素原子とともに単環式飽和ヘテロ環（ｑｂ２）を形成してもよい。
Ｄ2として好ましくは−ＣＯＯ−Ｚ1−Ｚ2−Ｚ3基である。
Ｚ1として好ましくは、炭素数１〜８個のアルキレン基であり、特に好ましくは、炭素数１〜４個のアルキレン基である。
Ｚ2として好ましくは、−Ｃ（Ｏ）−基、−ＯＣ（Ｏ）−基、−ＣＯＯ−基、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲZ1）−基、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲZ7）−基、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−基であり、特に好ましくは、−ＯＣ（Ｏ）−基、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲZ7）−基、又は−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−基である。
Ｚ3として好ましくは、炭素数１〜４個のアルキル基、環Ｚ、環Ｚで置換された炭素数１〜４個のアルキル基であり、特に好ましくは、炭素数１〜４個のアルキル基である。
ＲZ1及びＲZ7は、それぞれ独立して水素原子、又は炭素数１〜４個のアルキル基を表し、これらはいずれも好ましい例である。ＲZ1とＺ3は、それらが結合している窒素原子とともに単環式飽和ヘテロ環（ｑｂ２）を形成してもよく、ヘテロ環のうち好ましい例としては、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、ホモピペリジン、ホモピペラジン、又はモルホリンなどが挙げられる。環Ｚは、（１）炭素環化合物の残基（ｃａ２）又は（２）ヘテロ環化合物の残基（ｑａ２）を表し、好ましい環状化合物の例としては、ベンゼン、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、又はピラジンなどが挙げられる。
Ｘは、（１）エチレン基、（２）トリメチレン基、又は（３）−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ−基のいずれかを表し、これらはいずれも好ましい例であり、エチレン基は特に好ましい例として挙げられる。
Ｅは、（１）−ＣＨ（ＯＨ）−基、又は（２）−Ｃ（Ｏ）−基のいずれかを表し、これらはいずれも好ましい例であり、−ＣＨ（ＯＨ）−基は特に好ましい例である。
Ｗは、（１）次式：
Figure 2006080323
 で表される基Ｗａ（式中の矢印は基Ｅとの結合を示す）を表すか、又は（２）基Ａｒ2のいずれかを表し、これらはいずれも好ましい例である。
ＲW1及びＲW2は、それぞれ独立して（１）水素原子、（２）炭素数１〜４個のアルキル基、又は（３）フッ素原子のいずれかを表すか、あるいは（４）ＲW1がＲW2と繋がってそれらが結合する炭素原子とともに３〜７員環の飽和シクロアルカン（ｃｂ）を形成してもよく；
飽和シクロアルカン（ｃｂ）は、１個又は同一若しくは異なる２〜４個の炭素数１〜４個のアルキル基で置換されてもよい。
ＲW1及びＲW2として、好ましくは、それぞれ独立して水素原子、炭素数１〜４個のアルキル基、又はフッ素原子が挙げられ、特に好ましくは、水素原子、又はメチル基が挙げられる。またＲW1がＲW2と繋がって、それらが結合する炭素原子とともに３〜７員環の飽和シクロアルカン基（ｃｂ）を形成する場合も好ましい例として挙げられ、飽和シクロアルカン基（ｃｂ）のうち、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、又はシクロヘキサンなどが特に好ましい例として挙げられる。ＲW1及びＲW2としてさらに好ましくは、それぞれ独立して水素原子、又はメチル基を表すか、あるいはＲW1がＲW2と繋がってそれらが結合する炭素原子とともにシクロプロパン環を形成する場合が挙げられる。
Ｕ1は、（１）単結合、（２）炭素数１〜４個のアルキレン基、（３）炭素数２〜４個のアルケニレン基、又は（４）炭素数２〜４個のアルキニレン基を表す。
Ｕ1として好ましくは、単結合、又は炭素数１〜４個のアルキレン基が挙げられ、特に好ましくは、単結合、メチレン基、エチレン基、又はトリメチレン基が挙げられ、さらに好ましくは、単結合、メチレン基、又はエチレン基が挙げられる。
Ｕ2は、（１）単結合、（２）炭素数１〜４個のアルキレン基、（３）炭素数２〜４個のアルケニレン基、（４）炭素数２〜４個のアルキニレン基、（５）−Ｏ−基、（６）−Ｓ−基、（７）−Ｓ（Ｏ）−基、（８）−Ｓ（Ｏ）2−基、（９）−Ｎ（ＲU1）−基、（１０）−Ｃ（Ｏ）−基、（１１）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲU2）−基、（１２）−Ｎ（ＲU2）Ｃ（Ｏ）−基、（１３）−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（ＲU2）−基、又は（１４）−Ｎ（ＲU2）Ｓ（Ｏ）2−基を表す。ここでＲU1は、（１）水素原子、（２）炭素数１〜４個のアルキル基、又は（３）炭素数２〜６個のアシル基のいずれかを表し、これらはいずれも好ましい例であり、（１）水素原子、又は（２）炭素数１〜４個のアルキル基などは特に好ましい例である。
ＲU2は、（１）水素原子、又は（２）炭素数１〜４個のアルキル基を表す。
Ｕ2として好ましくは、単結合、炭素数１〜４個のアルキレン基、−Ｏ−基、−Ｓ−基、−Ｓ（Ｏ）−基、−Ｓ（Ｏ）2−基、又は−Ｎ（ＲU1）−が挙げられ、特に好ましくは、単結合、メチレン基、エチレン基、トリメチレン基、−Ｏ−基、−Ｓ−基、又は−Ｎ（ＲU1）−が挙げられ、さらに好ましくは、単結合、メチレン基、エチレン基、−Ｏ−基、又は−Ｓ−基が挙げられる。
Ｕ3は、（１）炭素数１〜４個のアルキル基、ハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜４個のアルコキシ基、炭素数１〜４個のアルキルチオ基、及び−Ｎ（ＲU3）（ＲU4）基からなる群から選ばれる１個又は同一若しくは異なる２〜４個の置換基で置換されてもよい炭素数１〜８個のアルキル基、（２）炭素数１〜４個のアルキル基、ハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜４個のアルコキシ基、炭素数１〜４個のアルキルチオ基、及び−Ｎ（ＲU3）（ＲU4）基からなる群から選ばれる１個又は同一若しくは異なる２〜４個の置換基で置換されてもよい炭素数２〜８個のアルケニル基、（３）炭素数１〜４個のアルキル基、ハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜４個のアルキルチオ基、及び−Ｎ（ＲU3）（ＲU4）基からなる群から選ばれる１個又は同一若しくは異なる２〜４個の置換基で置換されてもよい炭素数２〜８個のアルキニル基、（４）基Ａｒ3で置換されている炭素数１〜８個のアルキル基、又は（５）基Ａｒ3のいずれかを表し、好ましくは、炭素数１〜４個のアルキル基、ハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜４個のアルコキシ基、炭素数１〜４個のアルキルチオ基、及び−Ｎ（ＲU3）（ＲU4）基からなる群から選ばれる１個又は同一若しくは異なる２〜４個の置換基で置換されてもよい炭素数１〜８個のアルキル基、基Ａｒ3で置換されている炭素数１〜８個のアルキル基、又は基Ａｒ3であり、特に好ましくは、基Ａｒ3である。
ＲU3及びＲU4は、それぞれ独立して（１）水素原子、又は（２）炭素数１〜４個のアルキル基を表すか、あるいは（３）ＲU3がＲU4と繋がってそれらが結合する窒素原子とともに単環式飽和ヘテロ環（ｑｂ３）を形成してもよく、これらはいずれも好ましい例である。
基Ａｒ2、及び基Ａｒ3は、それぞれ独立して（１）炭素環化合物の残基（ｃａ３）又は（２）ヘテロ環化合物の残基（ｑａ３）を表し、これらはいずれも好ましい例である。基Ａｒ2、及び基Ａｒ3の具体例としては、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロデカン、シクロウンデカン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタジエン、シクロオクタジエン、ベンゼン、ペンタレン、パーヒドロペンタレン、インデン、パーヒドロインデン、インダン、アズレン、パーヒドロアズレン、ナフタレン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、パーヒドロナフタレン、スピロ［４，４］ノナン、スピロ［４，５］デカン、スピロ［５，５］ウンデカン、ビシクロ［２，２，１］ヘプタン、ビシクロ［２，２，１］ヘプタ−２−エン、ビシクロ［３，１，１］ヘプタン、ビシクロ［３，１，１］ヘプタ−２−エン、ビシクロ［２，２，２］オクタン、アダマンタン、ノルアダマンタン、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、ホモピペリジン、ホモピペラジン、アゼピン、ジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン、キヌクリジン、オキソラン、チオラン、オキサチアン、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、フラザン、オキサジアゾール、チアジアゾール、テトラゾール、ピラン、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン、オキサジン、オキサジアジン、チアジン、チアジアジン、インドリン、イソインドリン、ジヒドロベンゾフラン、１，３−ジオキサインダン、クロマン、４Ｈ−クロメン、ベンゾフラン、ベンゾ〔ｂ〕チオフェン、インドール、イソインドール、インドリジン、１Ｈ−インダゾール、２Ｈ−インダゾール、１Ｈ−ベンズイミダゾール、１，３−ジヒドロベンズイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾオキサゾール、ベンゾ〔ｄ〕イソオキサゾール、ベンゾ〔ｃ〕イソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾチアゾール、ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール、ベンゾ〔ｃ〕イソチアゾール、１Ｈ−ベンゾトリアゾール、ベンゾ〔１，２，５〕チアジアゾール、キノリン、ジヒドロ−１Ｈ−キノリン、イソキノリン、ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、フタラジン、イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン、１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン、１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｂ〕ピリジン、１，３−ジヒドロピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン、１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｃ〕ピリジン、１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｃ〕ピリジン、１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｂ〕ピリジン、１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕ピリジン、１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｃ〕ピリジン、１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン、〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ａ〕ピリジン、チエノ〔３，２−ｃ〕ピリジン、チエノ〔３，２−ｂ〕ピリジン、１Ｈ−チエノ〔３，２−ｃ〕ピラゾール、１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｄ〕チアゾール、〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン、１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピラジン、１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピラジン、７Ｈ−プリン、〔１，８〕ナフタリジン、又は〔１，５〕ナフタリジンなどの環状化合物の残基が挙げられる。
特に好ましい例としては、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、ベンゼン、アズレン、ナフタレン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、アダマンタン、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、フラザン、オキサジアゾール、チアジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン、オキサジン、オキサジアジン、チアジン、チアジアジン、インドリン、イソインドリン、ジヒドロベンゾフラン、クロマン、４Ｈ−クロメン、ベンゾフラン、ベンゾ〔ｂ〕チオフェン、インダン、インドール、イソインドール、インドリジン、１Ｈ−インダゾール、２Ｈ−インダゾール、１Ｈ−ベンズイミダゾール、１，３−ジヒドロベンズイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾオキサゾール、ベンゾ〔ｄ〕イソオキサゾール、ベンゾ〔ｃ〕イソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾチアゾール、ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール、ベンゾ〔ｃ〕イソチアゾール、１Ｈ−ベンゾトリアゾール、ベンゾ〔１，２，５〕チアジアゾール、キノリン、ジヒドロ−１Ｈ−キノリン、イソキノリン、ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、又はフタラジンなどの環状化合物の残基が挙げられ、さらに好ましくは、ベンゼン、ナフタレン、フラン、チオフェン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ベンゾフラン、ベンゾ〔ｂ〕チオフェン、インダン、インドール、１Ｈ−インダゾール、１Ｈ−ベンズイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾ〔ｄ〕イソオキサゾール、ベンゾ〔ｃ〕イソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール、ベンゾ〔ｃ〕イソチアゾール、１Ｈ−ベンゾトリアゾール、キノリン、イソキノリン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、又はフタラジンなどの環状化合物の残基が挙げられ、なかでもベンゼン、インダン、ナフタレン、フラン、チオフェン、ピリジン、ベンゾフラン、ベンゾ〔ｂ〕チオフェン、インドール、１Ｈ−インダゾール、１Ｈ−ベンズイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、キノリン、イソキノリン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、又はフタラジンなどの環状化合物の残基は非常に好ましい例である。基Ａｒ3の最も好ましい一例として、ベンゼン、又はナフタレンの残基が挙げられ、特に最も好ましい一例としては、ベンゼンの残基が挙げられる。
基Ａｒ2、及び基Ａｒ3に１個又は同一若しくは異なり２〜４個置換してもよいＲ2は、（１）炭素数１〜４個のアルキル基、（２）炭素数１〜４個のアルコキシ基、（３）炭素数１〜４個のアルキルチオ基、（４）ハロゲン原子、（５）水酸基、（６）ニトロ基、（７）−Ｎ（ＲA1）（ＲA2）基、（８）炭素数１〜４個のアルコキシ基で置換された炭素数１〜４個のアルキル基、（９）１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜４個のアルキル基、（１０）１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜４個のアルコキシ基で置換された炭素数１〜４個のアルキル基、（１１）−Ｎ（ＲA1）（ＲA2）基で置換された炭素数１〜４個のアルキル基、（１２）基Ａｒ4、（１３）−Ｏ−Ａｒ4基、（１４）基Ａｒ4で置換された炭素数１〜４個のアルキル基、（１５）基Ａｒ4で置換された炭素数１〜４個のアルケニル基、（１６）基Ａｒ4で置換された炭素数１〜４個のアルキニル基、（１７）基Ａｒ4で置換された炭素数１〜４個のアルコキシ基、（１８）−Ｏ−Ａｒ4基で置換された炭素数１〜４個のアルキル基、（１９）−ＣＯＯＲA3基、（２０）１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜４個のアルコキシ基、（２１）ホルミル基、（２２）水酸基で置換された炭素数１〜４個のアルキル基、（２３）炭素数２〜６個のアシル基、（２４）オキソ基、又は（２５）チオキソ基のいずれかを表し、これらはいずれも好ましい例である。
Ｒ2として特に好ましい例としては、炭素数１〜４個のアルキル基、炭素数１〜４個のアルコキシ基、ハロゲン原子、水酸基、−Ｎ（ＲA1）（ＲA2）基、炭素数１〜４個のアルコキシ基で置換された炭素数１〜４個のアルキル基、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜４個のアルキル基、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜４個のアルコキシ基で置換された炭素数１〜４個のアルキル基、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜４個のアルコキシ基、水酸基で置換された炭素数１〜４個のアルキル基、基Ａｒ4、−Ｏ−Ａｒ4基、基Ａｒ4で置換された炭素数１〜４個のアルキル基、又は−Ｏ−Ａｒ4基で置換された炭素数１〜４個のアルキル基などが挙げられる。Ｒ2としてさらに好ましい例としては、炭素数１〜４個のアルキル基、炭素数１〜４個のアルコキシ基、ハロゲン原子、炭素数１〜４個のアルコキシ基で置換された炭素数１〜４個のアルキル基、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜４個のアルキル基、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜４個のアルコキシ基、水酸基で置換された炭素数１〜４個のアルキル基、基Ａｒ4、−Ｏ−Ａｒ4基、基Ａｒ4で置換された炭素数１〜４個のアルキル基、−Ｏ−Ａｒ基で置換された炭素数１〜４個のアルキル基などが挙げられ、なかでもメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ブトキシ基、イソブチルオキシ基、ｔ−ブチルオキシ基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メトキシメチル基、メトキシエチル基、トリフルオロメチル基、ジクロロエチル基、ヒドロキシエチル基、基Ａｒ4、又は−Ｏ−Ａｒ4基は好ましい例である。
ＲA1及びＲA2は、それぞれ独立して（１）水素原子、又は（２）炭素数１〜４個のアルキル基を表すか、あるいは（３）ＲA1がＲA2と繋がってそれらが結合する窒素原子とともに単環式飽和ヘテロ環（ｑｂ４）を形成してもよい。これらはいずれも好ましい例である。また、特に好ましくは、それぞれ独立して水素原子、メチル基、エチル基であるか、又は、ＲA1がＲA2と繋がってそれらが結合する窒素原子とともにピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、ホモピペリジン、ホモピペラジン、又はモルホリンなどを形成する場合が挙げられる。
ＲA3は、（１）水素原子、又は（２）炭素数１〜４個のアルキル基を表し、これらはいずれも好ましい例である。
基Ａｒ2、及び基Ａｒ3に、環構成原子としてニ級窒素原子が存在する場合、その窒素原子にＲ2としてアルキル基、ホルミル基、アシル基、又は基Ａｒ4などが置換してもよい。
基Ａｒ4は、（１）炭素環化合物の残基（ｃａ４）又は（２）ヘテロ環化合物の残基（ｑａ４）を表し、これらはいずれも好ましい例である。
炭素環化合物の残基ｃａ１、ｃａ２、ｃａ３及びｃａ４は、それぞれ独立して完全不飽和、又は一部若しくは全部が飽和されていてもよい炭素数３〜１１個の単環式化合物の残基、又は炭素数８〜１１個の縮合二環式の炭素環化合物の残基を表す。
基Ａｒ4の特に好ましい例としては、完全不飽和、又は一部若しくは全部が飽和されていてもよい炭素数３〜７の単環式炭素環化合物の残基、あるいは環構成原子として窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子からなる群から選ばれる同一又は異なるヘテロ原子を１〜４個含む、完全不飽和、又は一部若しくは全部が飽和されていてもよい環構成原子数３〜７個の単環式ヘテロ環化合物の残基が挙げられる。具体的には、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、ベンゼン、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾリン、トリアゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、ホモピペリジン、ホモピペラジン、アゼピン、ジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、フラザン、オキサジアゾール、チアジアゾール、テトラゾール、ピラン、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、又はピラジンなどの環状化合物の残基が挙げられる。基Ａｒ4のうちさらに好ましい例としては、ベンゼン、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、又はピラジンなどの環状化合物の残基が挙げられ、なかでもフェニル基は非常に好ましい例である。
基Ａｒ4は、１個又は同一若しくは異なる２〜４個のＲ3置換されてもよい。Ｒ3は、（１）炭素数１〜４個のアルキル基、（２）炭素数２〜４個のアルケニル基、（３）炭素数２〜４個のアルキニル基、（４）炭素数１〜４個のアルコキシ基、（５）炭素数１〜４個のアルコキシ基で置換された炭素数１〜４個のアルキル基、（６）ハロゲン原子、（７）水酸基、（８）１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜４個のアルキル基、又は（９）１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜４個のアルコキシ基のいずれかを表し、これらはいずれも好ましい例である。このうち特に好ましい例としては、（１）炭素数１〜４個のアルキル基、（２）炭素数１〜４個のアルコキシ基、（３）ハロゲン原子、（４）水酸基、（５）１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜４個のアルキル基、又は（６）１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜４個のアルコキシ基などが挙げられ、具体的な例としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ブトキシ基、イソブチルオキシ基、ｔ−ブチルオキシ基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、水酸基、トリフルオロメチル基、ジクロロエチル基、又はトリフルオロメチルオキシ基などが挙げられる。基Ａｒ4に環構成原子としてニ級窒素原子が存在する場合、その窒素原子上にはＲ3のうちのアルキル基、アルケニル基、又はアルキニル基などが置換してもよい。
ヘテロ環化合物の残基ｑａ１、ｑａ２、ｑａ３、及びｑａ４は、それぞれ独立して完全不飽和、又は一部若しくは全部が飽和されていてもよい環構成原子数３〜１１個の単環式化合物の残基（該単環式化合物は、環構成原子として、窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子からなる群から選ばれる同一又は異なるヘテロ原子を１個以上含む）を表すか、あるいは環構成原子数７〜１１個の縮合二環式のヘテロ環化合物（ｑａ）の残基を表し、ヘテロ環化合物（ｑａ）は環構成原子として、窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子からなる群から選ばれる同一又は異なるヘテロ原子を１〜４個含む。
単環式飽和ヘテロ環化合物の残基ｑｂ１、ｑｂ２、ｑｂ３、及びｑｂ４は、それぞれ独立して５〜７員環の含窒素単環式飽和ヘテロ環化合物（ｑｂ）の残基を表し、ヘテロ環化合物（ｑｂ）は、窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子からなる群から選ばれる環構成ヘテロ原子をさらに１個含んでもよく、また１個又は同一若しくは異なる２〜４個の炭素数１〜４個のアルキル基で置換されてもよい。
本発明化合物（Ｉ）のうち好ましい化合物としては、
一般式（Ｉ−Ａ）：
Figure 2006080323
 （式中、Ａ2、Ｄ1、Ｘ、Ｅ、Ｗ、及びＴは前記と同義である）で表される化合物、
一般式（Ｉ−Ｂ）：
Figure 2006080323
 （式中、Ａ2、Ｄ2、Ｘ、Ｅ、Ｗ、及びＴは前記と同義である）で表される化合物、
一般式（Ｉ−Ｃ）：
Figure 2006080323
 （式中、Ａ1、Ｄ1、Ｘ、Ｅ、Ｗ、及びＴは前記と同義である）で表される化合物、
一般式（Ｉ−Ｄ）：
Figure 2006080323
 （式中、Ａ1、Ｄ2、Ｘ、Ｅ、Ｗ、及びＴは前記と同義である）で表される化合物が挙げられる。
一般式（Ｉ−Ａ）で表される化合物のうち好ましい化合物としては、一般式（Ｉ−Ａ−１）：
Figure 2006080323
 ［式中、Ａ2aは、（１）−Ｇ1a−Ａｒ1−Ｇ3a−基、（２）−Ｇ1a−Ｙ−Ａｒ1−Ｇ3a−基、（３）−Ｇ1a−Ａｒ1−Ｙ−Ｇ3a−基、又は（４）−Ｇ1a−Ｙ−Ｇ3a−基のいずれかを表し；
Ｇ1aは、炭素数１〜４個の直鎖アルキレン基を表し；
Ｇ3aは、（１）単結合、（２）炭素数１〜４個の直鎖アルキレン基、又は（３）炭素数２〜４個の直鎖アルケニレン基のいずれかを表し；
Ｄ1aは（１）−ＣＯＯＲD1基、又は（２）テトラゾール−５−イル基を表し；
Ｗ1は、（１）次式：
Figure 2006080323
 で表される基Ｗａ1（式中の矢印は基Ｅとの結合を表す）を表すか、又は（２）基Ａｒ2を表し；
ＲW1a及びＲW2aは、それぞれ独立して（１）水素原子、（２）炭素数１〜４個のアルキル基、又は（３）フッ素原子であるか、あるいは（４）ＲW1aがＲW2aと繋がってそれらが結合する炭素原子とともに３〜７員環の飽和シクロアルカン基（ｃｂ）を形成する置換基を表し；
Ｕ1aは、（１）単結合、又は（２）炭素数１〜４個のアルキレン基を表し；
Ｕ2aは、（１）単結合、（２）炭素数１〜４個のアルキレン基、（３）−Ｏ−基、（４）−Ｓ−基、（５）−Ｓ（Ｏ）−基、（６）−Ｓ（Ｏ）2−基、又は（７）−Ｎ（ＲU1）−基のいずれかを表し；
Ｕ3aは、（１）炭素数１〜４個のアルキル基、ハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜４個のアルコキシ基、炭素数１〜４個のアルキルチオ基、及び−Ｎ（ＲU3）（ＲU4）基からなる群から選ばれる１個又は同一若しくは異なる２〜４個の置換基で置換されてもよい炭素数１〜８個のアルキル基、（２）基Ａｒ3で置換されている炭素数１〜８個のアルキル基、又は（３）基Ａｒ3のいずれかを表し；
Ｔ、Ａｒ1、Ｙ、ＲD1、Ａｒ2、ＲU1、ＲU3、ＲU4、及びＡｒ3は前記と同義である。］で表される化合物が挙げられる。
一般式（Ｉ−Ａ−１）で表される化合物のうち特に好ましい化合物としては、一般式（Ｉ−Ａ−１ａ）：
Figure 2006080323
 ［式中、Ａ2bは、（１）−Ｇ1b−Ａｒ1a−Ｇ3b−基、（２）−Ｇ1b−Ｙa−Ａｒ1a−Ｇ3b−基、（３）−Ｇ1b−Ａｒ1a−Ｙa−Ｇ3c−基、又は（４）−Ｇ1b−Ｙa−Ｇ3c−基のいずれかを表し；
Ｇ1bは、（１）メチレン基、（２）エチレン基、又は（３）トリメチレン基のいずれかを表し；
基Ａｒ1aは、（１）完全不飽和、又は一部若しくは全部が飽和されていてもよい炭素数３〜７の単環式炭素環化合物の残基（ｃａ１ｍ）、あるいは（２）環構成原子として、窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子からなる群から選ばれる同一又は異なるヘテロ原子を１〜３個含む、完全不飽和、又は一部若しくは全部が飽和されていてもよい環構成原子数３〜７個の単環式ヘテロ化合物の残基（ｑａ１ｍ）を表し；
Ｙaは、（１）−Ｏ−基、又は（２）−Ｓ−基を表し；
Ｇ3bは、（１）単結合、（２）メチレン基、（３）エチレン基、又は（４）エテニレン基のいずれかを表し；
Ｇ3cは、（１）メチレン基、（２）エチレン基、又は（３）エテニレン基のいずれかを表し；
Ｄ1bは、−ＣＯＯＲD1b基、又はテトラゾール−５−イル基を表し；
ＲD1bは（１）水素原子、又は（２）炭素数１〜４個のアルキル基を表し；
Ｗ2は、（１）次式：
Figure 2006080323
 で表される基Ｗａ2（式中の矢印は隣接する炭素原子との結合を表す）を表すか、又は（２）基Ａｒ2aを表し；
ＲW1b及びＲW2bは、それぞれ独立して（１）水素原子、（２）メチル基を表すか、あるいは、（３）ＲW1bがＲW2bと繋がってそれらが結合する炭素原子とともにシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、又はシクロヘキサンのいずれかを形成する置換基を表し；
Ｕ1bは、（１）単結合、（２）メチレン基、（３）エチレン基、又は（４）トリメチレン基のいずれかを表し；
Ｕ2bは、（１）単結合、（２）メチレン基、（３）エチレン基、（４）トリメチレン基、（５）−Ｏ−基、（６）−Ｓ−基、又は（７）−Ｎ（ＲU1'）−のいずれかを表し；
ＲU1'は、（１）水素原子、又は（２）炭素数１〜４個のアルキル基のいずれかを表し；
基Ａｒ2a、及び基Ａｒ3aは、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、ベンゼン、アズレン、ナフタレン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、アダマンタン、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、フラザン、オキサジアゾール、チアジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン、オキサジン、オキサジアジン、チアジン、チアジアジン、インドリン、イソインドリン、ジヒドロベンゾフラン、クロマン、４Ｈ−クロメン、ベンゾフラン、ベンゾ〔ｂ〕チオフェン、インダン、インドール、イソインドール、インドリジン、１Ｈ−インダゾール、２Ｈ−インダゾール、１Ｈ−ベンズイミダゾール、１，３−ジヒドロベンズイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾオキサゾール、ベンゾ〔ｄ〕イソオキサゾール、ベンゾ〔ｃ〕イソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾチアゾール、ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール、ベンゾ〔ｃ〕イソチアゾール、１Ｈ−ベンゾトリアゾール、ベンゾ〔１，２，５〕チアジアゾール、キノリン、ジヒドロ−１Ｈ−キノリン、イソキノリン、ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、及びフタラジンからなる群から選ばれる環状化合物の残基を表し；
基Ａｒ2a、及び基Ａｒ3aは、１個又は同一若しくは異なる２〜４個のＲ2aで置換されていてもよく；
Ｒ2aは、（１）炭素数１〜４個のアルキル基、（２）炭素数１〜４個のアルコキシ基、（３）ハロゲン原子、（４）水酸基、（５）−Ｎ（ＲA10）（ＲA20）基、（６）炭素数１〜４個のアルコキシ基で置換された炭素数１〜４個のアルキル基、（７）１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜４個のアルキル基、（８）１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜４個のアルコキシ基で置換された炭素数１〜４個のアルキル基、（９）１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜４個のアルコキシ基、（１０）水酸基で置換された炭素数１〜４個のアルキル基、（１１）基Ａｒ4a、（１２）−Ｏ−Ａｒ4a基、（１３）基Ａｒ4aで置換された炭素数１〜４個のアルキル基、又は（１４）−Ｏ−Ａｒ4a基で置換された炭素数１〜４個のアルキル基を表し；
ＲA10及びＲA20は、それぞれ独立して（１）水素原子、（２）メチル基、又は（３）エチル基を示すか、あるいは（３）ＲA10がＲA20と繋がってそれらが結合する窒素原子とともにピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、ホモピペリジン、ホモピペラジン、又はモルホリンのいずれかを形成する置換基を表し；
基Ａｒ4aは、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、ベンゼン、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾリン、トリアゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、ホモピペリジン、ホモピペラジン、アゼピン、ジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、フラザン、オキサジアゾール、チアジアゾール、テトラゾール、ピラン、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、及びピラジンからなる群から選ばれる環状化合物の残基を表し；
基Ａｒ4aは、１個又は同一若しくは異なる２〜４個のＲ3aで置換されていてもよく；
Ｒ3aは、（１）炭素数１〜４個のアルキル基、（２）炭素数１〜４個のアルコキシ基、（３）ハロゲン原子、（４）水酸基、（５）１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜４個のアルキル基、又は（６）１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜４個のアルコキシ基のいずれかを表す。］で表される化合物が挙げられる。
一般式（Ｉ−Ａ−１）で表される化合物のうち、さらに好ましい化合物としては、一般式（Ｉ−Ａ−１ｂ）：
Figure 2006080323
 ［式中、Ａ2cは、（１）−Ｇ1b−Ａｒ1b−Ｇ3b−基、（２）−Ｇ1b−Ｙa−Ａｒ1b−Ｇ3b−基、又は（３）−Ｇ1b−Ａｒ1b−Ｙa−Ｇ3c−基のいずれかを表し；
基Ａｒ1bは、ベンゼン、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、及びピラジンからなる群から選ばれる環状化合物の残基を表し；
Ｗ3は、（１）次式：
Figure 2006080323
 で表される基Ｗａ3（式中の矢印は隣接する炭素原子との結合を表す）を表すか、又は（２）基Ａｒ2bを表し；
ＲW1c及びＲW2cは、それぞれ独立して（１）水素原子、又は（２）メチル基を表すか、あるいは（３）ＲW1cがＲW2cと繋がってそれらが結合する炭素原子とともにシクロプロパン環を形成する置換基を表し；
Ｕ1cは、（１）単結合、（２）メチレン基、又は（３）エチレン基のいずれかを表し；
Ｕ2cは、（１）単結合、（２）メチレン基、（３）エチレン基、（４）−Ｏ−基、又は（５）−Ｓ−基のいずれかを表し；
基Ａｒ2b、及び基Ａｒ3bは、ベンゼン、ナフタレン、フラン、チオフェン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ベンゾフラン、ベンゾ〔ｂ〕チオフェン、インダン、インドール、１Ｈ−インダゾール、１Ｈ−ベンズイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾ〔ｄ〕イソオキサゾール、ベンゾ〔ｃ〕イソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール、ベンゾ〔ｃ〕イソチアゾール、１Ｈ−ベンゾトリアゾール、キノリン、イソキノリン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、及びフタラジンからなる群から選ばれる環状化合物の残基を表し；
基Ａｒ2b、及び基Ａｒ3bは、１個又は同一若しくは異なる２〜４個のＲ2bで置換されていてもよく；
Ｒ2bは、（１）炭素数１〜４個のアルキル基、（２）炭素数１〜４個のアルコキシ基、（３）ハロゲン原子、（４）炭素数１〜４個のアルコキシ基で置換された炭素数１〜４個のアルキル基、（５）１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜４個のアルキル基、（６）１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜４個のアルコキシ基、（７）水酸基で置換された炭素数１〜４個のアルキル基、（８）基Ａｒ4b、（９）−Ｏ−Ａｒ4b基、（１０）基Ａｒ4bで置換された炭素数１〜４個のアルキル基、又は（１１）−Ｏ−Ａｒb基で置換された炭素数１〜４個のアルキル基のいずれかを表し；
基Ａｒ4bはベンゼン、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、及びピラジンからなる群から選ばれる環状化合物の残基を表し；
基Ａｒ4bは、１個又は同一若しくは異なる２〜４個のＲ3aで置換されていてもよく；
Ｇ1b、Ｇ3b、Ｇ3c、Ｙa、及びＲ3aは前記と同義である。］で表される化合物が挙げられる。
なかでも一般式（Ｉ−Ａ−１ｂ１）：
Figure 2006080323
 ［式中、Ａ2dは、（１）−Ｇ1b−Ａｒ1c−Ｇ3b−基、（２）−Ｇ1b−Ｙa−Ａｒ1c−Ｇ3b−基、又は（３）−Ｇ1b−Ａｒ1c−Ｙa−Ｇ3c−基のいずれかを表し；
基Ａｒ1cは、次式：
Figure 2006080323
 で表される置換基群（矢印は、隣接した原子との結合を表し、結合部位は環構成原子の結合可能な位置であればいずれでもよい）から選ばれる環状化合物の残基を表し；
基Ａｒ3cは、ベンゼン、ナフタレン、フラン、チオフェン、ピリジン、ベンゾフラン、ベンゾ〔ｂ〕チオフェン、インダン、インドール、１Ｈ−インダゾール、１Ｈ−ベンズイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、キノリン、イソキノリン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、及びフタラジンからなる群から選ばれる環状化合物の残基を表し；
