KR20070106535A - 헤테로 6원환 화합물 및 그의 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명에 따르면, 골다공증이나 골절 등의 골질환, 나아가 녹내장 또는 궤양성 대장염의 예방 및/또는 치료에 유효한 의약의 유효 성분으로서 이용 가능한 하기 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 그의 염이 제공된다.
<화학식 I>
Figure 112007062246427-PCT00210
[식 중, T는 산소 원자 등을 나타내고, V는 CH2 등을 나타내고, RO1 내지 RO4는 수소 원자 등을 나타내고, A는 탄소수 2 내지 8개의 직쇄 알킬렌기 또는 직쇄 알케닐렌기 등을 나타내고, D는 카르복실기 등을 나타내고, X는 에틸렌기 또는 트리메틸렌기 등을 나타내고, E는 -CH(OH)-기 등을 나타내고, W는 -U1-(RW1)(RW2)-U2-U3기(여기서, U1은 단결합 또는 탄소수 1 내지 4개의 알킬렌기 등, RW1 및 RW2는 수소 원자 등, U2는 단결합 또는 탄소수 1 내지 4개의 알킬렌기 등, U3은 탄소수 1 내지 8개의 알킬기 등을 나타냄) 또는 탄소환 또는 헤테로환 화합물의 잔기를 나타냄.]
헤테로환 화합물, 작동약, 골다공증

Description

헤테로 6원환 화합물 및 그의 용도 {Six-membered heterocyclic compound and the use thereof}
본 발명은 신규한 헤테로 6원환 화합물에 관한 것이다. 더욱 상세하게 설명하면, 의약의 유효 성분으로서 유용한 헤테로 6원환 화합물 및 이 화합물의 제조용 중간체에 관한 것이다.
골다공증은 뼈가 병적으로 노화하여 취약화되는 질환이다. 일반적으로 골다공증의 병태 자체는 무증상 또는 경미한 증상인 경우가 많지만, 일단 골절이 생기면 그 부위나 정도에 따라 위독한 증상을 나타내기도 한다. 골절은 사지골의 골간단부나 척추에 흔히 발생하며, 특히 대퇴골 경부 골절, 척추 추체 압박 골절, 요골 원위단 골절 및 상완골 근위단 골절은 골다공증에서의 4대 골절로 불리운다. 골다공증에 따른 골절은 골취약성으로 인해 일반적으로 치료시의 정복이 곤란하고, 골접합술을 시술해도 충분한 고정성을 얻기 어렵다는 문제가 있다. 또한, 골절에 따라 전신의 폐용이 쉽게 진행되어 근력 저하, 관절 구축, 욕창, 치매, 요로 감염증, 심폐 기능 저하 등 다양하고 위독한 합병증을 일으키기 쉽다. 또한, 폐용성 골위축도 동시에 진행되어 골다공증이 한층 더 중증화되는 악순환에 빠지기 쉽다.
이와 같이 골다공증에 따른 골절은 환자의 생명의 질(QOL)을 저하시켜, 생명 예후에도 큰 영향을 미침과 동시에 간호 부담, 의료 비용 증대 등 매우 심각한 사회 문제가 되고 있다. 따라서, 골다공증에 대한 치료의 목표는, 골형성을 빠르게 촉진시킴으로써 골량을 늘려 골절을 예방하는 것, 또한 이미 골절이 존재하는 환자에 대해서도 동일하게 골량을 빠르게 증가시켜 조기이상을 촉진하고, 자리를 보존하는 상태로부터 기인하는 합병증의 위험성으로부터 자유로워지게 하는 데 있다.
또한, 골절이라는 병태 자체도, 골다공증 이외의 여러가지 원인에 의해 세대를 초월하여 생길 수 있는 장해이며, 골다공증을 수반하지 않는다고 해도 그 치유에는 비교적 장기간을 요한다. 따라서, 환자의 일상 생활 동작(ADL)에 큰 지장을 줄 뿐만 아니라, 골유합부전, 지연치유, 변형치유와 같이 정상적인 회복이 보이지 않는 증례도 발생한다. 따라서, 골절에 대해서도 상처를 입은 후의 골형성을 빠르게 촉진시켜 골량을 늘림으로써, 골절 부위의 고정 또는 병와 기간을 단축하는 것이 치료 목표가 된다.
이제까지 골다공증, 골절을 비롯한 골질환의 예방제 및/또는 치료제로서, 칼슘 제제, 에스트로겐 제제, 선택적 에스트로겐 수용체 조절약(SERM), 활성형 비타민 D3 제제, 비타민 K 제제, 이프리플라본 제제, 칼시토닌 제제, 비스포스포네이트 제제, 부갑상선 호르몬 제제, 단백 동화 호르몬 제제, 골형태 유도 인자(BMP), 또는 섬유아세포 증식 인자(FGF) 등이 임상적으로 사용되거나, 또는 임상 응용이 시도되어 왔다. 그러나, 이와 같이 다수의 약제가 사용되고 있음에도 불구하고, 골질환의 환자수는 해마다 증가 일로를 걷고 있으며, 예를 들어 대퇴골 경부 골절 환자수는 1990년 현재, 전세계에서 170만명으로 추정되고, 2050년에는 630만명까지 증가할 것으로 예측되고 있다. 따라서, 종래의 의약에 의한 골질환의 예방 및/또는 치료 효과는 충분히 만족할 수 있는 것이 아니며, 이들의 효과를 더 상회하는 획기적인 신약 개발이 요구되고 있다.
한편, 프로스타글란딘 E2(이하, PGE2라고 함)는 발통 작용이나 자궁 수축 작용 등, 다채로운 생리 작용을 갖는 것이 알려져 있고, 골대사 조절 작용도 보고되어 있으며, 실제로 PGE2를 래트 등의 실험 동물이나 인간에게 투여하면, 골형성이 항진되어 골량이 증가하는 것이 보고되어 있다. 또한, PGE2를 서방제 형태로 뼈에 국소 투여해도, 해당 부의 골형성이 촉진되는 것도 보고되어 있다. 또한, PGE2를 골수 세포 배양계에 첨가하면 석회화 골상 결절 형성과 골아 세포의 분화 마커인 알칼리 포스파타제 활성이 상승하는 것이 보고되어 있기 때문에, PGE2에는 골형성을 적극적으로 촉진하는 약효를 기대할 수 있다. 따라서, 골질환의 진행을 늦추는 것은 가능해도 회복시키는 것은 어려웠던 종래의 의약에 대하여, PGE2는 매우 유용성이 높은 의약이 될 가능성이 있다.
그러나, PGE2에는 상술한 바와 같이, 발통 작용이나 자궁 수축 작용 등 장기간 계속하여 투여하기에는 피해야 할 부작용이 존재하기 때문에, 뼈에 선택적으로 작용하는 PGE2 유도체의 취득을 목표로 한 연구가 활발하게 행해져 왔다. 예를 들면, PGE2의 수용체로서 현재까지 4종의 상이한 수용체 서브타입(EP1, EP2, EP3, EP4) 이 인간에게서 보고되어 있으며, 각각의 발현 부위나 활성화하는 세포내 정보 전달계가 상이하기 때문에, 각 서브타입에 특이적인 작동약을 창출함으로써, 골선택적인 PGE2 유도체를 창출하고자 하는 시도를 들 수 있다.
이제까지 골아 세포에서 발현하고 있는 PGE2의 수용체로서는 적어도 EP2와 EP4의 2종이 보고되어 있는데, 특히 EP4는 그 길항제가 골수 세포 배양계에서의 석회화 골상 결절의 형성을 억제하기 때문에 골형성 기능에 중요하게 관여하고 있다는 것이 보고되어 있어(M. WEINEB, A 등, Am. J. Physiol. 276. E376-E383. 1999), EP4 작동약은 골질환 치료약으로서 유망하다. 또한, EP4와 마찬가지로 EP2도 Gs 단백질과 공액하여 골아 세포내 cAMP를 증가시키는 메카니즘을 갖기 때문에, EP2 작동약에도 골질환 치료약으로서의 기대가 모아지고 있다. 그러나, 실제로 EP2 작동약과 EP4 작동약이 각각 골질환 치료약으로서 임상 응용이 시도되고 있지만, 서방적 국소 투여, 점적 정맥 주사 등의 투여 방법으로 한정되는 등, 임상 현장에서의 편리성이 결코 높지 못하였다.
본 발명의 화합물과 동일한 작용을 갖는 헤테로환 화합물로서는, 하기 특허 문헌 국제 공개 제WO02/24647호 공보, 국제 공개 제WO02/42268호 공보, 국제 공개 제WO03/007941호 공보, 국제 공개 제WO03/035064호 공보, 국제 공개 제WO04/63158호 공보, 국제 공개 제WO04/85430호 공보, 및 미국 특허 제6747037호 공보에 기재된 화합물이 알려져 있지만, 모두 본 발명의 화합물과는 구조상의 특징이 상이하 다.
본 발명의 과제는, 골다공증이나 골절 등의 골질환의 예방 및/또는 치료에 매우 유효한 의약의 유효 성분으로서 이용 가능한 신규 화합물을 제공하는 데 있다. 본 발명의 별도의 과제는, EP4 작동약으로서 유용한 신규 화합물을 제공하는 데 있다. 또한, 본 발명의 또 다른 과제는, 상기 화합물을 유효 성분으로서 함유하는 의약을 제공하는 데 있다. 본 발명의 또 다른 과제는, 상기 화합물을 제조하기 위한 중간체를 제공하는 데 있다.
상기 과제를 해결하기 위해, 본 발명자들은 골형성을 촉진하는 물질을 예의 탐색한 결과, 신규 화합물인 하기 화학식으로 표시되는 헤테로 6원환 화합물이 우수한 골형성 촉진 작용을 갖는다는 것, 및 상기 화합물이 골다공증나 골절 등의 골질환의 예방 및/또는 치료를 위한 의약의 유효 성분으로서 유용하다는 것을 발견하였다. 또한, 본 발명자들은 상기 화합물이 EP4 작동약인 것을 발견하고, 상기 화합물이 녹내장, 궤양성 대장염 등의 예방 및/또는 치료를 위한 의약의 유효 성분으로서 유용하다는 것을 발견하였다. 본 발명은 상기한 사실을 기초로 하여 완성된 것이다.
즉, 본 발명은 이하에 관한 것이다.
<1> 하기 화학식 I로 표시되는 화합물[이하, 간단히 「본 발명의 화합물 (I)」이라고도 함) 또는 그의 염.