基Ａｒ3cは、１個又は同一若しくは異なる２〜４個のＲ2cで置換されていてもよく；
Ｒ2cは、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ブトキシ基、イソブチルオキシ基、ｔ−ブチルオキシ基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メトキシメチル基、メトキシエチル基、トリフルオロメチル基、ジクロロエチル基、又はヒドロキシエチル基のいずれかを表すか、あるいは基Ａｒ4c、又は−Ｏ−Ａｒ4c基のいずれかを表し；
基Ａｒ4cは１個又は同一若しくは異なる２〜４個のＲ3bで置換されていてもよいフェニル基を表し；
Ｒ3bは、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ブトキシ基、イソブチルオキシ基、ｔ−ブチルオキシ基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、水酸基、トリフルオロメチル基、ジクロロエチル基、又はトリフルオロメチルオキシ基のいずれかを表し；
Ｇ1b、Ｇ3b、Ｇ3c、Ｙa、ＲD1b、Ｕ1c、Ｕ2c、ＲW1c、及びＲW2cは前記と同義である。］で表される化合物が好ましい。
また、一般式（Ｉ−Ａ−１ｂ２）：
Figure 2006080323
 ［式中、基Ａｒ2cは、ベンゼン、ナフタレン、フラン、チオフェン、ピリジン、ベンゾフラン、ベンゾ〔ｂ〕チオフェン、インダン、インドール、１Ｈ−インダゾール、１Ｈ−ベンズイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、キノリン、イソキノリン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、及びフタラジンからなる群から選ばれる環状化合物の残基を表し；
基Ａｒ2cは、１個又は同一若しくは異なる２〜４個のＲ2cで置換されていてもよく；
Ａ2d、ＲD1b、及びＲ2cは前記と同義である。］で表される化合物は好ましい例である。
さらに、一般式（Ｉ−Ａ−１ｂ３）：
Figure 2006080323
 ［式中、Ａ2eは、（１）−Ｇ1b−Ａｒ1d−Ｇ3b−基、（２）−Ｇ1b−Ｙa−Ａｒ1d−Ｇ3b−基、又は（３）−Ｇ1b−Ａｒ1d−Ｙa−Ｇ3c−基のいずれかを示し；
基Ａｒ1dは、次式：
Figure 2006080323
 で表される置換基群（矢印は、隣接した原子との結合を示し、結合部位は環構成原子の結合可能な位置であればいずれでもよい）から選ばれる環状化合物の残基を示し；
Ｇ1b、Ｇ3b、Ｇ3c、Ｙa、ＲD1b、Ｕ1c、Ｕ2c、Ａｒ3c、Ａｒ4c、ＲW1c、及びＲW2cは前記と同義である。］で表される化合物は非常に好ましい例である。
また、一般式（Ｉ−Ａ−１ｂ３）において、基Ａｒ1dをベンゼンの残基に限定した化合物は大変に好ましい例である。別の態様として、基Ａｒ1dをフランの残基に限定した化合物も大変に好ましい例として挙げられる。さらに別の態様として、基Ａｒ1dをチオフェンの残基に限定した化合物も大変に好ましい例として挙げられる。中でもさらに、Ａｒ3cがベンゼン、又はナフタレンの残基を表す化合物は好ましく、特に、Ａｒ3cがベンゼンの残基を表す化合物が大変に好ましい。
また、一般式（Ｉ−Ａ−１ｂ４）：
Figure 2006080323
 ［式中、Ａ2e、Ａｒ2c、ＲD1b、及びＲ2cは前記と同義である。］で表される化合物は好ましい例である。
一般式（Ｉ）で示される化合物のうち特に好ましい化合物としては、以下の表１〜表３の一般式（Ｉａ−１）〜（Ｉａ−３２）（各式中の記号ＲD1b、及びＷ2は前記と同義である）で表される化合物が挙げられる。
Figure 2006080323
Figure 2006080323
Figure 2006080323
最も好ましい化合物としては、以下の表４の一般式（Ｉａ１−１）〜（Ｉａ１−１０）（各式中の記号ＲD1b、及びＷ3は前記と同義である）で表される化合物が挙げられる。
Figure 2006080323
最も好ましい化合物のなかでも、以下の表５の一般式（Ｉａ２−１）〜（Ｉａ２−５）（各式中の記号ＲD1b、ＲW1c、ＲW2c及びＡｒ3cは前記と同義である）で表される化合物は非常に好ましい例である。
Figure 2006080323
一般式（Ｉ−Ｂ）で表される化合物のうち特に好ましい化合物としては、一般式（Ｉ−Ｂ−１ａ）：
Figure 2006080323
 ［式中、Ｚ1aは、炭素数１〜４個のアルキレン基を表し；
Ｚ2aは、（１）−ＯＣ（Ｏ）−基、（２）−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲZ7）−基、又は（３）−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−基のいずれかを表し；
Ｚ3aは、炭素数１〜４個のアルキル基を表し；
Ａ2b、及びＷ2の記号は前記と同義である。］で表される化合物が挙げられる。
一般式（Ｉ−Ｃ）で表される化合物のうち好ましい化合物としては、一般式（Ｉ−Ｃ−１）：
Figure 2006080323
 ［式中、Ａ1aは、（１）炭素数５〜７個の直鎖アルキレン基、又は（２）炭素数５〜７個の直鎖アルケニレン基を表し；
Ｔ、Ｄ1a、及びＷ1は前記と同義である。］で表される化合物が挙げられる。
一般式（Ｉ−Ｃ）で表される化合物のうち特に好ましい化合物としては、一般式（Ｉ−Ｃ−１ａ）：
Figure 2006080323
 ［式中、Ａ1bは、（１）ヘキサメチレン基、又は（２）ヘキセニレン基を表し；
Ｄ1b、及びＷ2は前記と同義である。］で表される化合物が挙げられる。
一般式（Ｉ−Ｄ）で表される化合物のうち特に好ましい化合物としては、一般式（Ｉ−Ｄ−１ａ）：
Figure 2006080323
 ［式中、Ａ1b、Ｚ1a、Ｚ2a、Ｚ3a、及びＷ2は前記と同義である。］で表される化合物が挙げられる。
また、本発明化合物（Ｉ）のうち好ましい化合物としては、一般式（Ｉ−Ｅ）：
Figure 2006080323
 （式中、Ｔ、Ａ2、Ｄ1、Ｘ、Ｅ、及びＷは前記と同義である）で表される化合物が挙げられ、このうち特に好ましい化合物としては、一般式（Ｉ−Ｅ−１）：
Figure 2006080323
 （式中、Ｔ、Ａ2a、Ｄ1a、Ｘ、Ｅ、及びＷ1は前記と同義である）で表される化合物が挙げられる。
本発明化合物（Ｉ）のうち好ましい化合物としては、一般式（Ｉ−Ｆ）：
Figure 2006080323
 （式中、Ｔ、Ａ2、Ｄ1、Ｘ、Ｅ、及びＷは前記と同義である）で表される化合物が挙げられ、このうち特に好ましい化合物としては、一般式（Ｉ−Ｆ−１）：
Figure 2006080323
 （式中、Ｔ、Ａ2a、Ｄ1a、Ｘ、Ｅ、及びＷ1は前記と同義である）で表される化合物が挙げられる。
一般式（Ｉ−Ｅ）及び一般式（Ｉ−Ｆ）で表される化合物のうち非常に好ましい化合物としては、以下の表６の一般式（Ｉｅ−１）〜（Ｉｅ−６）及び（Ｉｆ−１）〜（Ｉｆ−６）（式中の記号Ｄ1b、及びＷ2は前記と同義である）で表される化合物が挙げられる。
Figure 2006080323
また別の態様として、本発明化合物のうち、特に好ましい置換基の組み合わせを持つ化合物として、一般式（Ｉａｅ１）：
Figure 2006080323
 （式中、Ｖ2は、（１）メチレン基、又は（２）酸素原子を示し；
Ｙ”は、（１）単結合、（２）メチレン基、（３）酸素原子、又は（４）硫黄原子を示し；
Ｊは、（１）酸素原子、又は（２）硫黄原子を示し、
ＲD1b及びＷ3は前記と同義である）で表される化合物が挙げられる。
さらに、一般式（Ｉａｅ１）で表される化合物のうち、一般式（Ｉａｅ２）：
Figure 2006080323
 （式中、Ｖ2、Ｙ”、Ｊ、ＲD1b、ＲW1c、ＲW2c、及びＡｒ3cは前記と同義である）で表される化合物が非常に好ましい置換基の組み合わせを持つ化合物として挙げられる。
また、一般式（Ｉａｅ２）において、Ｊが酸素原子である化合物はさらに非常に好ましい例として挙げられる。中でもさらに、Ａｒ3cがベンゼン、又はナフタレンの残基を表す化合物は好ましく、特に、Ａｒ3cがベンゼンの残基を表す化合物が大変に好ましい。
ところで、一般式（Ｉ−Ａ−１ｂ３）において、オキソテトラヒドロピリダジン環の替わりにチオキソテトラヒドロピリダジン環を用いる以外は一般式（Ｉ−Ａ−１ｂ３）と同一構造である化合物も大変に好ましい。さらに該化合物において、基Ａｒ1dをベンゼンの残基に限定した化合物はさらに好ましい例として挙げられ、中でもさらに、Ａｒ3cがベンゼンの残基を表す化合物がさらに大変に好ましい例として挙げられる。
本発明の具体的な化合物としては、以下の表７〜表７２で示される化合物、実施例に記載の化合物及びそれらの薬学上許容される塩が挙げられる。
Figure 2006080323
Figure 2006080323
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Figure 2006080323
Figure 2006080323
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一般式（ＩＩ）における、Ｄ’は、前記のＤと同義であるか、あるいはＤがカルボキシル（ＣＯＯＨ）基の場合には、そのカルボキシル基は基Ｒｐ1で保護されてもよく、Ｄが水酸（ＯＨ）基を含む場合には、その水酸基は基Ｒｐ2で保護されてもよく、またホルミル（ＣＨＯ）基を含む場合には、そのホルミル基は基Ｒｐ3で保護されてもよい。
Ｑは、水素原子を表すか、又はアミノ基（ＮＨ）の保護基Ｒｐ4を表し、これらはいずれも好ましい例であり、水素原子が好ましい場合もあれば、Ｒｐ4が好ましい場合もある。
Ｒｐ1は、例えば炭素数１〜４個のアルキル基、炭素数２〜４個のアルケニル基、炭素数１〜４個のアルコキシ基で置換された炭素数１〜４個のアルキル基、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜４個のアルキル基などが挙げられ、具体的にはメチル基、エチル基、ｔ−ブチル基、アリル基、メトキシエチル基、トリクロロエチル基などが挙げられる。また、Ｒｐ1として例えば、基−Ａｐ1−Ｒｐ5なども挙げられる。基−Ａｐ1−Ｒｐ5のＡｐ1は単結合、メチレン基、又は−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）−を表し、Ｒｐ5は１個又は同一若しくは異なる２個以上のＸｐで置換されていてもよいフェニル基を表す。置換基Ｘｐは炭素数１〜４個のアルキル基、水酸基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、ニトロ基、炭素数１〜４個のアルコキシ基、又は炭素数１〜４個のモノ若しくはジアルキルアミノ基を表す。−Ａｐ1−Ｒｐ5の具体的な例としては、フェニル基、メチルフェニル基、クロロフェニル基、ベンジル（Ｂｎ）基、メチルベンジル基、クロロベンジル基、ジクロロベンジル基、フルオロベンジル基、トリフルオロメチルベンジル基、ニトロベンジル基、メトキシフェニル基、Ｎ−メチルアミノベンジル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノベンジル基、又はフェナシル基などが挙げられる。このうち炭素数１〜４個のアルキル基などは特に好ましい例として挙げられる。
Ｒｐ2は、例えば、炭素数１〜４個のアルキル基、炭素数２〜４個のアルケニル基、炭素数１〜４個のアルコキシ基で置換された炭素数１〜４個のアルキル基、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜４個のアルキル基、３個の同一又は異なる炭素数１〜４個のアルキル基あるいはフェニル基により置換されたシリル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロフリル基、プロパルギル基、基−Ａｐ1−Ｒｐ5、基−ＣＨ2−Ａｐ2−Ｒｐ6、基−Ｃ（Ｏ）Ｒｐ6、又は基−ＣＯＯＲｐ6などを表す。Ａｐ2は酸素原子又は硫黄原子を表し、Ｒｐ6は水素原子、炭素数１〜４個のアルキル基、トリメチルシリルエチル基、クロロメチル基、トリクロロメチル基、トリフルオロメチル基、９−フルオレニルメチル基、アダマンチル基、アリル基、又は基−Ａｐ1−Ｒｐ5などを表す。Ｒｐ2として具体的には、メチル基、エチル基、ｔ−ブチル基、アリル基、メトキシメチル（ＭＯＭ）基、メトキシエチル（ＭＥＭ）基、トリクロロエチル基、フェニル基、メチルフェニル基、クロロフェニル基、ベンジル基、メチルベンジル基、クロロベンジル基、ジクロロベンジル基、フルオロベンジル基、トリフルオロメチルベンジル基、ニトロベンジル基、メトキシフェニル基、Ｎ−メチルアミノベンジル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノベンジル基、フェナシル基、トリチル基、１−エトキシエチル（ＥＥ）基、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）基、テトラヒドロフリル基、プロパルギル基、トリメチルシリル（ＴＭＳ）基、トリエチルシリル（ＴＥＳ）基、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）基、ｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）基、アセチル（Ａｃ）基、ピバロイル基、ベンゾイル基、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）基、又は２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル（Ｔｒｏｃ）基などが挙げられる。
Ｒｐ3は、例えばアセタール基などを表し、具体的には、ジメチルアセタールなどが挙げられる。
Ｒｐ4は、例えば１個又は同一若しくは異なる２個以上の基−Ａｐ1−Ｒｐ5、基−Ｃ（Ｏ）Ｒｐ6、基−ＣＯＯＲｐ6などを表す。具体的にはベンジル基、メチルベンジル基、クロロベンジル基、ジクロロベンジル基、フルオロベンジル基、トリフルオロメチルベンジル基、ニトロベンジル基、メトキシフェニル基、Ｎ−メチルアミノベンジル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノベンジル基、フェナシル基、アセチル基、トリフルオロアセチル基、ピバロイル基、ベンゾイル基、アリルオキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基、１−メチル−１−（４−ビフェニル）エトキシカルボニル（Ｂｐｏｃ）基、９−フルオレニルメトキシカルボニル基、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）基、又は２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭ）基などが挙げられる。
もっとも、カルボキシル基、水酸基、ホルミル基、及びアミノ基の保護基はこれらに限定されるものではなく、通常の化学文献、例えばプロテクティブ・グループ・イン・オーガニック・シンセシス第三版（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ Ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ＴＨＩＲＤ ＥＤＩＴＩＯＮ）（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ社出版）、又は当文献記載の参考文献などから保護基の導入及び脱保護方法を参照し検討することで選択することができる。
化合物（ＩＩ）のうち特に好ましい化合物としては、以下の表７３の一般式（ＩＩａ−１〜ＩＩａ−１０）（式中のＲ10は炭素数１〜４個のアルキル基を表す。）で示される化合物が例示される。
Figure 2006080323
＜本発明化合物の製造方法＞
本発明化合物（Ｉ）及び本発明化合物（ＩＩ）は、例えば、下記の諸方法の反応を用いて製造することができる。ただし、本発明化合物、あるいはその製造中間体の構造中にカルボキシル（ＣＯＯＨ）基、水酸（ＯＨ）基、チオール（ＳＨ）基、ホルミル（ＣＨＯ）基を含むケトン又はカルボニル（Ｃ（Ｏ））基、あるいはアミノ（ＮＨ）基が含まれる場合、必要に応じてそれらの置換基は保護基によって保護されてもよい。本発明化合物、あるいはその製造中間体の構造中に、例えばインドール環やインダゾール環のように環中にＮＨを含む複素環が含まれる場合、該ＮＨも保護されてもよいアミノ基である。
それら保護基の種類については、例えば前記のものが挙げられるが、これらに限定されるものではなく、保護基の種類、選択、導入については、通常の化学文献、例えば前記のプロテクティブ・グループ・イン・オーガニック・シンセシスあるいは当文献記載の参考文献など参照し検討することで選択することができる。またこれら保護基は、製造工程の途中、あるいは最終段階において製造と同時、又は順次に、脱保護化することにより目的化合物に変換することができる。カルボキシル基、水酸基、チオール基、ホルミル基を含むケトン又はカルボニル基、あるいはアミノ基の脱保護反応はよく知られており、例えば、（１）アルカリ加水分解、（２）酸性条件下における脱保護反応、（３）加水素分解による脱保護反応、（４）シリル基の脱保護反応、（５）金属を用いた脱保護反応、（６）金属錯体を用いた脱保護反応等が挙げられる。
これらの方法は具体的には、
（１）アルカリ加水分解による脱保護反応は、例えば極性溶媒中塩基と反応せしめることで行われる。ここで用いる塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ナトリウムメトキシド、又はカリウムｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属塩基や、トリエチルアミンなどの有機塩基が挙げられる。これらの使用量は反応物に対し、アルカリ金属塩基の場合、通常は１〜２０倍モル量、好ましくは１〜１０倍モル量が例示され、また、有機塩基の場合、１倍モル〜大過剰量が例示される。反応溶媒は、通常、反応を妨げない不活性媒体、好ましくは極性溶媒中で反応せしめることが好ましい。極性溶媒としては水、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、又はジオキサン等が挙げられ、必要に応じてこれらを混合して用いることができる。反応温度は、例えば−１０℃〜溶媒の還流温度までの適当な温度が選択される。反応時間はアルカリ金属塩基を用いた場合、通常は０．５〜７２時間で、好ましくは１〜４８時間が例示され、有機塩基を用いた場合、通常は５時間〜１４日間が例示されるが、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）等により反応経過を追跡することが可能であるから、通常は目的化合物の収量が最大となるところで適宜反応を終了させればよい。
（２）酸性条件下での脱保護反応は、例えば有機溶媒（ジクロロメタン、クロロホルム、ジオキサン、酢酸エチル、又はアニソール等）中、有機酸（酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、又はｐ−トルエンスルホン酸等）、又は無機酸（塩酸、又は硫酸等）若しくはこれらの混合物（臭化水素／酢酸等）中、−１０〜１００℃の温度で行なわれる。
（３）加水素分解による脱保護反応は、例えば溶媒［エーテル系（テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、又はジエチルエーテル等）、アルコール系（メタノール、又はエタノール等）、ベンゼン系（ベンゼン、又はトルエン等）、ケトン系（アセトン、又はメチルエチルケトン等）、ニトリル系（アセトニトリル等）、アミド系（ジメチルホルムアミド等）、エステル系（酢酸エチル等）、水、酢酸、又はそれらの２種類以上の混合溶媒等］中、触媒（パラジウム炭素粉末、酸化白金（ＰｔＯ2）、活性化ニッケル等）の存在下、常圧又は加圧下の水素ガス、ギ酸アンモニウム、又はヒドラジン水和物などの水素源存在下、−１０〜６０℃での温度で行なわれる。
（４）シリル基の脱保護反応は、例えば水と混和しうる有機溶媒（テトラヒドロフラン、又はアセトニトリル等）中、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド等を用いて、−１０〜６０℃の温度で行なわれる。
（５）金属を用いた脱保護反応は、例えば酸性溶媒（酢酸、ｐＨ４．２〜７．２の緩衝液又はそれらの溶液とテトラヒドロフラン等の有機溶媒との混合液）中、粉末亜鉛の存在下、超音波をかけるか、又は超音波をかけないで、−１０〜６０℃の温度で行なわれる。
（６）金属錯体を用いた脱保護反応は、例えば有機溶媒（ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジオキサン、又はエタノール等）、水又はそれらの混合溶媒中、トラップ試薬（水素化トリブチルスズ、トリエチルシラン、ジメドン、モルホリン、ジエチルアミン、又はピロリジン等）、有機酸（酢酸、ギ酸、又は２−エチルヘキサン酸等）及び／又は有機酸塩（２−エチルヘキサン酸ナトリウム、又は２−エチルヘキサン酸カリウム等）の存在下、ホスフィン系試薬（トリフェニルホスフィン等）の存在下又は非存在下、金属錯体［テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）、二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、又は塩化トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）等］を用いて、−１０〜６０℃の温度で行なわれる。
また上記以外にも通常の化学文献、例えば前記のプロテクティブ・グループ・イン・オーガニック・シンセシスあるいは当文献記載の参考文献など参照し検討することで脱保護反応を行うことができる。
当業者には容易に理解できることではあるが、これらの保護−脱保護反応を組み合わせ、また使い分けることにより、目的とする本発明化合物に容易に誘導することができる。
〔製造法１〕
Figure 2006080323
 本発明化合物（Ｉ）の一部であるか、あるいはその置換基Ｄ及び／又はＷが保護されていてもよい一般式（Ｉ’−Ａ−ｏ２）又は一般式（Ｉ’−Ａ−ｈ２）で表される化合物〔以下、それぞれ単に「化合物（Ｉ’−Ａ−ｏ２）」、「化合物（Ｉ’−Ａ−ｈ２）」と称する〕、及び本発明化合物（ＩＩ）の一部であるか、その置換基Ｄが保護されていてもよい一般式（ＩＩ−ｐ）あるいは一般式（ＩＩ−ｈ）で表される化合物〔以下、それぞれ単に「化合物（ＩＩ−ｐ）」、「化合物（ＩＩ−ｈ）」と称する〕の製造方法としては、例えば、Ｓｃｈｅｍｅ１に従って以下に記載した反応工程を行う方法が挙げられる。これら化合物（Ｉ’−Ａ−ｏ２）又は化合物（Ｉ’−Ａ−ｈ２）は、そのままで本発明化合物（Ｉ）となる場合もあるが、保護基が存在する場合には脱保護して本発明化合物（Ｉ）とすることができる。また、同様に、化合物（ＩＩ−ｐ）又は化合物（ＩＩ−ｈ）はそのままで本発明化合物（ＩＩ）となる場合もあるが、保護基が存在する場合には脱保護して本発明化合物（ＩＩ）とすることができる。Ｓｃｈｅｍｅ１中、Ｗ’は前記のＷと同義であるか、あるいはＷがカルボキシル基の場合には、そのカルボキシル基は基Ｒｐ1で保護されてもよく、Ｗが水酸基を含む場合には、その水酸基は基Ｒｐ2で保護されてもよく、Ｗがホルミル基を含む場合には、そのホルミル基は基Ｒｐ3で保護されてもよく、またＷがアミノ基を含む場合には、そのアミノ基は基Ｒｐ4で保護されてもよく、Ｌは、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メシラート基、トリフラート基、又は芳香環部分が１個又は同一若しくは異なる２個以上のアルキル基、又はハロゲン原子などで置換されていてもよいアレーンスルホネート基を示し、ＲO1〜ＲO6、Ａ、Ｄ’、Ｒｐ1、Ｒｐ2、Ｒｐ3、及びＲｐ4は前述と同義である。
工程（１−ａ１）：
目的化合物の中間体である一般式（Ｖ）で表される化合物〔以下、単に「化合物（Ｖ）」と称する〕の製造方法としては、一般式（ＩＩＩ）で表される化合物〔以下、単に「化合物（ＩＩＩ）」と称する〕を不活性溶媒中、一般式（ＩＶ）で表される化合物〔以下、単に「化合物（ＩＶ）」と称する〕と必要に応じて塩基の存在下、縮合する方法が挙げられる。化合物（ＩＶ）の使用量は、化合物（ＩＩＩ）に対し、通常は０．９〜１０倍モル量、好ましくは１〜３倍モル量が例示される。ここで用いられる不活性溶媒としては、例えば、ジクロロメタン又はクロロホルム等のハロゲン化炭化水素、テトラヒドロフラン、ジオキサン、又はジエチルエーテル等のエーテル類、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、あるいはアセトニトリル等が例示される。これらは単独、あるいは混合溶媒として用いることができる。上記の反応においては、用いられる塩基としては、例えば、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、又はナトリウムメチラート等のアルカリ金属化合物、あるいはピリジン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、又はＮ−メチルモルフォリン等の有機第３級アミンが例示される。これらの使用量は化合物（ＩＩＩ）に対し、通常は１〜２０倍モル量、好ましくは１〜１０倍モル量が例示される。反応温度は、一般的には−３０〜１２０℃、好ましくは−２０〜５０℃が例示される。反応時間は一般的には０．５〜７２時間、好ましくは０．５〜４８時間であるが、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）等により反応経過を追跡することが可能であるから、通常は化合物（Ｖ）の収量が最大となるところで適宜反応を終了させればよい。
工程（１−ａ２）：
化合物（ＩＩ−ｐ）の製造方法としては、化合物（Ｖ）を不活性溶媒中必要に応じて塩基の存在下反応せしめる方法が挙げられる。ここで用いられる不活性溶媒及び塩基については前工程（１−ａ１）と同様のものを用いることができる。反応温度は、一般的には０〜１２０℃、好ましくは２０〜８０℃が例示される。反応時間は一般的には１〜７２時間、好ましくは１〜４８時間であるが、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）等により反応経過を追跡することが可能であるから、通常は化合物（ＩＩ−ｐ）の収量が最大となるところで適宜反応を終了させればよい。この反応は、工程（１−ａ１）により得られる化合物（Ｖ）を単離した後行ってもよいが、同条件のまま、あるいは反応温度を昇温して、又は／さらには塩基を追加して、反応時間を延長することで行ってもよい。
工程（１−ｂ）：
化合物（ＩＩ−ｈ）の製造方法としては、化合物（ＩＩ−ｐ）におけるアミノ基の保護基Ｒｐ4を脱保護する方法が挙げられる。脱保護の方法としては、前述した例が挙げられるが、例えばＲｐ4がｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基である場合、化合物（ＩＩ−ｐ）をジクロロメタンなどの不活性溶媒下、トリフルオロ酢酸で反応せしめることで化合物（ＩＩ−ｈ）を得ることができる。トリフルオロ酢酸の使用量は化合物（ＩＩ−ｐ）に対し、通常は０．１倍〜大過剰量、好ましくは１〜２０倍モル量が例示される。反応温度は、一般的には−３０℃〜室温が例示される。反応時間は一般的には０．２〜２４時間、好ましくは０．５〜１時間であるが、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）等により反応経過を追跡することが可能であるから、通常は化合物（ＩＩ−ｈ）の収量が最大となるところで適宜反応を終了させればよい。
工程（１−ｃ）：
化合物（Ｉ’−Ａ−ｏ２）の製造方法としては、化合物（ＩＩ−ｈ）を不活性溶媒中必要に応じて塩基又は酸の存在下、一般式（ＶＩ）で表される化合物〔以下、単に「化合物（ＶＩ）」と称する〕と反応せしめる方法が挙げられる。化合物（ＶＩ）の使用量は化合物（ＩＩ−ｈ）に対し、通常は１〜２０倍モル量、好ましくは１〜１０倍モル量が例示される。ここで用いられる不活性溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、又はクロロホルム等のハロゲン化炭化水素、メタノール、又はエタノール等のアルコール系、テトラヒドロフラン、ジオキサン、又はジエチルエーテル等のエーテル類、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、あるいは水等が例示される。これらは単独、あるいは混合溶媒として用いることができる。上記の反応において塩基が用いられる場合の塩基としては、例えば、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、又はナトリウムメチラート等のアルカリ金属化合物、あるいはピリジン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、又はＮ−メチルモルフォリン等の有機第３級アミンが例示される。また、酸が用いられる場合、酸としては、酢酸、あるいは酢酸銅（ＩＩ）又は塩化第二鉄等のルイス酸が例示される。これらの使用量は化合物（ＩＩ−ｈ）に対し、通常は触媒量〜２０倍モル量、好ましくは１〜１０倍モル量が例示される。反応温度は、一般的には−３０〜１２０℃、好ましくは−２０〜５０℃が例示される。反応時間は一般的には０．５〜７２時間、好ましくは１〜４８時間であるが、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）等により反応経過を追跡することが可能であるから、通常は化合物（Ｉ’−Ａ−ｏ２）の収量が最大となるところで適宜反応を終了させればよい。
工程（１−ｄ）：
化合物（Ｉ’−Ａ−ｈ２）の製造方法としては、化合物（Ｉ’−Ａ−ｏ２）中のケトン又はカルボニル基を極性溶媒中、適当な還元剤を用いて還元する方法が挙げられる。極性溶媒としては水、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、又はジオキサン等が挙げられ、必要に応じてこれらを混合して用いることができる。上記の反応において、用いられる還元剤としては、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素亜鉛、又は水素化ホウ素トリエチルリチウムなどが例示される。これらの使用量は化合物（Ｉ’−Ａ−ｏ２）に対し、通常は触媒量〜１０倍モル量、好ましくは０．５〜３倍モル量が例示される。反応温度は、一般的には−５０〜５０℃、好ましくは−２０℃〜室温が例示される。反応時間は一般的には０．５〜７２時間、好ましくは１〜２４時間であるが、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）等により反応経過を追跡することが可能であるから、通常は化合物（Ｉ’−Ａ−ｈ２）の収量が最大となるところで適宜反応を終了させればよい。
化合物（Ｉ’−Ａ−ｈ２）のうち所望の化合物が光学活性な異性体の場合、化合物（Ｉ’−Ａ−ｏ２）中のケトン又はカルボニル基を不斉還元することにより目的物を得ることができる。不斉還元反応はよく知られており、例えば（１）光学活性ホスフィン配位子−ロジウム錯体による方法、（２）ＢＩＮＡＰ−ルテニウム錯体による方法、（３）不斉ヒドロシリル化による方法、（４）不斉修飾水素化アルミニウムリチウムによる方法、（５）ボレート及びボランを用いる方法、又は（６）酵素や微生物を用いる方法等が挙げられる。
具体例としては、化合物（Ｉ’−Ａ−ｏ２）を不活性溶媒中、市販であるか、又は公知の方法で得られるオキサボロリジン［例えば（Ｒ）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサボロリジン試薬やその（Ｓ）−体など］の存在下、ＢＨ3で還元する方法が挙げられる。ここで用いられる不活性溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、又はトルエン等が例示され、これらは単独、あるいは混合溶媒として用いることができる。オキサボロリジンの使用量は化合物（Ｉ’−Ａ−ｏ２）に対し、通常は触媒量〜２倍モル量、好ましくは０．０１〜１倍モル量、特に好ましくは０．０２〜０．１倍モル量が例示される。反応に用いるＢＨ3はボロン−ＴＨＦコンプレックスやボロン−ジメチルスルフィドコンプレックスなどが好ましい例として挙げられ、これらの使用量は通常は０．８〜１０倍モル量、好ましくは１〜２倍モル量が例示される。反応温度は、一般的には−１００〜５０℃、好ましくは−１００〜０℃、特に好ましくは−７０〜−１０℃が例示される。反応時間は一般的には０．５〜７２時間、好ましくは１〜４８時間であるが、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）等により反応経過を追跡することが可能であり、また不斉カラムを用いたＨＰＬＣ等により生成物の光学純度を確認することが可能であることから、通常は化合物（Ｉ’−Ａ−ｈ２）の収量及び光学純度が最大となるところで適宜反応を終了させればよい。
不斉還元についてはこれらの方法に限定されるものではなく、通常の化学文献、例えば第４版実験化学講座（日本化学会編、丸善株式会社出版）、２６巻、２３〜６８頁に記載の方法、あるいは当文献記載の参考文献などに記載の方法に準じて製造することができる。
化合物（ＩＩＩ）、（ＩＶ）及び（ＶＩ）は、市販であるか、又は公知の方法あるいは公知の方法に準じて合成することができる。
〔製造法２〕
Figure 2006080323
 本発明化合物（Ｉ）の一部であるか、あるいはその置換基Ｄ及び／又はＷが保護されていてもよい一般式（Ｉ’−Ａ−ｈ３）で表される化合物〔以下、単に「化合物（Ｉ’−Ａ−ｈ３）」と称する〕の製造方法としては、例えば、Ｓｃｈｅｍｅ２に従って、以下に記載した反応工程を行う方法が挙げられる。化合物（Ｉ’−Ａ−ｈ３）は、そのままで本発明化合物（Ｉ）となる場合もあるが、保護基が存在する場合には脱保護して本発明化合物（Ｉ）とすることができる。Ｓｃｈｅｍｅ２中、ＲO1〜ＲO6、Ａ、Ｄ’、Ｌ、Ｒｐ2、及びＷ’は前述と同義である。
工程（２−ａ）：
目的化合物の中間体である、一般式（ＶＩＩＩ）で表される化合物〔以下、単に「化合物（ＶＩＩＩ）」と称する〕の製造方法としては、前記の化合物（ＩＩ−ｈ）を不活性溶媒中、一般式（ＶＩＩ）で表される化合物〔以下、単に「化合物（ＶＩＩ）」と称する〕と必要に応じて塩基の存在下、縮合する方法が挙げられる。縮合反応としては前記の製造法１の工程（１−ａ１）と同様の方法が例として挙げられる。
化合物（ＶＩＩ）は、市販であるか、又は公知の方法あるいは公知の方法に準じて合成することができる。
工程（２−ｂ）：
一般式（ＩＸ）で表される化合物〔以下、単に「化合物（ＩＸ）」と称する〕の製造方法としては、化合物（ＶＩＩＩ）の三重結合について例えば通常の化学文献記載の還元反応を行い単結合に変化せしめる方法が挙げられる。例えば、メタノールなどのアルコール系溶媒や酢酸エチルなどのエステル系溶媒の単独又は混合溶媒中、パラジウム炭素粉末、酸化白金（ＰｔＯ2）、又は活性化ニッケルなどの触媒存在下、水素ガス、ギ酸アンモニウム、又はヒドラジン水和物などの水素源を用いて水素添加し、化合物（ＶＩＩＩ）の三重結合を単結合に変化せしめる方法などがある。
工程（２−ｃ）：
化合物（Ｉ’−Ａ−ｈ３）の製造方法としては、化合物（ＩＸ）の水酸基の保護基であるＲｐ2基を脱保護する方法が挙げられる。脱保護方法については前述と同様の方法が例として挙げられる。
〔製造法３〕
Figure 2006080323
 本発明化合物（Ｉ）の一部であるか、あるいはその置換基Ｄ及び／又はＷが保護されていてもよい一般式（Ｉ’−Ａ−ｈ２ｃ）又は一般式（Ｉ’−Ａ−ｈ２ｔ）で表される化合物〔以下、それぞれ単に「化合物（Ｉ’−Ａ−ｈ２ｃ）」、「化合物（Ｉ’−Ａ−ｈ２ｔ）と称する」の製造方法としては、例えば、Ｓｃｈｅｍｅ３に従って以下に記載した反応工程を行う方法が挙げられる。これら化合物（Ｉ’−Ａ−ｈ２ｃ）又は化合物（Ｉ’−Ａ−ｈ２ｔ）は、そのままで本発明化合物（Ｉ）となる場合もあるが、保護基が存在する場合には脱保護して本発明化合物（Ｉ）とすることができる。Ｓｃｈｅｍｅ３中、ＲO1〜ＲO6、Ａ、Ｄ’、Ｒｐ2、及びＷ’は前述と同義である。
工程（３−ａ）：
目的化合物の中間体である一般式（Ｘ−ｃ）で表される化合物〔以下、単に「化合物（Ｘ−ｃ）」と称する〕の製造方法としては、前記の化合物（ＶＩＩＩ）の三重結合について、例えば通常の化学文献記載の還元反応を行ってシス型二重結合に変換する方法が挙げられる。例えば、メタノールなどのアルコール系溶媒や酢酸エチルなどのエステル系溶媒の単独又は混合溶媒中、パラジウム／炭酸バリウム、パラジウム／炭酸カルシウム、又はパラジウム／炭酸カルシウム−酢酸鉛（Ｌｉｎｄｌｅｒ触媒）、パラジウム／炭酸バリウム−キノリンなどの触媒存在下、水素ガス、ギ酸アンモニウム、又はヒドラジン水和物などの水素源を用いて水素添加し、化合物（ＶＩＩＩ）の三重結合をシス型二重結合に変換する方法などがある。
工程（３−ａ’）：
一般式（Ｘ−ｔ）で表される化合物〔以下、単に「化合物（Ｘ−ｔ）」と称する〕の製造方法としては、前記の化合物（ＶＩＩＩ）の三重結合について、例えば通常の化学文献記載の還元反応を行いトランス型二重結合に変換する方法が挙げられる。例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、又はトルエンなどの単独又は混合溶媒中、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム（Ｒｅｄ−Ａｌ）などと反応することにより化合物（ＶＩＩＩ）の三重結合をトランス型二重結合に変換する方法などがある。
工程（３−ｂ）：
化合物（Ｉ’−Ａ−ｈ２ｃ）又は化合物（Ｉ’−Ａ−ｈ２ｔ）の製造方法としては、化合物（Ｘ−ｃ）又は化合物（Ｘ−ｔ）を前記の製造法２の工程（２−ｃ）と同様の方法で水酸基の保護基であるＲｐ2基を脱保護する方法が挙げられる。
〔製造法４〕
Figure 2006080323
 本発明化合物（Ｉ）の一部であるか、あるいはその置換基Ｄ、Ｅ、及び／又はＷが保護されていてもよい一般式（Ｉ’−Ａ）で表される化合物〔以下、単に「化合物（Ｉ’−Ａ）」と称する〕の製造方法としては、例えば、Ｓｃｈｅｍｅ４に従って以下に記載した反応工程を行う方法が挙げられる。化合物（Ｉ’−Ａ）は、そのままで本発明化合物（Ｉ）となる場合もあるが、保護基が存在する場合には脱保護して本発明化合物（Ｉ）とすることができる。Ｓｃｈｅｍｅ４中、Ｅ’は前記のＥと同義であるが、さらにＥが水酸基を含む場合には、その水酸基は基Ｒｐ2で保護されてもよく、ＲO1〜ＲO6、Ａ、Ｄ’、Ｒｐ1、Ｘ、Ｗ’、及びＬは前述と同義である。
工程（程４−ａ）：
目的化合物の中間体である一般式（ＸＩＩＩ）で表される化合物〔以下、単に「化合物（ＸＩＩＩ）」と称する〕の製造方法としては、前記の化合物（ＸＩ）を不活性溶媒中、一般式（ＸＩＩ）で表される化合物〔以下、単に「化合物（ＸＩＩ）」と称する〕と必要に応じて塩基の存在下で縮合する方法が挙げられる。縮合反応としては前記の製造法１の工程（１−ａ１）と同様の方法が例として挙げられる。
工程（４−ｂ）：
一般式（ＸＩＶ）で表される化合物〔以下、単に「化合物（ＸＩＶ）」と称する〕の製造方法としては、化合物（ＸＩＩＩ）のアミノ基に通常の化学文献記載のニトロソ化反応を行う方法が挙げられる。ニトロソ化反応としては、例えば、酢酸、水、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどの単独又は混合溶媒中、酢酸、硫酸、硝酸、又は塩酸など酸の存在下、化合物（ＸＩＩＩ）を亜硝酸ナトリウム等と反応させる方法が挙げられる。