Figure 112007062246427-PCT00001
[식 중, T는, (1) 산소 원자 또는 (2) 황 원자를 나타내고,
V는, (1) C(RO5)(RO6), (2) 산소 원자, 또는 (3) 황 원자를 나타내고,
RO1, RO2, RO3, RO4, RO5 및 RO6은, 각각 독립적으로 (1) 수소 원자 또는 (2) 탄소수 1 내지 4개의 알킬기를 나타내고,
A는 A1 또는 A2를 나타내고,
A1은, (1) 1 내지 2개의 탄소수 1 내지 4개의 알킬기로 치환될 수도 있는 탄소수 2 내지 8개의 직쇄 알킬렌기, (2) 1 내지 2개의 탄소수 1 내지 4개의 알킬기로 치환될 수도 있는 탄소수 2 내지 8개의 직쇄 알케닐렌기, 또는 (3) 1 내지 2개의 탄소수 1 내지 4개의 알킬기로 치환될 수도 있는 탄소수 2 내지 8개의 직쇄 알키닐렌기 중 어느 하나를 나타내고,
A2는 -G1-G2-G3-기를 나타내고,
G1은, (1) 1 내지 2개의 탄소수 1 내지 4개의 알킬기로 치환될 수도 있는 탄소수 1 내지 4개의 직쇄 알킬렌기, (2) 1 내지 2개의 탄소수 1 내지 4개의 알킬기로 치환될 수도 있는 탄소수 2 내지 4개의 직쇄 알케닐렌기, 또는 (3) 1 내지 2개 의 탄소수 1 내지 4개의 알킬기로 치환될 수도 있는 탄소수 2 내지 4개의 직쇄 알키닐렌기 중 어느 하나를 나타내고,
G2는, (1) -Ar1-기, (2) -Y-Ar1-기, (3) -Ar1-Y-기, 또는 (4) -Y-기 중 어느 하나를 나타내고, Y는, (1) -S-기, (2) -S(O)-기, (3) -S(O)2-기, (4) -O-기, 또는 (5) -N(RG1)-기 중 어느 하나를 나타내고,
RG1은, (1) 수소 원자, (2) 탄소수 1 내지 4개의 알킬기, 또는 (3) 탄소수 2 내지 6개의 아실기 중 어느 하나를 나타내고,
Ar1기는, (1) 탄소환 화합물의 잔기(ca1) 또는 (2) 헤테로환 화합물의 잔기(qa1)를 나타내고, Ar1기는 1개, 또는 동일 또는 상이한 2 내지 4개의 R1기로 치환될 수도 있고,
R1기는, (1) 탄소수 1 내지 4개의 알킬기, (2) 탄소수 1 내지 4개의 알콕시기, 또는 (3) 할로겐 원자 중 어느 하나를 나타내고,
G3은, (1) 단결합, (2) 1 내지 2개의 탄소수 1 내지 4개의 알킬기로 치환될 수도 있는 탄소수 1 내지 4개의 직쇄 알킬렌기, (3) 1 내지 2개의 탄소수 1 내지 4개의 알킬기로 치환될 수도 있는 탄소수 2 내지 4개의 직쇄 알케닐렌기, 또는 (4) 1 내지 2개의 탄소수 1 내지 4개의 알킬기로 치환될 수도 있는 탄소수 2 내지 4개 의 직쇄 알키닐렌기 중 어느 하나를 나타내고(단, G2가 -Ar1-Y-기 또는 -Y-기를 나타낼 때, G3은 단결합 이외의 것을 나타냄),
D는 D1 또는 D2를 나타내고,
D1은, (1) -COORD1기, (2) 테트라졸-5-일기, 또는 (3) -C(O)N(RD2)SO2RD3기 중 어느 하나를 나타내고,
RD1은, (1) 수소 원자, (2) 탄소수 1 내지 4개의 알킬기, (3) 페닐기, (4) 페닐기로 치환된 탄소수 1 내지 4개의 알킬기, 또는 (5) 비페닐기 중 어느 하나를 나타내고,
RD2는, (1) 수소 원자 또는 (2) 탄소수 1 내지 4개의 알킬기를 나타내고,
RD3은, (1) 탄소수 1 내지 4개의 알킬기 또는 (2) 페닐기를 나타내고,
D2는, (1) -CH2ORD4기, (2) -ORD4기, (3) 포르밀기, (4) -C(O)NRD5RD6기, (5) -C(O)N(RD5)SO2RD7기, (6) -C(O)-Mm-OH기, (7) -O-Mm-H기, (8) -COORD8기, (9) -OC(O)-RD9기, (10) -COO-Z1-Z2-Z3기, 또는 (11) 하기 화학식의 치환기군
Figure 112007062246427-PCT00002
로 표시되는 기 D2a1, D2a2, D2a3, D2a4 및 D2a5(식 중의 화살표는 A기와의 결합을 나타냄)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나의 치환기를 나타내고,
RD4는, (1) 수소 원자 또는 (2) 탄소수 1 내지 4개의 알킬기를 나타내고,
RD5 및 RD6은, 각각 독립적으로 (1) 수소 원자, 또는 (2) 탄소수 1 내지 4개의 알킬기를 나타내거나, 또는 (3) RD5가 RD6과 연결되어 이들이 결합하는 질소 원자와 함께 단환식 포화 헤테로환(qb1)을 형성할 수도 있고,
RD7은, 페닐기로 치환된 탄소수 1 내지 4개의 알킬기를 나타내고,
RD8은, (1) 탄소수 1 내지 4개의 알킬기, 탄소수 1 내지 4개의 알콕시기, 및 할로겐 원자로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수도 있는 비페닐기로 치환된 탄소수 1 내지 4개의 알킬기, 또는 (2) 탄소수 1 내지 4개의 알킬기, 탄소수 1 내지 4개의 알콕시기, 및 할로겐 원자로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수도 있는 비페닐기를 나타내고,
RD9는, (1) 페닐기 또는 (2) 탄소수 1 내지 4개의 알킬기를 나타내고,
M은, 아미노기 및 카르복실기를 갖는 화합물로부터 상기 아미노기의 수소 원자 및 상기 카르복실기의 수산기를 제거하고 얻어지는 2가의 기를 나타내고,
m은 1 또는 2의 정수를 나타내고,
Z1은, (1) 탄소수 1 내지 8개의 알킬렌기, (2) 탄소수 2 내지 8개의 알케닐 렌기, 또는 (3) 탄소수 2 내지 8개의 알키닐렌기를 나타내고,
Z2는, (1) -C(O)-기, (2) -OC(O)-기, (3) -COO-기, (4) -C(O)N(RZ1)-기, (5) -N(RZ2)C(O)-기, (6) -O-기, (7) -S-기, (8) -S(O)2-기, (9) -S(O)2N(RZ2)-기, (10) -N(RZ2)S(O)2-기, (11) -N(RZ3)-기, (12) -N(RZ4)C(O)N(RZ5)-기, (13) -N(RZ6)C(O)O-기, (14) -OC(O)N(RZ7)-기, 또는 (15) -OC(O)O-기 중 어느 하나를 나타내고,
Z3은, (1) 수소 원자, (2) 탄소수 1 내지 4개의 알킬기, (3) 탄소수 2 내지 4개의 알케닐기, (4) 탄소수 2 내지 4개의 알키닐기, (5) 환 Z, 또는 (6) 탄소수 1 내지 4개의 알콕시기, 탄소수 1 내지 4개의 알킬티오기, -N(RZ8)(RZ9)기, 또는 환 Z로 치환된 탄소수 1 내지 4개의 알킬기 중 어느 하나를 나타내고,
환 Z는, (1) 탄소환 화합물의 잔기(ca2) 또는 (2) 헤테로환 화합물의 잔기(qa2)를 나타내고,
RZ1, RZ2, RZ3, RZ4, RZ5, RZ6, RZ7, RZ8 및 RZ9는 각각 독립적으로 수소 원자, 또는 탄소수 1 내지 4개의 알킬기를 나타내고,
또한, RZ1과 Z3은 이들이 결합하고 있는 질소 원자와 함께 단환식 포화 헤테로환(qb2)을 형성할 수도 있고,
X는, (1) 에틸렌기, (2) 트리메틸렌기, 또는 (3) -CH2CH=CH-기 중 어느 하나 를 나타내고,
E는, (1) -CH(OH)-기 또는 (2) -C(O)-기 중 어느 하나를 나타내고,
W는, (1) 화학식
Figure 112007062246427-PCT00003
로 표시되는 기 Wa(식 중의 화살표는 E기와의 결합을 나타냄)를 나타내거나, 또는 (2) Ar2기를 나타내고,
RW1 및 RW2는, 각각 독립적으로 (1) 수소 원자, (2) 탄소수 1 내지 4개의 알킬기, 또는 (3) 불소 원자 중 어느 하나를 나타내거나, 또는 (4) RW1이 RW2와 연결되어 이들이 결합하는 탄소 원자와 함께 3 내지 7원환의 포화 시클로알칸(cb)을 형성할 수도 있고,
포화 시클로알칸(cb)은 1개, 또는 동일 또는 상이한 2 내지 4개의 탄소수 1 내지 4개의 알킬기로 치환될 수도 있고,
U1은, (1) 단결합, (2) 탄소수 1 내지 4개의 알킬렌기, (3) 탄소수 2 내지 4개의 알케닐렌기, 또는 (4) 탄소수 2 내지 4개의 알키닐렌기를 나타내고,
U2는, (1) 단결합, (2) 탄소수 1 내지 4개의 알킬렌기, (3) 탄소수 2 내지 4개의 알케닐렌기, (4) 탄소수 2 내지 4개의 알키닐렌기, (5) -O-기, (6) -S-기, (7) -S(O)-기, (8) -S(O)2-기, (9) -N(RU1)-기, (10) -C(O)-기, (11) -C(O)N(RU2)-기, (12) -N(RU2)C(O)-기, (13) -S(O)2N(RU2)-기, 또는 (14) -N(RU2)S(O)2-기를 나타 내고,
RU1은, (1) 수소 원자, (2) 탄소수 1 내지 4개의 알킬기, 또는 (3) 탄소수 2 내지 6개의 아실기 중 어느 하나를 나타내고,
RU2는, (1) 수소 원자 또는 (2) 탄소수 1 내지 4개의 알킬기를 나타내고,
U3은, (1) 탄소수 1 내지 4개의 알킬기, 할로겐 원자, 수산기, 탄소수 1 내지 4개의 알콕시기, 탄소수 1 내지 4개의 알킬티오기, 및 -N(RU3)(RU4)기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개, 또는 동일 또는 상이한 2 내지 4개의 치환기로 치환될 수도 있는 탄소수 1 내지 8개의 알킬기, (2) 탄소수 1 내지 4개의 알킬기, 할로겐 원자, 수산기, 탄소수 1 내지 4개의 알콕시기, 탄소수 1 내지 4개의 알킬티오기, 및 -N(RU3)(RU4)기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개, 또는 동일 또는 상이한 2 내지 4개의 치환기로 치환될 수도 있는 탄소수 2 내지 8개의 알케닐기, (3) 탄소수 1 내지 4개의 알킬기, 할로겐 원자, 수산기, 탄소수 1 내지 4개의 알킬티오기, 및 -N(RU3)(RU4)기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개, 또는 동일 또는 상이한 2 내지 4개의 치환기로 치환될 수도 있는 탄소수 2 내지 8개의 알키닐기, (4) Ar3기로 치환되어 있는 탄소수 1 내지 8개의 알킬기, 또는 (5) Ar3기 중 어느 하나를 나타내고,
RU3 및 RU4는, 각각 독립적으로 (1) 수소 원자, 또는 (2) 탄소수 1 내지 4개 의 알킬기를 나타내거나, (3) RU3이 RU4와 연결되어 이들이 결합하는 질소 원자와 함께 단환식 포화 헤테로환(qb3)을 형성할 수도 있고,