工程（４−ｃ）：
一般式（ＸＶ）で表される化合物〔以下、単に「化合物（ＸＶ）」と称する〕の製造方法としては、化合物（ＸＩＶ）のニトロソ基に通常の化学文献記載のニトロソ基に対する還元反応を行う方法が挙げられる。ニトロソ基に対する還元反応としては、例えば酢酸、あるいは酢酸と水、メタノールなどの極性溶媒との混合溶媒中、亜鉛末により還元する方法が挙げられる。
工程（４−ｄ）：
一般式（ＸＶＩ）で表される化合物〔以下、単に「化合物（ＸＶＩ）」と称する〕の製造方法としては、化合物（ＸＶ）を極性溶媒中、塩基の存在下で閉環する方法が挙げられる。極性溶媒としてはメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、又はアセトニトリル等が挙げられ、必要に応じてこれらを混合して用いることができる。用いられる塩基としては、アルカリ金属−アルコキシドなどが挙げられ、好ましくは、ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラート、マグネシウムエチラート、カリウムｔ−ブトキシドなどが例示される。これらの使用量は化合物（ＸＶ）に対し、通常は０．５〜１０倍モル量、好ましくは１〜５倍モル量が例示される。反応温度は、一般的には−３０〜１００℃、好ましくは０〜５０℃が例示される。反応時間は一般的には０．５〜７２時間、好ましくは１〜４８時間であるが、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）等により反応経過を追跡することが可能であるから、通常は化合物（ＸＶＩ）の収量が最大となるところで適宜反応を終了させればよい。
工程（４−ｅ）：
化合物（Ｉ’−Ａ）の製造方法としては、化合物（ＸＶＩ）を有機溶媒中、塩基の存在下、一般式（ＸＶＩＩ）で表される化合物〔以下、単に「化合物（ＸＶＩＩ）」と称する〕と縮合する方法が挙げられる。化合物（ＸＶＩＩ）の使用量としては、化合物（ＸＶＩ）に対し、通常は１〜２０倍モル量、好ましくは１〜５倍モル量が例示される。用いられる有機溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、又はアセトニトリル等が挙げられ、必要に応じてこれらを混合して用いることができる。用いられる塩基としては、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラート、又はカリウムｔ−ブトキシドなどが例示される。これらの使用量としては、化合物（ＸＶＩ）に対し、通常は１〜１０倍モル量、好ましくは１〜３倍モル量が例示される。反応温度は、一般的には−３０〜１００℃、好ましくは０〜５０℃が例示される。反応時間は一般的には０．５〜７２時間、好ましくは１〜４８時間であるが、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）等により反応経過を追跡することが可能であるから、通常は化合物（Ｉ’−Ａ）の収量が最大となるところで適宜反応を終了させればよい。
化合物（ＸＩ）、化合物（ＸＩＩ）、及び化合物（ＸＶＩＩ）は、市販であるか、又は公知の方法あるいは公知の方法に準じて合成することができる。
〔製造法５〕
Figure 2006080323
 本発明化合物（Ｉ）の一部であるか、あるいはその置換基Ｄ、Ｅ、及び／又はＷが保護されていてもよい一般式（Ｉ’−Ｖ’）で表される化合物〔以下、単に「化合物（Ｉ’−Ｖ’）」と称する〕の製造方法としては、例えば、Ｓｃｈｅｍｅ５に従って以下に記載した反応工程を行う方法が挙げられる。化合物（Ｉ’−Ｖ’）は、そのままで本発明化合物（Ｉ）となる場合もあるが、保護基が存在する場合には脱保護して本発明化合物（Ｉ）とすることができる。Ｓｃｈｅｍｅ５中、Ｖ’は酸素原子、又は硫黄原子を示し、Ｒｐ2’は水酸基、又はチオール基の保護基を示し、ＲO1〜ＲO4、Ａ、Ｄ’、Ｘ、Ｗ’、及びＬは前述と同義である。
工程（５−ａ）及び（５−ｂ）：
目的化合物の中間体である一般式（ＸＩＸ）で表される化合物〔以下、単に「化合物（ＸＩＸ）」と称する〕の製造方法としては、一般式（ＸＶＩＩＩ）で表される化合物〔以下、単に「化合物（ＸＶＩＩＩ）」と称する〕を前記の製造法４の工程（４−ｂ）と同様の方法でニトロソ化した後、製造法４の工程（４−ｃ）と同様の方法でニトロソ基を還元する方法が挙げられる。
化合物（ＸＶＩＩＩ）は、公知の方法あるいは公知の方法に準じて合成することができる。
工程（５−ｃ）：
一般式（ＸＸ）で表される化合物〔以下、単に「化合物（ＸＸ）」と称する〕の製造方法としては、化合物（ＸＩＸ）の水酸基又はチオール基の保護基であるＲｐ2’を前記の脱保護反応を行う方法が挙げられる。
工程（５−ｄ）：
一般式（ＸＸＩ）で表される化合物〔以下、単に「化合物（ＸＸＩ）」と称する〕の製造方法としては、化合物（ＸＸ）を有機溶媒中、塩基の存在下、カルボニル化剤で処理して環化する方法が挙げられる。用いられる有機溶媒としては、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、又はジメチルホルムアミド等が挙げられ、必要に応じてこれらを混合して用いることができる。用いられる塩基としては、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、又はピリジンなどが例示される。これらの使用量としては、化合物（ＸＸ）に対し、通常は１〜１０倍モル量、好ましくは１〜３倍モル量が例示される。用いられるカルボニル化剤としては、トリホスゲン、１，１’−カルボ二ルジイミダゾール（ＣＤＩ）、又はホスゲン等が挙げられ、これらの使用量としては、化合物（ＸＸ）に対し、通常は１〜１０倍モル量、好ましくは１〜３倍モル量が例示される。反応温度は、一般的には−３０〜１００℃、好ましくは０〜５０℃が例示される。反応時間は一般的には０．５〜７２時間、好ましくは１〜４８時間であるが、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）等により反応経過を追跡することが可能であるから、通常は化合物（ＸＸＩ）の収量が最大となるところで適宜反応を終了させればよい。
工程（５−ｅ）：
化合物（Ｉ’−Ｖ’）の製造方法としては、化合物（ＸＸＩ）を製造法４の工程（４−ｅ）と同様の方法で化合物（ＸＶＩＩ）と縮合する方法が挙げられる。
〔製造法６〕
Figure 2006080323
 化合物（Ｉ’−Ｖ’）の製造方法としては、前記の製造方法５に示した方法以外に、例えば、Ｓｃｈｅｍｅ６に従って以下に記載した反応工程を行う方法も挙げられる。本製造方法６で得られる化合物（Ｉ’−Ｖ’）は、そのままで本発明化合物（Ｉ）となる場合もあるが、保護基が存在する場合には脱保護して本発明化合物（Ｉ）とすることができる。Ｓｃｈｅｍｅ６中、Ｖ’、ＲO1〜ＲO4、Ａ、Ｄ’、Ｘ、Ｅ’、Ｗ’、及びＲｐ2'は前述と同義である。
工程（６−ａ）：
目的化合物の中間体である一般式（ＸＸＩＶ）で表される化合物〔以下、単に「化合物（ＸＸＩＶ）」と称する〕の製造方法としては、有機溶媒中、前記の化合物（ＸＩＸ）と一般式（ＸＸＩＩＩ）で表される化合物〔以下、単に「化合物（ＸＸＩＩＩ）」と称する〕とを還元的アミノ化反応に付する方法が挙げられる。化合物（ＸＸＩＩＩ）の使用量は化合物（ＸＩＸ）に対し、通常は０．５〜１０倍モル量、好ましくは０．９〜２倍モル量が例示される。用いられる有機溶媒としてはジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、又はジエチルエーテル等が挙げられ、必要に応じてこれらを混合して用いることができる。用いられる還元剤としては、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素化ナトリウム、又はピリジンボランなどが例示される。これらの使用量は化合物（ＸＩＸ）に対し、通常は１〜５倍モル量、好ましくは１〜３倍モル量が例示される。反応温度は、一般的には−１０〜１００℃、好ましくは０〜５０℃が例示される。反応時間は一般的には０．５〜７２時間、好ましくは１〜４８時間であるが、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）等により反応経過を追跡することが可能であるから、通常は化合物（ＸＸＩＶ）の収量が最大となるところで適宜反応を終了させればよい。
化合物（ＸＸＩＩＩ）は、市販であるか、又は公知の方法あるいは公知の方法に準じて合成することができる。
工程（６−ｂ）：
一般式（ＸＸＶ）で表される化合物〔以下、単に「化合物（ＸＸＶ）」と称する〕の製造方法としては、化合物（ＸＸＩＶ）の水酸基又はチオール基の保護基であるＲｐ2’を前記の脱保護反応を行う方法が挙げられる。
工程（６−ｃ）：
化合物（Ｉ’−Ｖ’）の製造方法としては、化合物（ＸＸＶ）を製造法５の工程（５−ｄ）と同様の環化する方法が挙げられる。
〔製造法７〕
Figure 2006080323
 本発明化合物（Ｉ）の一部であるか、あるいはその置換基Ｄ、Ｅ、及び／又はＷが保護されていてもよい一般式（Ｉ’−Ｓ）で表される化合物〔以下、単に「化合物（Ｉ’−Ｓ）」と称する〕の製造方法としては、例えば、Ｓｃｈｅｍｅ７に従って以下に記載した反応工程を行う方法が挙げられる。一般式（Ｉ’−Ｏ）で表される化合物〔以下、単に「化合物（Ｉ’−Ｏ）」と称する〕は、製造法１〜製造法６のいずれかの方法で合成できる。化合物（Ｉ’−Ｏ）は、そのままで本発明化合物（Ｉ）となる場合もあるが、保護基が存在する場合には脱保護して本発明化合物（Ｉ）とすることができる。また、同様に、化合物（Ｉ’−Ｓ）は、そのままで本発明化合物（Ｉ）となる場合もあるが、保護基が存在する場合には脱保護して本発明化合物（Ｉ）とすることができる。Ｓｃｈｅｍｅ７中、Ｖ、ＲO1〜ＲO4、Ａ、Ｄ’、Ｘ、Ｅ’、及びＷ’は前述と同義である。
工程（７−ａ）：
化合物（Ｉ’−Ｓ）の製造方法としては、化合物（Ｉ’−Ｏ）を不活性溶媒中、チオカルボニル化する方法が挙げられる。ここで用いられる不活性溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、又はトルエン等が例示され、これらは単独、あるいは混合溶媒として用いることができる。チオカルボニル化試薬としては、ローソン試薬［２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフェタン−２，４−ジスルフィド］、又は五酸化二リン等が挙げられ、これらの使用量は化合物（Ｉ’−Ｏ）に対し、通常は１〜２０倍モル量、好ましくは１〜５倍モル量が例示される。反応温度は、一般的には室温〜溶媒の還流温度までの適当な温度が選択される。反応時間は一般的には０．５〜７２時間、好ましくは１〜４８時間であるが、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）等により反応経過を追跡することが可能であるから、通常は化合物（Ｉ’−Ｓ）の収量が最大となるところで適宜反応を終了させればよい。
〔製造法８〕
Figure 2006080323
 本発明化合物（Ｉ）の一部であるか、あるいはその置換基Ｅ及び／又はＷが保護されていてもよい一般式（Ｉ’−Ｈｙ）又は一般式（Ｉ’−Ａｌ）で表される化合物〔以下、それぞれ単に「化合物（Ｉ’−ｈｙ）」、「化合物（Ｉ’−Ａｌ）」と称する〕の製造方法としては、例えば、Ｓｃｈｅｍｅ８に従って以下に記載された反応工程を行う方法が挙げられる。一般式（Ｉ’−Ｅｓ）で表される化合物〔以下、単に「化合物（Ｉ’−Ｅｓ）」と称する〕は、製造法１〜製造法７のいずれかの方法で合成できる。化合物（Ｉ’−Ｅｓ）は、そのままで本発明化合物（Ｉ）となる場合もあるが、保護基が存在する場合には脱保護して本発明化合物（Ｉ）とすることができる。また、同様に、化合物（Ｉ’−Ｈｙ）又は化合物（Ｉ’−Ａｌ）は、そのままで本発明化合物（Ｉ）となる場合もあるが、保護基が存在する場合には脱保護して本発明化合物（Ｉ）とすることができる。Ｓｃｈｅｍｅ８中、Ｔ、Ｖ、ＲO1〜ＲO4、Ａ、Ｒ10、Ｘ、Ｅ’、及びＷ’は前述と同義である。
工程（８−ａ）：
化合物（Ｉ’−Ｈｙ）の製造方法としては、一般式（Ｉ’−Ｅｓ）で表される化合物〔以下、単に「化合物（Ｉ’−Ｅｓ）」と称する〕を不活性溶媒中で還元する方法が挙げられる。上記還元反応は公知であり、例えば有機溶媒（テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、ジオキサン、メタノール、エタノール、又はイソプロパノール等）中又はその水溶液中、還元剤（水素化ホウ素ナトリウム、又は水素化ホウ素リチウム等）の存在下、−１０〜７０℃で反応させることにより行うことができる。
工程（８−ｂ）：
化合物（Ｉ’−Ａｌ）の製造方法としては、化合物（Ｉ’−Ｈｙ）を不活性溶媒中で酸化する方法が挙げられる。この酸化反応は公知であり、例えば（１）スワン（Ｓｗｅｒｎ）酸化を用いる方法、（２）デス−マーチン（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ）試薬を用いる方法、又は（３）テンポ（ＴＥＭＰＯ） 試薬を用いる方法等が挙げられる。
これらの方法を具体的に説明すると、
（１）スワン酸化を用いる方法は、例えば有機溶媒（クロロホルム、又はジクロロメタン等）中、オキザリルクロリドとジメチルスルホキシドを−７８℃で反応させ、得られた溶液に化合物（Ｉ’−Ｈｙ）を反応させ、さらに三級アミン（トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、又はジアザビシクロ［５，４，０］ウンデセ−７−エン等）と−７８〜２０℃で反応させることにより行なわれる。
（２）デス−マーチン試薬を用いる方法は、例えば有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、又はｔ−ブチルアルコール等の単独、あるいは混合溶媒）中、デス−マーチン試薬［１，１，１，−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンゾヨードキソール−３−（１Ｈ）−オン］の存在下、塩基（ピリジン等）の存在下又は非存在下、０〜４０℃で反応させることにより行なわれる。
（３）テンポ試薬を用いる方法は、例えば有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、トルエン、アセトニトリル、酢酸エチル）、水等の単独、あるいは混合溶媒中、テンポ試薬（２，２，６，６，−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ，フリーラジカル）及び再酸化剤（過酸化水素水、次亜塩素酸ナトリウム、３−クロロ過安息香酸、ヨードベンゼンジアセテート、又はカリウムパーオキシモノスルフェート等）の存在下、四級アンモニウム塩（テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムクロリド、又はテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロミド等）の存在下又は非存在下、２０〜６０℃で反応させることにより行なわれる。
酸化反応としては、上記した以外にも容易に且つ選択的にアルコールをアルデヒドヘ酸化できるものであれば特に限定されない。例えばジョーンズ酸化、ＰＣＣによる酸化、三酸化イオウ・ピリジン錯体を用いる酸化等の諸反応や通常の化学文献、例えば第４版実験化学講座（日本化学会編、丸善株式会社出版）、２３巻に記載の方法、あるいは当文献記載の参考文献などに記載の方法に準じて検討を行い選択するができる。
〔製造法９〕
Figure 2006080323
 本発明化合物（Ｉ）の一部であるか、あるいはその置換基Ｅ及び／又はＷが保護されていてもよい一般式（Ｉ’−Ｄｃ）で表される化合物〔以下、単に「化合物（Ｉ’−Ｄｃ）」と称する〕の製造方法としては、例えば、Ｓｃｈｅｍｅ９に従って以下に記載した反応工程を行う方法が挙げられる。一般式（Ｉ’−Ｄｈ）で表される化合物〔以下、単に「化合物（Ｉ’−Ｄｈ）」と称する〕は、製造法１〜製造法８のいずれかの方法で合成できる。化合物（Ｉ’−Ｄｈ）は、そのままで本発明化合物（Ｉ）となる場合もあるが、保護基が存在する場合には脱保護して本発明化合物（Ｉ）とすることができる。また、同様に、化合物（Ｉ’−Ｄｃ）は、そのままで本発明化合物（Ｉ）となる場合もあるが、保護基が存在する場合には脱保護して本発明化合物（Ｉ）とすることができる。Ｓｃｈｅｍｅ９中、基Ｄｈは、水酸基、又は−ＣＨ2ＯＨ基を示し、基Ｄｃは、−Ｏ−Ｍm−Ｈ基、又は−ＯＣ（Ｏ）−ＲD9基を示し、Ｔ、Ｖ、ＲO1〜ＲO4、Ａ、Ｘ、Ｅ’、Ｗ’、Ｍ、ｍ、及びＲD9は前述と同義である。
工程（９−ａ）：
化合物（Ｉ’−Ｄｃ）の製造方法としては、化合物（Ｉ’−Ｄｈ）の水酸基を次式：
ＨＯ−（Ｍ）m−Ｈ （Ｄｃ−Ｉ）
（式中、Ｍ、及びｍは前記と同義である）で示される化合物（Ｄｃ−Ｉ）〔以下、単に「化合物（Ｄｃ−Ｉ）」と称する〕、又は次式：
ＨＯ2Ｃ−ＲD9 （Ｄｃ−ＩＩ）
（式中、ＲD9は前記と同義である）で示される化合物（Ｄｃ−ＩＩ）〔以下、単に「化合物（Ｄｃ−ＩＩ）」と称する〕を用いてエステル化する方法が挙げられる。
エステル化反応は公知であり、例えば（１）酸ハライドを用いる方法、（２）混合酸無水物を用いる方法、又は（３）縮合剤を用いる方法等が挙げられる。これらの方法を具体的に説明すると、
（１）酸ハライドを用いる方法は、例えばカルボン酸を有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、又はトルエン等の単独、あるいは混合溶媒）中又は無溶媒で、酸ハライド化剤（オキザリルクロリド、又は塩化チオニル等）と−２０℃〜溶媒の還流温度までの適当な温度で反応させ、得られた酸ハライドを塩基（ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン、又はジイソプロピルエチルアミン等）の存在下、不活性有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、又はテトラヒドロフランの単独、あるいは混合溶媒）中、−１０〜４０℃の温度でアルコールと反応させることにより行なわれる。また、有機溶媒（ジオキサン、又はテトラヒドロフラン等）中、アルカリ水溶液（重曹水又は水酸化ナトリウム溶液等）を用いて、酸ハライドと−１０〜４０℃の温度で反応させることにより行うこともできる。
（２）混合酸無水物を用いる方法は、例えばカルボン酸を有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、又はテトラヒドロフランの単独、あるいは混合溶媒）中又は無溶媒で、塩基（ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン、又はジイソプロピルエチルアミン等）の存在下、酸ハライド（ピバロイルクロライド、トシルクロライド、又はメシルクロライド等）、又は酸誘導体（クロロギ酸エチル、又はクロロギ酸イソブチル等）と、−１０〜４０℃の温度で反応させ、得られた混合酸無水物を有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、又はテトラヒドロフランの単独、あるいは混合溶媒）中、アルコールと−１０〜４０℃の温度で反応させることにより行なわれる。
（３）縮合剤を用いる方法は、例えばカルボン酸とアルコールとを、有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、又はテトラヒドロフラン等の単独、あるいは混合溶媒）中又は無溶媒で、塩基（ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン、又はジイソプロピルエチルアミン等）の存在下又は非存在下、縮合剤｛１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド（ＥＤＣ）、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨウ素、又は１−プロピルホスホン酸環状無水物（ＰＰＡ）等を用い、必要に応じて１−ヒドロキシベンズトリアゾール（ＨＯＢＴ）等を用いて、−１０〜４０℃の温度で反応させることにより行なわれる。
これら（１）、（２）、及び（３）の反応は、いずれも不活性ガス（アルゴン、窒素等）雰囲気下、無水条件で行うことが望ましい。
その他のエステル化反応として、通常の化学文献、例えば新実験化学講座（日本化学会編、丸善株式会社出版）、１４巻、１００２頁に記載の「アルコールによるエステル化」、同書籍同巻、１００２頁に記載の「Ｏ−アルキル化剤によるエステル化」、同書籍同巻、１００８頁に記載の「ハロゲン化アルキルによるエステル化」、同書籍２２巻、４５頁に記載の「脱水剤を用いるエステル化反応」などが知られており、それらに記載の方法、あるいは当文献記載の参考文献などに記載の方法に準じて検討を行い選択するができる。
〔製造法１０及び１１〕
Figure 2006080323
 本発明化合物（Ｉ）の一部であるか、あるいはその置換基Ｅ及び／又はＷが保護されていてもよい一般式（Ｉ’−Ｄｅ）又は一般式（Ｉ’−Ｄａ）で表される化合物〔以下、単に「化合物（Ｉ’−Ｄｅ）」、「化合物（Ｉ’−Ｄａ）」と称する〕の製造方法としては、例えば、Ｓｃｈｅｍｅ１０に従って以下に記載された反応工程を行う方法が挙げられる。一般式（Ｉ’−Ｃａ）で表される化合物〔以下、単に「化合物（Ｉ’−Ｃａ）」と称する〕は、製造法１〜製造法７のいずれかの方法で合成できる。化合物（Ｉ’−Ｃａ）は、そのままで本発明化合物（Ｉ）となる場合もあるが、保護基が存在する場合には脱保護して本発明化合物（Ｉ）とすることができる。また、同様に、化合物（Ｉ’−Ｄｅ）又は化合物（Ｉ’−Ｄａ）は、そのままで本発明化合物（Ｉ）となる場合もあるが、保護基が存在する場合には脱保護して本発明化合物（Ｉ）とすることができる。Ｓｃｈｅｍｅ１０中、基Ｄｅは、−ＣＯＯＲD1’、−ＣＯＯＲD8、又は−ＣＯＯ−Ｚ1’−Ｚ2’−Ｚ3’基を示し、基ＲD1’は、炭素数１〜４個のアルキル基、フェニル基、フェニル基で置換された炭素数１〜４個のアルキル基、又はビフェニル基のいずれかを示し、Ｚ1’、Ｚ2’、及びＺ3’は、それぞれＺ1、Ｚ2、及びＺ3と同義であるが、さらに−Ｚ1’−Ｚ2’−Ｚ3’基によって表される基に水酸基、アミノ基、カルボキシル基、又はホルミル基が含まれる場合には、それらの置換基は保護されていてもよく、基Ｄａは、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲD2）ＳＯ2ＲD3基、−Ｃ（Ｏ）ＮＲD5ＲD6基、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲD5）ＳＯ2ＲD7基、又は−Ｃ（Ｏ）−（Ｍ）m−ＯＨ基を示し、Ｔ、Ｖ、ＲO1〜ＲO4、Ａ、Ｘ、Ｅ’、Ｗ’、ＲD8、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、ＲD2、ＲD3、ＲD5、ＲD6、ＲD7、Ｍ、及びｍは前述と同義である。
工程（１０−ａ）：
化合物（Ｉ’−Ｄｅ）の製造方法としては、化合物（Ｉ’−Ｃａ）をエステル化する方法が挙げられる。化合物（Ｉ’−Ｃａ）のカルボキシル基を次式：
Ｒ50−ＲD1’ （Ｄｅ−Ｉ）
（式中、Ｒ50は水酸基、又はハロゲン原子を示し、ＲD1’は前記と同義である）で示される化合物（Ｄｅ−Ｉ）〔以下、単に「化合物（Ｄｅ−Ｉ）」と称する〕、次式：
Ｒ50−ＲD8 （Ｄｅ−ＩＩ）
（式中、Ｒ50、及びＲD8は前記と同義である）で示される化合物（Ｄｅ−ＩＩ）〔以下、単に「化合物（Ｄｅ−ＩＩ）」と称する〕、又は次式：
Ｒ50−Ｚ1’−Ｚ2’−Ｚ3’ （Ｄｅ−ＩＩＩ）
（式中、Ｒ50、Ｚ1’、Ｚ2’、及びＺ3’は前記と同義である）で示される化合物（Ｄｅ−ＩＩＩ）〔以下、単に「化合物（Ｄｅ−ＩＩＩ）」と称する〕とエステル化反応に付し、必要に応じて保護基の脱保護反応に付すことにより製造することができる。
化合物（Ｄｅ−Ｉ）、化合物（Ｄｅ−ＩＩ）、及び化合物（Ｄｅ−ＩＩＩ）においてＲ50が水酸基を表わす場合のエステル化反応については製造法９の工程（９−ａ）と同様の方法が例示される。
化合物（Ｄｅ−Ｉ）、化合物（Ｄｅ−ＩＩ）、及び化合物（Ｄｅ−ＩＩＩ）においてＲ50がハロゲン原子を表わす場合のエステル化反応は、例えば、有機溶媒（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、又はジメチルアセトアミド等の単独、あるいは混合溶媒）中、塩基（炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化カリウム、又は水酸化ナトリウム等）の存在下、０〜１５０℃で反応させることにより行うことができる。
工程（１１−ａ）：
化合物（Ｉ’−Ｄａ）の製造方法としては、化合物（Ｉ’−Ｃａ）をアミド化する方法が挙げられる。化合物（Ｉ’−Ｃａ）のカルボキシル基を次式：
Ｈ−Ｎ（ＲD2）ＳＯ2ＲD3 （Ｄａ−Ｉ）
（式中、ＲD2、及びＲD3は前記と同義である）で示される化合物（Ｄａ−Ｉ）〔以下、単に「化合物（Ｄａ−Ｉ）」と称する〕、次式：
Ｈ−ＮＲD5ＲD6 （Ｄａ−ＩＩ）
（式中、ＲD5、及びＲD6は前記と同義である）で示される化合物（Ｄａ−ＩＩ）〔以下、単に「化合物（Ｄａ−ＩＩ）」と称する〕、次式：
Ｈ−（ＲD5）ＳＯ2ＲD7 （Ｄａ−ＩＩＩ）
（式中、ＲD5、及びＲD7は前記と同義である）で示される化合物（Ｄａ−ＩＩＩ）〔以下、単に「化合物（Ｄａ−ＩＩＩ）」と称する〕、又は次式：
Ｈ−（Ｍ）m−ＯＨ （Ｄａ−ＩＶ）
（式中、Ｍ、及びｍは前記と同義である）で示される化合物（Ｄａ−ＩＶ）〔以下、単に「化合物（Ｄａ−ＩＶ）」と称する〕とアミド化反応に付し、必要に応じて保護基の脱保護反応に付すことにより製造することができる。
アミド化反応は公知であり、例えば（１）酸ハライドを用いる方法、（２）混合酸無水物を用いる方法、又は（３）縮合剤を用いる方法等が挙げられる。これらの方法を具体的に説明すると、
（１）酸ハライドを用いる方法は、例えばカルボン酸を有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、又はトルエン等の単独、あるいは混合溶媒）中又は無溶媒で、酸ハライド化剤（オキザリルクロリド、又は塩化チオニル等）と−２０℃〜溶媒の還流温度までの適当な温度で反応させ、得られた酸ハライドを塩基（ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン、又はジイソプロピルエチルアミン等）の存在下、アミンあるいはスルホンアミドと不活性有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、又はテトラヒドロフランの単独、あるいは混合溶媒）中、−１０〜４０℃の温度で反応させることにより行なわれる。また、有機溶媒（ジオキサン、又はテトラヒドロフラン等）中、アルカリ水溶液（重曹水又は水酸化ナトリウム溶液等）を用いて、酸ハライドと−１０〜４０℃の温度で反応させることにより行うこともできる。
（２）混合酸無水物を用いる方法は、例えばカルボン酸を有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、又はテトラヒドロフランの単独、あるいは混合溶媒）中又は無溶媒で、塩基（ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン、又はジイソプロピルエチルアミン等）の存在下、酸ハライド（ピバロイルクロライド、トシルクロライド、又はメシルクロライド等）、又は酸誘導体（クロロギ酸エチル、又はクロロギ酸イソブチル等）と、−１０〜４０℃の温度で反応させ、得られた混合酸無水物を有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、又はテトラヒドロフランの単独、あるいは混合溶媒）中、アミン又はスルホンアミドと−１０〜４０℃の温度で反応させることにより行なわれる。
（３）縮合剤を用いる方法は、例えばカルボン酸とアミン又はスルホンアミドとを、有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、又はテトラヒドロフラン等の単独、あるいは混合溶媒）中又は無溶媒で、塩基（ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン、又はジイソプロピルエチルアミン等）の存在下又は非存在下、縮合剤｛１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド（ＥＤＣ）、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨウ素、又は１−プロピルホスホン酸環状無水物（ＰＰＡ）等を用い、必要に応じて１−ヒドロキシベンズトリアゾール（ＨＯＢＴ）等を用いて、−１０〜４０℃の温度で反応させることにより行なわれる。
これら（１）、（２）、及び（３）の反応は、いずれも不活性ガス（アルゴン、窒素等）雰囲気下、無水条件で行うことが望ましい。
その他のアミド化反応として、通常の化学文献、例えば新実験化学講座（日本化学会編、丸善株式会社出版）、１４巻、１１３６頁に記載の「カルボン酸とアミン又はアンモニアの反応」、同書籍同巻、１１４１頁に記載の「アミド化剤との反応」、同書籍同巻、１１４２頁に記載の「酸ハロゲン化物からの合成」などが知られており、それらに記載の方法、あるいは当文献記載の参考文献などに記載の方法に準じて検討を行い選択するができる。
〔製造法１２〕
Figure 2006080323
 本発明化合物（Ｉ）の一部であるか、あるいはその置換基Ｄ及び／又はＷが保護されていてもよい一般式（Ｉ’−Ｖ’−ｏ２）又は一般式（Ｉ’−Ｖ’−ｈ２）で表される化合物〔以下、それぞれ単に「化合物（Ｉ’−Ｖ’−ｏ２）」、「化合物（Ｉ’−Ｖ’−ｈ２）」と称する〕、及び本発明化合物（ＩＩ）の一部であるか、その置換基Ｄが保護されていてもよい一般式（ＩＩ−Ｖ’−ｐ）あるいは一般式（ＩＩ−Ｖ’−ｈ）で表される化合物〔以下、それぞれ単に「化合物（ＩＩ−Ｖ’−ｐ）」、「化合物（ＩＩ−Ｖ’−ｈ）」と称する〕の製造方法としては、例えば、Ｓｃｈｅｍｅ１１に従って以下に記載した反応工程を行う方法が挙げられる。これら化合物（Ｉ’−Ｖ’−ｏ２）又は化合物（Ｉ’−Ｖ’−ｈ２）は、そのままで本発明化合物（Ｉ）となる場合もあるが、保護基が存在する場合には脱保護して本発明化合物（Ｉ）とすることができる。また、同様に、化合物（ＩＩ−Ｖ’−ｐ）又は化合物（ＩＩ−Ｖ’−ｈ）はそのままで本発明化合物（ＩＩ）となる場合もあるが、保護基が存在する場合には脱保護して本発明化合物（ＩＩ）とすることができる。Ｓｃｈｅｍｅ１１中、Ｗ’、Ｖ’、Ｌ、ＲO1〜ＲO4、Ａ、Ｄ’、及びＲｐ4は前述と同義である。
工程（１１−ａ１）：
目的化合物の中間体である一般式（Ｖ−ｖ’）で表される化合物の製造方法としては、前記の製造法１の工程（１−ａ１）と同様の方法が例として挙げられる。
化合物（ＩＶ−ｖ’）は、市販であるか、又は公知の方法あるいは公知の方法に準じて合成することができる。
工程（１１−ａ２）：
化合物（ＩＩ−Ｖ’−ｐ）の製造方法としては、前記の製造法１の工程（１−ａ２）と同様の方法が例として挙げられる。
工程（１１−ｂ）：
化合物（ＩＩ−Ｖ’−ｈ）の製造方法としては、前記の製造法１の工程（１−ｂ）と同様の方法が例として挙げられる。
工程（１１−ｃ）：
化合物（Ｉ’−Ｖ’−ｏ２）の製造方法としては、前記の製造法１の工程（１−ｃ）と同様の方法が例として挙げられる。
工程（１１−ｄ）：
化合物（Ｉ’−Ｖ’−ｈ２）の製造方法としては、前記の製造法１の工程（１−ｄ）と同様の方法が例として挙げられる。
化合物（Ｉ’−Ｖ’−ｈ２）のうち所望の化合物が光学活性な異性体の場合、化合物（Ｉ’−Ｖ’−ｏ２）中のケトン又はカルボニル基を不斉還元することにより目的物を得ることができる。不斉還元反応はよく知られており、例えば（１）光学活性ホスフィン配位子−ロジウム錯体による方法、（２）ＢＩＮＡＰ−ルテニウム錯体による方法、（３）不斉ヒドロシリル化による方法、（４）不斉修飾水素化アルミニウムリチウムによる方法、（５）ボレート及びボランを用いる方法、又は（６）酵素や微生物を用いる方法等が挙げられる。
具体例としては、化合物（Ｉ’−Ｖ’−ｏ２）を不活性溶媒中、市販であるか、又は公知の方法で得られるオキサボロリジン［例えば（Ｒ）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサボロリジン試薬やその（Ｓ）−体など］の存在下、ＢＨ3で還元する方法が挙げられる。ここで用いられる不活性溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、又はトルエン等が例示され、これらは単独、あるいは混合溶媒として用いることができる。オキサボロリジンの使用量は化合物（Ｉ’−Ｖ’−ｏ２）に対し、通常は触媒量〜２倍モル量、好ましくは０．０１〜１倍モル量、特に好ましくは０．０２〜０．１倍モル量が例示される。反応に用いるＢＨ3はボロン−ＴＨＦコンプレックスやボロン−ジメチルスルフィドコンプレックスなどが好ましい例として挙げられ、これらの使用量は通常は０．８〜１０倍モル量、好ましくは１〜２倍モル量が例示される。反応温度は、一般的には−１００〜５０℃、好ましくは−１００〜０℃、特に好ましくは−７０〜−１０℃が例示される。反応時間は一般的には０．５〜７２時間、好ましくは１〜４８時間であるが、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）等により反応経過を追跡することが可能であり、また不斉カラムを用いたＨＰＬＣ等により生成物の光学純度を確認することが可能であることから、通常は化合物（Ｉ’−Ｖ’−ｈ２）の収量及び光学純度が最大となるところで適宜反応を終了させればよい。
不斉還元についてはこれらの方法に限定されるものではなく、通常の化学文献、例えば第４版実験化学講座（日本化学会編、丸善株式会社出版）、２６巻、２３〜６８頁に記載の方法、あるいは当文献記載の参考文献などに記載の方法に準じて製造することができる。
化合物（ＩＶ−ｖ’）は、市販であるか、又は公知の方法あるいは公知の方法に準じて合成することができる。
〔製造法１３〕
Figure 2006080323
 本発明化合物（Ｉ）の一部であるか、あるいはその置換基Ｄが保護されていてもよい一般式（Ｉ’−Ｖ−ｈ４）で表される化合物〔以下、「化合物（Ｉ’−Ｖ−ｈ４）」と称する〕の製造方法としては、例えば、Ｓｃｈｅｍｅ１２に従って以下に記載した反応工程を行う方法が挙げられる。化合物（Ｉ’−Ｖ−ｈ４）は、そのままで本発明化合物（Ｉ）となる場合もあるが、保護基が存在する場合には脱保護して本発明化合物（Ｉ）とすることができる。Ｓｃｈｅｍｅ１２中、Ｍｔは、リチウム原子、又はハロゲン化されたマグネシウム原子を示し、Ｖ、ＲO1〜ＲO4、Ａ、Ｄ’、Ｕ2、及びＵ3は前述と同義である。
工程（１２−ａ）：
目的化合物の中間体である一般式（ＸＸＶＩＩ）で表される化合物〔以下、単に「化合物（ＸＸＶＩＩ）」と称する〕の製造方法としては、有機溶媒中、前記の製造法１、及び製造法１２と同様の方法で製造できる化合物（ＩＩ−Ｖ−ｈ）〔以下、「化合物（ＩＩ−Ｖ−ｈ）」と称する〕と化合物（ＸＸＶＩ）とを還元的アミノ化反応に付する方法が挙げられる。化合物（ＸＸＶＩ）の使用量は化合物（ＩＩ−Ｖ−ｈ）に対し、通常は０．５〜１０倍モル量、好ましくは０．９〜２倍モル量が例示される。用いられる有機溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、又はジエチルエーテル類等が例示される。これらは単独、あるいは混合溶媒として用いることができる。用いられる還元剤としては、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素化ナトリウム、又はピリジンボランなどが例示される。これらの使用量は化合物（ＩＩ−Ｖ−ｈ）に対し、通常は１〜５倍モル量、好ましくは１〜３倍モル量が例示される。必要に応じて、硫酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、モレキュラーシーブス、テトラメチルオルソホルメート等の乾燥剤を用いることができる。反応温度は、一般的には−１０〜１００℃、好ましくは０〜５０℃が例示される。反応時間は一般的には０．５〜７２時間、好ましくは１〜４８時間であるが、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）等により反応経過を追跡することが可能であるから、通常は化合物（ＸＸＶＩＩ）の収量が最大となるところで適宜反応を終了させればよい。
化合物（ＸＸＶＩ）は、市販であるか、又は公知の方法あるいは公知の方法に準じて合成することができる。
工程（１２−ｂ）：
一般式（ＸＸＶＩＩＩ）で表される化合物〔以下、単に「化合物（ＸＸＶＩＩＩ）」と称する〕の製造方法としては、有機溶媒中、前記の化合物（ＸＸＶＩＩ）を酸の存在下、脱保護反応に付する方法が挙げられる。ここで用いられる有機溶媒としては、例えば、ジクロロメタン又はクロロホルム等のハロゲン化炭化水素、テトラヒドロフラン、ジオキサン、又はジエチルエーテル等のエーテル類、メタノール又はエタノール等のアルコール類が例示される。これらは単独、あるいは混合溶媒として用いることができる。上記の反応においては、用いられる酸としては、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、又はｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸等の有機酸あるいは塩酸、又は硫酸等の無機酸が例示される。これらの使用量は化合物（ＸＸＶＩＩ）に対し、通常は１〜２０倍モル量、好ましくは１〜１０倍モル量が例示される。反応温度は、−１０〜１００℃が例示される。反応時間は一般的には０．５〜７２時間、好ましくは０．５〜４８時間であるが、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）等により反応経過を追跡することが可能であるから、通常は化合物（ＸＸＶＩＩＩ）の収量が最大となるところで適宜反応を終了させればよい。
工程（１２−ｃ）：
一般式（ＸＸＩＸ）で表される化合物〔以下、単に「化合物（ＸＸＩＸ）」と称する〕の製造方法としては、有機溶媒中、前記の化合物（ＸＸＶＩＩＩ）を（１）ホスフィン及びジアゾカルボニル化合物の存在下で閉環する方法、又は（２）塩基及びスルホン酸ハロゲン化物の存在下で閉環する方法が挙げられる。
（１）ここで用いられる有機溶媒としては、例えば、ジクロロメタン又はクロロホルム等のハロゲン化炭化水素、テトラヒドロフラン、ジオキサン、又はジエチルエーテル等のエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、あるいはアセトニトリル等が例示される。これらは単独、あるいは混合溶媒として用いることができる。上記の反応においては、用いられるホスフィンとしては、トリフェニルホスフィン、トリメチルホスフィン、トリブチルホスフィン等が例示される。これらの使用量は化合物（ＸＸＶＩＩＩ）に対し、通常は１〜２０倍モル量、好ましくは１〜１０倍モル量が例示される。反応に用いられるジアゾカルボニル化合物としては、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミド、ジ−ｔ−ブチルアゾジカルボキシレート、ジエチルアゾジカルボキシレート、又はジイソプロピルアゾジカルボキシレート等が例示される。これらの使用量は化合物（ＸＸＶＩＩＩ）に対し、通常は１〜２０倍モル量、好ましくは１〜１０倍モル量が例示される。反応温度は、一般的には−３０〜１２０℃、好ましくは−２０〜１００℃が例示される。反応時間は一般的には０．５〜７２時間、好ましくは０．５〜４８時間であるが、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）等により反応経過を追跡することが可能であるから、通常は化合物（ＸＸＩＸ）の収量が最大となるところで適宜反応を終了させればよい。
（２）ここで用いられる有機溶媒としては、例えば、ジクロロメタン又はクロロホルム等のハロゲン化炭化水素、テトラヒドロフラン、ジオキサン、又はジエチルエーテル等のエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、あるいはアセトニトリル等が例示される。これらは単独、あるいは混合溶媒として用いることができる。上記の反応においては、用いられる塩基としては、例えば、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、又はナトリウムメチラート等のアルカリ金属化合物、あるいはピリジン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、又はＮ−メチルモルフォリン等の有機第３級アミンが例示される。これらの使用量は化合物（ＸＸＶＩＩＩ）に対し、通常は１〜５０倍モル量、好ましくは１〜２０倍モル量が例示される。用いられるスルホン酸ハロゲン化物としては、メシルクロリド、又はトシルクロリド等のアレーンスルホン酸ハロゲン化物等が例示される。これらの使用量は化合物（ＸＸＶＩＩＩ）に対し、通常は０．８〜５倍モル量、好ましくは０．８〜２倍モル量が例示される。反応温度は、一般的には−３０〜１２０℃、好ましくは−２０〜８０℃が例示される。反応時間は一般的には０．５〜７２時間、好ましくは０．５〜４８時間であるが、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）等により反応経過を追跡することが可能であるから、通常は化合物（ＸＸＩＸ）の収量が最大となるところで適宜反応を終了させればよい。
工程（１２−ｄ）：
化合物（Ｉ’−Ｖ−ｈ４）の製造方法としては、有機溶媒中、前記の化合物（ＸＸＩＸ）を一般式（ＸＸＸ）で表される化合物〔以下、単に「化合物（ＸＸＸ）」と称する〕で開環する方法が挙げられる。ここで用いられる有機溶媒としては、例えば、ジクロロメタン又はクロロホルム等のハロゲン化炭化水素、テトラヒドロフラン、ジオキサン、又はジエチルエーテル等のエーテル類等が例示される。これらは単独、あるいは混合溶媒として用いることができる。化合物（ＸＸＸ）の使用量は化合物（ＸＸＩＸ）に対し通常は１〜１０倍モル量、好ましくは１〜５倍モル量が例示される。必要に応じて、ヨウ化銅（Ｉ）、塩化銅（Ｉ）、シアン化銅、四塩化銅酸リチウム等の銅試薬を触媒として用いることができる。反応温度は、一般的には−５０〜５０℃、好ましくは−３０〜３０℃が例示される。反応時間は一般的には０．２５〜４８時間、好ましくは０．５〜２４時間であるが、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）等により反応経過を追跡することが可能であるから、通常は化合物（Ｉ’−Ｖ−ｈ４）の収量が最大となるところで適宜反応を終了させればよい。
化合物（ＸＸＸ）は、市販であるか、又は公知の方法あるいは公知の方法に準じて合成することができる。
本発明化合物（Ｉ）及び本発明化合物（ＩＩ）の製造方法はここに記載された方法に限定されるものではない。例えば本発明化合物は、その前駆体となる化合物の置換基を通常の化学文献等に記載の反応を一つ又は複数を組み合わせ、修飾・変換することにより製造することができる。
本発明化合物（Ｉ）のうちＥに不斉炭素を含む化合物、又はＥ以外の部分に不斉炭素を含む化合物の製造法の例としては、先にあげた不斉還元による製造方法以外に、不斉炭素にあたる部分があらかじめ光学活性である市販の（あるいは公知の方法又は公知の方法に準じて調製可能な）原料化合物を用いる方法が挙げられる。また本発明化合物又はその前駆体を常法により光学的に活性な異性体として分離する方法もある。その方法としては、例えば光学活性カラムを用いた高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によるもの、光学活性な試薬と塩を形成して分別結晶化等を用いて分離した後、該塩の形成を解除する古典的な光学分別結晶法、又は光学活性な試薬と縮合し生成するジアステレオマーを分離精製した後、再び分解する方法などがある。前駆体を分離し光学活性体とした場合、その後に先に示した製造法を実施することにより光学的に活性な本発明化合物（Ｉ）を製造することができる。
本発明化合物（Ｉ）のうち、化合物中にカルボキシル基、フェノール性水酸基、あるいはテトラゾール環などの酸性官能基を含む場合、公知の手段によって薬学上許容される塩（例えばナトリウム、アンモニア等との無機塩又はトリエチルアミン等との有機塩）とすることも可能である。例えば、無機塩を得る場合、本発明化合物（Ｉ）を所望の無機塩に対応する少なくとも１当量の水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩などを含有する水中に溶解することが好ましい。該反応には、メタノール、エタノール、アセトン、又はジオキサンなどの水混和性の不活性有機溶媒を混和してもよい。例えば、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム又は重炭酸ナトリウムを用いることによりナトリウム塩の溶液が得られる。
また、本発明化合物（Ｉ）のうち、化合物中に含まれるアミノ基と、あるいはそれ以外に塩基性官能基を含む場合、又はそれ自体塩基性の性質を持つ芳香環（例えばピリジン環など）を含む場合、それらを公知の手段によって薬学上許容される塩（例えば塩酸、硫酸等の無機酸との塩又は酢酸、クエン酸等の有機酸との塩）とすることも可能である。例えば、無機酸との塩を得る場合、本発明化合物（Ｉ）を所望の少なくとも１当量の無機酸を含有する水溶液に溶解することが好ましい。該反応には、メタノール、エタノール、アセトン、又はジオキサンなどの水混和性の不活性有機溶媒を混合してもよい。例えば、塩酸を用いることにより塩酸塩の溶液が得られる。
固形塩が所望の場合、該溶液を蒸発させるか、又はさらにｎ−ブタノール、エチルメチルケトンなどのようなある程度極性のある水混和性有機溶媒を加え、その固形塩を得ればよい。
本発明に記載の種々の化合物は、公知の方法、例えば、各種クロマトグラフィー（カラム、フラッシュカラム、薄層、高速液体）により精製を行うことができる。
本発明の化合物及び薬学上許容される塩は、後述の実施例で示されるように毒性が認められず、骨形成促進作用を有しているので、医薬の有効成分として有用である。
本発明の化合物又は薬学上許容される塩は、全身性に骨密度増加及び骨強度増加作用を示し、又は局所的な骨誘導／骨再生を促進する作用を示すことが期待し得る。本発明の化合物又は薬学上許容される塩が有する骨形成促進作用は、例えばラットなどの実験動物又はヒトから採取され培養された骨髄細胞を用いて、形成される石灰化骨様結節数や骨芽細胞の分化マーカーであるアルカリホスファターゼ活性などを指標として評価することができる。また疾患モデル動物、例えば坐骨神経切除及び卵巣摘出術を施した骨量減少症モデルラットなどを用いて、四肢骨の骨密度や骨強度などを指標に評価することもできる。
上記の一般式（Ｉ）で表される化合物又は薬学上許容される塩を有効成分として含む本発明の医薬は、ヒトを含む脊椎動物、好ましくは哺乳類動物において骨形成を促進させることができ、例えば骨粗鬆症や骨折などの骨疾患の予防及び／又は治療のための医薬として有用である。さらに本発明の医薬は外科的医療行為の際に骨再生を促進させるための医薬として有用である。
骨疾患としては、骨再構築（リモデリング）において骨吸収と骨形成のアンカップリングが様々な原因で生じ、結果として骨密度の低下、及び／又は骨組織の劣化、及び／又は骨強度の低下を示す疾患が挙げられる。このような骨疾患の代表的な例として骨粗鬆症が挙げられる。
骨粗鬆症とは骨量の減少、骨微細構造の崩壊、又は骨脆弱性の増大による易骨折性を特徴とする疾患で、１９９６年世界骨粗鬆症会議（開催地：アムステルダム）で定義された疾患を指す（山本吉蔵“骨粗鬆症の定義と我が国の診断基準”ＣＬＩＮＩＣＡＬ ＣＡＬＣＩＵＭ．第１１巻．１９−２４頁．２００１年）。骨粗鬆症は一般的に、基礎疾患の存在しない原発性骨粗鬆症と、種々の内分泌疾患や血液疾患などの他の疾患に伴う続発性骨粗鬆症とに分類される。
原発性骨粗鬆症としては、若年性骨粗鬆症と退行期骨粗鬆症が挙げられる。退行期骨粗鬆症としては、閉経後又は卵巣摘出後骨粗鬆症、及び老人性骨粗鬆症が挙げられる。
続発性骨粗鬆症としては、長期臥床や無重力刺激による不動性骨粗鬆症、コルチコステロイドなどの長期服用による薬物性骨粗鬆症、内因性ステロイドの過剰分泌を主因とするクッシング症候群やその他の性腺機能不全症、あるいは原発性副甲状腺機能亢進症や続発性副甲状腺機能亢進症、甲状腺機能亢進症、副甲状腺機能低下症、腎性骨異栄養症、糖尿病などの内分泌疾患が原因である骨粗鬆症、多発性骨髄腫や悪性リンパ腫などの血液疾患が原因である骨粗鬆症、リウマチ様関節炎などの炎症性疾患が原因である骨粗鬆症、さらに骨形成不全症、ホモシスチン尿症、マルファン症候群など遺伝的疾患が原因である骨粗鬆症などが例示される。
さらに、骨粗鬆症以外の骨疾患として、骨軟化症、線維性骨炎、無形成骨、透析性骨症、多発性骨髄腫などの腫瘍に起因する骨量減少症、ステロイドなどの薬剤投与に起因する骨量減少症、炎症に起因する骨量減少症及び関節炎、歯周病、癌骨転移、高カルシウム血症、骨ページェット病、硬直性脊椎炎、骨欠損（歯槽骨欠損、下顎骨欠損、小児期突発性骨欠損など）、慢性関節リウマチ、変形性関節症、並びに関節組織の破壊などが例示される。
さらにその他の骨疾患として、力学的負荷によって生じた骨組織の異常も含まれる。このような骨疾患としては例えば、骨折、再骨折などが挙げられる。骨粗鬆症を原因疾患とする大腿骨頸部骨折、脊椎椎体圧迫骨折、橈骨遠位端骨折、上腕骨近位端骨折なども上記範疇に含まれる。
上記以外の疾患であっても、骨再構築（リモデリング）において骨吸収と骨形成のアンカップリングが生じ、結果として骨密度の低下、及び／又は骨組織の劣化、及び／又は骨強度の低下を示す疾患であれば、全て本明細書において用いられる「骨疾患」の用語に包含され、本発明の医薬による予防及び／又は治療の対象となる。
本発明の医薬は、上記の疾患の予防及び／又は治療以外に、種々の外科的医療行為の際に骨再生を促進させるための医薬としても適用される。このような医療行為としては例えば、骨髄腫、骨肉腫、軟骨肉腫、Ｅｗｉｎｇ肉腫、悪性線維性組織球腫、線維肉腫などの原発性悪性腫瘍、又は肺癌、胃癌、乳癌、肝癌などの骨転移巣の外科摘出後の骨修復術及び／又は骨再建術が挙げられる。
またさらに、関節置換術、脊柱管修復術（脊椎融合術、脊柱管固定術、脊柱後方固定術（ＰＬＩＦ））、脊柱管拡大術、骨切り術、骨延長術、歯科再建術、頭蓋欠損補填術、頭蓋形成術、骨性支持による腸骨スペーサー固定術、異種間骨移植術、同種間骨移植術、自家骨移植術なども外科的医療行為として例示される。また骨移植代替療法も該医療行為に包含される。本明細書において用いられる「外科的医療行為」という用語は、脳外科、胸部外科、又は腹部外科などの外科領域、整形外科領域、形成外科領域などにおいて行なわれる観血的手術（例えば開胸手術や人工関節置換手術など）、非観血的処置（例えば骨折部位のギブスによる固定など）などを含めて最も広義に解釈しなければならず、いかなる意味においても限定的に解釈してはならない。
さらに上記以外の医療行為であっても、骨形成を促進することで患者の生命予後やＱＯＬ、ＡＤＬに改善が見込まれる医療行為であれば、全て本発明の医薬の適用対象となる。
本発明の医薬は、骨形成促進薬として用いることが好ましい。また、本発明の医薬は、骨疾患の予防及び／又は治療に用いることがさらに好ましく、外科的医療行為の際に骨再生を促進させるために用いることもさらに好ましい。さらに、本発明の医薬は、骨粗鬆症及び／又は骨折の予防及び／又は治療に用いることが大変好ましく、骨修復術及び／又は骨再建術の際に骨再生を促進させるために用いることも大変好ましい。なお、本発明における予防及び／又は治療のための医薬の範囲には、場合により病状の進行を阻止又は抑制するための医薬が包含されることは当業者に容易に理解できる。
上記一般式（Ｉ）で表される化合物は、ヒトＥＰ4受容体発現細胞においてｃＡＭＰ産生を亢進すること、さらにヒトＥＰ4受容体に結合活性を示すこと、又さらにラット骨髄細胞においてシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤の存在下でｃＡＭＰ産生の亢進を介して骨形成促進作用を示すことから、ＥＰ4作動薬であることが明らかである（ＥＰ4に対する特異性（選択性）は、例えばヒトＥＰ1、ＥＰ2、及びＥＰ3受容体をそれぞれ発現させた細胞を使って作動薬活性測定及び受容体結合試験を行い、Ｋｉ値の比率を算出することで評価することができる。
Ｋｉ値の比率（倍）＝各受容体に対する解離定数Ｋｉ／ＥＰ4に対する解離定数Ｋｉ。
ＰＧＥ2には発痛作用や子宮収縮作用など長期間継続して投与するには回避すべき副作用が存在することから、本発明化合物としてはＥＰ4に高い特異性を持つことが求められ、好ましくはＫｉ値の比率≧１０００倍、さらに好ましいＫｉ値の比率は≧３０００倍であり、さらにＫｉ値の比率≧１００００倍であることがより大変好ましい。従って、本発明の医薬は、ＥＰ4作動薬として種々の疾患に対する適応が可能であり、例えば、緑内障、眼圧亢進症、涙腺関連疾患、心筋虚血、高血圧、気管支炎、肺線維症、肺気腫、慢性閉塞性呼吸器疾患、血栓症、肝炎、腎炎（腎不全）、口内炎、胃潰瘍・十二指腸潰瘍などの消化管潰瘍、潰瘍性大腸炎、クローン病、喘息、神経細胞死、関節炎、免疫疾患（慢性関節リウマチ、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、シェーグレン症候群、全身性エリテマトーデスなどの自己免疫疾患、臓器移植後の拒絶反応など）、全身性炎症反応症候群、敗血症、血球貪食症候群、マクロファージ活性化症候群、Ｓｔｉｌｌ病、川崎病、熱傷、全身性肉芽腫、多臓器不全、ショック、子宮頸管障害、睡眠異常、禿頭症、又は脱毛症などの予防及び／又は治療剤として有用である。特に、緑内障、眼圧亢進症、胃潰瘍・十二指腸潰瘍などの消化管潰瘍、潰瘍性大腸炎の予防及び／又は治療剤として有用であり、なかでも緑内障、潰瘍性大腸炎の予防及び／又は治療剤として大変に有用である。
本発明化合物は苛酷試験、長期保存試験、及び加速試験における安定性評価で優れた安定性を示し、また種々の溶媒に対する溶解性にも優れていることから医薬の有効成分として有用である。
さらに本発明化合物は、優れた代謝安定性を示すことからも医薬の有効成分として有用である。
本発明の医薬は、一般式（Ｉ）で表される化合物又は薬学上許容されるその塩を有効成分として含む医薬として調製することができるが、例えばプロドラッグとして投与された化合物又はその塩が生体内で代謝を受けて一般式（Ｉ）で表される化合物又は薬学上許容されるその塩を生成する場合も、本発明の医薬の範囲に包含される。
本発明の医薬の投与経路は特に限定されないが、例えば、経口投与、皮下投与、皮内投与、筋肉注射、静脈内投与、経鼻投与、経膣内投与、経直腸内投与、又は患部への局所投与などから選ばれる。これらの投与経路のうち少なくとも１種以上の投与経路で医薬として優れた効果を発現する。
本発明の医薬としては、一般式（Ｉ）で表される化合物又は薬学上許容されるその塩をそのまま用いてもよいが、一般式（Ｉ）で表される化合物又は薬学上許容されるその塩に１種又は２種以上の薬学上許容される担体を添加して医薬組成物を調製して投与することが好ましい。また、本発明の医薬の有効成分としては一般式（Ｉ）で表される化合物又は薬学上許容されるその塩の水和物又は溶媒和物を用いてもよい。
上記医薬組成物の製剤化のための剤形としては、錠剤、散剤、顆粒剤、シロップ剤、懸濁剤、カプセル剤、吸入剤、又は注射剤等が挙げられ、その製造のためには、これらの製剤に応じた各種担体が使用される。例えば、経口剤の担体としては、賦形剤、結合剤、滑沢剤、流動性促進剤、又は着色剤を挙げることができる。吸入剤としては、医薬組成物の粉末又は、医薬組成物を溶剤に溶かし又は懸濁した薬液をそのまま吸入するか、又はアトマイザーやネブライザーと呼ばれる噴霧器を用いて霧状にして吸入する方法などが挙げられる。また、注射剤等とする場合には、希釈剤として一般に注射用蒸留水、生理食塩水、ブドウ糖水溶液、注射用植物油、プロピレングリコール、又はポリエチレングリコール等を使用することができる。さらに必要に応じて、殺菌剤、防腐剤、安定剤、等張化剤、又は無痛化剤等を加えてもよい。本発明化合物をシクロデキストリンに包接させた包接化合物を調製して本発明の医薬として用いてもよい。
上記の予防及び／又は治療剤を投与する際には、適切な剤形を適宜選択して、適切な経路で投与すればよい。例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、シロップ剤、懸濁剤、又はカプセル剤等の形で経口投与することができる。また、吸入剤の形で経気道的に投与することができる。また、点滴を含む注射剤の形で皮下、皮内、血管内、筋肉内、又は腹腔内に投与することができる。さらには、舌下剤又は坐剤等の形で経粘膜的に投与することができ、ゲル剤、ローション剤、軟膏剤、クリーム、又はスプレー等の形で経皮的に投与することができる。また持続性製剤、例えば徐放性注射剤（例えば、マイクロカプセル製剤、マイクロスフェア製剤、又はナノスフェア製剤など）や埋め込み製剤（例えば、フィルム製剤など）として投与することができる。
本発明の医薬を、種々の外科的医療行為の際に骨再生を促進させるために用いる場合には、骨折部位や骨修復術及び／又は骨再建術などを施す局所に直接投与することができる。そのような場合には化合物を適切な非親水性溶媒と共に局所に直接注射するか、又は生体内分解性高分子重合物などの適当な担体に配合し、棒状、針状、球状、フィルム状などに整形した状態、あるいは軟膏、クリーム、又はゲル状の形態、さらには徐放型マイクロカプセルの形態（例えば、マイクロカプセル製剤、マイクロスフェア製剤、又はナノスフェア製剤など）の医薬として、骨折部位などの局所に包埋又は注入して使用することも可能である。生体内分解性高分子重合物としては、例えば、脂肪酸ポリエステル（α−ヒドロキシカルボン酸類、ヒドロキシジカルボン酸類、乳酸カプロラクトン、バレロラクトンなどの１種以上の重合物又は共重合物、又はこれらの混合物）、及びその誘導体（ポリ乳酸、ポリグリコール酸及びポリエチレングリコールのブロック重合物など）、ポリ−α−シアノアクリル酸エステル、ポリ−β−ヒドロキシ酪酸、ポリアルキレンオキサレート、ポリオルソエステル、ポリオルソカーボネート、ポリカーボネート類、ポリアミノ酸類、ヒアルロン酸エステル類、ポリスチレン基、ポリメタアクリル酸、アクリル酸とメタアクリル酸の共重合物、ポリアミノ酸、デキンステアレート、エチルセルロース、アセチルセルロース、ニトロセルロース、無水マレイン酸系共重合物、エチレンビニールアセテート系共重合物、ポリビニールアセテート、ポリアクリルアミド、コラーゲン、ゼラチン、フィブリン、骨粉、骨セメントなどが挙げられる。
生体内分解性高分子重合物は１種でもよく、また２種以上の共重合物（例えばポリＤ，Ｌ−乳酸／グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）など）、あるいは複合体（ＰＬＧＡ／ゼラチンスポンジ複合体）や単なる混合物でもよく、重合の形式もランダム、ブロック、グラフトの何れでもよい。
また本発明の医薬を適当な溶媒又は適当な担体と共に、生体適合性に優れた素材（金属、カルシウム、セラミックス、高分子材料など）からなる人工骨（インプラント）や骨補填材料（ハイドロキシアパタイト、β−リン酸三カルシウムなど）などに塗布又は吸着させることによって、又はその中に包埋させることによって局所に投与することも可能である。
本発明の医薬はＥＰ4受容体に選択的に作用又は結合し、ＥＰ1受容体、ＥＰ2受容体、ＥＰ3受容体、ＤＰ受容体、ＦＰ受容体、ＩＰ受容体、ＴＰ受容体、ＰＰＡＲα受容体、ＰＰＡＲδ受容体、ＰＰＡＲγ受容体、Ｓ１Ｐ受容体（例えばＳ１Ｐ１受容体、Ｓ１Ｐ２受容体、Ｓ１Ｐ３受容体など）、ＬＴＢ4受容体（例えばＢＬＴ１、ＢＬＴ２など）、ＬＰＡ受容体（例えばＬＰＡ１受容体、ＬＰＡ２受容体、ＬＰＡ３受容体など）、カンナビノイド受容体（例えばＣＢ１受容体、ＣＢ２受容体など）に対しては作用又は結合せず、あるいはＥＰ4受容体に対する作用又は結合よりも弱く作用又は結合する。従って、本発明の医薬は、ＥＰ4受容体以外の受容体に起因する副作用が少なく、ヒトを含む脊椎動物、好ましくはヒトを含む哺乳動物に対して安全に用いることができる。
本発明の医薬は急性毒性試験、亜急性及び慢性毒性試験、生殖毒性試験等により極めて低毒性であることが証明されており、抗原性試験、変異原性試験、局所刺激性試験、溶血性試験、及びｈＥＲＧ試験等においても極めて低毒性であることが証明されている。従って、ヒトを含む脊椎動物、好ましくはヒトを含む哺乳動物に対して安全に用いることができる。
さらに本発明の医薬は薬物代謝酵素に与える影響（阻害または誘導）が極めて低く、また複数の代謝経路を有することから、併用薬との相互作用において問題がなく、ヒトを含む脊椎動物、好ましくはヒトを含む哺乳動物に対して安全に用いることができる。
さらに本発明の医薬は一般薬理試験における諸症状（一般症状及び行動、中枢神経系、自律神経系及び平滑筋、呼吸器及び循環器系、消化器系、水及び電解質代謝）の観察によって高い安全性を有することが証明されており、ヒトを含む脊椎動物、好ましくはヒトを含む哺乳動物に対して安全に用いることができる。
本発明の医薬の投与期間は特に限定されないが、疾患の臨床症状が発現していると判断される期間に投与することを原則とし、数週間から１年間継続することが一般的であるが、病態に応じてさらに投与期間を延長することも可能であり、あるいは臨床症状の回復後もさらに継続して投与することも可能である。さらに臨床症状が発現していない状態であっても臨床医の判断で予防的に投与することもできる。本発明の医薬の投与量は特に限定されないが、例えば経口投与の場合、一般的には成人１日あたり０．０１〜２０００ｍｇの有効成分を１回から数回に分けて投与することができる。その場合の投与頻度は月１回から連日投与が可能であり、好ましくは１回／週から３回／週、又は５回／週、若しくは連日投与である。
また、例えば外科的医療行為の際の骨再生を促進させるために、骨折部位や骨修復術、骨再建術などの局所に本発明の医薬を直接投与する場合には、一般的には成人１回あたり０．０１〜１０００ｍｇの有効成分を投与することができる。その場合の投与頻度は６ヶ月に１回から連日投与が可能であり、好ましくは１回／３ヶ月から１回／月、若しくは１回／週である。
１日及び／又は１回投与量、投与期間、投与頻度は患者の年齢、体重、身体的健康度、及び治療すべき疾患の種類や重篤度、投与経路、剤型（担体の持つ有効成分の徐放性など）などの条件に応じて適宜増減させてよい。
本発明の医薬で骨疾患を予防及び／又は治療する場合、又は本発明の医薬を種々の外科的医療行為の際に骨再生を促進させるために用いる場合には、本発明の医薬を、骨活性化薬、骨形成促進薬、骨吸収抑制薬、骨代謝改善薬、性ホルモン製剤、及びカルシウム製剤からなる群から選ばれる１又は２種以上の薬剤と同時に、又は時間を変えて併用することができる。さらに本発明の医薬は、上記に例示した薬剤とともにいわゆる合剤として調製して投与することも可能である。該合剤としては、典型的な組成物のように活性成分の完全な混合物としての投与形態のみならず、各活性成分を配した複数の容器から別々に投与する非混合的組み合わせによる投与形態、キット、パッケージングも包含している。
本発明の医薬と併用できる骨活性化薬としては、例えば、ｃａｌｃｉｔｒｉｏｌ、ａｌｆａｃａｌｃｉｄｏｌ、ＯＣＴ、２ＭＤ、又はＥＤ−７１などのビタミンＤ又はビタミンＤ誘導体が挙げられ、骨形成促進薬としては、例えば、ｍｅｎａｔｅｔｒｅｎｏｎｅ、ｔｅｒｉｐａｒａｔｉｄｅ、ｓｏｍａｔｒｏｐｉｎ、ｉｎｓｕｌｉｎ−ｌｉｋｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ−Ｉ（ＩＧＦ−Ｉ）、Ｂｏｎｅ Ｍｏｒｐｈｏｇｅｎｅｔｉｃ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ（ＢＭＰｓ）、ｂａｓｉｃ Ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ（ｂＦＧＦ）、Ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ−β（ＴＧＦ−β）、ＥＰ2作動薬、ＬＲＰ５作動薬、抗ＳＯＳＴ抗体、ＧＳＫ−３阻害剤、Ｄｋｋ１阻害剤、Ｃａｌｃｉｌｙｔｉｃｓ、又はｇｒｏｗｔｈ ｈｏｒｍｏｎｅ ｓｅｃｒｅｔａｇｏｇｕｅｓなどが挙げられ、骨吸収抑制薬としては、例えば、ｅｌｃａｔｏｎｉｎ、ｃａｌｃｉｔｏｎｉｎ ｓａｌｍｏｎ、ｅｔｉｄｒｏｎａｔｅ、ｐａｍｉｄｒｏｎａｔｅ、ｃｌｏｄｒｏｎａｔｅ、ａｌｅｎｄｒｏｎａｔｅ、ｉｎｃａｄｒｏｎａｔｅ、ｒｉｓｅｄｒｏｎａｔｅ、ｍｉｎｏｄｒｏｎａｔｅ、ｉｂａｎｄｒｏｎａｔｅ、カテプシンＫ阻害薬、ｏｓｔｅｏｐｒｏｔｅｇｅｒｉｎ、又は抗ＲＡＮＫＬ抗体などが挙げられ、骨代謝改善薬としては、例えば、ｆｌｕｏｒｉｄｅ、ｓｔｒｏｎｔｉｕｍ ｒａｎｅｌａｔｅ、又はｉｐｒｉｆｌａｖｏｎｅなどが挙げられ、性ホルモン製剤としては、例えば、ｅｓｔｒｉｏｌ、ｅｓｔｒａｄｉｏｌ、ｃｏｎｊｕｇａｔｅｄ ｅｓｔｒｏｇｅｎ、ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ、ｍｅｄｒｏｘｙｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ、ｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅ、ｍｅｔｙｌｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅ、ｍｅｓｔａｎｏｌｏｎｅ、ｓｔａｎｏｚｏｌｏｌ、ｍｅｔｅｎｏｌｏｎｅ、ｎａｎｄｒｏｌｏｎｅ、選択的エストロゲン受容体調節薬（ＳＥＲＭ：ｒａｌｏｘｉｆｅｎ、ｌａｓｏｆｏｘｉｆｅｎｅ、ｂａｚｅｄｏｘｉｆｅｎｅ、ｏｓｐｅｍｉｆｅｎｅ、ａｒｚｏｘｉｆｅｎｅ、ＣＨＦ４２２７、ＰＳＫ−３４７１など）、又は選択的アンドロゲン受容体調節薬（ＳＡＲＭ）などが挙げられ、カルシウム製剤としては、例えば、炭酸カルシウム、乳酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、酢酸カルシウム、塩化カルシウム、クエン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、又はＬ−アスパラギン酸カルシウムなどが挙げられる。さらに将来的に創製される各種の骨疾患用薬剤と併用することもできる。これらの併用薬は、臨床的に意義のある組み合わせであれば何ら限定されるものではない。
本発明の医薬をＥＰ4作動薬として用いる場合には、対象とする種々の疾患、例えば緑内障、眼圧亢進症、涙腺関連疾患、心筋虚血、高血圧、気管支炎、肺線維症、肺気腫、慢性閉塞性呼吸器疾患、血栓症、肝炎、腎炎（腎不全）、口内炎、胃潰瘍・十二指腸潰瘍などの消化管潰瘍、潰瘍性大腸炎、クローン病、喘息、神経細胞死、関節炎、免疫疾患（慢性関節リウマチ、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、シェーグレン症候群、全身性エリテマトーデスなどの自己免疫疾患、臓器移植後の拒絶反応など）、全身性炎症反応症候群、敗血症、血球貪食症候群、マクロファージ活性化症候群、Ｓｔｉｌｌ病、川崎病、熱傷、全身性肉芽腫、多臓器不全、ショック、子宮頸管障害、睡眠異常、禿頭症、脱毛症などの疾患の予防及び／又は治療を目的として一般に用いられる薬剤の１又は２種と同時に、又は時間を変えて併用することができる。さらに本発明の医薬は、上記薬剤とともにいわゆる合剤として調製して投与することも可能である。該合剤としては、典型的な組成物のように活性成分の完全な混合物としての投与形態のみならず、各活性成分を配した複数の容器から別々に投与する非混合的組み合わせによる投与形態、キット、パッケージングも包含している。
例えば消化管潰瘍を予防及び／又は治療する目的では、本発明の医薬は、ステロイドホルモン、サラゾスルファピリジン、免疫抑制剤、あるいは将来的に創製される各種の消化管潰瘍用薬剤と併用することができる。また、例えば緑内障を予防及び／又は治療する目的では、本発明の医薬は、キサラタンなどのプロスタグランジンＦ２α誘導体、β遮断剤、炭酸脱水酵素阻害剤、α１遮断剤、αβ遮断剤、アンジオテンシンＩＩ拮抗剤、あるいは将来的に創製される各種の緑内障用薬剤と併用することができる。これらの併用薬は、臨床的に意義のある組み合わせであれば何ら限定されるものではない。
本発明の医薬は、本発明の医薬の予防及び／又は治療の目的以外の、種々の異常や疾患に対する予防薬又は治療薬とともに投与できることは言うまでもない。
以下、本発明を実施例及び試験例等によりさらに具体的に説明するが、本発明の範囲は下記の実施例等に限定されることはない。
実施例中、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）はＰｒｅｃｏａｔｅｄ ｓｉｌｉｃａ ｇｅｌ ６０ Ｆ２５４（メルク社製、製品番号５７１５−１Ｍ）を使用した。クロロホルム：メタノール（１：０〜１：１）、アセトニトリル：酢酸：水（２００：１：１〜１００：４：４）、又は、酢酸エチル：ヘキサン（１：０〜０：１）により展開後、ＵＶ（２５４ｎｍ）照射、ニンヒドリン又はジニトロフェニルヒドラジン塩酸溶液による呈色により確認した。
カラムクロマトグラフィーのうち「Ｑｕａｄ」と記載したものについては「Ｑｕａｄ１分取システム」（Ｂｉｏｔａｇｅ社製）を用い、カラムは同社製ＫＰ−Ｓｉｌ−１２Ｍ、４０Ｓ又は４０Ｍのいずれかのカートリッジカラムを試料の量に応じて１本又は数本使用したことを示す。また「Ｆｌａｓｈ」と記載したものについては「Ｆｌａｓｈカラムシステム」（Ｂｉｏｔａｇｅ社製）を用い、カラムは前記の同社製カラムを試料の量に応じて１本又は数本使用したことを示す。また「フラッシュカラムクロマトグラフィー」と記載したものについては通常のカラムクロマトグラフィーをシリカゲル６０Ｎ（球状、中性、４０〜１００μｍ、関東化学社製）をサンプル量に応じて使用して行ったことを示す。
分取薄層クロマトグラフィー（以下、「ＰＴＬＣ」と略す）はＰＬＣプレートｓｉｌｉｃａ ｇｅｌ ６０ Ｆ２５４、２０×２０ｃｍ、層厚２ｍｍ、濃縮ゾーン（４ｃｍ）付（メルク社製、製品番号１３７９３−１Ｍ）を試料の量に応じて１枚又は数枚使用して行った。
質量分析は、以下に示したＡ法、又はＢ法にて測定した。測定データとして「ＲＴ」値は液体クロマトの保持時間（分）を示す。なお液体クロマトグラフ質量分析スペクトル（ＬＣＭＳ）のデータ値に溶出条件を記載しない場合はＡ法で測定を行い、それ以外の条件で測定した場合はその条件を記す。
Ａ法；液体クロマトグラフ質量分析スペクトル（ＬＣＭＳ）にて測定した。質量分析装置としてＰｌａｔｆｏｒｍ−ＬＣ型質量分析装置［マイクロマス（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ）社製］を用いエレクトロスプレー（ＥＳＩ）法により測定した。液体クロマト装置としてウォータース（Ｗａｔｅｒｓ）社製の装置を使用した。分離カラムはＤｅｖｅｌｏｓｉｌ Ｃ３０−ＵＧ−５（５０×４．６ｍｍ）（野村化学社製）を用いた。溶出は一般には、流速２ｍｌ／分、溶媒としてＡ液＝水［０．１％（ｖ／ｖ）酢酸含有］、Ｂ液＝アセトニトリル［０．１％（ｖ／ｖ）酢酸含有］を用いた。溶出条件は、０分から４分までＢ液を５〜９８％（ｖ／ｖ）直線グラジェントしたのち６分までＢ液を９８％で溶出した。
Ｂ法；質量分析装置としてＰｌａｔｆｏｒｍ−ＬＣ型質量分析装置［マイクロマス（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ）社製］を用いエレクトロスプレー（ＥＳＩ）法により測定した。液体クロマト装置としてギルソン（ＧＩＬＳＯＮ）社製の装置を使用した。分離カラムはＤｅｖｅｌｏｓｉｌ Ｃ３０−ＵＧ−５（５０×４．６ｍｍ）（野村化学社製）を用いた。溶出は、流速２ｍｌ／分、溶媒としてＡ液＝水［０．１％（ｖ／ｖ）酢酸含有］、Ｂ液＝アセトニトリル［０．１％（ｖ／ｖ）酢酸含有］を用い、０分から５分までＢ液を５〜９８％（ｖ／ｖ）直線グラジェントしたのち５分までＢ液を９８％で溶出した。
Ｃ法；質量分析装置としてＪＥＯＬ−ＪＭＳ−ＳＸ１０２（日本電子社製）を用い、高速原子衝突マススペクトラム（ＦＡＢ−ＭＳ）により測定した。
有機溶媒の乾燥には無水硫酸マグネシウムあるいは無水硫酸ナトリウムを使用した。
使用した試薬の製造元については以下の略号で示す場合がある。東京化成社製；「ＴＣＩ」、アルドリッチ社製；「ＡＬＤ」、関東化学社製；「ＫＡＮＴ」、和光純薬社製；「ＷＡＫＯ」、国産化学社製「ＫＯＫＵＳＡＮ」、ランカスター社製；「ＬＡＮＣ」、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ社製；「ＭＡＹＢ」、ＯＡＫＷＯＯＤ社製；「ＯＡ」、Ｍａｔｒｉｘ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社製；「ＭＳ」、Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ社製；「ＡＬＦ」、ＡＳＤＩ社製；「ＡＳＤＩ」、Ａｓｔａ Ｔｅｃｈ社製；「ＡＳＴ」。
使用した試薬、溶媒などの名称は以下の略号で示す場合がある。テトラヒドロフラン；ＴＨＦ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＤＭＦ、ジメチルスルホキシド；ＤＭＳＯ、トリエチルアミン；ＴＥＡ、ジイソプロピルエチルアミン；ＤＩＥＡ、トリフルオロ酢酸；ＴＦＡ、Ｎ−エチル−Ｎ’−３−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩；ＷＳＣ・ＨＣｌ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール；ＨＯＢＴ。
＜実施例ＩＩ−ａ０１＞
４−（２−ブロモエチル）安息香酸メチル（中間体ｉａ−０１）の合成（製造法ｉａ−１）
４−（２−ブロモエチル）安息香酸（４．５８ｇ、ＴＣＩ）のジクロロメタン（５０ｍｌ）とメタノール（５０ｍｌ）の混合溶液に（トリメチルシリル）ジアゾメタン／ヘキサン２．０Ｍ溶液（１１．０ｍｌ、ＡＬＤ）を室温にて１０分間かけて滴下し２時間撹拌した。反応溶液を減圧下濃縮した後、残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｆｌａｓｈ、ヘキサン：酢酸エチル＝１５：１）で精製し、標記化合物（中間体ｉａ−０１；４．３２ｇ）を得た。
ｔ−ブチル２−｛２−［（４−メトキシカルボニル）フェニル］エチル｝ヒドラジンカルボキシレート（中間体ｉａ−０２）の合成（製造法ｉａ−２）
中間体ｉａ−０１（４．２８ｇ）のアセトニトリル（５０ｍｌ）溶液に、カルバジン酸ｔ−ブチル（１１．６４ｇ、ＷＡＫＯ）、炭酸水素ナトリウム（７．４０ｇ）、及びヨウ化ナトリウム（７００ｍｇ）を加え、２４時間加熱還流した。不溶物をろ取した後、ろ液を減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチル（１５０ｍｌ）を加え、精製水（７５ｍｌ）、及び飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｆｌａｓｈ、ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製し、標記化合物（中間体ｉａ−０２；３．６７ｇ）を得た。
ｔ−ブチル２−｛２−［（４−メトキシカルボニル）フェニル］エチル｝−３−オキソテトラヒドロピリダジン−１−カルボキシレート（化合物番号ＩＩ−ａ０１）の合成（製造法１−１ａ）
中間体ｉａ−０２（１．０ｇ）のアセトニトリル（２０ｍｌ）溶液に氷冷下、炭酸カリウム（９３９ｍｇ）、及び４−クロロブチリルクロリド（４１９μｌ、ＷＡＫＯ）を順次に加え、室温まで昇温し３０分間攪拌した。反応混合液に水（５０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（５０ｍｌ×２）で抽出した。有機層をあわせて飽和食塩水で洗浄し乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣のＤＭＦ（２０ｍｌ）溶液に氷冷下、６０％水素化ナトリウム（８９ｍｇ、ＫＡＮＴＯ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液を加え、室温まで昇温し３０分間攪拌した。反応混合液に水（１００ｍｌ）を加え、酢酸エチル（５０ｍｌ×３）で抽出した。有機層をあわせて飽和食塩水で洗浄し乾燥後、減圧下溶媒を留去し標記化合物（化合物番号ＩＩ−ａ１；９９５ｍｇ）を得た。Ｍａｓｓ（ＬＣＭＳ）：３６３（Ｍ+＋１）、ＲＴ＝４．６０。
＜実施例ＩＩ−ａ０２＞
４−［２−（６−オキソテトラヒドロピリダジン−１−イル）エチル］安息香酸メチル（化合物番号ＩＩ−ａ０２）の合成（製造法１−１ｂ）
化合物番号ＩＩ−ａ０１（２００ｍｇ）のジクロロメタン（２ｍｌ）溶液に氷冷下、ＴＦＡ（２ｍｌ）を加え、室温まで昇温し１時間攪拌した。反応溶液を減圧下濃縮した後、残渣に飽和重曹水を加えて酢酸エチル（５０ｍｌ×２）で抽出した。有機層をあわせて飽和食塩水で洗浄し乾燥後、減圧下溶媒を留去し標記化合物（化合物番号ＩＩ−ａ２；１４０ｍｇ）を得た。Ｍａｓｓ（ＬＣＭＳ）：２６３（Ｍ+＋１）、ＲＴ＝３．５５。
＜実施例ＩＡＯ−Ｅ００１＞
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド（中間体ｐａ−０１）の合成（製造法ｐａ−１）
３−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸（１．００ｇ、ＴＣＩ）のＤＭＦ（１５ｍｌ）溶液にＷＳＣ・ＨＣｌ（１．２８ｇ、ＫＯＫＵＳＡＮ）、ＨＯＢＴ（７９４ｍｇ、ＫＯＫＵＳＡＮ）、及びＤＩＥＡ（１．０２ｍｌ、ＡＬＤ）を加え室温にて３０分攪拌した。反応混合液にあらかじめＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（９５６ｍｇ、ＷＡＫＯ）のＤＭＦ（５ｍｌ）溶液にＤＩＥＡ（１．７４ｍｌ）を加え室温にて２０分攪拌したものを加え、室温にて１６時間攪拌した。反応混合液に酢酸エチル（１５０ｍｌ）を加え、１規定塩酸水、精製水、飽和重曹水、及び飽和食塩水で順次洗浄し乾燥後、減圧下溶媒を留去し標記化合物（中間体ｐａ−０１；８９３ｍｇ）を得た。
４−［２−（２−｛３−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ブチル｝−６−オキソテトラヒドロピリダジン−１−イル）エチル］安息香酸メチル（化合物番号ＩＡＯ−Ｅ００１）の合成（製造法１−１ｃ）
中間体ｐａ−０１（５４２ｍｇ）の無水ＴＨＦ（１５ｍｌ）溶液にアルゴンガス雰囲気下−４０℃に冷却してビニルマグネシウムブロミド／ＴＨＦ１Ｍ溶液（２．４ｍｌ、ＡＬＤ）を１０分間かけて滴下し１０分間撹拌し室温まで昇温しさらに３０分間攪拌した。反応混合液を飽和塩化アンモニウム水溶液（４０ｍｌ）に注ぎ酢酸エチル（４０ｍｌ×３）で抽出した。有機層をあわせて飽和食塩水で洗浄し乾燥後、減圧下溶媒を留去した。この残渣のエタノール（５ｍｌ）溶液に化合物番号ＩＩ−ａ２（１１５ｍｇ）、及びＴＥＡ（０．１２ｍｌ）を加え、室温で２０分間攪拌した後、２時間加熱還流した。反応溶液を減圧下濃縮した後、残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｆｌａｓｈ、ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、標記化合物（化合物番号ＩＡＯ−Ｅ００１；１２０ｍｇ）を得た。Ｍａｓｓ（ＬＣＭＳ）：４７７（Ｍ+＋１）、ＲＴ＝４．８３。