Ar2기 및 Ar3기는, 각각 독립적으로 (1) 탄소환 화합물의 잔기(ca3) 또는 (2) 헤테로환 화합물의 잔기(qa3)를 나타내고,
Ar2기 및 Ar3기는 1개, 또는 동일 또는 상이한 2 내지 4개의 R2로 치환될 수도 있고,
R2는, (1) 탄소수 1 내지 4개의 알킬기, (2) 탄소수 1 내지 4개의 알콕시기, (3) 탄소수 1 내지 4개의 알킬티오기, (4) 할로겐 원자, (5) 수산기, (6) 니트로기, (7) -N(RA1)(RA2)기, (8) 탄소수 1 내지 4개의 알콕시기로 치환된 탄소수 1 내지 4개의 알킬기, (9) 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 내지 4개의 알킬기, (10) 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 내지 4개의 알콕시기로 치환된 탄소수 1 내지 4개의 알킬기, (11) -N(RA1)(RA2)기로 치환된 탄소수 1 내지 4개의 알킬기, (12) Ar4기, (13) -O-Ar4기, (14) Ar4기로 치환된 탄소수 1 내지 4개의 알킬기, (15) Ar4기로 치환된 탄소수 2 내지 4개의 알케닐기, (16) Ar4기로 치환된 탄소수 2 내지 4개의 알키닐기, (17) Ar4기로 치환된 탄소수 1 내지 4개의 알콕시기, (18) -O-Ar4기로 치환된 탄소수 1 내지 4개의 알킬기, (19) -COORA3기, (20) 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 내지 4개의 알콕시기, (21) 포르밀기, (22) 수산기로 치환된 탄소수 1 내지 4개의 알킬기, (23) 탄소수 2 내지 6개의 아실기, (24) 옥소기, 또는 (25) 티옥소기 중 어느 하나를 나타내고,
RA1 및 RA2는, 각각 독립적으로 (1) 수소 원자, 또는 (2) 탄소수 1 내지 4개의 알킬기를 나타내거나, 또는 (3) RA1이 RA2와 연결되어 이들이 결합하는 질소 원자와 함께 단환식 포화 헤테로환(qb4)을 형성할 수도 있고,
RA3은, (1) 수소 원자 또는 (2) 탄소수 1 내지 4개의 알킬기를 나타내고,
Ar4기는, (1) 탄소환 화합물의 잔기(ca4) 또는 (2) 헤테로환 화합물의 잔기(qa4)를 나타내고,
탄소환 화합물의 잔기 ca1, ca2, ca3 및 ca4는, 각각 독립적으로 완전 불포화, 또는 일부 또는 전부가 포화될 수도 있는 탄소수 3 내지 11개의 단환식 화합물의 잔기를 나타내거나, 또는 탄소수 8 내지 11개의 축합 이환식의 탄소환 화합물의 잔기를 나타내고,
Ar4기는 1개, 또는 동일 또는 상이한 2 내지 4개의 R3으로 치환될 수도 있고,
R3은, (1) 탄소수 1 내지 4개의 알킬기, (2) 탄소수 2 내지 4개의 알케닐기, (3) 탄소수 2 내지 4개의 알키닐기, (4) 탄소수 1 내지 4개의 알콕시기, (5) 탄소 수 1 내지 4개의 알콕시기로 치환된 탄소수 1 내지 4개의 알킬기, (6) 할로겐 원자, (7) 수산기, (8) 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 내지 4개의 알킬기, 또는 (9) 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 내지 4개의 알콕시기로 치환된 탄소수 1 내지 4개의 알킬기를 나타내고,
헤테로환 화합물의 잔기 qa1, qa2, qa3 및 qa4는, 각각 독립적으로 완전 불포화, 또는 일부 또는 전부가 포화될 수도 있는 환 구성 원자수 3 내지 11개의 단환식 화합물의 잔기(상기 단환식 화합물은, 환 구성 원자로서 질소 원자, 산소 원자, 및 황 원자로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 헤테로 원자를 1개 이상 포함함)를 나타내거나, 또는 환 구성 원자수 7 내지 11개의 축합 이환식의 헤테로환 화합물(qa)의 잔기를 나타내고, 헤테로환 화합물(qa)은 환 구성 원자로서 질소 원자, 산소 원자, 및 황 원자로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 헤테로 원자를 1 내지 4개 포함하고,
단환식 포화 헤테로환 화합물의 잔기 qb1, qb2, qb3 및 qb4는, 각각 독립적으로 5 내지 7원환의 질소 함유 단환식 포화 헤테로환 화합물(qb)의 잔기를 나타내고, 헤테로환 화합물(qb)은 질소 원자, 산소 원자, 및 황 원자로 이루어지는 군으로부터 선택되는 환 구성 헤테로 원자를 1개 더 포함할 수도 있고, 또한 1개, 또는 동일 또는 상이한 2 내지 4개의 탄소수 1 내지 4개의 알킬기로 치환될 수도 있음.]
<2> 상기 <1>에 있어서, 하기 화학식 I-A로 표시되는 화합물 또는 그의 염.
<화학식 I-A>
Figure 112007062246427-PCT00004
[식 중, T, A2, D1, X, E 및 W는 상기와 동일함.]
<3> 상기 <1> 또는 <2>에 있어서, 하기 화학식 I-A-1로 표시되는 화합물 또는 그의 염.