＜実施例ＩＡＨ−Ｅ００１＞
４−［２−（２−｛３−ヒドロキシ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ブチル｝−６−オキソテトラヒドロピリダジン−１−イル）エチル］安息香酸メチル（化合物番号ＩＡＨ−Ｅ００１）の合成（製造法１−１ｄ）
化合物番号ＩＡＯ−Ｅ００１（１１０ｍｇ）のメタノール（３ｍｌ）溶液に塩化セリウム・７水和物（８６ｍｇ、Ｗａｋｏ）の精製水（１ｍｌ）溶液を加え−１５℃に冷却した後、水素化ホウ素ナトリウム（１１ｍｇ、ＷＡＫＯ）を加え１５分間攪拌した。反応溶液に飽和食塩水（２５ｍｌ）を加え、酢酸エチル（５０ｍｌ×２）で抽出した。有機層をあわせて飽和食塩水で洗浄し乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｆｌａｓｈ、ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製し、標記化合物（化合物番号ＩＡＨ−Ｅ００１；９０ｍｇ）を得た。Ｍａｓｓ（ＬＣＭＳ）：４７５（Ｍ+＋１）、ＲＴ＝４．７１。
＜実施例ＩＡＨ−Ｈ００１＞
４−［２−（２−｛３−ヒドロキシ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ブチル｝−６−オキソテトラヒドロピリダジン−１−イル）エチル］安息香酸（化合物番号ＩＡＨ−Ｈ００１）の合成（製造法１−１ｅ）
化合物番号ＩＡＨ−Ｅ００１（８０ｍｇ）のメタノール（１ｍｌ）及びＴＨＦ（１ｍｌ）の混合溶液に２規定水酸化ナトリウム水溶液（４１８μｌ）を加え、窒素ガス雰囲気下室温で１６時間撹拌した。反応混合液に氷冷下１規定塩酸水（９４０μｌ）を加え、酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し乾燥後、溶媒を減圧下留去して標記化合物（化合物番号ＩＡＨ−Ｈ００１；７６ｍｇ）を得た。Ｍａｓｓ（ＬＣＭＳ）：４６５（Ｍ+＋１）、ＲＴ＝４．２３。
＜実施例ＩＡＨ−Ｈ００１ａ及びＩＡＨ−Ｈ００１ｂ＞
４−［２−（２−｛３−ヒドロキシ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ブチル｝−６−オキソテトラヒドロピリダジン−１−イル）エチル］安息香酸の光学活性体（化合物番号ＩＡＨ−Ｈ００１ａ及び化合物番号ＩＡＨ−Ｈ００１ｂ）のＨＰＬＣ分取（製造法１−１ｆ）
化合物番号ＩＡＨ−Ｈ００１（１３．６ｍｇ）をエタノールに１．０ｍｌで溶解した溶液を一回当たり２５μｌづつ用いてＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＡＤ（４．６ｍｍ×２５０ｍｍ、ダイセル化学工業社製）カラムを用いたＨＰＬＣによる分取を行い標記化合物［化合物番号ＩＡＨ−Ｈ００１ａ；５．３ｍｇ（ＨＰＬＣ保持時間２１．８３分、光学純度１００ｅｅ％）、及び化合物番号ＩＡＨ−Ｈ００１ｂ；５．４ｍｇ（ＨＰＬＣ保持時間２５．５０分、光学純度９６．５ｅｅ％）］を得た。ＨＰＬＣの条件としては、カラム温度は４０℃、２５４ｎｍにおけるＵＶ吸収でモニター、溶出溶媒はノルマルヘキサン［０．１％（ｖ／ｖ）ＴＦＡ含有］：エタノール［０．１％（ｖ／ｖ）ＴＦＡ含有］＝８５：１５、流速０．５ｍｌ／分にて行った。
＜実施例ＩＡＯ−Ｅ００２＞
４−｛２−［２−（３−オキソ−３−フェニルプロピル）−６−オキソテトラヒドロピリダジン−１−イル］エチル｝安息香酸メチル（化合物番号ＩＡＯ−Ｅ００２）の合成（製造法１−１ｃ’）
化合物番号ＩＩ−ａ２（１００ｍｇ）、のアセトニトリル（２ｍｌ）溶液にβ−クロロプロピオフェノン（６４ｍｇ、ＴＣＩ）、及び炭酸カリウム（１０５ｍｇ）を加え、５０℃で１６時間攪拌した。反応溶液の不溶物をろ取した後、精製水１０ｍｌを加え、酢酸エチル（３０ｍｌ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｆｌａｓｈ、ヘキサン：酢酸エチル＝７：１）で精製し、標記化合物（化合物番号ＩＡＯ−Ｅ００２；２９ｍｇ）を得た。Ｍａｓｓ（ＬＣＭＳ）：３９５（Ｍ+＋１）。
＜実施例ＩＡＨ−Ｅ００２＞
４−｛２−［２−（３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）−６−オキソテトラヒドロピリダジン−１−イル］エチル｝安息香酸メチル（化合物番号ＩＡＨ−Ｅ００２）の合成（製造法１−１ｄ）
化合物番号ＩＡＨ−Ｅ００１の合成法に記載の手順に従って、化合物番号ＩＡＨ−Ｅ００１の替わりに化合物番号ＩＡＯ−Ｅ００２（２８ｍｇ）を用い、反応させ処理することにより標記化合物（化合物番号ＩＡＨ−Ｅ００２；２８ｍｇ）を得た。ただし反応は氷冷下にて３０分間、室温にて３０分間行った。Ｍａｓｓ（ＬＣＭＳ）：３９７（Ｍ+＋１）。
＜実施例ＩＡＨ−Ｈ００２＞
４−｛２−［２−（３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）−６−オキソテトラヒドロピリダジン−１−イル］エチル｝］安息香酸（化合物番号ＩＡＨ−Ｈ００２）の合成（製造法１−１ｅ）
化合物番号ＩＡＨ−Ｈ００１の合成法に記載の手順に従って、化合物番号ＩＡＨ−Ｈ００１の替わりに化合物番号ＩＡＨ−Ｅ００２（２８ｍｇ）を用い、反応させ処理することにより標記化合物（化合物番号ＩＡＨ−Ｈ００２；１３ｍｇ）を得た。 Ｍａｓｓ（ＬＣＭＳ）：３８３（Ｍ+＋１）、ＲＴ＝３．８３。
＜実施例ＩＡＯ−Ｅ００３＞
４−（２−｛２−［３−オキソ−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−６−オキソテトラヒドロピリダジン−１−イル｝エチル）安息香酸メチル（化合物番号ＩＡＯ−Ｅ００３）の合成（製造法１−１ｃ’）
化合物番号ＩＡＯ−Ｅ００２の合成法に記載の手順に従って、β−クロロプロピオフェノンの替わりに３−クロロ−４’−フルオロプロピオフェノン（６４ｍｇ）を用い、反応させ処理することにより標記化合物（化合物番号ＩＡＯ−Ｅ００３；５０ｍｇ）を得た。Ｍａｓｓ（ＬＣＭＳ）：４１３（Ｍ+＋１）。
＜実施例ＩＡＨ−Ｅ００３＞
４−（２−｛２−［３−ヒドロキシ−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−６−オキソテトラヒドロピリダジン−１−イル｝エチル）安息香酸メチル（化合物番号ＩＡＨ−Ｅ００３）の合成（製造法１−１ｄ）
化合物番号ＩＡＨ−Ｅ００１の合成法に記載の手順に従って、化合物番号ＩＡＨ−Ｅ００１の替わりに化合物番号ＩＡＯ−Ｅ００３（４９ｍｇ）を用い、反応させ処理することにより標記化合物（化合物番号ＩＡＨ−Ｅ００３；４８ｍｇ）を得た。ただし反応は氷冷下にて３０分間、室温にて３０分間行った。Ｍａｓｓ（ＬＣＭＳ）：４１５（Ｍ+＋１）。
＜実施例ＩＡＨ−Ｈ００３＞
４−（２−｛２−［３−ヒドロキシ−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−６−オキソテトラヒドロピリダジン−１−イル｝エチル）安息香酸（化合物番号ＩＡＨ−Ｈ００３）の合成（製造法１−１ｅ）
化合物番号ＩＡＨ−Ｈ００１の合成法に記載の手順に従って、化合物番号ＩＡＨ−Ｈ００１の替わりに化合物番号ＩＡＨ−Ｅ００３（４８ｍｇ）を用い、反応させ処理することにより標記化合物（化合物番号ＩＡＨ−Ｈ００３；２７ｍｇ）を得た。 Ｍａｓｓ（ＬＣＭＳ）：４０１（Ｍ+＋１）、ＲＴ＝３．８９。
＜実施例ＩＡＯ−Ｅ００４＞
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−［３−（４−フルオロフェニル）フェニル］アセトアミド（中間体ｐａ−０２）の合成（製造法ｐａ−１）
中間体ｐａ−０１の合成法に記載の手順に従って、３−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸の替わりに３−（４−フルオロフェニル）安息香酸（１．０ｇ、Ａｒｒａｙ−ＢｉｏＰｈａｒｍ，Ｉｎｃ．製）を用い、反応させ処理することにより標記化合物（中間体ｐａ−０２；７５８ｍｇ）を得た。
４−［２−（２−｛３−オキソ−３−［３−（４−フルオロフェニル）フェニル］プロピル｝−６−オキソテトラヒドロピリダジン−１−イル）エチル］安息香酸メチル（化合物番号ＩＡＯ−Ｅ００４）の合成（製造法１−１ｃ）
化合物番号ＩＡＯ−Ｅ００１の合成法に記載の手順に従って、中間体ｐａ−０１の替わりに中間体ｐａ−０２（４９２ｍｇ）を用い、反応させ処理し、さらに化合物番号ＩＩ−ａ２（１００ｍｇ）と反応させ処理することにより標記化合物（化合物番号ＩＡＯ−Ｅ００４；１８３ｍｇ）を得た。Ｍａｓｓ（ＬＣＭＳ）：４８９（Ｍ+＋１）。
＜実施例ＩＡＨ−Ｅ００４＞
４−［２−（２−｛３−ヒドロキシ−３−［３−（４−フルオロフェニル）フェニル］プロピル｝−６−オキソテトラヒドロピリダジン−１−イル）エチル］安息香酸メチル（化合物番号ＩＡＨ−Ｅ００４）の合成（製造法１−１ｄ）
化合物番号ＩＡＨ−Ｅ００１の合成法に記載の手順に従って、化合物番号ＩＡＨ−Ｅ００１の替わりに化合物番号ＩＡＯ−Ｅ００４（５０ｍｇ）を用い、反応させ処理することにより標記化合物（化合物番号ＩＡＨ−Ｅ００４；４９ｍｇ）を得た。ただし反応は氷冷下にて３０分間、室温にて３０分間行った。Ｍａｓｓ（ＬＣＭＳ）：４９１（Ｍ+＋１）。
＜実施例ＩＡＨ−Ｈ００４＞
４−［２−（２−｛３−ヒドロキシ−３−［３−（４−フルオロフェニル）フェニル］プロピル｝−６−オキソテトラヒドロピリダジン−１−イル）エチル］安息香酸（化合物番号ＩＡＨ−Ｈ００４）の合成（製造法１−１ｅ）
化合物番号ＩＡＨ−Ｈ００１の合成法に記載の手順に従って、化合物番号ＩＡＨ−Ｈ００１の替わりに化合物番号ＩＡＨ−Ｅ００４（４８ｍｇ）を用い、反応させ処理することにより標記化合物（化合物番号ＩＡＨ−Ｈ００４；１４ｍｇ）を得た。 Ｍａｓｓ（ＬＣＭＳ）：４７７（Ｍ+＋１）、ＲＴ＝４．４５。
＜実施例ＩＩ−ｂ０１＞
ｔ−ブチル３−｛２−（４−メトキシカルボニルフェニル）エチル｝−２−オキソ−２Ｈ−テトラヒドロ−１，３，４−オキサジアジン−４−カルボキシレート（化合物番号ＩＩ−ｂ０１）の合成（製造法１−１ａ）
化合物番号ＩＩ−ａ０１の合成法に記載の手順に従って、４−クロロブチリルクロリドの替わりにクロロぎ酸−２−クロロエチル（１７４ｍｇ、ＴＣＩ）を用い、反応させ処理することにより標記化合物（化合物番号ＩＩ−ｂ０１；３４７ｍｇ）を得た。Ｍａｓｓ（ＬＣＭＳ）：３６５（Ｍ+＋１）、ＲＴ＝４．５９。
＜実施例ＩＩ−ｂ０２＞
４−｛２−（２−オキソ−２Ｈ−テトラヒドロ−１，３，４−オキサジアジン−３−イル）エチル｝安息香酸メチル（化合物番号ＩＩ−ｂ０２）の合成（製造法１−１ｂ）
化合物番号ＩＩ−ａ０２の合成法に記載の手順に従って、化合物番号ＩＩ−ａ０１の替わりに化合物番号ＩＩ−ｂ０１（３４７ｍｇ）を用い、反応させ処理することにより標記化合物（化合物番号ＩＩ−ｂ０２；２３６ｍｇ）を得た。Ｍａｓｓ（ＬＣＭＳ）：２６５（Ｍ+＋１）、ＲＴ＝３．０６。
＜実施例ＩＩ−ｂｓ０１＞
２−［２−（１−｛４−メトキシカルボニル｝フェネチル）ｔ−ブトキシカルボニルヒドラジン−１−カルボニル］メルカプトエチル オクタノエート（中間体ｉａ−０２）の合成（中間体ｉａ−０６）の合成（製法ｉｄ−１）
２−メルカプトエチル オクタノエート（１１５．６μｌ、ＷＡＫＯ）のジクロロメタン（２．７５ｍｌ）溶液を−４℃に冷却し、ピリジン（４４μｌ、ＫＡＮＴ）とトリホスゲン（５３．４ｍｇ、ＴＣＩ）を加え、−４℃で１時間攪拌した。その後、中間体ｉａ−０２（１４７ｍｇ）を加え、−４℃で２時間攪拌した。反応混合物に飽和重曹水（２ｍｌ）を加え、ジクロロメタン（１０ｍｌ×２）で抽出した。有機層をあわせて飽和食塩水で洗浄し乾燥後、減圧下溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｆｌａｓｈ、ヘキサン：酢酸エチル＝６：１）で精製し、標記化合物（ｉａ−０６；２２５．８ｍｇ）を得た。
２−［２−（１−｛４−メトキシカルボニル｝フェネチル）ｔ−ブトキシカルボニルヒドラジン−１−カルボニル］メルカプトエタノール（中間体ｉａ−０７）の合成（製法ｉｄ−２）
中間体ｉａ−０６（２２５．８ｍｇ）のメタノール（４．３ｍｌ）溶液を０℃に冷却し、ナトリウムメチラートメタノール溶液（１０．５μｌ、２８％メタノール溶液、ＷＡＫＯ）を加えて、０℃で４時間攪拌した。反応混合物に１Ｎ塩酸水溶液（１００μｌ）を加えて中和した後、精製水（２ｍｌ）を加え、クロロホルム（２０ｍｌ×２）で抽出した。有機層をあわせて飽和食塩水で洗浄し乾燥後、減圧下溶媒を留去し、標記化合物（中間体ｉａ−０７）を得た。
ｔ−ブチル ３−［４−（４−メトキシカルボニル）フェネチル−２−オキソ−２Ｈ−テトラヒドロキシ−１，３，４−チアジアジン−４−カルボキシレート（化合物番号ＩＩ−ｂｓ０１）の合成（製法１−１ｍ）
中間体ｉａ−０７のジクロロメタン（４．３ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（１２０μｌ、ＴＣＩ）、トシルクロライド（１６４ｍｇ、ＴＣＩ）を加え、室温で１８時間攪拌した。反応混合物に精製水を加え、ジクロロメタンで抽出した。乾燥後、減圧下溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｆｌａｓｈ、ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、得られた化合物のＤＭＦ（３ｍｌ）溶液に氷冷下、６０％水素化ナトリウム（１４．３ｍｇ、ＫＡＮＴ）を加え、室温まで昇温して３時間攪拌した。反応混合液に水（１ｍｌ）を加え、酢酸エチル（２０ｍｌ×２）で抽出した。有機層をあわせて飽和食塩水で洗浄し乾燥後、減圧下溶媒を留去し標記化合物（化合物番号ＩＩ−ｂｓ０１；８１．７ｍｇ）を得た。Ｍａｓｓ（ＬＣＭＳ）：３８１（Ｍ+＋１）、ＲＴ＝４．６７。
＜実施例ＩＩ−ｂｓ０２＞
３−［４−（４−メトキシカルボニル）フェネチル−２−オキソ−２Ｈ−テトラヒドロキシ−１，３，４−チアジアジン（化合物番号ＩＩ−ｂｓ０２）の合成（製造法１−１ｂ）
化合物番号ＩＩ−ａ０２の合成法に記載の手順に従って、化合物番号ＩＩ−ａ０１の替わりにＩＩ−ｂｓ０１（８１．７ｍｇ）を用い、反応させ処理することにより標記化合物（化合物番号ＩＩ−ｂｓ０２；４７ｍｇ）を得た。Ｍａｓｓ（ＬＣＭＳ）：２８１（Ｍ+＋１）、ＲＴ＝３．２７。
＜実施例ＩＡＯ−Ｅ００５〜ＩＡＨ−Ｈ０５６＞
化合物番号ＩＡＯ−Ｅ００５〜ＩＡＨ−Ｈ０５６の製造についてはＴａｂｌｅ−Ａ−１〜Ａ−９に示した。Ｔａｂｌｅ中の記号の意味については以下に示すとおりである。「Ｅｘｐ．」；実施例化合物番号、「Ｓｙｎ．」；製造方法、「ＳＭ１」；原料化合物１、「ＳＭ２」；原料化合物２。「ＳＭ２」についてはＴａｂｌｅ−ＣＡ−１に対応する記号、試薬名及び製造元を示した。「製造元」の欄に「合成品」と示した原料は国際公開第ＷＯ００／０３９８０号パンフレットに記載の手順に従って合成した。
「Ｖ」、「ＲD1」、「Ｅ」、「Ｗ」は次式；
Figure 2006080323
 で示される一般式（Ｉ−Ｅｘｐ−Ａ）の式中の置換基及び官能基を示す。
「ＬＣＭＳ」は液体クロマトグラフ質量分析スペクトルのデータを示し、「ＲＴｉｍｅ」の欄には液体クロマトの保持時間を記した。「Ｍａｓｓ」の欄にはマススペクトルのデータを記した。「Ｍｅｔｈｏｄ」の欄には先述の液体クロマトグラフ質量分析スペクトルの測定条件を示した。
＜実施例ＩＡＯ−Ｅ００５＞
４−（２−｛２−［３−オキソ−４−（３−メトキシフェニル）ブチル］−６−オキソテトラヒドロピリダジン−１−イル｝エチル）安息香酸メチル（化合物番号ＩＡＯ−Ｅ００５）の合成（製造法１−１ｇ）
３−メトキシフェニル酢酸（６６５ｍｇ、ＴＣＩ）（Ｔａｂｌｅ中の「ＳＭ２」に相当する）のＤＣＭ（１５ｍｌ）溶液にＷＳＣ・ＨＣｌ（９２０ｍｇ、ＫＯＫＵＳＡＮ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（７８０ｍｇ、ＷＡＫＯ）、ジメチルアミノピリジン（４８ｍｇ、ＴＣＩ）、及びＤＩＥＡ（１．６５ｇ、ＡＬＤ）を加え、室温にて５時間攪拌した。反応混合液を１規定塩酸水、精製水、飽和重曹水、及び飽和食塩水で順次洗浄し乾燥後、減圧下溶媒を留去した。この残渣の無水ＴＨＦ（１５ｍｌ）溶液にアルゴンガス雰囲気下−４０℃に冷却してビニルマグネシウムブロミド／ＴＨＦ１Ｍ溶液（４．８ｍｌ、ＡＬＤ）を１０分間かけて滴下し１０分間撹拌し室温まで昇温しさらに３０分間攪拌した。反応混合液を飽和塩化アンモニウム水溶液（４０ｍｌ）に注ぎ酢酸エチル（４０ｍｌ×３）で抽出した。有機層をあわせて飽和食塩水で洗浄し乾燥後、減圧下溶媒を留去した。この残渣のエタノール（５ｍｌ）溶液に化合物番号ＩＩ−ａ０２（１４８ｍｇ）（Ｔａｂｌｅ中の「ＳＭ１」に相当する）、及びＴＥＡ（０．１５ｍｌ）を加え、室温で２０分間攪拌した後、２時間加熱還流した。反応溶液を減圧下濃縮した後、残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｆｌａｓｈ、酢酸エチル）で精製し、標記化合物（化合物番号ＩＡＯ−Ｅ００５；１９０ｍｇ）を得た。Ｍａｓｓ（ＬＣＭＳ）：４３９（Ｍ+＋１）、ＲＴ＝４．５４。
＜実施例ＩＡＨ−Ｅ００５＞
４−（２−｛２−［３−ヒドロキシ−４−（３−メトキシフェニル）ブチル］−６−オキソテトラヒドロピリダジン−１−イル｝エチル）安息香酸メチル（化合物番号ＩＡＨ−Ｅ００５）の合成（製造法１−１ｄ）
化合物番号ＩＡＨ−Ｅ００１の合成法に記載の手順に従って、化合物番号ＩＡＯ−Ｅ００１の替わりにＩＡＯ−Ｅ００５（１９０ｍｇ）を用い、反応させ処理することにより標記化合物（化合物番号ＩＡＨ−Ｅ００５；１８４ｍｇ）を得た。Ｍａｓｓ（ＬＣＭＳ）：４４１（Ｍ+＋１）、ＲＴ＝３．８９。
＜実施例ＩＡＨ−Ｈ００５＞
４−（２−｛２−［３−ヒドロキシ−４−（３−メトキシフェニル）ブチル］−６−オキソテトラヒドロピリダジン−１−イル｝エチル）安息香酸（化合物番号ＩＡＨ−Ｈ００５）の合成（製造法１−１ｅ）
化合物番号ＩＡＨ−Ｈ００１の合成法に記載の手順に従って、化合物番号ＩＡＨ−Ｅ００１の替わりにＩＡＨ−Ｅ００５（２００ｍｇ）を用い、反応させ処理することにより標記化合物（化合物番号ＩＡＨ−Ｈ００５；１３３ｍｇ）を得た。Ｍａｓｓ（ＬＣＭＳ）：４２６（Ｍ+＋１）、ＲＴ＝３．８８。
Figure 2006080323
Figure 2006080323
Figure 2006080323
Figure 2006080323
Figure 2006080323
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Figure 2006080323
Figure 2006080323
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Figure 2006080323
＜実施例ＩＡＯ−Ｅ０５７〜ＩＡＨ−Ｈ０７４＞
化合物番号ＩＡＯ−Ｅ０５７〜ＩＡＨ−Ｈ０７４の製造についてはＴａｂｌｅ−Ａ−１０〜Ａ−１２に示した。Ｔａｂｌｅ中の記号の意味について、「Ｅｘｐ．」、「Ｓｙｎ．」、「ＳＭ１」は前述と同義である。「ＳＭ２」についてはＴａｂｌｅ−ＣＡ−１〜ＣＡ−２に対応する記号、試薬名及び製造元を示した。「製造元」の欄に「合成品」と示した原料は国際公開第ＷＯ００／０３９８０号パンフレットに記載の手順に従って合成し、「合成品２」と示した原料は下記の手順に従って合成した。
２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸（原料化合物ＣＡ５２）の合成
２−（２，３−ジヒドロインデン−１−イル−インデン）酢酸エチル（中間体ｐｂ−０１）の合成（製造法ｐｂ−１）
水素化ナトリウム（２．７２ｇ、ＷＡＫＯ）の無水ジメトキシエタン（３２．５ｍＬ）溶液に氷冷下、ジエチルホスホノ酢酸エチル（２３．４ｍｌ、ＴＣＩ）を滴下し、１０分間攪拌後１−インダノン（ＴＣＩ、５．００ｇ）の無水ＤＭＥ溶液（３２．５ｍｌ）を滴下した。５分攪拌後加熱還流下にて１８時間攪拌した。反応液を濃縮後、反応溶液に水および酢酸エチルでを加え、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥後減圧下溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサンのみから）で精製し標記化合物（中間体ｐｂ−０１；５．２４ｇ）を得た。
２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸エチル（中間体ｐｂ−０２）の合成（製造法ｐｂ−２）
中間体ｐｂ−０１（３．２８ｇ）のエタノール（３２ｍｌ）溶液に１０％パラジウム炭素（３２ｍｇ、Ｍｅｒｃｋ）を加え、水素雰囲気下室温にて３時間撹拌した。反応混合液を濾過し濾液の溶媒を減圧下留去することで標記化合物（中間体ｐｂ−０２；３．３２ｇ）を得た。
２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸（原料化合物ＣＡ５２）の合成（製造法ｐｂ−３）
中間体ｐｂ−０２（３．３２ｇ）のメタノール（８２ｍｌ）溶液に２規定水酸化ナトリウム水溶液（１６．４ｍｌ）を加え６０℃で１時間撹拌した。反応混合液を減圧下濃縮後、氷冷下１規定塩酸水で中和した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し乾燥後、溶媒を減圧下留去し標記化合物（原料化合物ＣＡ５２；２．８４ｇ）を得た。
２−（５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸（原料化合物ＣＡ５３）の合成
２−（５−フルオロ−２，３−ジヒドロインデン−１−イル−インデン）酢酸エチル（中間体ｐｂ−０１）の合成（製造法ｐｂ−１）
中間体ｐｂ−０１の合成法に記載の手順に従って、１−インダノンの替わりに５−フルオロ−１−インダノン（５．３２ｇ）を用い、反応させ処理することにより標記化合物（中間体ｐｃ−０１；５．２４ｇ）を得た。
２−（５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸エチル（中間体ｐｃ−０２）の合成（製造法ｐｂ−２）
中間体ｐｂ−０２の合成法に記載の手順に従って、中間体ｐｂ−０１の替わりに中間体ｐｃ−０１（２．５４ｇ）を用い、反応させ処理することにより標記化合物（中間体ｐｃ−０２；２．１０ｇ）を得た。
２−（５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸（原料化合物ＣＡ５３）の合成（製造法ｐｂ−３）
実施例ＣＡ５２の合成法に記載の手順に従って、中間体ｐｂ−０２の替わりに中間体ｐｃ−０２（１．０９ｇ）を用い、反応させ処理することにより標記化合物（原料化合物ＣＡ５３；８９０ｍｇ）を得た。
２−［２−（トリフルオロメチル）フェニルオキシ］酢酸（原料化合物ＣＡ５４）の合成（製造法ｐｃ−１）
２−ヒドロキシベンゾトリフルオリド（３．００ｇ、ＴＣＩ）のＤＭＦ（１６．５ｍｌ）−エタノール（１．８ｍｌ）混合溶液に水酸化ナトリウム（１．５ｇ、ＷＡＫＯ）及びブロモ酢酸（２．６ｇ、ＴＣＩ）を加え、８５℃にて２４時間攪拌した。反応混合液にジエチルエーテル及び飽和食塩水を加え、１規定塩酸水及び飽和炭酸ナトリウム水溶液で順次洗浄した。水層と油層の間に生じた層を乾燥し標記化合物の粗生成物（化合物番号ＣＡ５４；２．３６ｇ）を得た。
３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピオン酸（原料化合物ＣＡ５５）の合成
３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］アクリル酸エチル（中間体ｐｄ−０１）の合成（製造法ｐｂ−１）
中間体ｐｂ−０１の合成法に記載の手順に従って、１−インダノンの替わりに２−トリフルオロメチルベンズアルデヒド（ＴＣＩ、３．１９ｍｌ）を用い、反応させ処理することにより標記化合物（中間体ｐｄ−０１；５．９２ｇ）を得た。
３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピオン酸エチル（中間体ｐｄ−０２）の合成（製造法ｐｂ−２）
中間体ｐｂ−０２の合成法に記載の手順に従って、中間体ｐｂ−０１の替わりに中間体ｐｄ−０１（５．９２ｇ）を用い、反応させ処理することにより標記化合物（中間体ｐｄ−０２；５．９５ｇ）を得た。
３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピオン酸（原料化合物ＣＡ５５）の合成（製造法ｐｂ−３）
原料化合物ＣＡ５２の合成法に記載の手順に従って、中間体ｐｂ−０２の替わりに中間体ｐｄ−０２（５．９２ｇ）を用い、反応させ処理することにより標記化合物（原料化合物ＣＡ５５；５．００ｇ）を得た。 「Ｖ」、「ＲD1」、「Ｅ」、「Ｗ」は次式；
Figure 2006080323
 で示される一般式（Ｉ−Ｅｘｐ−Ａ）の式中の置換基及び官能基を示す。
「ＬＣＭＳ」は液体クロマトグラフ質量分析スペクトルのデータを示し、「ＲＴｉｍｅ」の欄には液体クロマトの保持時間を記した。「Ｍａｓｓ」の欄にはマススペクトルのデータを記した。「Ｍｅｔｈｏｄ」の欄には先述の液体クロマトグラフ質量分析スペクトルの測定条件を示した。
Figure 2006080323
Figure 2006080323
Figure 2006080323
Figure 2006080323
＜実施例ＩＡＨ−ＣＥ０１＞
２−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）アセトアルデヒド（中間体ｉａ−０３）の合成（製法ｉｃ−０３）
２−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）エタノール（５３０ｍｇ、ＡＬＤ）のジクロロメタン（５０ｍｌ）溶液にデスマーチンペルヨージナン［１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソール−３（１Ｈ）オン］（２．２３ｇ、ＬＡＮＣ）を加え、室温で２時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、シリカゲルクロマトグラフィー（フラッシュカラムクロマトグラフィー、ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、標記化合物（ｉａ−０３）を得た。
４−［２−（２−｛２−［２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−］エチル｝−６−オキソテトラヒドロピリダジン−１−イル）エチル］安息香酸メチル（中間体ｉａ−０４）の合成（製法ｉｃ−２）
中間体ｉａ−０３のジクロロエタン（２５ｍｌ）溶液に化合物番号ＩＩ−ａ０２（６５５ｍｇ）、テトラメチルオルソホルメート（５４７μｌ、ＡＬＤ）、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１．０６ｇ、ＡＬＤ）、酢酸（２８６μｌ）を加え、窒素雰囲気下、室温で１８時間攪拌した。反応混合物に飽和重曹水（１０ｍｌ）を加え、中和した後、酢酸エチル（２０ｍｌ×２）で抽出した。有機層をあわせて飽和食塩水で洗浄し乾燥後、減圧下溶媒を留去し、標記化合物（ｉａ−０４）を得た。
４−［２−（２−｛３，４−ジヒドロキシブチル｝−６−オキソテトラヒドロピリダジン−１−イル）エチル］安息香酸メチル（中間体ｉａ−０５）の合成（製法ｉｃ−３）
中間体ｉａ−０４のメタノール（２５ｍｌ）溶液にｐ−トルエンスルホン酸１水和物（４７５．５ｍｇ、ＷＡＫＯ）を加え、室温で１８時間攪拌した。飽和重曹水（１０ｍｌ）を加え、中和した後、酢酸エチル（２０ｍｌ×２）で抽出した。有機層をあわせて飽和食塩水で洗浄し乾燥後、減圧下溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｆｌａｓｈ、クロロホルム：メタノール＝３０：１）で精製し、標記化合物（ｉａ−０５、６８３．７ｍｇ）を得た。
４−［２−（２−｛２−［オキシラン−２−イル］エチル｝−６−オキソテトラヒドロピリダジン−１−イル）エチル］安息香酸メチル（化合物番号ＩＡＨ−ＣＥ０１）の合成（製法ｉｃ−４）
中間体ｉｃ−０５（６８３ｍｇ）のクロロホルム（６５ｍｌ）溶液にトリフェニルホスフィン（５６２ｍｇ、ＷＡＫＯ）とジエチルアゾジカルボキシレート（３３８μｌ、ＬＡＮＣ）を加え、８０℃で１８時間攪拌した。精製水（４０ｍｌ）を加え、クロロホルム（５０ｍｌ）で抽出した。有機層をあわせて飽和食塩水で洗浄し乾燥後、減圧下溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｆｌａｓｈ、クロロホルム：メタノール＝１００：１）で精製し、標記化合物（ＩＡＨ−ＣＥ０１；４８３ｍｇ）を得た。Ｍａｓｓ（ＬＣＭＳ）：３３３（Ｍ+＋１）、ＲＴ＝３．８８。
＜実施例ＩＡＨ−Ｅ０２４ｂ＞
４−［２−（２−｛３−ヒドロキシ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ブチル｝−６−オキソテトラヒドロピリダジン−１−イル）エチル］安息香酸メチル（化合物番号ＩＡＨ−Ｅ０２４ａ）の合成（製法１−１ｌ）
ヨウ化銅（８２．５ｍｇ、ＷＡＫＯ）の無水ＴＨＦ（１．５ｍｌ）溶液に窒素雰囲気下−３０℃に冷却して３−クロロフェニルマグネシウムブロミド／ＴＨＦ０．５Ｍ溶液（１．７３ｍｌ、ＡＬＤ）を５分間かけて滴下し１５分間撹拌した。その後化合物番号ＩＡＨ−ＣＥ０１（１２０ｍｇ）の無水ＴＨＦ（０．９ｍｌ）を−３０℃で５分間かけて滴下し、０℃まで徐々に昇温しながら２時間攪拌した。反応混合液に飽和塩化アンモニウム水溶液（２ｍｌ）を加えクロロホルム（１０ｍｌ×２）で抽出した。有機層をあわせて飽和食塩水で洗浄し乾燥後、減圧下溶媒を留去して、残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｆｌａｓｈ、クロロホルム：メタノール＝２００：１）で精製し、標記化合物（化合物番号ＩＡＨ−Ｅ０２４ｂ；１４６ｍｇ）を得た。Ｍａｓｓ（ＬＣＭＳ）：４４５（Ｍ+＋１）、ＲＴ＝４．６０。
＜実施例ＩＡＨ−Ｈ０２４ｂ＞
４−［２−（２−｛４−［３−クロロフェニル］−３−ヒドロキシブチル｝−６−オキソテトラヒドロピリダジン−１−イル）エチル］安息香酸（化合物番号ＩＡＨ−Ｈ０２４ｂ）の合成（製造法１−１ｅ）
化合物番号ＩＡＨ−Ｈ００１の合成法に記載の手順に従って、化合物番号ＩＡＨ−Ｅ００１の替わりにＩＡＨ−Ｅ０２４ｂ（１４３ｍｇ）を用い、反応させ処理することにより標記化合物（化合物番号ＩＡＨ−Ｈ０２４ｂ；６９．６ｍｇ）を得た。Ｍａｓｓ（ＬＣＭＳ）：４３１（Ｍ+＋１）、ＲＴ＝４．１１。
＜実施例ＩＡＨ−Ｅ０７５〜ＩＡＨ−Ｈ０８０＞
化合物番号ＩＡＨ−Ｅ０７５〜ＩＡＨ−Ｈ０７７の製造についてはＴａｂｌｅ−Ａｅ−１に示した。Ｔａｂｌｅ中の記号の意味について、「Ｅｘｐ．」、「Ｓｙｎ．」、「ＳＭ１」は前述と同義である。「ＳＭ２」についてはＴａｂｌｅ−ＭＧ−１に対応する記号、試薬名及び調製法を示した。調製法については以下に示した。
（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−）マグネシウムブロミド（化合物番号ＭＧ０１）の合成（調製法ｍｒ−０１）
マグネシウム（３４ｍｇ、ＷＡＫＯ）の脱水ＴＨＦ（０．７ｍｌ）溶液に、アルゴン雰囲気下５−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン（１４９．２ｍｇ、ＭＡＹＢ）とジブロモエタン（３０μｌ、ＷＡＫＯ）の脱水ＴＨＦ（０．７ｍｌ）溶液を滴下し、室温で２時間攪拌し、標記化合物のＴＨＦ溶液（化合物番号ＭＧ０１）を得た。
（１−メチル−１H−インダゾール−５−イル−）マグネシウムブロミド（化合物番号ＭＧ０２）の合成（調製法ｍｒ−０２）
１Ｈ−インダゾール−５−アミン（１５．３２ｇ、ＴＣＩ）の氷水（３００ｍｌ）溶液を−５℃に冷却し濃塩酸（５２．５ｍｌ、ＫＯＫＵＳＡＮ）を滴下した後、亜硝酸ナトリウム（８．７４ｇ、ＷＡＫＯ）の精製水（４５ｍｌ）溶液を滴下し、−５℃で２０分攪拌した。ヨウ化カリウム（２２．９ｇ、ＷＡＫＯ）の精製水（７５ｍｌ）溶液を−５℃で滴下し、９０℃で１．５時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、固体をろ取した。得られた固体を酢酸エチル（４００ｍｌ）に溶解してろ過し、ろ液を１０％亜硫酸ナトリウム水溶液（３００ｍｌ×３）、飽和食塩水で順次洗浄し乾燥後、減圧下溶媒を留去した。この残渣のＤＭＦ（５０ｍｌ）溶液を、脱水ＴＨＦで洗浄した水素化ナトリウム（１．０５ｇ、脱水ＴＨＦ洗浄前、ＷＡＫＯ）のＤＭＦ（２０ｍｌ）溶液に０℃で滴下し、３０分攪拌した。ヨウ化メチル（１．８７ｍｌ、ＴＣＩ）を滴下し、０℃で１５分攪拌した後、室温まで昇温して１４．５時間攪拌した。反応混合物に０℃で精製水（１００ｍｌ）を加え、酢酸エチル（１５０ｍｌ×３）で抽出した。有機層をあわせて飽和食塩水で洗浄し乾燥後、減圧下溶媒を留去した。この粗物（１２９ｍｇ）の脱水ＴＨＦ（５ｍｌ）溶液を０℃に冷却し、ｉ−プロピルマグネシウムブロミド（０．７６ＭＴＨＦ溶液、８５５μｌ、ＡＬＤ）を滴下し、室温で３時間攪拌して、標記化合物のＴＨＦ溶液（化合物番号ＭＧ０２）を得た。
（シクロブチルメチル）マグネシウムブロミド（化合物番号ＭＧ０３）の合成（調製法ｍｒ−０１）
化合物番号ＭＧ０１の合成法に記載の手順に従って、５−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェンの替わりに（ブロモメチル）シクロブタン（１０４．３ｍｇ、ＡＬＤ）を用い、反応させることにより標記化合物のＴＨＦ溶液（化合物番号ＭＧ０３）を得た。
「Ｖ」、「ＲD1」、「Ｗ」は次式；
Figure 2006080323
 で示される一般式（Ｉ−Ｅｘｐ−Ａｅ）の式中の置換基及び官能基を示す。
「ＬＣＭＳ」は液体クロマトグラフ質量分析スペクトルのデータを示し、「ＲＴｉｍｅ」の欄には液体クロマトの保持時間を記した。「Ｍａｓｓ」の欄にはマススペクトルのデータを記した。「Ｍｅｔｈｏｄ」の欄には先述の液体クロマトグラフ質量分析スペクトルの測定条件を示した。
Figure 2006080323
Figure 2006080323
＜実施例ＩＩ−ｃ０１＞
ｔ−ブチル２−｛［３−（メトキシカルボニルメチルオキシ）フェニル］メチル｝−３−オキソテトラヒドロピリダジン−１−カルボキシレート（化合物番号ＩＩ−ｃ０１）の合成
２−［（３−ブロモメチル）フェニルオキシ］酢酸メチル（中間体ｉｃ−０１）の合成（製造法ｉａ−１）
中間体ｉａ−０１の合成法に記載の手順に従って、４−（２−ブロモエチル）安息香酸の替わりに３−（ブロモメチル）フェノキシ酢酸（５．０ｇ、ＬＡＮＣ）を用い、反応させ処理することにより標記化合物（中間体ｉｃ−０１；５．２ｇ）を得た。
ｔ−ブチル２−｛［３−（メトキシカルボニルメチルオキシ）フェニル］メチル｝ヒドラジン−１−カルボキシレート（中間体ｉｃ−０２）の合成（製造法ｉａ−２）
中間体ｉａ−０２の合成法に記載の手順に従って、中間体ｉａ−０１の替わりに中間体ｉｃ−０１（５．２ｇ）を用い、反応させ処理することにより標記化合物（中間体ｉｃ−０２；７１０ｍｇ）を得た。
ｔ−ブチル２−｛［３−（メトキシカルボニルメチルオキシ）フェニル］メチル｝−３−オキソテトラヒドロピリダジン−１−カルボキシレート（化合物番号ＩＩ−ｃ０１）の合成（製造法１−１ａ）
化合物番号ＩＩ−ａ０１の合成法に記載の手順に従って、中間体ｉａ−０２の替わりにｉｃ−０２（３５５ｍｇ）を用い、反応させ処理することにより標記化合物（化合物番号ＩＩ−ｃ０１；１９４ｍｇ）を得た。Ｍａｓｓ（ＬＣＭＳ）：３７９（Ｍ+＋１）、ＲＴ＝３．９３（ＬＣＭＳ測定条件；Ｂ法）。
＜実施例ＩＩ−ｃ０２＞
２−｛３−［（６−オキソテトラヒドロピリダジン−１−イル）メチル］フェニルオキシ｝酢酸メチル（化合物番号ＩＩ−ｃ０２）の合成（製造法１−１ｂ）
化合物番号ＩＩ−ａ０２の合成法に記載の手順に従って、化合物番号ＩＩ−ａ０１の替わりにＩＩ−ｃ０１（１９４ｍｇ）を用い、反応させ処理することにより標記化合物（化合物番号ＩＩ−ｃ０２；１４３ｍｇ）を得た。Ｍａｓｓ（ＬＣＭＳ）：２７９（Ｍ+＋１）、ＲＴ＝３．３３。
＜実施例ＩＩ−ｄ０１＞
３−（２−ブロモエチルオキシ）安息香酸メチル（中間体ｉｄ−０１）の合成（製造法ｉｂ−１）
１，２−ジブロモエタン（１５．４ｇ、ＴＣＩ）のアセトン（５０ｍｌ）溶液に炭酸カリウム（１３．６ｇ）を加え、３−ヒドロキシ安息香酸メチル（５．０ｇ、ＴＣＩ）のアセトン（２０ｍｌ）溶液を滴下後２４時間加熱還流した。不溶物をろ取した後、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｆｌａｓｈ、ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、標記化合物（中間体ｉｄ−０１；３．１８ｇ）を得た。
ｔ−ブチル２−｛２−［３−（メトキシカルボニル）フェニルオキシ］エチル｝ヒドラジン−１−カルボキシレート（中間体ｉｄ−０２）の合成（製造法ｉａ−２）
中間体ｉａ−０２の合成法に記載の手順に従って、中間体ｉａ−０１の替わりに中間体ｉｄ−０１（３．１８ｇ）を用い、反応させ処理することにより標記化合物（中間体ｉｄ−０２；１．５８ｇ）を得た。
ｔ−ブチル２−｛２−［３−（メトキシカルボニル）フェニルオキシ］エチル｝−３−オキソテトラヒドロピリダジン−１−カルボキシレート（化合物番号ＩＩ−ｄ０１）の合成（製造法１−１ａ）
化合物番号ＩＩ−ａ０１の合成法に記載の手順に従って、中間体ｉａ−０２の替わりにｉｄ−０２（７９０ｍｇ）を用い、反応させ処理することにより標記化合物（化合物番号ＩＩ−ｄ０１；６９３ｍｇ）を得た。Ｍａｓｓ（ＬＣＭＳ）：３７９（Ｍ+＋１）、ＲＴ＝４．５９。
＜実施例ＩＩ−ｄ０２＞
３−［２−（６−オキソテトラヒドロピリダジン−１−イル）エチルオキシ］安息香酸メチル（化合物番号ＩＩ−ｄ０２）の合成（製造法１−１ｂ）
化合物番号ＩＩ−ａ０２の合成法に記載の手順に従って、化合物番号ＩＩ−ａ０１の替わりにＩＩ−ｄ０１（６９３ｍｇ）を用い、反応させ処理することにより標記化合物（化合物番号ＩＩ−ｄ０２；５１１ｍｇ）を得た。Ｍａｓｓ（ＬＣＭＳ）：２７９（Ｍ+＋１）、ＲＴ＝３．５７。
＜実施例ＩＩ−ｄｏ０１＞
ｔ−ブチル３−｛２−［３−（メトキシカルボニル）フェニルオキシ］エチル｝−２−オキソ−２Ｈ−テトラヒドロ１，３，４−オキサジアジン−４−カルボキシレート（化合物番号ＩＩ−ｄｏ０１）の合成（製造法１−１ａ）
化合物番号ＩＩ−ａ０１の合成法に記載の手順に従って、中間体ｉａ−０２の替わりにｉｄ−０２（３．５ｇ）、４−クロロブチリルクロリドの替わりにクロロぎ酸−２−クロロエチル（１．７８ｇ、ＴＣＩ）を用い、反応させ処理することにより標記化合物（化合物番号ＩＩ−ｄｏ０１；３．７３ｇ）を得た。Ｍａｓｓ（ＦＡＢ−ＭＳ）：３８１（Ｍ+＋１）、測定条件；Ｃ法。
＜実施例ＩＩ−ｄｏ０２＞
３−［２−（２−オキソ−２Ｈ−テトラヒドロ−１，３，４−オキサジアジン−３−イル）エチルオキシ］安息香酸メチル（化合物番号ＩＩ−ｄｏ０２）の合成（製造法１−１ｂ）
化合物番号ＩＩ−ａ０２の合成法に記載の手順に従って、化合物番号ＩＩ−ａ０１の替わりにＩＩ−ｄｏ０１（３．７３ｇ）を用い、反応させ処理することにより標記化合物（化合物番号ＩＩ−ｄ０２；２．９ｇ）を得た。Ｍａｓｓ（ＬＣＭＳ）：２８１（Ｍ+＋１）、ＲＴ＝３．５５。
＜実施例ＩＩ−ｅ０１＞
４−（２−ブロモエチルオキシ）安息香酸メチル（中間体ｉｅ−０１）の合成（製造法ｉｂ−１）
３−ヒドロキシ安息香酸メチルの替わりに４−ヒドロキシ安息香酸メチル（５．０ｇ、ＴＣＩ）を用い、反応させ処理することにより標記化合物（中間体ｉｅ−０１；３．２９ｇ）を得た。