<화학식 I-A-1>
Figure 112007062246427-PCT00005
[식 중, A2a는, (1) -G1a-Ar1-G3a-기, (2) -G1a-Y-Ar1-G3a-기, (3) -G1a-Ar1-Y-G3a-기, 또는 (4) -G1a-Y-G3a-기 중 어느 하나를 나타내고,
G1a는 탄소수 1 내지 4개의 직쇄 알킬렌기를 나타내고,
G3a는, (1) 단결합, (2) 탄소수 1 내지 4개의 직쇄 알킬렌기, 또는 (3) 탄소수 2 내지 4개의 직쇄 알케닐렌기 중 어느 하나를 나타내고,
D1a는, (1) -COORD1기 또는 (2) 테트라졸-5-일기를 나타내고,
W1은, (1) 화학식
Figure 112007062246427-PCT00006
로 표시되는 기 Wa1(식 중의 화살표는 E기와 의 결합을 나타냄)을 나타내거나, 또는 (2) Ar2기를 나타내고,
RW1a 및 RW2a는, 각각 독립적으로 (1) 수소 원자, (2) 탄소수 1 내지 4개의 알킬기, 또는 (3) 불소 원자이거나, 또는 (4) RW1a가 RW2a와 연결되어 이들이 결합하는 탄소 원자와 함께 3 내지 7원환의 포화 시클로알칸(cb)을 형성하는 치환기를 나타내고,
U1a는, (1) 단결합 또는 (2) 탄소수 1 내지 4개의 알킬렌기를 나타내고,
U2a는, (1) 단결합, (2) 탄소수 1 내지 4개의 알킬렌기, (3) -O-기, (4) -S-기, (5) -S(O)-기, (6) -S(O)2-기, 또는 (7) -N(RU1)-기 중 어느 하나를 나타내고,
U3a는, (1) 탄소수 1 내지 4개의 알킬기, 할로겐 원자, 수산기, 탄소수 1 내지 4개의 알콕시기, 탄소수 1 내지 4개의 알킬티오기, 및 -N(RU3)(RU4)기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개, 또는 동일 또는 상이한 2 내지 4개의 치환기로 치환될 수도 있는 탄소수 1 내지 8개의 알킬기, (2) Ar3기로 치환되어 있는 탄소수 1 내지 8개의 알킬기, 또는 (3) Ar3기 중 어느 하나를 나타내고,
T, Ar1, Y, RD1, Ar2, RU1, RU3, RU4 및 Ar3은 상기와 동일함.]
<4> 상기 <1> 내지 <3> 중 어느 하나에 있어서, 하기 화학식 I-A-1a로 표시 되는 화합물 또는 그의 염.
<화학식 I-A-1a>
Figure 112007062246427-PCT00007
[식 중, A2b는, (1) -G1b-Ar1a-G3b-기, (2) -G1b-Ya-Ar1a-G3b-기, (3) -G1b-Ar1a-Ya-G3c-기, 또는 (4) -G1b-Ya-G3c-기 중 어느 하나를 나타내고,
G1b는, (1) 메틸렌기, (2) 에틸렌기, 또는 (3) 트리메틸렌기 중 어느 하나를 나타내고,
Ar1a기는, (1) 완전 불포화, 또는 일부 또는 전부가 포화될 수도 있는 탄소수 3 내지 7의 단환식 탄소환 화합물의 잔기(ca1m), 또는 (2) 환 구성 원자로서 질소 원자, 산소 원자, 및 황 원자로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는, 완전 불포화, 또는 일부 또는 전부가 포화될 수도 있는 환 구성 원자수 3 내지 7개의 단환식 헤테로 화합물의 잔기(qa1m)를 나타내고,
Ya는, (1) -O-기 또는 (2) -S-기를 나타내고,
G3b는, (1) 단결합, (2) 메틸렌기, (3) 에틸렌기, 또는 (4) 에테닐렌기 중 어느 하나를 나타내고,
G3c는, (1) 메틸렌기, (2) 에틸렌기, 또는 (3) 에테닐렌기 중 어느 하나를 나타내고,
D1b는, -COORD1b기 또는 테트라졸-5-일기를 나타내고,
RD1b는, (1) 수소 원자 또는 (2) 탄소수 1 내지 4개의 알킬기를 나타내고,
W2는, (1) 화학식
Figure 112007062246427-PCT00008
로 표시되는 기 Wa2(식 중의 화살표는 인접하는 탄소 원자와의 결합을 나타냄)를 나타내거나, 또는 (2) Ar2a기를 나타내고,
RW1b 및 RW2b는, 각각 독립적으로 (1) 수소 원자, 또는 (2) 메틸기를 나타내거나, 또는 (3) RW1b가 RW2b와 연결되어 이들이 결합하는 탄소 원자와 함께 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 또는 시클로헥산 중 어느 하나를 형성하는 치환기를 나타내고,
U1b는, (1) 단결합, (2) 메틸렌기, (3) 에틸렌기, 또는 (4) 트리메틸렌기 중 어느 하나를 나타내고,
U2b는, (1) 단결합, (2) 메틸렌기, (3) 에틸렌기, (4) 트리메틸렌기, (5) -O-기, (6) -S-기, 또는 (7) -N(RU1')- 중 어느 하나를 나타내고,