ｔ−ブチル２−｛２−［４−（メトキシカルボニル）フェニルオキシ］エチル）ヒドラジン−１−カルボキシレート（中間体ｉｅ−０２）の合成（製造法ｉａ−２）
中間体ｉａ−０２の合成法に記載の手順に従って、中間体ｉａ−０１の替わりに中間体ｉｅ−０１（３．２９ｇ）を用い、反応させ処理することにより標記化合物（中間体ｉｅ−０２；１．９７ｇ）を得た。
ｔ−ブチル２−［４−（メトキシカルボニル）フェニルオキシ］エチル−３−オキソテトラヒドロピリダジン−１−カルボキシレート（化合物番号ＩＩ−ｅ０１）の合成（製造法１−１ａ）
化合物番号ＩＩ−ａ０１の合成法に記載の手順に従って、中間体ｉａ−０２の替わりにｉｅ−０２（９８５ｍｇ）を用い、反応させ処理することにより標記化合物（化合物番号ＩＩ−ｅ０１；９１１ｍｇ）を得た。Ｍａｓｓ（ＬＣＭＳ）：３７９（Ｍ+＋１）、ＲＴ＝４．５４。
＜実施例ＩＩ−ｅ０２＞
４−［２−（６−オキソテトラヒドロピリダジン−１−イル）エチルオキシ］安息香酸メチル（化合物番号ＩＩ−ｅ０２）の合成（製造法１−１ｂ）
化合物番号ＩＩ−ａ０２の合成法に記載の手順に従って、化合物番号ＩＩ−ａ０１の替わりにＩＩ−ｅ０１（９１１ｍｇ）を用い、反応させ処理することにより標記化合物（化合物番号ＩＩ−ｅ０２；６２４ｍｇ）を得た。Ｍａｓｓ（ＬＣＭＳ）：２７９（Ｍ+＋１）、ＲＴ＝３．５２。
＜実施例ＩＩ−ｆ０１＞
３−（２−ホルミルエチル）安息香酸エチル（中間体ｉｆ−０１）の合成（製造法ｉｂ−２）
ジャーナル・オブ・オーガニックケミストリー５７巻１１号３２１８ページ記載の手順に従って、４−ヨード安息香酸メチルの替わりに３−ヨード安息香酸エチル（４．０ｇ、ＴＣＩ）を用い、反応させ処理することにより標記化合物（中間体ｉｆ−０１；５３９ｍｇ）を得た。
ｔ−ブチル２−｛３−［３−（エトキシカルボニル）フェニル］プロピル｝ヒドラジンカルボキシレート（中間体ｉｆ−０２）の合成（製造法ｉｂ−３）
ジャーナル・オブ・オーガニックケミストリー６８巻１８号６８９９ページ記載の手順に従って、１−［（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−オキソペンタン−２−イル］アセテートの替わりに中間体ｉｆ−０１（５３９ｍｇ）を用い、反応させ処理することにより標記化合物（中間体ｉｆ−０２；７８８ｍｇ）を得た。
ｔ−ブチル２−｛３−［３−（エトキシカルボニル）フェニル］プロピル｝−３−オキソテトラヒドロピリダジン−１−カルボキシレート（化合物番号ＩＩ−ｆ０１）の合成（製造法１−１ａ）
化合物番号ＩＩ−ａ０１の合成法に記載の手順に従って、中間体ｉａ−０２の替わりにｉｆ−０２（７８８ｍｇ）を用い、反応させ処理することにより標記化合物（化合物番号ＩＩ−ｆ０１；８６０ｍｇ）を得た。Ｍａｓｓ（ＬＣＭＳ）：３９１（Ｍ+＋１）、ＲＴ＝４．８７（ＬＣＭＳ測定条件；Ｂ法）。
＜実施例ＩＩ−ｆ０２＞
３−［３−（６−オキソテトラヒドロピリダジン−１−イル）プロピル］安息香酸エチル（化合物番号ＩＩ−ｆ０２）の合成（製造法１−１ｂ）
化合物番号ＩＩ−ａ０２の合成法に記載の手順に従って、化合物番号ＩＩ−ａ０１の替わりにＩＩ−ｆ０１（８６０ｍｇ）を用い、反応させ処理することにより標記化合物（化合物番号ＩＩ−ｆ０２；６３８ｍｇ）を得た。Ｍａｓｓ（ＬＣＭＳ）：２９１（Ｍ+＋１）、ＲＴ＝３．４１（ＬＣＭＳ測定条件；Ｂ法）。
＜実施例ＩＩ−ｇ０１＞
４−（２−ホルミルエチル）安息香酸エチル（中間体ｉｇ−０１）の合成（製造法ｉｂ−２）
ジャーナル・オブ・オーガニックケミストリー５７巻１１号３２１８ページ記載の手順に従って、４−ヨード安息香酸メチルの替わりに４−ヨード安息香酸エチル（４．０ｇ、ＴＣＩ）を用い、反応させ処理することにより標記化合物（中間体ｉｇ−０１；２．８ｇ）を得た。
ｔ−ブチル２−｛３−［４−（エトキシカルボニル）フェニル］プロピル｝ヒドラジンカルボキシレート（中間体ｉｇ−０２）の合成（製造法ｉｂ−３）
ジャーナル・オブ・オーガニックケミストリー６８巻１８号６８９９ページ記載の手順に従って、１−［（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−オキソペンタン−２−イル］アセテートの替わりに中間体ｉｇ−０１（２．０ｇ）を用い、反応させ処理することにより標記化合物（中間体ｉｇ−０２；２．１ｇ）を得た。
ｔ−ブチル２−｛３−［４−（エトキシカルボニル）フェニル］プロピル｝−３−オキソテトラヒドロピリダジン−１−カルボキシレート（化合物番号ＩＩ−ｇ０１）の合成（製造法１−１ａ）
化合物番号ＩＩ−ａ０１の合成法に記載の手順に従って、中間体ｉａ−０２の替わりにｉｇ−０２（２．１ｇ）を用い、反応させ処理することにより標記化合物（化合物番号ＩＩ−ｇ０１；２．５ｇ）を得た。Ｍａｓｓ（ＬＣＭＳ）：３９１（Ｍ+＋１）、ＲＴ＝４．８５（ＬＣＭＳ測定条件；Ｂ法）。
＜実施例ＩＩ−ｇ０２＞
４−［３−（６−オキソテトラヒドロピリダジン−１−イル）プロピル］安息香酸エチル（化合物番号ＩＩ−ｇ０２）の合成（製造法１−１ｂ）
化合物番号ＩＩ−ａ０２の合成法に記載の手順に従って、化合物番号ＩＩ−ａ０１の替わりにＩＩ−ｇ０１（２．５ｇ）を用い、反応させ処理することにより標記化合物（化合物番号ＩＩ−ｇ０２；１．８ｇ）を得た。Ｍａｓｓ（ＬＣＭＳ）：２９１（Ｍ+＋１）、ＲＴ＝３．３３（ＬＣＭＳ測定条件；Ｂ法）。
＜実施例ＩＩ−ｇｏ０１＞
ｔ−ブチル３−｛３−［４−（エトキシカルボニル）フェニル］プロピル｝−２−オキソ−２Ｈ−テトラヒドロ１，３，４−オキサジアジン−４−カルボキシレート（化合物番号ＩＩ−ｇｏ０１）の合成（製造法１−１ａ）
化合物番号ＩＩ−ａ０１の合成法に記載の手順に従って、中間体ｉａ−０２の替わりにｉｇ−０２（８．３６ｇ）、４−クロロブチリルクロリドの替わりにクロロぎ酸−２−クロロエチル（４．０８ｇ、ＴＣＩ）を用い、反応させ処理することにより標記化合物（化合物番号ＩＩ−ｇｏ０１；８．４２ｇ）を得た。Ｍａｓｓ（ＦＡＢ−ＭＳ）：３９３（Ｍ+＋１）、測定条件；Ｃ法。
＜実施例ＩＩ−ｇｏ０２＞
４−［３−（２−オキソ−２Ｈ−テトラヒドロ−１，３，４−オキサジアジン−３−イル）プロピル］安息香酸エチル（化合物番号ＩＩ−ｇｏ０２）の合成（製造法１−１ｂ）
化合物番号ＩＩ−ａ０２の合成法に記載の手順に従って、化合物番号ＩＩ−ａ０１の替わりにＩＩ−ｇｏ０１（８．４２ｇ）を用い、反応させ処理することにより標記化合物（化合物番号ＩＩ−ｇ０２；６．４４ｇ）を得た。Ｍａｓｓ（ＬＣＭＳ）：２９３（Ｍ+＋１）、ＲＴ＝３．８９。
＜実施例ＩＩ−ｈ０１＞
ｔ−ブチル２−｛３−［５−（メトキシカルボニル）フラン−２−イル］プロピル）−３−オキソテトラヒドロピリダジン−１−カルボキシレート
５−（２−ホルミルエチル）フラン−２−カルボン酸メチル（中間体ｉｈ−０１）の合成（製造法ｉｂ−４）
５−ブロモ−２−フランカルボン酸メチルエステル（８１６ｍｇ、ＭＡＹＢ）のＤＭＦ（３ｍｌ）溶液にテトラｎ−ブチルアンモニウムクロリド（１．１ｇ、ＴＣＩ）、炭酸水素ナトリウム（６８８ｍｇ）、酢酸パラジウム（１０．４ｍｇ、ＷＡＫＯ）、及びアリルアルコール（３４６ｍｇ、ＴＣＩ）を加え６０℃で２０時間攪拌した。反応溶液に蒸留水（３０ｍｌ）、酢酸エチル（２０ｍｌ）を加え不溶物をろ取し、ろ液を酢酸エチル（５０ｍｌ×２）で抽出した。有機層をあわせて飽和食塩水で洗浄し乾燥後ろ液を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｆｌａｓｈ、ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、標記化合物（中間体ｉｈ−０１；２０４ｍｇ）を得た。
ｔ−ブチル２−｛３−［５−（メトキシカルボニル）フラン−２−イル］プロピル｝ヒドラジンカルボキシレート（中間体ｉｈ−０２）の合成（製造法ｉｂ−３）
ジャーナル・オブ・オーガニックケミストリー６８巻１８号６８９９ページ記載の手順に従って、１−［（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−オキソペンタン−２−イル］アセテートの替わりに中間体ｉｈ−０１（２０４ｍｇ）を用い、反応させ処理することにより標記化合物（中間体ｉｈ−０２；１１８ｍｇ）を得た。
ｔ−ブチル２−｛３−［５−（メトキシカルボニル）フラン−２−イル］プロピル｝−３−オキソテトラヒドロピリダジン−１−カルボキシレート（化合物番号ＩＩ−ｈ０１）の合成（製造法１−１ａ）
化合物番号ＩＩ−ａ０１の合成法に記載の手順に従って、中間体ｉａ−０２の替わりにｉｈ−０２（１１８ｍｇ）を用い、反応させ処理することにより標記化合物（化合物番号ＩＩ−ｈ０１；７６ｍｇ）を得た。Ｍａｓｓ（ＬＣＭＳ）：３６７（Ｍ+＋１）、ＲＴ＝４．０２（ＬＣＭＳ測定条件；Ｂ法）。
＜実施例ＩＩ−ｈ０２＞
５−（３−（６−オキソテトラヒドロピリダジン−１−イル）プロピル）フラン−２−カルボン酸メチル（化合物番号ＩＩ−ｈ０２）の合成（製造法１−１ｂ）
化合物番号ＩＩ−ａ０２の合成法に記載の手順に従って、化合物番号ＩＩ−ａ０１の替わりにＩＩ−ｈ０１（７６ｍｇ）を用い、反応させ処理することにより標記化合物（化合物番号ＩＩ−ｈ０２；４０ｍｇ）を得た。Ｍａｓｓ（ＬＣＭＳ）：２９１（Ｍ+＋１）、ＲＴ＝２．７３（ＬＣＭＳ測定条件；Ｂ法）。
＜実施例ＩＩ−ｉ０１＞
２−［２−（ベンジルオキシ）エトキシ］イソニコチン酸エチル（中間体ｉｉ−０１）の合成（製法ｉｄ−１）
エチル ２−ブロモイソニコチネート（５７５ｍｇ、ＭＡＴＲＩＸ）のＴＨＦ（２５ｍｌ）溶液にエチレングリコール モノベンジルエーテル（７１０μｌ、ＴＣＩ）を加え、０℃に冷却し、カリウム−ｔ−ブトキシド（４２０ｍｇ、ＴＣＩ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物に精製水（１５ｍｌ）を加えて、酢酸エチル（３０ｍｌ×２）で抽出した。有機層をあわせて飽和食塩水で洗浄し乾燥後、減圧下溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｆｌａｓｈ、ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製し、標記化合物（中間体ｉｉ−０１）を得た。
２−（２−ヒドロキシエトキシ）イソニコチン酸エチル（中間体ｉｉ−０２）の合成（製法ｉｄ−２）
中間体ｉｉ−０１のメタノール（１０．８ｍｌ）、酢酸エチル（２．２ｍｌ）混合溶液に、Ｐｄ／Ｃ（３９ｍｇ、Ｍｅｒｃｋ）を加え、濃塩酸を２滴滴下し、水素雰囲気下室温で１８時間攪拌した。セライトろ過し、減圧下溶媒を留去し、標記化合物（中間体ｉｉ−０２）を得た。
２−（２−ブロモエトキシ）イソニコチン酸エチル（中間体ｉｉ−０３）の合成（製法ｉｄ−３）
中間体ｉｉ−０２のジクロロメタン（２６ｍｌ）溶液にトリフェニルホスフィンポリスチレン（３．５４ｇ、ＮＯＶＡＢＩＯＣＨＥＭ）、四臭化炭素（６４５ｍｇ、ＴＣＩ）を加えて、５０℃で１時間攪拌した。反応混合物をろ過し、減圧下溶媒を留去し、標記化合物（中間体ｉｉ−０３）を得た。
ｔ−ブチル２−｛２−［（４−メトキシカルボニル）ピリジル］オキシエチル｝ヒドラジンカルボキシレート（中間体ｉｉ−０４）の合成（製法ｉａ−２）
中間体ｉａ−０２の合成法に記載の手順に従って、中間体ｉａ−０１の替わりに中間体ｉｉ−０３を用い、反応させ処理することにより標記化合物（中間体ｉｉ−０４）を得た。
ｔ−ブチル２−｛２−［（４−メトキシカルボニル）ピリジル］オキシエチル｝−３−オキソテトラヒドロピリダジン−１−カルボキシレート（化合物番号ＩＩ−ｉ０１）の合成（製法１−１ａ）
化合物番号ＩＩ−ａ０１の合成法に記載の手順に従って、中間体ｉａ−０２の替わりに中間体ｉｉ−０４を用い、反応させ処理することにより標記化合物（化合物番号ＩＩ−ｉ０１；７３．４ｍｇ）を得た。Ｍａｓｓ（ＬＣＭＳ）：３９４（Ｍ+＋１）、ＲＴ＝３．７４（ＬＣＭＳ測定条件；Ｂ法）。
＜実施例ＩＩ−ｉ０２＞
２−［２−（６−オキソテトラヒドロピリダジン−１−イル）エトキシ］イソニコチン酸エチル（化合物番号ＩＩ−ｉ０２）の合成（製法１−１ｂ）
化合物番号ＩＩ−ａ０２の合成法に記載の手順に従って、化合物番号ＩＩ−ａ０１の替わりに化合物番号ＩＩ−ｉ０１（７３．４ｍｇ）を用い、反応させ処理することにより標記化合物（化合物番号ＩＩ−ｉ０２；３８．１ｍｇ）を得た。Ｍａｓｓ（ＬＣＭＳ）：２９４（Ｍ+＋１）、ＲＴ＝３．１６（ＬＣＭＳ測定条件；Ａ法）。
＜実施例ＩＩ−ｊ０１＞
ｔ−ブチル ２−［４−（ベンジルオキシ）ブチル］ヒドラジン−１−カルボキシレート（中間体ｉｊ−０２）の合成（製造法ｉａ−２）
中間体ｉａ−０２の合成法に記載の手順に従って、中間体ｉａ−０１の替わりにベンジル４−ブロモブチルエーテル（１．２ｇ、ＡＬＤ）を用い、反応させ処理することにより標記化合物の粗生成物（中間体ｉｊ−０２；１．３３ｇ）を得た。
ｔ−ブチル ２−［４−（ベンジルオキシ）ブチル］−３−オキソテトラヒドロピリダジン−１−カルボキシレート（実施例ＩＩ−j０1）の合成（製造法１−１ａ）
化合物番号ＩＩ−ａ０１の合成法に記載の手順に従って、中間体ｉａ−０２の替わりにｉｊ−０２（１．３３ｇ）を用い、反応させ処理することにより標記化合物（化合物番号ＩＩ−ｊ０１；７０４ｍｇ）を得た。Ｍａｓｓ（ＬＣＭＳ）：３６３（Ｍ+＋１）、ＲＴ＝４．７６（ＬＣＭＳ測定条件；Ｂ法）。
＜実施例ＩＩ−ｊ０２＞
１−ベンジルオキシ−４−（６−オキソテトラヒドロピリダジン−１−イル）ブタン（実施例ＩＩ−j０２）の合成（製造法１−１ｂ）
化合物番号ＩＩ−ａ０２の合成法に記載の手順に従って、化合物番号ＩＩａ−０１の替わりにＩＩ−ｊ０１（７０４ｍｇ）を用い、反応させ処理することにより標記化合物（化合物番号ＩＩ−ｊ０２；３９１ｍｇ）を得た。Ｍａｓｓ（ＬＣＭＳ）：２６３（Ｍ+＋１）、ＲＴ＝３．２２（ＬＣＭＳ測定条件；Ｂ法）。
＜実施例ＩＩ−ｋ０１＞
２−［４−（ブロモメチル）フェニル］酢酸（中間体ｉｋ−００）の合成（製造法１−１ｎ）
国際公開第ＷＯ００／０３９８０号パンフレットに記載の手順に従って、ｍ−トリル酢酸の替わりにｐ−トリル酢酸（１０ｇ、ＴＣＩ）を用い、反応させ処理することにより標記化合物（中間体ｉｋ−００；４．７ｇ）を得た。
２−［４−（ブロモメチル）フェニル］酢酸メチル（中間体ｉｋ−０１）の合成（製造法ｉａ−１）
中間体ｉａ−０１の合成法に記載の手順に従って、４−（２−ブロモエチル）安息香酸の替わりに中間体ｉｋ−００（４．７ｇ）を用い、反応させ処理することにより標記化合物（中間体ｉｋ−０１；４．７ｇ）を得た。
ｔ−ブチル ２−［４−（２−メトキシ−２−オキソエチル）ベンジル］ヒドラジン−１−カルボキシレート（中間体ｉｋ−０２）の合成（製造法ｉａ−２）
中間体ｉａ−０２の合成法に記載の手順に従って、中間体ｉａ−０１の替わりに中間体ｉｋ−０１（２．０ｇ）を用い、反応させ処理することにより標記化合物（中間体ｉｋ−０２；６１１ｍｇ）を得た。
ｔ−ブチル ２−［４−（２−メトキシ−２−オキソエチル）ベンジル］−３−オキソテトラヒドロピリダジン−１−カルボキシレート（化合物番号ＩＩ−ｋ０１）の合成（製造法１−１ａ）
化合物番号ＩＩ−ａ０１の合成法に記載の手順に従って、中間体ｉａ−０２の替わりにｉｋ−０２（６１１ｍｇ）を用い、反応させ処理することにより標記化合物（化合物番号ＩＩ−ｋ０１；２１９ｍｇ）を得た。Ｍａｓｓ（ＬＣＭＳ）：３６３（Ｍ+＋１）、ＲＴ＝４．２６（ＬＣＭＳ測定条件；Ｂ法）。
＜実施例ＩＩ−ｋ０２＞
２−｛４−［（６−オキソテトラヒドロピリダジン−１−イル）メチル］フェニル｝酢酸メチル（化合物番号ＩＩ−ｋ０２）の合成（製造法１−１ｂ）
化合物番号ＩＩ−ａ０２の合成法に記載の手順に従って、化合物番号ＩＩ−ａ０１の替わりにＩＩ−ｋ０１（２１９ｍｇ）を用い、反応させ処理することにより標記化合物（化合物番号ＩＩ−ｋ０２；１５２ｍｇ）を得た。Ｍａｓｓ（ＬＣＭＳ）：２６３（Ｍ+＋１）、ＲＴ＝３．３７。
＜実施例ＩＩ−ｌ０１＞
２−［３−（ブロモメチル）フェニル］酢酸メチル（中間体ｉｌ−０１）の合成（製造法ｉａ−１）
中間体ｉａ−０１の合成法に記載の手順に従って、４−（２−ブロモエチル）安息香酸の替わりに国際公開第ＷＯ００／０３９８０号パンフレットに記載の手順に従って合成した２−［３−（ブロモメチル）フェニル］酢酸（５００ｍｇ）を用い、反応させ処理することにより標記化合物（中間体ｉｌ−０１；４７１ｍｇ）を得た。
ｔ−ブチル ２−［３−（２−メトキシ−２−オキソエチル）ベンジル］ヒドラジン−１−カルボキシレート（中間体ｉｌ−０２）の合成（製造法ｉａ−２）
中間体ｉａ−０２の合成法に記載の手順に従って、中間体ｉａ−０１の替わりに中間体ｉｌ−０１（４７１ｍｇ）を用い、反応させ処理することにより標記化合物（中間体ｉｌ−０２；１２１ｍｇ）を得た。
ｔ−ブチル ２−［３−（２−メトキシ−２−オキソエチル）ベンジル］−３−オキソテトラヒドロピリダジン−１−カルボキシレート（化合物番号ＩＩ−ｌ０１）の合成（製造法１−１ａ）
化合物番号ＩＩ−ａ０１の合成法に記載の手順に従って、中間体ｉａ−０２の替わりにｉｌ−０２（１２１ｍｇ）を用い、反応させ処理することにより標記化合物（化合物番号ＩＩ−ｌ０１；５８ｍｇ）を得た。Ｍａｓｓ（ＬＣＭＳ）：３６３（Ｍ+＋１）、ＲＴ＝４．０９（ＬＣＭＳ測定条件；Ｂ法）。
＜実施例ＩＩ−ｌ０２＞
２−｛３−［（６−オキソテトラヒドロピリダジン−１−イル）メチル］フェニル｝酢酸メチル（化合物番号ＩＩ−ｌ０２）の合成（製造法１−１ｂ）
化合物番号ＩＩ−ａ０２の合成法に記載の手順に従って、化合物番号ＩＩ−ａ０１の替わりにＩＩ−ｌ０１（５８ｍｇ）を用い、反応させ処理することにより標記化合物（化合物番号ＩＩ−ｌ０２；３３ｍｇ）を得た。Ｍａｓｓ（ＬＣＭＳ）：２６３（Ｍ+＋１）、ＲＴ＝２．７３（ＬＣＭＳ測定条件；Ｂ法）。
＜実施例ＩＩ−ｍ０１＞
３−ｐ−トリルアクリル酸エチル（中間体ｉｍ−００）の合成（製造法ｐｂ−１）
中間体ｐｂ−１の合成法に記載の手順に従って、１−インダノンの替わりにｐ−トルアルデヒド（３．０ｇ、ＡＤＬ）を用い、反応させ処理することにより標記化合物（中間体ｉｍ−００；４．８ｇ）を得た。
３−［４−（ブロモメチル）フェニル］アクリル酸エチル（中間体ｉｍ−０１）の合成（製造法１−１ｎ）
国際公開第ＷＯ００／０３９８０号パンフレットに記載の手順に従って、ｍ−トリル酢酸の替わりに中間体ｉｍ−００（４．８ｇ）を用い、反応させ処理することにより標記化合物（中間体ｉｍ−０１；３．４５ｇ）を得た。
ｔ−ブチル ２−［４−（３−エトキシ−３−オキソプロプ−１−エニル）ベンジル］ヒドラジン−１−カルボキシレート（中間体ｉｍ−０２）の合成（製造法ｉａ−２）
中間体ｉａ−０２の合成法に記載の手順に従って、中間体ｉａ−０１の替わりに中間体ｉｍ−０１（３．４５ｇ）を用い、反応させ処理することにより標記化合物（中間体ｉｍ−０２；１．１７ｇ）を得た。
ｔ−ブチル ２−［４−（３−エトキシ−３−オキソプロプ−１−エニル）ベンジル］−３−オキソテトラヒドロピリダジン−１−カルボキシレート（実施例ＩＩ−ｍ０１）の合成（製造法１−１ａ）
化合物番号ＩＩ−ａ０１の合成法に記載の手順に従って、中間体ｉａ−０２の替わりにｉｍ−０２（１．１７ｇ）を用い、反応させ処理することにより標記化合物（化合物番号ＩＩ−ｍ０１；１．５ｇ）を得た。Ｍａｓｓ（ＬＣＭＳ）：３８９（Ｍ+＋１）、ＲＴ＝４．６６（ＬＣＭＳ測定条件；Ｂ法）。
＜実施例ＩＩ−ｍ０２＞
３−｛４−［（６−オキソテトラヒドロピリダジン−１−イル）メチル］フェニル｝アクリル酸エチル（実施例ＩＩ−ｍ０２）の合成（製造法１−１ｂ）
化合物番号ＩＩ−ａ０２の合成法に記載の手順に従って、化合物番号ＩＩ−ａ０１の替わりにＩＩ−ｍ０１（１．５ｇ）を用い、反応させ処理することにより標記化合物（化合物番号ＩＩ−ｍ０２；１．２ｇ）を得た。Ｍａｓｓ（ＬＣＭＳ）：２８９（Ｍ+＋１）、ＲＴ＝３．３６（ＬＣＭＳ測定条件；Ｂ法）。
＜実施例ＩＩ−ｏ０１＞
３−ｍ−トリルアクリル酸エチル（中間体ｉｏ−００）の合成（製造法ｐｂ−１）
中間体ｐｂ−１の合成法に記載の手順に従って、１−インダノンの替わりにｍ−トルアルデヒド（３．０ｇ、ＡＬＤ）を用い、反応させ処理することにより標記化合物（中間体ｉｏ−００；４．８ｇ）を得た。
３−［３−（ブロモメチル）フェニル］アクリル酸エチル（中間体ｉｏ−０１）の合成（製造法１−１ｎ）
国際公開第ＷＯ００／０３９８０号パンフレットに記載の手順に従って、ｍ−トリル酢酸の替わりに中間体ｉｏ−００（１．０ｇ）を用い、反応させ処理することにより標記化合物（中間体ｉｏ−０１；１８４ｍｇ）を得た。
ｔ−ブチル ２−［３−（３−エトキシ−３−オキソプロプ−１−エニル）ベンジル］ヒドラジン−１−カルボキシレート（中間体ｉｏ−０２）の合成（製造法ｉａ−２）
中間体ｉａ−０２の合成法に記載の手順に従って、中間体ｉａ−０１の替わりに中間体ｉｏ−０１（１８４ｍｇ）を用い、反応させ処理することにより標記化合物（中間体ｉｏ−０２；１１６ｍｇ）を得た。
ｔ−ブチル ２−［３−（３−エトキシ−３−オキソプロプ−１−エニル）ベンジル］−３−オキソテトラヒドロピリダジン−１−カルボキシレート（実施例ＩＩ−ｏ０１）の合成（製造法１−１ａ）
化合物番号ＩＩ−ａ０１の合成法に記載の手順に従って、中間体ｉａ−０２の替わりにｉｏ−０２（１１６ｍｇ）を用い、反応させ処理することにより標記化合物（化合物番号ＩＩ−ｏ０１；６２ｍｇ）を得た。Ｍａｓｓ（ＬＣＭＳ）：３８９（Ｍ+＋１）、ＲＴ＝４．９３（ＬＣＭＳ測定条件；Ｂ法）。
＜実施例ＩＩ−ｏ０２＞
３−｛３−［（６−オキソテトラヒドロピリダジン−１−イル）メチル］フェニル｝アクリル酸エチル（実施例ＩＩ−ｏ０２）の合成（製造法１−１ｂ）
化合物番号ＩＩ−ａ０２の合成法に記載の手順に従って、化合物番号ＩＩ−ａ０１の替わりにＩＩ−ｏ０１（６２ｍｇ）を用い、反応させ処理することにより標記化合物（化合物番号ＩＩ−ｏ０２；４３ｍｇ）を得た。Ｍａｓｓ（ＬＣＭＳ）：２８９（Ｍ+＋１）、ＲＴ＝３．８４。
＜実施例ＩＣＯ−Ｅ００１＞
２−｛３−［（２−｛３−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ブチル｝−６−オキソテトラヒドロピリダジン−１−イル）メチル］フェニルオキシ｝酢酸メチル（化合物番号ＩＣＯ−Ｅ００１）の合成（製造法１−１ｇ）
化合物番号ＩＡＯ−Ｅ００５の合成法に記載の手順に従って、３−メトキシフェニル酢酸の替わりに３−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸（５２４ｍｇ）、及び化合物番号ＩＩ−ａ０２の替わりにＩＩ−ｃ０２（１４３ｍｇ）を用い、反応させ処理することにより標記化合物（化合物番号ＩＣＯ−Ｅ００１；９２ｍｇ）を得た。Ｍａｓｓ（ＬＣＭＳ）：４９３（Ｍ+＋１）、ＲＴ＝４．３３（ＬＣＭＳ測定条件；Ｂ法）。
＜実施例ＩＣＨ−Ｅ００１＞
２−｛３−［（２−｛３−ヒドロキシ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ブチル｝−６−オキソテトラヒドロピリダジン−１−イル）メチル］フェニルオキシ｝酢酸メチル（化合物番号ＩＣＨ−Ｅ００１）の合成（製造法１−１ｄ）
化合物番号ＩＡＨ−Ｅ００１の合成法に記載の手順に従って、化合物番号ＩＡＯ−Ｅ００１の替わりにＩＣＯ−Ｅ００１（９２ｍｇ）を用い、反応させ処理することにより標記化合物（化合物番号ＩＣＨ−Ｅ００１）を得た。Ｍａｓｓ（ＬＣＭＳ）：４９５（Ｍ+＋１）、ＲＴ＝４．２６（ＬＣＭＳ測定条件；Ｂ法）。
＜実施例ＩＣＨ−Ｈ００１＞
２−｛３−［（２−｛３−ヒドロキシ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ブチル｝−６−オキソテトラヒドロピリダジン−１−イル）メチル］フェニルオキシ｝酢酸（化合物番号ＩＣＨ−Ｈ００１）の合成（製造法１−１ｅ）
化合物番号ＩＡＨ−Ｈ００１の合成法に記載の手順に従って、化合物番号ＩＡＨ−Ｅ００１の替わりに上記実施例で得られたＩＣＨ−Ｅ００１を用い、反応させ処理することにより標記化合物（化合物番号ＩＣＨ−Ｈ００１；４ｍｇ）を得た。Ｍａｓｓ（ＬＣＭＳ）：４８１（Ｍ+＋１）、ＲＴ＝４．２６。
＜実施例ＩＤＯ−Ｅ００１＞
３−［２−（２−｛３−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ブチル｝−６−オキソテトラヒドロピリダジン−１−イル）エチルオキシ］安息香酸メチル（化合物番号ＩＤＯ−Ｅ００１）の合成（製造法１−１ｇ）
化合物番号ＩＡＯ−Ｅ００５の合成法に記載の手順に従って、３−メトキシフェニル酢酸の替わりに３−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸（１．１ｇ）、及び化合物番号ＩＩ−ａ０２の替わりにＩＩ−ｄ０２（３００ｍｇ）を用い、反応させ処理することにより標記化合物（化合物番号ＩＤＯ−Ｅ００１；３５ｍｇ）を得た。Ｍａｓｓ（ＬＣＭＳ）：４９３（Ｍ+＋１）、ＲＴ＝４．６０（ＬＣＭＳ測定条件；Ｂ法）。
＜実施例ＩＤＨ−Ｅ００１＞
３−［２−（２−｛３−ヒドロキシ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ブチル｝−６−オキソテトラヒドロピリダジン−１−イル）エチルオキシ］安息香酸メチル（化合物番号ＩＤＨ−Ｅ００１）の合成（製造法１−１ｄ）
化合物番号ＩＡＨ−Ｅ００１の合成法に記載の手順に従って、化合物番号ＩＡＯ−Ｅ００１の替わりにＩＤＯ−Ｅ００１（３５ｍｇ）を用い、反応させ処理することにより標記化合物（化合物番号ＩＤＨ−Ｅ００１）を得た。Ｍａｓｓ（ＬＣＭＳ）：４９５（Ｍ+＋１）、ＲＴ＝４．４８（ＬＣＭＳ測定条件；Ｂ法）。
＜実施例ＩＤＨ−Ｈ００１＞
３−［２−（２−｛３−ヒドロキシ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ブチル｝−６−オキソテトラヒドロピリダジン−１−イル）エチルオキシ］安息香酸（化合物番号ＩＤＨ−Ｈ００１）の合成（製造法１−１ｅ）
化合物番号ＩＡＨ−Ｈ００１の合成法に記載の手順に従って、化合物番号ＩＡＨ−Ｅ００１の替わりに上記実施例で得られたＩＤＨ−Ｅ００１を用い、反応させ処理することにより標記化合物（化合物番号ＩＤＨ−Ｈ００１；９ｍｇ）を得た。Ｍａｓｓ（ＬＣＭＳ）：４８１（Ｍ+＋１）、ＲＴ＝４．２７。
＜実施例ＩＤＯ−Ｅ００２〜ＩＤＨ−Ｈ００７＞
化合物番号ＩＤＯ−Ｅ００２〜ＩＤＨ−Ｈ００７の製造についてはＴａｂｌｅ−Ｄ−１に示した。Ｔａｂｌｅ中の記号の意味については前述と同義である。
「Ｖ」、「ＲD1」、「Ｅ」、「Ｗ」は次式；
Figure 2006080323
 で示される一般式（Ｉ−Ｅｘｐ−Ｄ）の式中の置換基及び官能基を示す。
「ＬＣＭＳ」は液体クロマトグラフ質量分析スペクトルのデータを示し、「ＲＴｉｍｅ」の欄には液体クロマトの保持時間を記した。「Ｍａｓｓ」の欄にはマススペクトルのデータを記した。「Ｍｅｔｈｏｄ」の欄には先述の液体クロマトグラフ質量分析スペクトルの測定条件を示した。
Figure 2006080323
＜実施例ＩＥＯ−Ｅ００１＞
４−［２−（２−｛３−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ブチル｝−６−オキソテトラヒドロピリダジン−１−イル）エチルオキシ］安息香酸メチル（化合物番号ＩＥＯ−Ｅ００１）の合成（製造法１−１ｇ）
化合物番号ＩＡＯ−Ｅ００５の合成法に記載の手順に従って、３−メトキシフェニル酢酸の替わりに３−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸（１．１ｇ）、及び化合物番号ＩＩ−ａ０２の替わりにＩＩ−ｅ０２（３００ｍｇ）を用い、反応させ処理することにより標記化合物（化合物番号ＩＥＯ−Ｅ００１；１２２ｍｇ）を得た。Ｍａｓｓ（ＬＣＭＳ）：４９３（Ｍ+＋１）、ＲＴ＝４．４９（ＬＣＭＳ測定条件；Ｂ法）。
＜実施例ＩＥＨ−Ｅ００１＞
４−［２−（２−｛３−ヒドロキシ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ブチル｝−６−オキソテトラヒドロピリダジン−１−イル）エチルオキシ］安息香酸メチル（化合物番号ＩＥＨ−Ｅ００１）の合成（製造法１−１ｄ）
化合物番号ＩＡＨ−Ｅ００１の合成法に記載の手順に従って、化合物番号ＩＡＯ−Ｅ００１の替わりにＩＥＯ−Ｅ００１（１２２ｍｇ）を用い、反応させ処理することにより標記化合物（化合物番号ＩＥＨ−Ｅ００１）を得た。Ｍａｓｓ（ＬＣＭＳ）：４９５（Ｍ+＋１）、ＲＴ＝４．４４（ＬＣＭＳ測定条件；Ｂ法）。
＜実施例ＩＥＨ−Ｈ００１＞
４−［２−（２−｛３−ヒドロキシ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ブチル｝ −６−オキソテトラヒドロピリダジン−１−イル）エチルオキシ］安息香酸（化合物番号ＩＥＨ−Ｈ００１）の合成（製造法１−１ｅ）
化合物番号ＩＡＨ−Ｈ００１の合成法に記載の手順に従って、化合物番号ＩＡＨ−Ｅ００１の替わりに上記実施例で得られたＩＥＨ−Ｅ００１を用い、反応させ処理することにより標記化合物（化合物番号ＩＥＨ−Ｈ００１；７６ｍｇ）を得た。Ｍａｓｓ（ＬＣＭＳ）：４８１（Ｍ+＋１）、ＲＴ＝４．１８。
＜実施例ＩＦＯ−Ｅ００１＞
３−［３−（２−｛３−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ブチル｝−６−オキソテトラヒドロピリダジン−１−イル）プロピル］安息香酸メチル（化合物番号ＩＦＯ−Ｅ００１）の合成（製造法１−１ｇ）
化合物番号ＩＡＯ−Ｅ００５の合成法に記載の手順に従って、３−メトキシフェニル酢酸の替わりに３−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸（８２２ｍｇ）、及び化合物番号ＩＩ−ａ０２の替わりにＩＩ−ｆ０２（２３４ｍｇ）を用い、反応させ処理することにより標記化合物（化合物番号ＩＦＯ−Ｅ００１；１１１ｍｇ）を得た。Ｍａｓｓ（ＬＣＭＳ）：５０５（Ｍ+＋１）、ＲＴ＝５．０８（ＬＣＭＳ測定条件；Ｂ法）。
＜実施例ＩＦＨ−Ｅ００１＞
３−［３−（２−｛３−ヒドロキシ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ブチル｝−６−オキソテトラヒドロピリダジン−１−イル）プロピル］安息香酸メチル（化合物番号ＩＦＨ−Ｅ００１）の合成（製造法１−１ｄ）
化合物番号ＩＡＨ−Ｅ００１の合成法に記載の手順に従って、化合物番号ＩＡＯ−Ｅ００１の替わりにＩＦＯ−Ｅ００１（１１１ｍｇ）を用い、反応させ処理することにより標記化合物（化合物番号ＩＦＨ−Ｅ００１）を得た。Ｍａｓｓ（ＬＣＭＳ）：５０７（Ｍ+＋１）、ＲＴ＝４．９８。
＜実施例ＩＦＨ−Ｈ００１＞
３−［３−（２−｛３−ヒドロキシ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ブチル｝−６−オキソテトラヒドロピリダジン−１−イル）プロピル］安息香酸（化合物番号ＩＦＨ−Ｈ００１）の合成（製造法１−１ｅ）
化合物番号ＩＡＨ−Ｈ００１の合成法に記載の手順に従って、化合物番号ＩＡＨ−Ｅ００１の替わりに上記実施例で得られたＩＦＨ−Ｅ００１を用い、反応させ処理することにより標記化合物（化合物番号ＩＦＨ−Ｈ００１；９２ｍｇ）を得た。Ｍａｓｓ（ＬＣＭＳ）：４７９（Ｍ+＋１）、ＲＴ＝４．３３。
＜実施例ＩＧＯ−Ｅ００１＞
４−［３−（２−｛３−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ブチル｝−６−オキソテトラヒドロピリダジン−１−イル）プロピル］安息香酸メチル（化合物番号ＩＧＯ−Ｅ００１）の合成（製造法１−１ｇ）
化合物番号ＩＡＯ−Ｅ００５の合成法に記載の手順に従って、３−メトキシフェニル酢酸の替わりに３−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸（８２２ｍｇ）、及び化合物番号ＩＩ−ａ０２の替わりにＩＩ−ｇ０２（２３４ｍｇ）を用い、反応させ処理することにより標記化合物（化合物番号ＩＧＯ−Ｅ００１；２１１ｍｇ）を得た。Ｍａｓｓ（ＬＣＭＳ）：５０５（Ｍ+＋１）、ＲＴ＝５．０４。
＜実施例ＩＧＨ−Ｅ００１＞
４−［３−（２−｛３−ヒドロキシ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ブチル｝−６−オキソテトラヒドロピリダジン−１−イル）プロピル］安息香酸メチル（化合物番号ＩＧＨ−Ｅ００１）の合成（製造法１−１ｄ）
化合物番号ＩＡＨ−Ｅ００１の合成法に記載の手順に従って、化合物番号ＩＡＯ−Ｅ００１の替わりにＩＧＯ−Ｅ００１（２１１ｍｇ）を用い、反応させ処理することにより標記化合物（化合物番号ＩＧＨ−Ｅ００１）を得た。Ｍａｓｓ（ＬＣＭＳ）：５０７（Ｍ+＋１）、ＲＴ＝４．９６。
＜実施例ＩＧＨ−Ｈ００１＞
４−［３−（２−｛３−ヒドロキシ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ブチル｝−６−オキソテトラヒドロピリダジン−１−イル）プロピル］安息香酸（化合物番号ＩＧＨ−Ｈ００１）の合成（製造法１−１ｅ）
化合物番号ＩＡＨ−Ｈ００１の合成法に記載の手順に従って、化合物番号ＩＡＨ−Ｅ００１の替わりに上記実施例で得られたＩＧＨ−Ｅ００１を用い、反応させ処理することにより標記化合物（化合物番号ＩＧＨ−Ｈ００１；７７ｍｇ）を得た。Ｍａｓｓ（ＬＣＭＳ）：４７９（Ｍ+＋１）、ＲＴ＝４．２５。
＜実施例ＩＧＯ−Ｅ００２〜ＩＧＨ−Ｈ０１０＞
化合物番号ＩＧＯ−Ｅ００２〜ＩＧＨ−Ｈ０１０の製造についてはＴａｂｌｅ−Ｇ−１〜Ｇ−２に示した。Ｔａｂｌｅ中の記号の意味については前述と同義である。
「Ｖ」、「ＲD1」、「Ｅ」、「Ｗ」は次式；
Figure 2006080323
 で示される一般式（Ｉ−Ｅｘｐ−Ｇ）の式中の置換基及び官能基を示す。
「ＬＣＭＳ」は液体クロマトグラフ質量分析スペクトルのデータを示し、「ＲＴｉｍｅ」の欄には液体クロマトの保持時間を記した。「Ｍａｓｓ」の欄にはマススペクトルのデータを記した。「Ｍｅｔｈｏｄ」の欄には先述の液体クロマトグラフ質量分析スペクトルの測定条件を示した。
Figure 2006080323
Figure 2006080323
＜実施例ＩＨＯ−Ｅ００１＞
５−［３−（２−｛３−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ブチル｝−６−オキソテトラヒドロピリダジン−１−イル）プロピル］フラン−２−カルボン酸メチル（化合物番号ＩＨＯ−Ｅ００１）の合成（製造法１−１ｇ）
化合物番号ＩＡＯ−Ｅ００５の合成法に記載の手順に従って、３−メトキシフェニル酢酸の替わりに３−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸（１５３ｍｇ）、及び化合物番号ＩＩ−ａ０２の替わりにＩＩ−ｈ０２（４０ｍｇ）を用い、反応させ処理することにより標記化合物（化合物番号ＩＨＯ−Ｅ００１；５８ｍｇ）を得た。Ｍａｓｓ（ＬＣＭＳ）：４８１（Ｍ+＋１）、ＲＴ＝４．５７。
＜実施例ＩＨＨ−Ｅ００１＞
５−［３−（２−｛３−ヒドロキシ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ブチル｝−６−オキソテトラヒドロピリダジン−１−イル）プロピル］フラン−２−カルボン酸メチル（化合物番号ＩＨＨ−Ｅ００１）の合成（製造法１−１ｄ）
化合物番号ＩＡＨ−Ｅ００１の合成法に記載の手順に従って、化合物番号ＩＡＯ−Ｅ００１の替わりにＩＨＯ−Ｅ００１（５８ｍｇ）を用い、反応させ処理することにより標記化合物（化合物番号ＩＨＨ−Ｅ００１）を得た。Ｍａｓｓ（ＬＣＭＳ）：４８３（Ｍ+＋１）、ＲＴ＝４．４６。
＜実施例ＩＨＨ−Ｈ００１＞
５−［３−（２−｛３−ヒドロキシ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ブチル｝−６−オキソテトラヒドロピリダジン−１−イル）プロピル］フラン−２−カルボン酸（化合物番号ＩＨＨ−Ｈ００１）の合成（製造法１−１ｅ）
化合物番号ＩＡＨ−Ｈ００１の合成法に記載の手順に従って、化合物番号ＩＡＨ−Ｅ００１の替わりに上記実施例で得られたＩＨＨ−Ｅ００１を用い、反応させ処理することにより標記化合物（化合物番号ＩＨＨ−Ｈ００１；１８ｍｇ）を得た。Ｍａｓｓ（ＬＣＭＳ）：４６９（Ｍ+＋１）、ＲＴ＝４．０７。
＜実施例ＩＩＯ−Ｅ００１＞
２−（２−｛２−［３−オキソ−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ブチル］−６−オキソテトラヒドロピリダジン−１−イル｝エトキシ）イソニコチン酸エチル（化合物番号ＩＩＯ−Ｅ００１）の合成（製造法１−１ｇ）
化合物番号ＩＡＯ−Ｅ００５の合成法に記載の手順に従って、３−メトキシフェニル酢酸の替わりに３−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸（４７６ｍｇ）、及び化合物番号ＩＩ−ａ０２の替わりにＩＩ−ｉ０２（５６．４ｍｇ）を用い、反応させ処理することにより標記化合物（化合物番号ＩＩＯ−Ｅ００１；６８．５ｍｇ）を得た。Ｍａｓｓ（ＬＣＭＳ）：５０８（Ｍ+＋１）、ＲＴ＝４．１６（ＬＣＭＳ測定条件；Ｂ法）。
＜実施例ＩＩＨ−Ｅ００１＞
２−（２−｛２−［３−ヒドロキシ−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ブチル］−６−オキソテトラヒドロピリダジン−１−イル｝エトキシ）イソニコチン酸エチル（化合物番号ＩＩＨ−Ｅ００１）の合成（製造法１−１ｄ）
化合物番号ＩＡＨ−Ｅ００１の合成法に記載の手順に従って、化合物番号ＩＡＯ−Ｅ００１の替わりにＩＩＯ−Ｅ００１（６８．５ｍｇ）を用い、反応させ処理することにより標記化合物（化合物番号ＩＩＨ−Ｅ００１；６８．４ｍｇ）を得た。Ｍａｓｓ（ＬＣＭＳ）：５１０（Ｍ+＋１）、ＲＴ＝３．９２（ＬＣＭＳ測定条件；Ｂ法）。
＜実施例ＩＩＨ−Ｈ００１＞
２−（２−｛２−［３−ヒドロキシ−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ブチル］−６−オキソテトラヒドロピリダジン−１−イル｝エトキシ）イソニコチン酸（化合物番号ＩＩＨ−Ｈ００１）の合成（製造法１−１ｅ）
化合物番号ＩＡＨ−Ｈ００１の合成法に記載の手順に従って、化合物番号ＩＡＨ−Ｅ００１の替わりにＩＩＨ−Ｅ００１（６８．４ｍｇ）を用い、反応させ処理することにより標記化合物（化合物番号ＩＩＨ−Ｈ００１；２５．６ｍｇ）を得た。Ｍａｓｓ（ＬＣＭＳ）：４８２（Ｍ+＋１）、ＲＴ＝３．６４（ＬＣＭＳ測定条件；Ｂ法）。
＜実施例ＩＪＯ−Ｅ００１＞
２−［（４−｛３−オキソ−４−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]ブチル｝−６−オキソテトラヒドロピリダジン−１−イル）ブトキシ］酢酸メチル（実施例ＩＪＯ−Ｅ００１）の合成（製造法１−１ｏ）
３−トリフルオロメチルフェニル酢酸（２４．９ｇ、ＴＣＩ）のＤＣＭ（２４０ｍｌ）溶液にＷＳＣ・ＨＣｌ（２７．６ｇ、ＫＯＫＵＳＡＮ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２４．１ｇ、ＡＬＤ）、ジメチルアミノピリジン（１．４５ｇ、ＴＣＩ）、及びＤＩＥＡ（６７．３ｍｌ、ＷＡＫＯ）を加え、室温にて１４時間攪拌した。反応混合液に酢酸エチルを加え１規定塩酸水、飽和食塩水、飽和重曹水、及び飽和食塩水で順次洗浄し乾燥後、減圧下溶媒を留去した。この残渣のうち４．３ｇの無水ＴＨＦ（３６ｍｌ）溶液に窒素ガス雰囲気下−４０℃に冷却してビニルマグネシウムブロミド／ＴＨＦ１Ｍ溶液（２０．９ｍｌ、ＡＬＤ）を滴下後室温まで昇温しさらに６０分間攪拌した。反応混合液を飽和塩化アンモニウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、エタノールで交換しながら減圧下溶媒を留去した。化合物番号ＩＩ−ｊ０２（３８１ｍｇ）のエタノール（２０ｍｌ）溶液にＴＥＡ（０．４１ｍｌ）を加え、この残渣のエタノール（１ｍｌ）溶液を約半分量加え、１時間加熱還流した。１時間後、残りの半分を加え更に１時間半加熱還流した。反応溶液を放冷した後、この混合溶液に酢酸エチルを加え１規定塩酸水、飽和食塩水、飽和重曹水、及び飽和食塩水で順次洗浄し、減圧下濃縮した後、残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｆｌａｓｈ、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１：１から）で精製しカップリング生成物（４６６ｍｇ）を得た。Ｍａｓｓ（ＬＣＭＳ）：４７７（Ｍ+＋１）、ＲＴ＝５．００（ＬＣＭＳ測定条件；Ｂ法）。
これのエタノール（５．５ｍｌ）溶液に１０％パラジウム炭素（１５ｍｇ、Ｍｅｒｃｋ）を加え、水素雰囲気下室温にて１３時間撹拌した。反応混合液を濾過し濾液の溶媒を減圧下留去した。残渣のうち３３６ｍｇのＴＨＦ（２．９ｍｌ）溶液に窒素ガス雰囲気下０℃に冷却してカリウムｔ−ブトキシド（１４９ｍｇ、ＴＣＩ）及びブロモ酢酸メチル（１３３μｌ、ＷＡＫＯ）を加え、室温まで昇温しさらに２０分間攪拌した。反応溶液を０℃に冷却し酢酸エチル及び１規定塩酸を加え、飽和重曹水及び飽和食塩水で順次洗浄し、減圧下濃縮した後、残渣をＰＴＬＣ（クロロホルム／メタノール １２：１で３回展開）で精製し、標記化合物（化合物番号ＩＪＯ−Ｅ００１；１０８ｍｇ）を得た。Ｍａｓｓ（ＬＣＭＳ）：４５９（Ｍ+＋１）、ＲＴ＝３．７４（ＬＣＭＳ測定条件；Ｂ法）。
＜実施例ＩＪＨ−Ｅ００１＞
２−［（４−｛３−ヒドロキシ−４−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]ブチル｝−６−オキソテトラヒドロピリダジン−１−イル）ブトキシ］酢酸メチル（実施例ＩＪＨ−Ｅ００１）の合成（製造法１−１ｄ）
化合物番号ＩＡＨ−Ｅ００１の合成法に記載の手順の温度条件、０℃から室温を−５０℃から０℃へと変更し、これに従って化合物番号ＩＡＯ−Ｅ００１の替わりにＩＪＯ−Ｅ００１の混合物（４ｍｇ）を用い、反応させ処理することにより標記化合物の粗生成物（化合物番号ＩＪＨ−Ｅ００１）を得た。Ｍａｓｓ（ＬＣＭＳ）：４６１（Ｍ+＋１）、ＲＴ＝３．４６（ＬＣＭＳ測定条件；Ｂ法）。
＜実施例ＩＪＨ−Ｈ００１＞
２−［（４−｛３−ヒドロキシ−４−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]ブチル｝−６−オキソテトラヒドロピリダジン−１−イル）ブトキシ］酢酸（実施例ＩＪＨ−Ｅ００１）の合成（製造法１−１ｅ）
化合物番号ＩＡＨ−Ｈ００１の合成法に記載の手順に従って、化合物番号ＩＡＨ−Ｅ００１の替わりに化合物番号ＩＪＨ−Ｅ００１を用い、反応させ処理することにより標記化合物の粗生成物（化合物番号ＩＪＨ−Ｈ００１；１．４ｍｇ）を得た。Ｍａｓｓ（ＬＣＭＳ）：４４７（Ｍ+＋１）、ＲＴ＝３．０４（ＬＣＭＳ測定条件；Ｂ法）。
＜実施例ＩＫＯ−Ｅ００１＞
２−｛４−［（２−｛３−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ブチル｝−６−オキソテトラヒドロピリダジン−１−イル）メチル］フェニル｝酢酸メチル（化合物番号ＩＫＯ−Ｅ００１）の合成（製造法１−１ｇ）
化合物番号ＩＡＯ−Ｅ００５の合成法に記載の手順に従って、３−メトキシフェニル酢酸の替わりに３−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸（５９０ｍｇ）、及び化合物番号ＩＩ−ａ０２の替わりにＩＩ−ｋ０２（１５２ｍｇ）を用い、反応させ処理することにより標記化合物（化合物番号ＩＫＯ−Ｅ００１；１９５ｍｇ）を得た。Ｍａｓｓ（ＬＣＭＳ）：４７７（Ｍ+＋１）、ＲＴ＝４．６４。
＜実施例ＩＫＨ−Ｅ００１＞
２−｛４−［（２−｛３−ヒドロキシ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ブチル｝−６−オキソテトラヒドロピリダジン−１−イル）メチル］フェニル｝酢酸メチル（化合物番号ＩＫＯ−Ｈ００１）の合成（製造法１−１ｄ）
化合物番号ＩＡＨ−Ｅ００１の合成法に記載の手順に従って、化合物番号ＩＡＯ−Ｅ００１の替わりにＩＫＯ−Ｅ００１（１９５ｍｇ）を用い、反応させ処理することにより標記化合物（化合物番号ＩＫＨ−Ｅ００１；１９８ｍｇ）を得た。Ｍａｓｓ（ＬＣＭＳ）：４７９（Ｍ+＋１）、ＲＴ＝４．４９。
＜実施例ＩＫＯ−Ｈ００１＞
２−｛４−［（２−｛３−ヒドロキシ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ブチル｝−６−オキソテトラヒドロピリダジン−１−イル）メチル］フェニル｝酢酸（化合物番号ＩＫＯ−Ｈ００１）の合成（製造法１−１ｅ）
化合物番号ＩＡＨ−Ｈ００１の合成法に記載の手順に従って、化合物番号ＩＡＨ−Ｅ００１の替わりに上記実施例で得られたＩＫＨ−Ｅ００１（１９８ｍｇ）を用い、反応させ処理することにより標記化合物（化合物番号ＩＫＨ−Ｈ００１；１８０ｍｇ）を得た。Ｍａｓｓ（ＬＣＭＳ）：４６５（Ｍ+＋１）、ＲＴ＝４．１２。
＜実施例ＩＬＯ−Ｅ００１＞
２−｛３−［（２−｛３−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ブチル｝−６−オキソテトラヒドロピリダジン−１−イル）メチル］フェニル｝酢酸メチル（化合物番号ＩＬＯ−Ｅ００１）の合成（製造法１−１ｇ）
化合物番号ＩＡＯ−Ｅ００５の合成法に記載の手順に従って、３−メトキシフェニル酢酸の替わりに３−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸（１２８ｍｇ）、及び化合物番号ＩＩ−ａ０２の替わりにＩＩ−ｌ０２（３３ｍｇ）を用い、反応させ処理することにより標記化合物（化合物番号ＩＬＯ−Ｅ００１；２９ｍｇ）を得た。Ｍａｓｓ（ＬＣＭＳ）：４７７（Ｍ+＋１）、ＲＴ＝４．４８（ＬＣＭＳ測定条件；Ｂ法）。
＜実施例ＩＬＨ−Ｅ００１＞
２−｛３−［（２−｛３−ヒドロキシ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ブチル｝−６−オキソテトラヒドロピリダジン−１−イル）メチル］フェニル｝酢酸メチル（化合物番号ＩＬＯ−Ｈ００１）の合成（製造法１−１ｄ）
化合物番号ＩＡＨ−Ｅ００１の合成法に記載の手順に従って、化合物番号ＩＡＯ−Ｅ００１の替わりにＩＬＯ−Ｅ００１（２９ｍｇ）を用い、反応させ処理することにより標記化合物（化合物番号ＩＬＨ−Ｅ００１；３０ｍｇ）を得た。Ｍａｓｓ（ＬＣＭＳ）：４７９（Ｍ+＋１）、ＲＴ＝４．３２（ＬＣＭＳ測定条件；Ｂ法）。
＜実施例ＩＬＯ−Ｈ００１＞
２−｛３−［（２−｛３−ヒドロキシ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ブチル｝−６−オキソテトラヒドロピリダジン−１−イル）メチル］フェニル｝酢酸（化合物番号ＩＬＯ−Ｈ００１）の合成（製造法１−１ｅ）
化合物番号ＩＡＨ−Ｈ００１の合成法に記載の手順に従って、化合物番号ＩＡＨ−Ｅ００１の替わりに上記実施例で得られたＩＬＨ−Ｅ００１（３０ｍｇ）を用い、反応させ処理することにより標記化合物（化合物番号ＩＬＨ−Ｈ００１；２４ｍｇ）を得た。Ｍａｓｓ（ＬＣＭＳ）：４６５（Ｍ+＋１）、ＲＴ＝４．２０。
＜実施例ＩＭＯ−Ｅ００１＞
３−｛４−［（２−｛３−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ブチル｝−６−オキソテトラヒドロピリダジン−１−イル）メチル］フェニル｝アクリル酸エチル（実施例ＩＭＯ−Ｅ００１）の合成（製造法１−１ｇ）
化合物番号ＩＡＯ−Ｅ００５の合成法に記載の手順に従って、３−メトキシフェニル酢酸の替わりに３−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸（３５３ｍｇ）、及び化合物番号ＩＩ−ａ０２の替わりにＩＩ−ｍ０２（１００ｍｇ）を用い、反応させ処理することにより標記化合物（化合物番号ＩＭＯ−Ｅ００１；５０ｍｇ）を得た。Ｍａｓｓ（ＬＣＭＳ）：５０３（Ｍ+＋１）、ＲＴ＝４．７９（ＬＣＭＳ測定条件；Ｂ法）。
＜実施例ＩＭＨ−Ｅ００１＞
３−｛４−［（２−｛３−ヒドロキシ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ブチル｝−６−オキソテトラヒドロピリダジン−１−イル）メチル］フェニル｝アクリル酸エチル（実施例ＩＭＨ−Ｅ００１）の合成（製造法１−１ｄ）
化合物番号ＩＡＨ−Ｅ００１の合成法に記載の手順に従って、化合物番号ＩＡＯ−Ｅ００１の替わりにＩＭＯ−Ｅ００１（５０ｍｇ）を用い、反応させ処理することにより標記化合物（化合物番号ＩＭＨ−Ｅ００１；４１ｍｇ）を得た。Ｍａｓｓ（ＬＣＭＳ）：５０５（Ｍ+＋１）、ＲＴ＝４．６２（ＬＣＭＳ測定条件；Ｂ法）。
＜実施例ＩＭＨ−Ｈ００１＞
３−｛４−［（２−｛３−ヒドロキシ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ブチル｝−６−オキソテトラヒドロピリダジン−１−イル）メチル］フェニル｝アクリル酸（実施例ＩＭＨ−Ｈ００１）の合成（製造法１−１ｅ）
化合物番号ＩＡＨ−Ｈ００１の合成法に記載の手順に従って、化合物番号ＩＡＨ−Ｅ００１の替わりに上記実施例で得られたＩＭＨ−Ｅ００１（２０ｍｇ）を用い、反応させ処理することにより標記化合物（化合物番号ＩＭＨ−Ｈ００１；１４ｍｇ）を得た。Ｍａｓｓ（ＬＣＭＳ）：４７７（Ｍ+＋１）、ＲＴ＝４．１７。
＜実施例ＩＮＨ−Ｅ００１＞
３−｛４−［（２−｛３−ヒドロキシ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ブチル｝−６−オキソテトラヒドロピリダジン−１−イル）メチル］フェニル｝プロピオン酸エチル（実施例ＩＮＨ−Ｅ００１）の合成（製造法ｐｂ−２）
中間体ｐｂ−０２の合成法に記載の手順に従って、中間体ｐｂ−０１の替わりに上記実施例で得られたＩＭＨ−Ｅ００１（２０ｍｇ）を用い、反応させ処理することにより標記化合物（化合物番号ＩＮＨ−Ｅ００１；２０ｍｇ）を得た。Ｍａｓｓ（ＬＣＭＳ）：５０７（Ｍ+＋１）、ＲＴ＝４．６６（ＬＣＭＳ測定条件；Ｂ法）。
＜実施例ＩＮＨ−Ｈ００１＞
３−｛４−［（２−｛３−ヒドロキシ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ブチル｝−６−オキソテトラヒドロピリダジン−１−イル）メチル］フェニル｝プロピオン酸（実施例ＩＮＨ−Ｈ００１）の合成（製造法１−１ｅ）
化合物番号ＩＡＨ−Ｈ００１の合成法に記載の手順に従って、化合物番号ＩＡＨ−Ｅ００１の替わりに上記実施例で得られたＩＮＨ−Ｅ００１（２０ｍｇ）を用い、反応させ処理することにより標記化合物（化合物番号ＩＮＨ−Ｈ００１；１２ｍｇ）を得た。Ｍａｓｓ（ＬＣＭＳ）：４７９（Ｍ+＋１）、ＲＴ＝４．２１。
＜実施例ＩＯＯ−Ｅ００１＞
３−｛３−［（２−｛３−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ブチル｝−６−オキソテトラヒドロピリダジン−１−イル）メチル］フェニル｝アクリル酸エチル（実施例ＩＯＯ−Ｅ００１）の合成（製造法１−１ｇ）
化合物番号ＩＡＯ−Ｅ００５の合成法に記載の手順に従って、３−メトキシフェニル酢酸の替わりに３−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸（１５２ｍｇ）、及び化合物番号ＩＩ−ａ０２の替わりにＩＩ−ｏ０２（４３ｍｇ）を用い、反応させ処理することにより標記化合物（化合物番号ＩＯＯ−Ｅ００１；６７ｍｇ）を得た。Ｍａｓｓ（ＬＣＭＳ）：５０３（Ｍ+＋１）、ＲＴ＝４．９８。
＜実施例ＩＯＨ−Ｅ００１＞
３−｛３−［（２−｛３−ヒドロキシ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ブチル｝−６−オキソテトラヒドロピリダジン−１−イル）メチル］フェニル｝アクリル酸エチル（実施例ＩＯＨ−Ｅ００１）の合成（製造法１−１ｄ）
化合物番号ＩＡＨ−Ｅ００１の合成法に記載の手順に従って、化合物番号ＩＡＯ−Ｅ００１の替わりにＩＯＯ−Ｅ００１（６７ｍｇ）を用い、反応させ処理することにより標記化合物（化合物番号ＩＯＨ−Ｅ００１；６４ｍｇ）を得た。Ｍａｓｓ（ＬＣＭＳ）：５０５（Ｍ+＋１）、ＲＴ＝４．８７。
＜実施例ＩＯＨ−Ｈ００１＞
３−｛３−［（２−｛３−ヒドロキシ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ブチル｝−６−オキソテトラヒドロピリダジン−１−イル）メチル］フェニル｝アクリル酸（実施例ＩＯＨ−Ｈ００１）の合成（製造法１−１ｅ）
化合物番号ＩＡＨ−Ｈ００１の合成法に記載の手順に従って、化合物番号ＩＡＨ−Ｅ００１の替わりに上記実施例で得られたＩＯＨ−Ｅ００１（３２ｍｇ）を用い、反応させ処理することにより標記化合物（化合物番号ＩＯＨ−Ｈ００１；２８ｍｇ）を得た。Ｍａｓｓ（ＬＣＭＳ）：４７７（Ｍ+＋１）、ＲＴ＝４．２２。
＜実施例ＩＰＨ−Ｅ００１＞
３−｛３−［（２−｛３−ヒドロキシ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ブチル｝−６−オキソテトラヒドロピリダジン−１−イル）メチル］フェニル｝プロピオン酸エチル（実施例ＩＰＨ−Ｅ００１）の合成（製造法ｐｂ−２）
中間体ｐｂ−０２の合成法に記載の手順に従って、中間体ｐｂ−０１の替わりに上記実施例で得られたＩＯＨ−Ｅ００１（３２ｍｇ）を用い、反応させ処理することにより標記化合物（化合物番号ＩＰＨ−Ｅ００１；３２ｍｇ）を得た。Ｍａｓｓ（ＬＣＭＳ）：５０７（Ｍ+＋１）、ＲＴ＝４．８１。
＜実施例ＩＰＨ−Ｈ００１＞
３−｛３−［（２−｛３−ヒドロキシ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ブチル｝−６−オキソテトラヒドロピリダジン−１−イル）メチル］フェニル｝プロピオン酸（実施例ＩＰＨ−Ｈ００１）の合成（製造法１−１ｅ）
化合物番号ＩＡＨ−Ｈ００１の合成法に記載の手順に従って、化合物番号ＩＡＨ−Ｅ００１の替わりに上記実施例で得られたＩＰＨ−Ｅ００１（３２ｍｇ）を用い、反応させ処理することにより標記化合物（化合物番号ＩＰＨ−Ｈ００１；２４ｍｇ）を得た。Ｍａｓｓ（ＬＣＭＳ）：４７９（Ｍ+＋１）、ＲＴ＝４．２６。
＜実施例ＩＡＨ−Ｈ０２４ａ及びＩＡＨ−Ｈ０２４ｂ＞
４−［２−（２−｛４−［３−クロロフェニル］−３−ヒドロキシブチル｝−６−オキソテトラヒドロピリダジン−１−イル）エチル］安息香酸の光学活性体（化合物番号ＩＡＨ−Ｈ０２４ａ及び化合物番号ＩＡＨ−Ｈ０２４ｂ）のＨＰＬＣ分取（製造法１−１ｆ）
化合物番号ＩＡＨ−Ｈ０２４（１０．６ｍｇ）をエタノールに１．０ｍｌで溶解した溶液を一回当たり１０μｌづつ用いてＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＡＳ（４．６ｍｍ×２５０ｍｍ、ダイセル化学工業社製）カラムを用いたＨＰＬＣによる分取を行い標記化合物［化合物番号ＩＡＨ−Ｈ０２４ａ；０．９ｍｇ（ＨＰＬＣ保持時間２２．３２分、光学純度９３．４ｅｅ％）、及び化合物番号ＩＡＨ−Ｈ０２４ｂ；１．３ｍｇ（ＨＰＬＣ保持時間２４．６３分、光学純度９４．８ｅｅ％）］を得た。ＨＰＬＣの条件としては、カラム温度は４０℃、２５４ｎｍにおけるＵＶ吸収でモニター、溶出溶媒はノルマルヘキサン［０．１％（ｖ／ｖ）ＴＦＡ含有］：エタノール［０．１％（ｖ／ｖ）ＴＦＡ含有］＝８０：２０、流速０．５ｍｌ／分にて行った。
＜実施例ＩＴＨ−Ｅ００１＞
４−［２−（２−｛３−ヒドロキシ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ブチル｝−６−チオキソテトラヒドロピリダジン−１−イル）エチル］安息香酸メチル（化合物番号ＩＴＨ−Ｅ００１）の合成（製造法１−１ｈ）
化合物番号ＩＡＨ−Ｅ００１（２３．９ｍｇ）のトルエン（５００μｌ）溶液にローソン試薬［２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフェタン−２，４−ジスルフィド］（２０．２ｍｇ）を加え、窒素ガス雰囲気下６０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷して、溶媒を減圧下留去した後、残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｆｌａｓｈ、クロロホルム：メタノール＝１００：１）で精製し、標記化合物（ＩＴＨ−Ｅ００１；２４．８ｍｇ）を得た。Ｍａｓｓ（ＬＣＭＳ）：４９５（Ｍ+＋１）、ＲＴ＝５．２３（ＬＣＭＳ測定条件；Ｂ法）。
＜実施例ＩＴＨ−Ｈ００１＞
４−［２−（２−｛３−ヒドロキシ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ブチル｝−６−チオキソルテトラヒドロピリダジン−１−イル）エチル］安息香酸（化合物番号ＩＴＨ−Ｈ００１）の合成（製造法１−１ｅ）
化合物番号ＩＡＨ−Ｈ００１の合成法に記載の手順に従って、化合物番号ＩＡＨ−Ｅ００１の替わりにＩＴＨ−Ｅ００１（２４．８ｍｇ）を用い、反応させ処理することにより標記化合物（化合物番号ＩＴＨ−Ｈ００１；８．５ｍｇ）を得た。Ｍａｓｓ（ＬＣＭＳ）：４８１（Ｍ+＋１）、ＲＴ＝４．５３（ＬＣＭＳ測定条件；Ｂ法）。
以下に製剤例を具体的に説明するが、以下の例によって限定されるものではない。
＜製剤例１＞
試験例２で用いる被験化合物をそれぞれ適切な溶媒（２０〜５０％ＰＥＧ４００、又は１５％シクロデキストリンなど）に溶解した溶解液を調製した。
＜試験例１ ラット骨髄細胞における骨様結節形成作用＞
本発明の化合物の骨形成促進作用を調べるために、培養されたラット骨髄細胞に化合物を作用させて、形成された骨様結節数を計測した。
（１）測定方法
ラット骨髄細胞として大日本製薬より購入したラット骨髄由来間葉系細胞（ＫＥＭ１００）を用いた。液体窒素中で保存された細胞を３７℃で融解後、リン酸緩衝生理食塩水中に懸濁し、９００ｒｐｍ、５分間遠心した。上清を除去し、１０％ウシ胎児血清（ＧＩＢＣＯ社製）を含むαＭＥＭ培養液（ＧＩＢＣＯ社製）中に細胞を再度懸濁した。細胞数を計測後、１Ｘ１０4細胞／ｃｍ2の細胞密度で１２ウェルプレート（ＩＷＡＫＩ社製）に播種し、３７℃、５％ＣＯ2インキュベーター中で培養した。
播種翌日より２又は３日毎に１０％ウシ胎児血清を含むαＭＥＭ培養液で培地交換し、細胞がコンフルエントに到達するまで増殖させた。化合物の添加は細胞がコンフルエントに到達した翌日より実施した。化合物は全てジメチルスルホキシドに１００ｍＭ濃度で溶解し、１０％ウシ胎児血清、５ｍＭ−βグリセロリン酸（Ｓｉｇｍａ社製）、５０μｇ／ｍｌ−アスコルビン酸（和光純薬製）を含むαＭＥＭ培養液中に０．０１ｎＭ〜１００μＭ濃度でさらに溶解させた。２又は３日毎に培地交換を行い、化合物添加２１〜２８日後に細胞をリン酸緩衝ホルマリン溶液で固定し、ｖｏｎ Ｋｏｓｓａ染色を施した後に検鏡、形成された石灰化骨様結節数を計測した。
（２）測定結果
被験化合物（化合物番号ＩＡＨ−Ｈ００１）は１ｎＭ〜１０μＭ濃度で骨様結節形成促進作用を容量依存的に示し、骨形成促進作用を有することが確認された。また被験化合物は、この濃度で細胞障害作用は示さなかった。
＜試験例２ 骨粗鬆症モデルラットにおける骨量増加作用＞
本発明の化合物の骨量増加作用を調べるために、骨粗鬆症モデルラットに投与して骨密度測定を行った。
（１）測定方法
７週齢の雌性ＳＤ−ＩＧＳラット（日本チャールスリバー社）に、エーテル麻酔下で卵巣摘出術と左坐骨神経切除術を同時に行った。
製剤例１に準じて、化合物はそれぞれ適切な溶媒（２０〜５０％ＰＥＧ４００、１５％シクロデキストリンなど）に溶解し、術後直ちに適切な投与量（０．１ｍｇ／ｋｇ、又は１ｍｇ／ｋｇ、又は１０ｍｇ／ｋｇ、又は１００ｍｇ／ｋｇ）を経口投与した。化合物投与は以後、連日１回行った。
実験開始3週間後にラットを安楽死させ、左脛骨を摘出、筋肉などの周囲組織を除去した後、骨塩量測定装置ＤＣＳ−６００ＥＸ（ＡＬＯＫＡ社製）にて骨密度を測定した。
（２）測定結果
擬似手術群に対して手術＋溶媒投与群では骨密度は平均１５％低下した。一方、本明細書に記載した目的化合物（Ｉ）の代表的化合物投与群（実施例化合物番号ＩＡＨ−Ｈ００１ａ、ＩＡＨ−Ｈ０１０）では全て擬似手術群に対して、１０％低下〜１５％増加の範囲内で骨密度を維持又は増加させた。この結果から本発明中の化合物は骨疾患の予防剤及び／又は治療剤として有用であることが確認された。またいずれの化合物投与群でも死亡例は観察されず、またＰＧＥ2様副作用も観察されず、本発明化合物は安全に投与できることが示された。
＜試験例３ 頭蓋骨部分欠損モデルラットにおける骨再生促進作用＞
本発明の化合物の骨再生促進作用を調べるために、頭蓋骨部分欠損モデルラットに局所投与して病理学的評価を行った。
（１）測定方法
化合物はジメチルスルホキシド又はエタノールに溶解した後、１００ｍｇ／ｍｌ フィブリノーゲン、０．２ｍｇ／ｍｌ アプロチニンを含むリン酸緩衝生理食塩水中にさらに溶解させて被験液とし、氷冷保存した。
８週齢の雄性ＳＤ−ＩＧＳラット（日本チャールスリバー社）の左頭頂骨中央部に、ネンブタール麻酔下、トレパンバー（ミクロ精工株式会社製）にて４．０ｍｍの穴を開け、部分欠損を作成した。その直後、被験液２５μｌを欠損部に滴下し、ここにさらに１００ＮＩＨ単位／ｍｌ スロンビンを含む５ｍＭ 塩化カルシウム水溶液を滴下してゲル状に固化させた後、表皮を縫合した。
実験開始３週間後にラットを安楽死させ、右側頭頂骨中央部に同様の欠損を作成後、頭蓋骨を摘出、周囲組織を除去した後に軟Ｘ線写真を撮影した。画像解析装置Ｖｉｄａｓ（Ｚｅｉｓｓ）にて閾値５０で２値化し、全欠損領域（右側欠損面積）に対する骨再生領域（左側欠損部の淡影領域の面積）の割合を求めた。
（２）測定結果
溶媒投与群では平均１５％増の骨再生が見られた。一方、本明細書に記載した目的化合物（Ｉ）の代表的化合物投与群（実施例化合物番号ＩＡＨ−Ｈ００１ａ、ＩＡＨ−Ｈ０１０、ＩＡＨ−Ｈ０５７；各化合物１μｇ／個体）では２０％〜６０％増の範囲内で骨再生を促進させた。この結果から本発明中の化合物は外科的医療行為に伴う骨再生促進剤として有用であることが確認された。またいずれの化合物投与群でも死亡例は観察されず、またＰＧＥ2様副作用も観察されず、本発明化合物は安全に投与できることが示された。
＜試験例４ ヒト肝ミクロソーム代謝安定性試験＞
薬物の血中持続性に大きな影響を及ぼすと考えられている肝臓での被代謝能を評価するため、ヒト肝ミクロソームを用いた本発明化合物の代謝安定性を検討した。
（１）測定方法
被験化合物をバッファー（１００ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．４））中に溶解希釈し、ヒト肝ミクロソーム（５ｍｇ／ｍＬ：）と、ＮＡＤＰH再生系として１３．２ｍＭ ＮＡＤＰ：３２０ｍＭ Ｇ６Ｐ：８Ｕ／ｍＬ Ｇ６Ｐｄａｓｅ：２４０ｍＭ 塩化マグネシウム：２００ｍＭ ＵＤＰ−ＧＡ：６．６ｍＭ β−ＮＡＤ＝１：１：１：１：２：２を添加し、３７℃でインキュベートした。２０分後、１００％アセトニトリルで反応を停止させ、ＬＣ／ＭＳ又はＬＣ／ＭＳ／ＭＳで測定を行った。代謝安定性は肝固有クリアランス（ＣＬｉｎｔ）値で示した。
（２）測定結果
本明細書に記載した目的化合物（Ｉ）の代表的化合物の典型的なＣＬｉｎｔ値はいずれも３０ｍＬ／ｍｉｎ／ｋｇ以下の数値を示し、ヒト肝臓での代謝を受けにくく極めて安定な化合物であると考えられた。
＜試験例５ ヒトＥＰ4受容体発現細胞を使ったアゴニスト活性測定＞
本発明の化合物のＥＰ4受容体アゴニスト活性を調べるために、ヒトＥＰ4受容体を安定発現させたＨＥＫ２９３を用いてｃＡＭＰの産生の測定を行なった。
（１）測定方法
Ｒｅｆｓｅｑ Ｄａｔａｂａｓｅを利用し、Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ Ｅ Ｒｅｃｅｐｔｏｒを検索した結果、ヒトＥＰ4（ＮＭ＿０００９５８）受容体の遺伝子情報が得られた。これらの配列情報をもとに、ヒトｃＤＮＡを鋳型としたＰＣＲ法により、常法に従ってヒトＥＰ4受容体遺伝子のクローニングを行い、ヒトＥＰ4受容体を安定発現させたＨＥＫ２９３を樹立した。本細胞を９６ｗｅｌｌ Ｐｏｌｙ−Ｄ−Ｌｙｓｉｎｅコートプレートに２ｘ１０4細胞／ｗｅｌｌで播種し、１日間培養した。各ｗｅｌｌの培地を吸引除去後、Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｅａｇｌｅ’ｓ Ｍｅｄｉｕｍ８０μＬを加え、３７℃で１５分間インキュベーションした。その後、ＰＧＥ2または試験化合物（最終濃度の５倍濃度）入りのａｓｓａｙ ｍｅｄｉｕｍ（１００ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１ｍＭ ＩＢＭＸを含むＤｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｅａｇｌｅ’ｓ Ｍｅｄｉｕｍ）２０μＬを添加し反応を開始し、３７℃で３０分間反応した後、ｍｅｄｉｕｍを吸引除去し、ｃＡＭＰ Ｓｃｒｅｅｎ Ｋｉｔ（Ａｐｐｌｉｅｄ ＢＩｏｓｙｓｔｅｍｓ社製）に含まれるＡｓｓａｙ／Ｌｙｓｉｓ Ｂｕｆｆｅｒ１００μＬを添加して反応を停止させた。その後３７℃で３０分間インキュベーションさせたものをｃＡＭＰ定量用サンプルとした。このサンプルを用いて、ｃＡＭＰ Ｓｃｒｅｅｎ Ｋｉｔに記載されている方法に準じ、サンプル中のｃＡＭＰ量を定量した。
（２）測定結果
以下に実施例化合物番号で示した化合物は、試験化合物濃度１０μＭでｃＡＭＰの上昇が認められた。
ＩＡＨ−Ｈ００１、ＩＡＨ−Ｈ００１ａ、ＩＡＨ−Ｈ００１ｂ、ＩＡＨ−Ｅ００１、ＩＡＨ−Ｈ００２、ＩＡＨ−Ｈ００３、ＩＡＨ−Ｈ００４、ＩＡＨ−Ｈ００５、ＩＡＨ−Ｈ００６、ＩＡＨ−Ｈ００９、ＩＡＨ−Ｈ０１０、ＩＡＨ−Ｈ０１２、ＩＡＨ−Ｈ０１３、ＩＡＨ−Ｈ０１４、ＩＣＨ−Ｈ００１、ＩＤＨ−Ｈ００１、ＩＥＨ−Ｈ００１、ＩＡＨ−Ｈ０１５、ＩＡＨ−Ｈ０１６、ＩＡＨ−Ｈ０１７、ＩＡＨ−Ｈ０１８、ＩＡＨ−Ｈ０１９、ＩＡＨ−Ｈ０２０、ＩＡＨ−Ｈ０２１、ＩＡＨ−Ｈ０２２、ＩＡＨ−Ｈ０２３、ＩＡＨ−Ｈ０２４、ＩＡＨ−Ｈ０２４ａ、ＩＡＨ−Ｈ０２４ｂ、ＩＡＨ−Ｈ０２５、ＩＡＨ−Ｈ０２６、ＩＡＨ−Ｈ０２７、ＩＡＨ−Ｈ０２８、ＩＡＨ−Ｈ０２９、ＩＡＨ−Ｈ０３０、ＩＡＨ−Ｈ０３１、ＩＡＨ−Ｈ０３２、ＩＡＨ−Ｈ０３３、ＩＡＨ−Ｈ０３４、ＩＡＨ−Ｈ０３５、ＩＡＨ−Ｈ０３６、ＩＡＨ−Ｈ０３７、ＩＡＨ−Ｈ０３８、ＩＡＨ−Ｈ０３９、ＩＡＨ−Ｈ０４０、ＩＡＨ−Ｈ０４１、ＩＦＨ−Ｈ００１、ＩＧＨ−Ｈ００１、ＩＡＨ−Ｈ０４２、ＩＡＨ−Ｈ０４３、ＩＡＨ−Ｈ０４４、ＩＡＨ−Ｈ０４５、ＩＡＨ−Ｈ０４６、ＩＡＨ−Ｈ０４７、ＩＡＨ−Ｈ０４８、ＩＡＨ−Ｈ０４９、ＩＡＨ−Ｈ０５０、ＩＨＨ−Ｈ００１、ＩＡＨ−Ｈ０５１、ＩＡＨ−Ｈ０５２、ＩＡＨ−Ｈ０５３、ＩＡＨ−Ｈ０５４、ＩＡＨ−Ｈ０５５、ＩＡＨ−Ｈ０５６、ＩＡＨ−Ｈ０６０、ＩＡＨ−Ｈ０５８、ＩＴＨ−Ｈ００１、ＩＫＨ−Ｈ００１、ＩＯＨ−Ｈ００１、ＩＰＨ−Ｈ００１、ＩＧＨ−Ｈ００２、ＩＡＨ−Ｈ０６１、ＩＤＨ−Ｈ００６、ＩＬＨ−Ｈ００１、ＩＡＨ−Ｈ０６３、ＩＡＨ−Ｈ０６４、ＩＧＨ−Ｈ００３、ＩＧＨ−Ｈ００４、ＩＧＨ−Ｈ００５、ＩＤＨ−Ｈ００２、ＩＤＨ−Ｈ００３、ＩＤＨ−Ｈ００４、ＩＤＨ−Ｈ００５、ＩＡＨ−Ｈ０５７、ＩＧＨ−Ｈ００６、ＩＡＨ−Ｈ０５９、ＩＧＨ−Ｈ００７、ＩＧＨ−Ｈ００８、ＩＧＨ−Ｈ００９、ＩＧＨ−Ｈ０１０、ＩＤＨ−Ｈ００７、ＩＡＨ−Ｈ０６２、ＩＡＨ−Ｈ０６５、ＩＡＨ−Ｈ０６６、ＩＡＨ−Ｈ０６７、ＩＡＨ−Ｈ０６８。
＜試験例６ ヒトＥＰ受容体発現細胞を使った受容体結合試験＞
薬物の副作用に大きな影響を及ぼすと考えられている各ＥＰ受容体サブタイプへの選択性を評価するため、ヒトＥＰ1、ヒトＥＰ2、ヒトＥＰ3、及びヒトＥＰ4受容体を安定発現させたＨＥＫ２９３に対する試験化合物の［３Ｈ］ＰＧＥ2結合阻害活性の測定を行なった。
（１）測定方法
Ｒｅｆｓｅｑ Ｄａｔａｂａｓｅを利用し、Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ Ｅ Ｒｅｃｅｐｔｏｒを検索した結果、ヒトＥＰ1（ＮＭ＿０００９５５）、ヒトＥＰ2（ＮＭ＿０００９５６）、ヒトＥＰ3（ＮＭ＿１９８７１９）、ヒトＥＰ4（ＮＭ＿０００９５８）の各受容体の情報が得られた。これらの配列情報をもとに、ヒトｃＤＮＡを鋳型としたＰＣＲ法により、常法に従って各受容体遺伝子のクローニングを行なった。まず、該ヒトＥＰ4受容体の遺伝子を用いてヒトＥＰ4受容体を安定発現させたＨＥＫ２９３を樹立し、膜画分を調製した。その膜画分を試験化合物及び［３Ｈ］ＰＧＥ2を含む反応液（２００μＬ／ｗｅｌｌ）と共に３０℃で９０分間インキュベートした。反応後、減圧下吸引ろ過して膜画分に結合した［３Ｈ］ＰＧＥ2をＵｎｉｆｉｌｔｅｒＰｌａｔｅ ＧＦ／Ｃ（Ｐａｃｋａｒｄ社製）にトラップし、結合放射活性を液体シンチレーターで測定した。
Ｋｄ値はＳｃａｔｃｈａｒｄ ｐｌｏｔから求めた。非特異的結合は過剰量（１０μＭ）非標識ＰＧＥ2の存在下での結合として求めた。試験化合物による［３Ｈ］ＰＧＥ2結合阻害活性の測定は、［３Ｈ］ＰＧＥ2（１ｎＭ）および試験化合物を各種濃度で添加して行った。なお、反応にはすべて次のバッファーを用いた。
バッファー；１０ｍＭ ＭＥＳ／ＮａＯＨ（ｐＨ６．０）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ2、１ｍＭ ＥＤＴＡ、０．１％ ＢＳＡ
各化合物の解離定数Ｋｉは次式により求めた。なお、[C]は結合阻害試験に用いた［３Ｈ］ＰＧＥ2の濃度（本試験では１ｎM）を表す。
Ｋｉ＝ＩＣ50／（１＋［Ｃ］／Ｋｄ）。
また、ヒトＥＰ1、ヒトＥＰ2、およびヒトＥＰ3受容体をそれぞれ安定発現させたＨＥＫ２９３を樹立し、膜画分を調製した。それぞれの膜画分を用いて、ヒトＥＰ1、ヒトＥＰ2、およびヒトＥＰ3受容体に対する試験化合物のＫｉ値を上記ＥＰ4の方法と同様にして求めた。ヒトＥＰ4に対するＫｉ値と、ヒトＥＰ1、ヒトＥＰ2、ヒトＥＰ3のそれぞれに対するＫｉ値の比率を算出した。すなわち、該比率の値が大きいほどヒトＥＰ4受容体に選択的に結合することを示す。
（２）測定結果
実施例化合物番号ＩＡＨ−Ｈ００１ａの各受容体間でのＫｉの比率は、ヒトＥＰ1／ヒトＥＰ4で８００００以上、ヒトＥＰ2／ヒトＥＰ4で１５０００、ヒトＥＰ3／ヒトＥＰ4で４５０００以上であった。したがって、本発明化合物はＥＰ4に選択的に作用することが証明された。
＜試験例７ デキストラン硫酸誘導マウス炎症性腸疾患モデルにおける作用＞
（１）測定方法
８週齢雌性Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスに７％デキストラン硫酸（以下ＤＳＳと略記する）溶液を飲料水として１０日間自由に摂取させ、炎症性腸疾患モデルを作製した。ＤＳＳ摂取開始から１０日間にわたり、実施例化合物番号ＩＡＨ−Ｈ００１ａ、ＩＡＨ−Ｈ０１０およびＩＡＨ−Ｈ０５７をそれぞれ製剤例１に準じて適切な溶媒（２０〜５０％ＰＥＧ４００、あるいは１５％シクロデキストリンなど）に溶解し、適切な投与量（０．１ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、又は１００ｍｇ／ｋｇ）で１０日間連日投与した（以下薬物投与群と表記する）。また、ＤＳＳを摂取させたマウスに、本発明化合物を溶解した溶媒のみを投与し（以下溶媒群と表記する）、さらにＤＳＳを含まない蒸留水を飲料水として自由に摂取させたマウスに、本発明化合物を溶解した溶媒のみを連日投与した（以下、正常群と表記する）。ｎ数は各群で１０匹とした。飲水開始から１日おきに体重およびクリニカルスコアを測定した。クリニカルスコアは下痢スコア（正常：０、軟便：２、下痢：４）および血便スコア（正常：０、出血：２、大出血：４）の合計で算出した。ＤＳＳ飲水開始後１０日目にマウスを屠殺し、大腸の腸管の重量を測定した。
（２）測定結果
実施例化合物番号ＩＡＨ−Ｈ００１ａ、ＩＡＨ−Ｈ０１０およびＩＡＨ−Ｈ０５７の化合物をそれぞれ投与した薬物投与群は、溶媒群に対して有意に下痢スコアおよび血便スコアが改善し、大腸重量の減少を抑制した。よって、本発明化合物は炎症性腸疾患である潰瘍性大腸炎またはクローン病の予防及び／又は治療のための医薬品として有用であることが確認された。
＜試験例８ 眼圧降下作用＞
（１）測定方法
体重５〜７．５ｋｇ（５〜１０才齢）の雄性カニクイザルを実験に供した。実施例化合物番号ＩＡＨ−Ｈ００１ａ、ＩＡＨ−Ｈ０１０、およびＩＡＨ−Ｈ０５７をそれぞれ種々の濃度で、化合物と当量の水酸化ナトリウムを含む水あるいは生理食塩水に溶解した。被験化合物投与直前の眼圧を測定後、それぞれの試験化合物を含む溶液５０μＬを点眼し、点眼後６時間までの眼圧をそれぞれ経時的に測定した。眼圧測定は、ケタミン（５〜１０ｍｇ／ｋｇ、筋肉内投与）麻酔下で、空圧圧平式眼圧計を用いて行った。各試験化合物で３匹のサルを用い点眼前の眼圧と点眼後の眼圧を比較した。
（２）測定結果
実施例化合物番号ＩＡＨ−Ｈ００１ａ、ＩＡＨ−Ｈ０１０およびＩＡＨ−Ｈ０５７を点眼投与した眼圧はそれぞれ、点眼前の眼圧に対して有意な眼圧降下作用を示した。よって、本発明化合物は緑内障の予防及び／又は治療のための医薬品として有用であることが確認された。
本発明の化合物は、遊離状又はその塩の形でヒトや動物に投与した場合、強力な骨形成促進作用を有しており、例えば骨粗鬆症や骨折などの骨疾患の予防及び／又は治療のための医薬や、外科的医療行為の際に骨再生を促進するための医薬などの有効成分として有用である。さらに本発明の化合物は、緑内障、潰瘍性大腸炎等の予防及び／又は治療のための医薬などの有効成分として有用である。

Claims (38)

  1. 一般式（Ｉ）：
    Figure 2006080323
     ［式中、Ｔは（１）酸素原子、又は（２）硫黄原子を示し；
    Ｖは、（１）Ｃ（ＲO5）（ＲO6）、（２）酸素原子、又は（３）硫黄原子を示し；
    ＲO1、ＲO2、ＲO3、ＲO4、ＲO5、及びＲO6は、それぞれ独立に（１）水素原子又は（２）炭素数１〜４個のアルキル基を示し；
    ＡはＡ1又はＡ2を示し；
    Ａ1は、（１）１〜２個の炭素数１〜４個のアルキル基で置換されてもよい炭素数２〜８個の直鎖アルキレン基、（２）１〜２個の炭素数１〜４個のアルキル基で置換されてもよい炭素数２〜８個の直鎖アルケニレン基、又は（３）１〜２個の炭素数１〜４個のアルキル基で置換されてもよい炭素数２〜８個の直鎖アルキニレン基のいずれかを示し；
    Ａ2は、−Ｇ1−Ｇ2−Ｇ3−基を示し；
    Ｇ1は、（１）１〜２個の炭素数１〜４個のアルキル基で置換されてもよい炭素数１〜４個の直鎖アルキレン基、（２）１〜２個の炭素数１〜４個のアルキル基で置換されてもよい炭素数２〜４個の直鎖アルケニレン基、又は（３）１〜２個の炭素数１〜４個のアルキル基で置換されてもよい炭素数２〜４個の直鎖アルキニレン基のいずれかを示し；
    Ｇ2は、（１）−Ａｒ1−基、（２）−Ｙ−Ａｒ1−基、（３）−Ａｒ1−Ｙ−基、又は（４）−Ｙ−基のいずれかを示し、Ｙは、（１）−Ｓ−基、（２）−Ｓ（Ｏ）−基、（３）−Ｓ（Ｏ）2−基、（４）−Ｏ−基、又は（５）−Ｎ（ＲG1）−基のいずれかを示し；
    ＲG1は、（１）水素原子、（２）炭素数１〜４個のアルキル基、又は（３）炭素数２〜６個のアシル基のいずれかを示し；
    基Ａｒ1は、（１）炭素環化合物の残基（ｃａ１）、又は（２）ヘテロ環化合物の残基（ｑａ１）を示し；基Ａｒ1は、１個又は同一若しくは異なる２〜４個の基Ｒ1で置換されてもよく；
    基Ｒ1は、（１）炭素数１〜４個のアルキル基、（２）炭素数１〜４個のアルコキシ基、又は（３）ハロゲン原子のいずれかを示し；
    Ｇ3は、（１）単結合、（２）１〜２個の炭素数１〜４個のアルキル基で置換されてもよい炭素数１〜４個の直鎖アルキレン基、（３）１〜２個の炭素数１〜４個のアルキル基で置換されてもよい炭素数２〜４個の直鎖アルケニレン基、又は（４）１〜２個の炭素数１〜４個のアルキル基で置換されてもよい炭素数２〜４個の直鎖アルキニレン基のいずれかを示し（ただし、Ｇ2が−Ａｒ1−Ｙ−基、又は−Ｙ−基を示すとき、Ｇ3は、単結合以外を示す）；
    Ｄは、Ｄ1、又はＤ2を示し；
    Ｄ1は、（１）−ＣＯＯＲD1基、（２）テトラゾール−５−イル基、又は（３）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲD2）ＳＯ2ＲD3基のいずれかを示し；
    ＲD1は、（１）水素原子、（２）炭素数１〜４個のアルキル基、（３）フェニル基、（４）フェニル基で置換された炭素数１〜４個のアルキル基、又は（５）ビフェニル基のいずれかを示し；
    ＲD2は、（１）水素原子、又は（２）炭素数１〜４個のアルキル基を示し；
    ＲD3は、（１）炭素数１〜４個のアルキル基、又は（２）フェニル基を示し；
    Ｄ2は、（１）−ＣＨ2ＯＲD4基、（２）−ＯＲD4基、（３）ホルミル基、（４）−Ｃ（Ｏ）ＮＲD5ＲD6基、（５）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲD5）ＳＯ2ＲD7基、（６）−Ｃ（Ｏ）−Ｍm−ＯＨ基、（７）−Ｏ−Ｍm−Ｈ基、（８）−ＣＯＯＲD8基、（９）−ＯＣ（Ｏ）−ＲD9基、（１０）−ＣＯＯ−Ｚ1−Ｚ2−Ｚ3基、又は（１１）次式の置換基群：
    Figure 2006080323
     で表される基Ｄ2a1、Ｄ2a2、Ｄ2a3、Ｄ2a4、及びＤ2a5（式中の矢印は基Ａとの結合を示す）からなる群から選ばれるいずれか１つの置換基を示し；
    ＲD4は、（１）水素原子、又は（２）炭素数１〜４個のアルキル基を示し；
    ＲD5及びＲD6は、それぞれ独立して（１）水素原子、又は（２）炭素数１〜４個のアルキル基を示すか、あるいは、（３）ＲD5がＲD6と繋がってそれらが結合する窒素原子とともに単環式飽和ヘテロ環（ｑｂ１）を形成してもよく；
    ＲD7は、フェニル基で置換された炭素数１〜４個のアルキル基を示し；
    ＲD8は、（１）炭素数１〜４個のアルキル基、炭素数１〜４個のアルコキシ基、及びハロゲン原子からなる群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されてもよいビフェニル基で置換された炭素数１〜４個のアルキル基、又は（２）炭素数１〜４個のアルキル基、炭素数１〜４個のアルコキシ基、及びハロゲン原子からなる群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されてもよいビフェニル基を示し；
    ＲD9は、（１）フェニル基、又は（２）炭素数１〜４個のアルキル基を示し；
    Ｍは、アミノ基及びカルボキシル基を有する化合物から該アミノ基の水素原子及び該カルボキシル基の水酸基を除いて得られる２価基を示し；
    ｍは、整数１、又は２を示し；
    Ｚ1は、（１）炭素数１〜８個のアルキレン基、（２）炭素数２〜８個のアルケニレン基、又は（３）炭素数２〜８個のアルキニレン基を示し；
    Ｚ2は、（１）−Ｃ（Ｏ）−基、（２）−ＯＣ（Ｏ）−基、（３）−ＣＯＯ−基、（４）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲZ1）−基、（５）−Ｎ（ＲZ2）Ｃ（Ｏ）−基、（６）−Ｏ−基、（７）−Ｓ−基、（８）−Ｓ（Ｏ）2−基、（９）−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（ＲZ2）−基、（１０）−Ｎ（ＲZ2）Ｓ（Ｏ）2−基、（１１）−Ｎ（ＲZ3）−基、（１２）−Ｎ（ＲZ4）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲZ5）−基、（１３）−Ｎ（ＲZ6）Ｃ（Ｏ）Ｏ−基、（１４）−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲZ7）−基、又は（１５）−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−基のいずれかを示し；
    Ｚ3は、（１）水素原子、（２）炭素数１〜４個のアルキル基、（３）炭素数２〜４個のアルケニル基、（４）炭素数２〜４個のアルキニル基、（５）環Ｚ、又は（６）炭素数１〜４個のアルコキシ基、炭素数１〜４個のアルキルチオ基、−Ｎ（ＲZ8）（ＲZ9）基、又は環Ｚで置換された炭素数１〜４個のアルキル基のいずれかを示し；