RU1'는, (1) 수소 원자 또는 (2) 탄소수 1 내지 4개의 알킬기 중 어느 하나를 나타내고,
Ar2a기 및 Ar3a기는 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로헥산, 시클로헵탄, 벤젠, 아줄렌, 나프탈렌, 디히드로나프탈렌, 테트라히드로나프탈렌, 아다만탄, 푸란, 티오펜, 피롤, 옥사졸, 이소옥사졸, 티아졸, 이소티아졸, 이미다졸, 피라졸, 트리아졸, 푸라잔, 옥사디아졸, 티아디아졸, 테트라졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 트리아진, 옥사진, 옥사디아진, 티아진, 티아디아진, 인돌린, 이소인돌린, 디히드로벤조푸란, 크로만, 4H-크로멘, 벤조푸란, 벤조[b]티오펜, 인단, 인돌, 이소인돌, 인돌리진, 1H-인다졸, 2H-인다졸, 1H-벤즈이미다졸, 1,3-디히드로벤즈이미다졸, 벤조옥사졸, 디히드로-3H-벤조옥사졸, 벤조[d]이소옥사졸, 벤조[c]이소옥사졸, 벤조티아졸, 디히드로-3H-벤조티아졸, 벤조[d]이소티아졸, 벤조[c]이소티아졸, 1H-벤조트리아졸, 벤조[1,2,5]티아디아졸, 퀴놀린, 디히드로-1H-퀴놀린, 이소퀴놀린, 디히드로-2H-이소퀴놀린, 신놀린, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 및 프탈라진으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 환상 화합물의 잔기를 나타내고,
Ar2a기 및 Ar3a기는 1개, 또는 동일 또는 상이한 2 내지 4개의 R2a로 치환될 수도 있고,
R2a는, (1) 탄소수 1 내지 4개의 알킬기, (2) 탄소수 1 내지 4개의 알콕시기, (3) 할로겐 원자, (4) 수산기, (5) -N(RA10)(RA20)기, (6) 탄소수 1 내지 4개의 알콕시기로 치환된 탄소수 1 내지 4개의 알킬기, (7) 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 내지 4개의 알킬기, (8) 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 내지 4개의 알콕시기로 치환된 탄소수 1 내지 4개의 알킬기, (9) 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 내지 4개의 알콕시기, (10) 수산기로 치환된 탄소수 1 내지 4개의 알킬기, (11) Ar4a기, (12) -O-Ar4a기, (13) Ar4a기로 치환된 탄소수 1 내지 4개의 알킬기, 또는 (14) -O-Ar4a기로 치환된 탄소수 1 내지 4개의 알킬기를 나타내고,
RA10 및 RA20은, 각각 독립적으로 (1) 수소 원자, (2) 메틸기, 또는 (3) 에틸기를 나타내거나, 또는 (3) RA10이 RA20과 연결되어 이들이 결합하는 질소 원자와 함께 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 호모피페리딘, 호모피페라진, 또는 모르폴린 중 어느 하나를 형성하는 치환기를 나타내고,
Ar4a기는 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로헥산, 시클로헵탄, 시클로펜텐, 시클로헥센, 시클로헵텐, 벤젠, 아지리딘, 아제티딘, 피롤리딘, 피롤린, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 트리아졸린, 트리아졸리딘, 피라졸린, 피라졸리딘, 피페리딘, 피페라진, 호모피페리딘, 호모피페라진, 아제핀, 디아제핀, 모르폴린, 티오모르폴린, 푸란, 티오펜, 피롤, 옥사졸, 이소옥사졸, 티아졸, 이소티아졸, 이미다졸, 피라졸, 트리아졸, 푸라잔, 옥사디아졸, 티아디아졸, 테트라졸, 피란, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 및 피라진으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 환상 화합물의 잔기를 나타내고,
Ar4a기는 1개, 또는 동일 또는 상이한 2 내지 4개의 R3a로 치환될 수도 있고,
R3a는, (1) 탄소수 1 내지 4개의 알킬기, (2) 탄소수 1 내지 4개의 알콕시기, (3) 할로겐 원자, (4) 수산기, (5) 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 내지 4개의 알킬기, 또는 (6) 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 내지 4개의 알콕시기 중 어느 하나를 나타냄.]
<5> 상기 <1> 내지 <4> 중 어느 하나에 있어서, 하기 화학식 I-A-1b로 표시되는 화합물 또는 그의 염.