    環Ｚは、（１）炭素環化合物の残基（ｃａ２）、又は（２）ヘテロ環化合物の残基（ｑａ２）を示し；
    ＲZ1、ＲZ2、ＲZ3、ＲZ4、ＲZ5、ＲZ6、ＲZ7、ＲZ8、及びＲZ9は、それぞれ独立して水素原子、又は炭素数１〜４個のアルキル基を示し；
    また、ＲZ1とＺ3は、それらが結合している窒素原子とともに単環式飽和ヘテロ環（ｑｂ２）を形成してもよく；
    Ｘは、（１）エチレン基、（２）トリメチレン基、又は（３）−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ−基のいずれかを示し；
    Ｅは、（１）−ＣＨ（ＯＨ）−基、又は（２）−Ｃ（Ｏ）−基のいずれかを示し；
    Ｗは、（１）次式：
    Figure 2006080323
     で表される基Ｗａ（式中の矢印は基Ｅとの結合を示す）を示すか、又は（２）基Ａｒ2を示し；
    ＲW1及びＲW2は、それぞれ独立して（１）水素原子、（２）炭素数１〜４個のアルキル基、又は（３）フッ素原子のいずれかを示すか、あるいは（４）ＲW1がＲW2と繋がってそれらが結合する炭素原子とともに３〜７員環の飽和シクロアルカン（ｃｂ）を形成してもよく；
    飽和シクロアルカン（ｃｂ）は、１個又は同一若しくは異なる２〜４個の炭素数１〜４個のアルキル基で置換されてもよく；
    Ｕ1は、（１）単結合、（２）炭素数１〜４個のアルキレン基、（３）炭素数２〜４個のアルケニレン基、又は（４）炭素数２〜４個のアルキニレン基を示し；
    Ｕ2は、（１）単結合、（２）炭素数１〜４個のアルキレン基、（３）炭素数２〜４個のアルケニレン基、（４）炭素数２〜４個のアルキニレン基、（５）−Ｏ−基、（６）−Ｓ−基、（７）−Ｓ（Ｏ）−基、（８）−Ｓ（Ｏ）2−基、（９）−Ｎ（ＲU1）−基、（１０）−Ｃ（Ｏ）−基、（１１）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲU2）−基、（１２）−Ｎ（ＲU2）Ｃ（Ｏ）−基、（１３）−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（ＲU2）−基、又は（１４）−Ｎ（ＲU2）Ｓ（Ｏ）2−基を示し；
    ＲU1は、（１）水素原子、（２）炭素数１〜４個のアルキル基、又は（３）炭素数２〜６個のアシル基のいずれかを示し；
    ＲU2は、（１）水素原子、又は（２）炭素数１〜４個のアルキル基を示し；
    Ｕ3は、（１）炭素数１〜４個のアルキル基、ハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜４個のアルコキシ基、炭素数１〜４個のアルキルチオ基、及び−Ｎ（ＲU3）（ＲU4）基からなる群から選ばれる１個又は同一若しくは異なる２〜４個の置換基で置換されてもよい炭素数１〜８個のアルキル基、（２）炭素数１〜４個のアルキル基、ハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜４個のアルコキシ基、炭素数１〜４個のアルキルチオ基、及び−Ｎ（ＲU3）（ＲU4）基からなる群から選ばれる１個又は同一若しくは異なる２〜４個の置換基で置換されてもよい炭素数２〜８個のアルケニル基、（３）炭素数１〜４個のアルキル基、ハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜４個のアルキルチオ基、及び−Ｎ（ＲU3）（ＲU4）基からなる群から選ばれる１個又は同一若しくは異なる２〜４個の置換基で置換されてもよい炭素数２〜８個のアルキニル基、（４）基Ａｒ3で置換されている炭素数１〜８個のアルキル基、又は（５）基Ａｒ3のいずれかを示し；
    ＲU3及びＲU4は、それぞれ独立して（１）水素原子、又は（２）炭素数１〜４個のアルキル基を示すか、（３）ＲU3がＲU4と繋がってそれらが結合する窒素原子とともに単環式飽和ヘテロ環（ｑｂ３）を形成してもよく；
    基Ａｒ2、及び基Ａｒ3は、それぞれ独立して（１）炭素環化合物の残基（ｃａ３）又は（２）ヘテロ環化合物の残基（ｑａ３）を示し；
    基Ａｒ2、及び基Ａｒ3は、１個又は同一若しくは異なる２〜４個のＲ2で置換されてもよく；
    Ｒ2は、（１）炭素数１〜４個のアルキル基、（２）炭素数１〜４個のアルコキシ基、（３）炭素数１〜４個のアルキルチオ基、（４）ハロゲン原子、（５）水酸基、（６）ニトロ基、（７）−Ｎ（ＲA1）（ＲA2）基、（８）炭素数１〜４個のアルコキシ基で置換された炭素数１〜４個のアルキル基、（９）１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜４個のアルキル基、（１０）１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜４個のアルコキシ基で置換された炭素数１〜４個のアルキル基、（１１）−Ｎ（ＲA1）（ＲA2）基で置換された炭素数１〜４個のアルキル基、（１２）基Ａｒ4、（１３）−Ｏ−Ａｒ4基、（１４）基Ａｒ4で置換された炭素数１〜４個のアルキル基、（１５）基Ａｒ4で置換された炭素数２〜４個のアルケニル基、（１６）基Ａｒ4で置換された炭素数２〜４個のアルキニル基、（１７）基Ａｒ4で置換された炭素数１〜４個のアルコキシ基、（１８）−Ｏ−Ａｒ4基で置換された炭素数１〜４個のアルキル基、（１９）−ＣＯＯＲA3基、（２０）１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜４個のアルコキシ基、（２１）ホルミル基、（２２）水酸基で置換された炭素数１〜４個のアルキル基、（２３）炭素数２〜６個のアシル基、（２４）オキソ基、又は（２５）チオキソ基のいずれかを示し；
    ＲA1及びＲA2は、それぞれ独立して（１）水素原子、又は（２）炭素数１〜４個のアルキル基を示すか、あるいは（３）ＲA1がＲA2と繋がってそれらが結合する窒素原子とともに単環式飽和ヘテロ環（ｑｂ４）を形成してもよく；
    ＲA3は、（１）水素原子、又は（２）炭素数１〜４個のアルキル基を示し；
    基Ａｒ4は、（１）炭素環化合物の残基（ｃａ４）、又は（２）ヘテロ環化合物の残基（ｑａ４）を示し；
    炭素環化合物の残基ｃａ１、ｃａ２、ｃａ３、及びｃａ４は、それぞれ独立して完全不飽和、又は一部若しくは全部が飽和されていてもよい炭素数３〜１１個の単環式化合物の残基を示すか、あるいは炭素数８〜１１個の縮合二環式の炭素環化合物の残基を示し;
    基Ａｒ4は、１個又は同一若しくは異なる２〜４個のＲ3で置換されてもよく；
    Ｒ3は、（１）炭素数１〜４個のアルキル基、（２）炭素数２〜４個のアルケニル基、（３）炭素数２〜４個のアルキニル基、（４）炭素数１〜４個のアルコキシ基、（５）炭素数１〜４個のアルコキシ基で置換された炭素数１〜４個のアルキル基、（６）ハロゲン原子、（７）水酸基、（８）１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜４個のアルキル基、又は（９）１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜４個のアルコキシ基で置換された炭素数１〜４個のアルキル基を示し；
    ヘテロ環化合物の残基ｑａ１、ｑａ２、ｑａ３、及びｑａ４は、それぞれ独立して完全不飽和、又は一部若しくは全部が飽和されていてもよい環構成原子数３〜１１個の単環式化合物の残基（該単環式化合物は、環構成原子として、窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子からなる群から選ばれる同一又は異なるヘテロ原子を１個以上含む）を示すか、あるいは環構成原子数７〜１１個の縮合二環式のヘテロ環化合物（ｑａ）の残基を示し、ヘテロ環化合物（ｑａ）は環構成原子として、窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子からなる群から選ばれる同一又は異なるヘテロ原子を１〜４個含み；
    単環式飽和ヘテロ環化合物の残基ｑｂ１、ｑｂ２、ｑｂ３、及びｑｂ４は、それぞれ独立して５〜７員環の含窒素単環式飽和ヘテロ環化合物（ｑｂ）の残基を示し、ヘテロ環化合物（ｑｂ）は、窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子からなる群から選ばれる環構成ヘテロ原子をさらに１個含んでもよく、また１個又は同一若しくは異なる２〜４個の炭素数１〜４個のアルキル基で置換されてもよい。］で表される化合物又はその塩。
  2. 一般式（Ｉ−Ａ）：
    Figure 2006080323
     （式中、Ｔ、Ａ2、Ｄ1、Ｘ、Ｅ、及びＷは前記と同義である）で表される請求項１に記載の化合物又はその塩。
  3. 一般式（Ｉ−Ａ−１）：
    Figure 2006080323
     ［式中、Ａ2aは、（１）−Ｇ1a−Ａｒ1−Ｇ3a−基、（２）−Ｇ1a−Ｙ−Ａｒ1−Ｇ3a−基、（３）−Ｇ1a−Ａｒ1−Ｙ−Ｇ3a−基、又は（４）−Ｇ1a−Ｙ−Ｇ3a−基のいずれかを示し；
    Ｇ1aは、炭素数１〜４個の直鎖アルキレン基を示し；
    Ｇ3aは、（１）単結合、（２）炭素数１〜４個の直鎖アルキレン基、又は（３）炭素数２〜４個の直鎖アルケニレン基のいずれかを示し；
    Ｄ1aは（１）−ＣＯＯＲD1基、又は（２）テトラゾール−５−イル基を示し；
    Ｗ1は、（１）次式：
    Figure 2006080323
     で示される基Ｗａ1（式中の矢印は基Ｅとの結合を示す）を示すか、又は（２）基Ａｒ2を示し；
    ＲW1a及びＲW2aは、それぞれ独立して（１）水素原子、（２）炭素数１〜４個のアルキル基、又は（３）フッ素原子であるか、あるいは（４）ＲW1aがＲW2aと繋がってそれらが結合する炭素原子とともに３〜７員環の飽和シクロアルカン（ｃｂ）を形成する置換基を示し；
    Ｕ1aは、（１）単結合、又は（２）炭素数１〜４個のアルキレン基を示し；
    Ｕ2aは、（１）単結合、（２）炭素数１〜４個のアルキレン基、（３）−Ｏ−基、（４）−Ｓ−基、（５）−Ｓ（Ｏ）−基、（６）−Ｓ（Ｏ）2−基、又は（７）−Ｎ（ＲU1）−基のいずれかを示し；
    Ｕ3aは、（１）炭素数１〜４個のアルキル基、ハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜４個のアルコキシ基、炭素数１〜４個のアルキルチオ基、及び−Ｎ（ＲU3）（ＲU4）基からなる群から選ばれる１個又は同一若しくは異なる２〜４個の置換基で置換されてもよい炭素数１〜８個のアルキル基、（２）基Ａｒ3で置換されている炭素数１〜８個のアルキル基、又は（３）基Ａｒ3のいずれかを示し；
    Ｔ、Ａｒ1、Ｙ、ＲD1、Ａｒ2、ＲU1、ＲU3、ＲU4、及びＡｒ3は前記と同義である。］で表される請求項１又は２に記載の化合物又はその塩。
  4. 一般式（Ｉ−Ａ−１ａ）：
    Figure 2006080323
     ［式中、Ａ2bは、（１）−Ｇ1b−Ａｒ1a−Ｇ3b−基、（２）−Ｇ1b−Ｙa−Ａｒ1a−Ｇ3b−基、（３）−Ｇ1b−Ａｒ1a−Ｙa−Ｇ3c−基、又は（４）−Ｇ1b−Ｙa−Ｇ3c−基のいずれかを示し；
    Ｇ1bは、（１）メチレン基、（２）エチレン基、又は（３）トリメチレン基のいずれかを示し；
    基Ａｒ1aは、（１）完全不飽和、又は一部若しくは全部が飽和されていてもよい炭素数３〜７の単環式炭素環化合物の残基（ｃａ１ｍ）、あるいは（２）環構成原子として、窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子からなる群から選ばれる同一又は異なるヘテロ原子を１〜３個含む、完全不飽和、又は一部若しくは全部が飽和されていてもよい環構成原子数３〜７個の単環式ヘテロ環化合物の残基（ｑａ１ｍ）を示し；
    Ｙaは、（１）−Ｏ−基、又は（２）−Ｓ−基を示し；
    Ｇ3bは、（１）単結合、（２）メチレン基、（３）エチレン基、又は（４）エテニレン基のいずれかを示し；
    Ｇ3cは、（１）メチレン基、（２）エチレン基、又は（３）エテニレン基のいずれかを示し；
    Ｄ1bは、−ＣＯＯＲD1b基、又はテトラゾール−５−イル基を示し；
    ＲD1bは（１）水素原子、又は（２）炭素数１〜４個のアルキル基を示し；
    Ｗ2は、（１）次式：
    Figure 2006080323
     で示される基Ｗａ2（式中の矢印は隣接する炭素原子との結合を示す）を示すか、又は（２）基Ａｒ2aを示し；
    ＲW1b及びＲW2bは、それぞれ独立して（１）水素原子、又は（２）メチル基を示すか、あるいは（３）ＲW1bがＲW2bと繋がってそれらが結合する炭素原子とともにシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、又はシクロヘキサンのいずれかを形成する置換基を示し；
    Ｕ1bは、（１）単結合、（２）メチレン基、（３）エチレン基、又は（４）トリメチレン基のいずれかを示し；
    Ｕ2bは、（１）単結合、（２）メチレン基、（３）エチレン基、（４）トリメチレン基、（５）−Ｏ−基、（６）−Ｓ−基、又は（７）−Ｎ（ＲU1'）−のいずれかを示し；
    ＲU1'は、（１）水素原子、又は（２）炭素数１〜４個のアルキル基のいずれかを示し；
    基Ａｒ2a、及び基Ａｒ3aは、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、ベンゼン、アズレン、ナフタレン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、アダマンタン、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、フラザン、オキサジアゾール、チアジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン、オキサジン、オキサジアジン、チアジン、チアジアジン、インドリン、イソインドリン、ジヒドロベンゾフラン、クロマン、４Ｈ−クロメン、ベンゾフラン、ベンゾ〔ｂ〕チオフェン、インダン、インドール、イソインドール、インドリジン、１Ｈ−インダゾール、２Ｈ−インダゾール、１Ｈ−ベンズイミダゾール、１，３−ジヒドロベンズイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾオキサゾール、ベンゾ〔ｄ〕イソオキサゾール、ベンゾ〔ｃ〕イソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾチアゾール、ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール、ベンゾ〔ｃ〕イソチアゾール、１Ｈ−ベンゾトリアゾール、ベンゾ〔１，２，５〕チアジアゾール、キノリン、ジヒドロ−１Ｈ−キノリン、イソキノリン、ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、及びフタラジンからなる群から選ばれる環状化合物の残基を示し；
    基Ａｒ2a、及び基Ａｒ3aは、１個又は同一若しくは異なる２〜４個のＲ2aで置換されていてもよく；
    Ｒ2aは、（１）炭素数１〜４個のアルキル基、（２）炭素数１〜４個のアルコキシ基、（３）ハロゲン原子、（４）水酸基、（５）−Ｎ（ＲA10）（ＲA20）基、（６）炭素数１〜４個のアルコキシ基で置換された炭素数１〜４個のアルキル基、（７）１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜４個のアルキル基、（８）１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜４個のアルコキシ基で置換された炭素数１〜４個のアルキル基、（９）１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜４個のアルコキシ基、（１０）水酸基で置換された炭素数１〜４個のアルキル基、（１１）基Ａｒ4a、（１２）−Ｏ−Ａｒ4a基、（１３）基Ａｒ4aで置換された炭素数１〜４個のアルキル基、又は（１４）−Ｏ−Ａｒ4a基で置換された炭素数１〜４個のアルキル基を示し；
    ＲA10及びＲA20は、それぞれ独立して（１）水素原子、（２）メチル基、又は（３）エチル基を示すか、あるいは（３）ＲA10がＲA20と繋がってそれらが結合する窒素原子とともにピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、ホモピペリジン、ホモピペラジン、又はモルホリンのいずれかを形成する置換基を示し；
    基Ａｒ4aは、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、ベンゼン、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾリン、トリアゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、ホモピペリジン、ホモピペラジン、アゼピン、ジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、フラザン、オキサジアゾール、チアジアゾール、テトラゾール、ピラン、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、及びピラジンからなる群から選ばれる環状化合物の残基を示し；
    基Ａｒ4aは、１個又は同一若しくは異なる２〜４個のＲ3aで置換されていてもよく；
    Ｒ3aは、（１）炭素数１〜４個のアルキル基、（２）炭素数１〜４個のアルコキシ基、（３）ハロゲン原子、（４）水酸基、（５）１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜４個のアルキル基、又は（６）１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜４個のアルコキシ基のいずれかを示す。］で表される請求項１から３のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
  5. 一般式（Ｉ−Ａ−１ｂ）：
    Figure 2006080323
     ［式中、Ａ2cは、（１）−Ｇ1b−Ａｒ1b−Ｇ3b−基、（２）−Ｇ1b−Ｙa−Ａｒ1b−Ｇ3b−基、又は（３）−Ｇ1b−Ａｒ1b−Ｙa−Ｇ3c−基のいずれかを示し；
    基Ａｒ1bは、ベンゼン、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、及びピラジンからなる群から選ばれる環状化合物の残基を示し；
    Ｗ3は、（１）次式：
    Figure 2006080323
     で示される基Ｗａ3（式中の矢印は隣接する炭素原子との結合を示す）を示すか、又は（２）基Ａｒ2bを示し；
    ＲW1c及びＲW2cは、それぞれ独立して（１）水素原子、又は（２）メチル基を示すか、あるいは（３）ＲW1cがＲW2cと繋がってそれらが結合する炭素原子とともにシクロプロパンを形成する置換基を示し；
    Ｕ1cは、（１）単結合、（２）メチレン基、又は（３）エチレン基のいずれかを示し；
    Ｕ2cは、（１）単結合、（２）メチレン基、（３）エチレン基、（４）−Ｏ−基、又は（５）−Ｓ−基のいずれかを示し；
    基Ａｒ2b、及び基Ａｒ3bは、ベンゼン、ナフタレン、フラン、チオフェン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ベンゾフラン、ベンゾ〔ｂ〕チオフェン、インダン、インドール、１Ｈ−インダゾール、１Ｈ−ベンズイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾ〔ｄ〕イソオキサゾール、ベンゾ〔ｃ〕イソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール、ベンゾ〔ｃ〕イソチアゾール、１Ｈ−ベンゾトリアゾール、キノリン、イソキノリン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、及びフタラジンからなる群から選ばれる環状化合物の残基を示し；
    基Ａｒ2b、及び基Ａｒ3bは、１個又は同一若しくは異なる２〜４個のＲ2bで置換されていてもよく；
    Ｒ2bは、（１）炭素数１〜４個のアルキル基、（２）炭素数１〜４個のアルコキシ基、（３）ハロゲン原子、（４）炭素数１〜４個のアルコキシ基で置換された炭素数１〜４個のアルキル基、（５）１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜４個のアルキル基、（６）１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜４個のアルコキシ基、（７）水酸基で置換された炭素数１〜４個のアルキル基、（８）基Ａｒ4b、（９）−Ｏ−Ａｒ4b基、（１０）基Ａｒ4bで置換された炭素数１〜４個のアルキル基、又は（１１）−Ｏ−Ａｒb基で置換された炭素数１〜４個のアルキル基のいずれかを示し；
    基Ａｒ4bはベンゼン、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、及びピラジンからなる群から選ばれる環状化合物の残基を示し；
    基Ａｒ4bは、１個又は同一若しくは異なる２〜４個のＲ3aで置換されていてもよく；
    Ｇ1b、Ｇ3b、Ｇ3c、Ｙa、及びＲ3aは前記と同義である。］で表される請求項１から４のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
  6. 一般式（Ｉ−Ａ−１ｂ１）：
    Figure 2006080323
     ［式中、Ａ2dは、（１）−Ｇ1b−Ａｒ1c−Ｇ3b−基、（２）−Ｇ1b−Ｙa−Ａｒ1c−Ｇ3b−基、又は（３）−Ｇ1b−Ａｒ1c−Ｙa−Ｇ3c−基のいずれかを示し；
    基Ａｒ1cは、次式：
    Figure 2006080323
     で表される置換基群（矢印は、隣接した原子との結合を示し、結合部位は環構成原子の結合可能な位置であればいずれでもよい）から選ばれる環状化合物の残基を示し；
    基Ａｒ3cは、ベンゼン、ナフタレン、フラン、チオフェン、ピリジン、ベンゾフラン、ベンゾ〔ｂ〕チオフェン、インダン、インドール、１Ｈ−インダゾール、１Ｈ−ベンズイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、キノリン、イソキノリン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、及びフタラジンからなる群から選ばれる環状化合物の残基を示し；
    基Ａｒ3cは、１個又は同一若しくは異なる２〜４個のＲ2cで置換されていてもよく；
    Ｒ2cは、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ブトキシ基、イソブチルオキシ基、ｔ−ブチルオキシ基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メトキシメチル基、メトキシエチル基、トリフルオロメチル基、ジクロロエチル基、又はヒドロキシエチル基のいずれかを示すか、あるいは基Ａｒ4c、又は−Ｏ−Ａｒ4c基のいずれかを示し；
    基Ａｒ4cは１個又は同一若しくは異なる２〜４個のＲ3bで置換されていてもよいフェニル基を示し；
    Ｒ3bは、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ブトキシ基、イソブチルオキシ基、ｔ−ブチルオキシ基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、水酸基、トリフルオロメチル基、ジクロロエチル基、又はトリフルオロメチルオキシ基のいずれかを示し；
    Ｇ1b、Ｇ3b、Ｇ3c、Ｙa、ＲD1b、Ｕ1c、Ｕ2c、ＲW1c、及びＲW2cは前記と同義である。］で表される請求項１から５のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
  7. 一般式（Ｉ−Ａ−１ｂ２）：
    Figure 2006080323
     ［式中、基Ａｒ2cは、ベンゼン、ナフタレン、フラン、チオフェン、ピリジン、ベンゾフラン、ベンゾ〔ｂ〕チオフェン、インダン、インドール、１Ｈ−インダゾール、１Ｈ−ベンズイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、キノリン、イソキノリン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、及びフタラジンからなる群から選ばれる環状化合物の残基を示し；
    基Ａｒ2cは、１個又は同一若しくは異なる２〜４個のＲ2cで置換されていてもよく；
    Ａ2d、ＲD1b、及びＲ2cは前記と同義である。］で表される請求項１から５のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
  8. 一般式（Ｉ−Ａ−１ｂ３）：
    Figure 2006080323
     ［式中、Ａ2eは、（１）−Ｇ1b−Ａｒ1d−Ｇ3b−基、（２）−Ｇ1b−Ｙa−Ａｒ1d−Ｇ3b−基、又は（３）−Ｇ1b−Ａｒ1d−Ｙa−Ｇ3c−基のいずれかを示し；
    基Ａｒ1dは、次式：
    Figure 2006080323
     で表される置換基群（矢印は、隣接した原子との結合を示し、結合部位は環構成原子の結合可能な位置であればいずれでもよい）から選ばれる環状化合物の残基を示し；
    Ｇ1b、Ｇ3b、Ｇ3c、Ｙa、ＲD1b、Ｕ1c、Ｕ2c、Ａｒ3c、Ａｒ4c、ＲW1c、及びＲW2cは前記と同義である。］で表される請求項１から５のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
  9. 一般式（Ｉ−Ａ−１ｂ４）：
    Figure 2006080323
     ［式中、Ａ2e、Ａｒ2c、ＲD1b、及びＲ2cは前記と同義である。］で表される請求項１から５のいずれかに１項記載の化合物又はその塩。
  10. 一般式（Ｉａ−６）：
    Figure 2006080323
     （式中、ＲD1b及びＷ2は前記と同義である）で表される請求項１から４のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
  11. 一般式（Ｉａ−８）：
    Figure 2006080323
     （式中、ＲD1b及びＷ2は前記と同義である）で表される請求項１から４のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
  12. 一般式（Ｉａ−１０）：
    Figure 2006080323
     （式中、ＲD1b及びＷ2は前記と同義である）で表される請求項１から４のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
  13. 一般式（Ｉａ−１６）：
    Figure 2006080323
     （式中、ＲD1b及びＷ2は前記と同義である）で表される請求項１から４のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
  14. 一般式（Ｉａ１−１）：
    Figure 2006080323
     （式中、ＲD1b及びＷ3は前記と同義である）で表される請求項１から５のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
  15. 一般式（Ｉａ１−２）：
    Figure 2006080323
     （式中、ＲD1b及びＷ3は前記と同義である）で表される請求項１から５のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
  16. 一般式（Ｉａ１−７）：
    Figure 2006080323
     （式中、ＲD1b及びＷ3は前記と同義である）で表される請求項１から５のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
  17. 一般式（Ｉａ２−１）：
    Figure 2006080323
     （式中、ＲD1b、ＲW1c、ＲW2c、及びＡｒ3cは前記と同義である）で表される請求項１から６のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
  18. 一般式（Ｉａ２−２）：
    Figure 2006080323
     （式中、ＲD1b、ＲW1c、ＲW2c、及びＡｒ3cは前記と同義である）で表される請求項１から６のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
  19. 一般式（Ｉａ２−３）：
    Figure 2006080323
     （式中、ＲD1b、ＲW1c、ＲW2c、及びＡｒ3cは前記と同義である）で表される請求項１から６のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
  20. 一般式（Ｉ−Ｅ）：
    Figure 2006080323
     （式中、Ｔ、Ａ2、Ｄ1、Ｘ、Ｅ、及びＷは前記と同義である）で表される請求項１に記載の化合物又はその塩。
  21. 一般式（Ｉｅ−１）：
    Figure 2006080323
     （式中、ＲD1b及びＷ2は前記と同義である）で表される請求項１又は請求項２０に記載の化合物又はその塩。
  22. 一般式（Ｉｅ１−１）：
    Figure 2006080323
     （式中、ＲD1b及びＷ3は前記と同義である）で表される請求項１、請求項２０又は請求項２１のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
  23. 一般式（Ｉｅ２−１）：
    Figure 2006080323
     （式中、ＲD1b、ＲW1c、ＲW2c、及びＡｒ3cは前記と同義である）で表される請求項１又は請求項２０から２２のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
  24. 一般式（Ｉ−Ｆ）：
    Figure 2006080323
     （式中、Ｔ、Ａ2、Ｄ1、Ｘ、Ｅ、及びＷは前記と同義である）で表される請求項１に記載の化合物又はその塩。
  25. 一般式（Ｉａｅ１）：
    Figure 2006080323
     （式中、Ｖ2は、（１）メチレン基、又は（２）酸素原子を示し；
    Ｙ”は、（１）単結合、（２）メチレン基、（３）酸素原子、又は（４）硫黄原子を示し；
    Ｊは、（１）酸素原子、又は（２）硫黄原子を示し、
    ＲD1b及びＷ3は前記と同義である）で表される請求項１に記載の化合物又はその塩。
  26. 一般式（Ｉａｅ２）：
    Figure 2006080323
     （式中、Ｖ2、Ｙ”、Ｊ、ＲD1b、ＲW1c、ＲW2c、及びＡｒ3cは前記と同義である）で表される請求項１に記載の化合物又はその塩。
  27. 請求項１から２６のいずれか１項に記載の化合物又は薬学上許容されるその塩を有効成分として含む医薬。
  28. 骨形成促進剤である請求項２７に記載の医薬。
  29. 骨疾患の予防及び／又は治療のために用いる請求項２７に記載の医薬。
  30. 骨疾患が原発性骨粗鬆症及び／又は続発性骨粗鬆症である請求項２９に記載の医薬。
  31. 骨疾患が骨折及び／又は再骨折である請求項２７に記載の医薬。
  32. 骨疾患が、骨軟化症、線維性骨炎、無形成骨、透析性骨症、腫瘍に起因する骨量減少症、薬剤投与に起因する骨量減少症、炎症に起因する骨量減少症若しくは関節炎、歯周病、癌骨転移、高カルシウム血症、骨ページェット病、硬直性脊椎炎、歯槽骨欠損、下顎骨欠損、小児期突発性骨欠損、慢性関節リウマチ、変形性関節症、又は関節組織の破壊である請求項２７に記載の医薬。
  33. 外科的医療行為の際の骨再生促進のために用いる請求項２７に記載の医薬。
  34. 外科的医療行為が骨修復術及び／又は骨再建術である請求項３３に記載の医薬。
  35. 外科的医療行為が、関節置換術、脊柱管修復術（脊椎融合術、脊柱管固定術、若しくは脊柱後方固定術（ＰＬＩＦ））、脊柱管拡大術、骨切り術、骨延長術、歯科再建術、頭蓋欠損補填術、頭蓋形成術、骨性支持による腸骨スペーサー固定術、異種間骨移植術、同種間骨移植術、自家骨移植術、骨移植代替療法、原発性悪性腫瘍、又は骨転移巣の外科摘出後の骨修復術若しくは骨再建術である請求項３３に記載の医薬。
  36. 請求項１から２６のいずれか１項に記載の化合物又は薬学上許容されるその塩を有効成分として含むＥＰ4作動薬。
  37. 請求項３６に記載のＥＰ4作動薬を含む、緑内障又は潰瘍性大腸炎の予防及び／又は治療のための医薬。
  38. 一般式（ＩＩ）：
    Figure 2006080323
     ［式中、Ｄ’は、前記のＤと同義であるか、あるいはＤがカルボキシル基を示す場合には、そのカルボキシル基は基Ｒｐ1で保護されてもよく、Ｄが水酸基を含む場合には、その水酸基は基Ｒｐ2で保護されてもよく、又はＤがホルミル基を含む場合には、そのホルミル基は基Ｒｐ3で保護されてもよく；Ｑは、水素原子を示すか、又はアミノ基の保護基Ｒｐ4を示し；Ｔ、Ｖ、及びＡは前記と同義である。］で表される化合物又はその塩。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5564249B2 (ja) 2006-06-23 2014-07-30 アレシア・バイオセラピューティクス・インコーポレーテッド 癌に関与するポリヌクレオチド配列およびポリペプチド配列
WO2008136519A1 (ja) 2007-05-08 2008-11-13 National University Corporation, Hamamatsu University School Of Medicine Ｅｐ４アゴニストを含有してなる細胞傷害性ｔ細胞の活性化剤
KR20100031725A (ko) 2007-06-07 2010-03-24 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤 피리돈 화합물
JPWO2009154190A1 (ja) 2008-06-17 2011-12-01 アステラス製薬株式会社 ピリドン化合物
BRPI0921805A2 (pt) 2008-11-03 2016-11-01 Alethia Biotherapeutics Inc anticorpos que especificamente bloqueiam a atividade biológica de um antígeno de tumor
BR112012008959A2 (pt) 2009-10-14 2019-09-24 Gemmus Pharma Inc tratamento de terapia de combinação para infecções virais
CN106146664B (zh) 2011-03-31 2021-09-07 Adc治疗股份有限公司 针对肾相关抗原1的抗体及其抗原结合片段
SI2802351T1 (sl) 2012-01-09 2019-07-31 ADC Therapeutics SA, Biopole Sredstva za zdravljenje trojno negativnega raka dojke
WO2015021358A2 (en) 2013-08-09 2015-02-12 Dominique Charmot Compounds and methods for inhibiting phosphate transport
PL3733665T3 (pl) 2017-12-25 2023-02-06 Asahi Kasei Pharma Corporation Związki zawierające ugrupowanie 2-okso-1,3,4-tiadiazynan-3-ylowe mające aktywność agonisty receptora EP4
US11883461B2 (en) 2019-05-09 2024-01-30 The Feinstein Institutes For Medical Research HMGB1 antagonist treatment of severe sepsis
WO2020227603A1 (en) 2019-05-09 2020-11-12 The Feinstein Institutes For Medical Research Hmgb1 antagonist
CN113924290A (zh) 2019-05-09 2022-01-11 范因斯坦医学研究院 硫代半肼基甲酸酯及其用途
US20200368223A1 (en) 2019-05-21 2020-11-26 Ardelyx, Inc. Methods for inhibiting phosphate transport

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4970210A (en) * 1987-07-17 1990-11-13 Abbott Laboratories Triazinone lipoxygenase compounds
WO2002024647A1 (fr) * 2000-09-21 2002-03-28 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Agonistes du recepteur de l'ep4 comprenant comme principe actif des derives de la 8-azaprostaglandine
IL155368A0 (en) * 2000-11-27 2003-11-23 Pfizer Prod Inc Ep4 receptor selective agonists in the treatment of osteoporosis
EP1408961B1 (en) * 2001-07-16 2007-07-11 F. Hoffmann-La Roche Ag 2 pyrrolidone derivatives as prostanoid agonists
DE60226051T2 (de) * 2001-10-23 2009-05-20 Laboratoires Serono S.A., Coinsins Pyrazolidinon-verbindungen als liganden des ep2 und/oder ep4 prostaglandin-rezeptoren
US7053085B2 (en) * 2003-03-26 2006-05-30 Merck & Co. Inc. EP4 receptor agonist, compositions and methods thereof
WO2004063158A1 (en) * 2003-01-10 2004-07-29 F.Hoffmann-La Roche Ag 2-piperidone derivatives as prostaglandin agonists
US6747037B1 (en) * 2003-06-06 2004-06-08 Allergan, Inc. Piperidinyl prostaglandin E analogs

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