<화학식 I-A-1b>
Figure 112007062246427-PCT00009
[식 중, A2c는, (1) -G1b-Ar1b-G3b-기, (2) -G1b-Ya-Ar1b-G3b-기, 또는 (3) -G1b-Ar1b-Ya-G3c-기 중 어느 하나를 나타내고,
Ar1b기는 벤젠, 푸란, 티오펜, 피롤, 옥사졸, 이소옥사졸, 티아졸, 이소티아졸, 이미다졸, 피라졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 및 피라진으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 환상 화합물의 잔기를 나타내고,
W3은, (1) 화학식
Figure 112007062246427-PCT00010
로 표시되는 기 Wa3(식 중의 화살표는 인접 하는 탄소 원자와의 결합을 나타냄)을 나타내거나, 또는 (2) Ar2b기를 나타내고,
RW1c 및 RW2c는, 각각 독립적으로 (1) 수소 원자, 또는 (2) 메틸기를 나타내거나, 또는 (3) RW1c가 RW2c와 연결되어 이들이 결합하는 탄소 원자와 함께 시클로프로판을 형성하는 치환기를 나타내고,
U1c는, (1) 단결합, (2) 메틸렌기, 또는 (3) 에틸렌기 중 어느 하나를 나타내고,
U2c는, (1) 단결합, (2) 메틸렌기, (3) 에틸렌기, (4) -O-기, 또는 (5) -S-기 중 어느 하나를 나타내고,
Ar2b기 및 Ar3b기는 벤젠, 나프탈렌, 푸란, 티오펜, 옥사졸, 이소옥사졸, 티아졸, 이소티아졸, 이미다졸, 피라졸, 트리아졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 벤조푸란, 벤조[b]티오펜, 인단, 인돌, 1H-인다졸, 1H-벤즈이미다졸, 벤조옥사졸, 벤조[d]이소옥사졸, 벤조[c]이소옥사졸, 벤조티아졸, 벤조[d]이소티아졸, 벤조[c]이소티아졸, 1H-벤조트리아졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 신놀린, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 및 프탈라진으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 환상 화합물의 잔기를 나타내고,
Ar2b기 및 Ar3b기는 1개, 또는 동일 또는 상이한 2 내지 4개의 R2b로 치환될 수도 있고,
R2b는, (1) 탄소수 1 내지 4개의 알킬기, (2) 탄소수 1 내지 4개의 알콕시기, (3) 할로겐 원자, (4) 탄소수 1 내지 4개의 알콕시기로 치환된 탄소수 1 내지 4개의 알킬기, (5) 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 내지 4개의 알킬기, (6) 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 내지 4개의 알콕시기, (7) 수산기로 치환된 탄소수 1 내지 4개의 알킬기, (8) Ar4b기, (9) -O-Ar4b기, (10) Ar4b기로 치환된 탄소수 1 내지 4개의 알킬기, 또는 (11) -O-Arb기로 치환된 탄소수 1 내지 4개의 알킬기 중 어느 하나를 나타내고,
Ar4b기는 벤젠, 푸란, 티오펜, 피롤, 옥사졸, 이소옥사졸, 티아졸, 이소티아졸, 이미다졸, 피라졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 및 피라진으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 환상 화합물의 잔기를 나타내고,
Ar4b기는 1개, 또는 동일 또는 상이한 2 내지 4개의 R3a로 치환될 수도 있고,
G1b, G3b, G3c, Ya 및 R3a는 상기와 동일함.]
<6> 상기 <1> 내지 <5> 중 어느 하나에 있어서, 하기 화학식 I-A-1b1로 표시되는 화합물 또는 그의 염.
<화학식 I-A-1b1>
Figure 112007062246427-PCT00011
[식 중, A2d는, (1) -G1b-Ar1c-G3b-기, (2) -G1b-Ya-Ar1c-G3b-기, 또는 (3) -G1b-Ar1c-Ya-G3c-기 중 어느 하나를 나타내고,
Ar1c기는 하기 화학식
Figure 112007062246427-PCT00012
로 표시되는 치환기군(화살표는 인접한 원자와의 결합을 나타내고, 결합 부위는 환 구성 원자의 결합 가능한 위치라면 어느 것이라도 좋음)으로부터 선택되는 환상 화합물의 잔기를 나타내고,
Ar3c기는 벤젠, 나프탈렌, 푸란, 티오펜, 피리딘, 벤조푸란, 벤조[b]티오펜, 인단, 인돌, 1H-인다졸, 1H-벤즈이미다졸, 벤조옥사졸, 벤조티아졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 신놀린, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 및 프탈라진으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 환상 화합물의 잔기를 나타내고,
Ar3c기는 1개, 또는 동일 또는 상이한 2 내지 4개의 R2c로 치환될 수도 있고,
R2c는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, t-부틸기, 메톡시기, 에톡시기, 프로필옥시기, 이소프로필옥시기, 부톡시기, 이소부틸옥시기, t-부틸옥시기, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자, 메톡시메틸기, 메톡시에틸기, 트리플루오로메틸기, 디클로로에틸기, 또는 히드록시에틸기 중 어느 하나를 나타내거나, 또는 Ar4c기 또는 -O-Ar4c기 중 어느 하나를 나타내고,
Ar4c기는 1개, 또는 동일 또는 상이한 2 내지 4개의 R3b로 치환될 수도 있는 페닐기를 나타내고,
R3b는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, t-부틸기, 메톡시기, 에톡시기, 프로필옥시기, 이소프로필옥시기, 부톡시기, 이소부틸옥시기, t-부틸옥시기, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자, 수산기, 트리플루오로메틸기, 디클로로에틸기, 또는 트리플루오로메틸옥시기 중 어느 하나를 나타내고,
G1b, G3b, G3c, Ya, RD1b, U1c, U2c, RW1c 및 RW2c는 상기와 동일함.]
<7> 상기 <1> 내지 <5> 중 어느 하나에 있어서, 하기 화학식 I-A-1b2로 표시되는 화합물 또는 그의 염.
<화학식 I-A-1b2>
Figure 112007062246427-PCT00013
[식 중, Ar2c기는 벤젠, 나프탈렌, 푸란, 티오펜, 피리딘, 벤조푸란, 벤조[b]티오펜, 인단, 인돌, 1H-인다졸, 1H-벤즈이미다졸, 벤조옥사졸, 벤조티아졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 신놀린, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 및 프탈라진으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 환상 화합물의 잔기를 나타내고,
Ar2c기는 1개, 또는 동일 또는 상이한 2 내지 4개의 R2c로 치환될 수도 있고,
A2d, RD1b 및 R2c는 상기와 동일함.]
<8> 상기 <1> 내지 <6> 중 어느 하나에 있어서, 하기 화학식 I-A-1b3으로 표시되는 화합물 또는 그의 염.
<화학식 I-A-1b3>
Figure 112007062246427-PCT00014
[식 중, A2e는, (1) -G1b-Ar1d-G3b-기, (2) -G1b-Ya-Ar1d-G3b-기, 또는 (3) -G1b-Ar1d-Ya-G3c-기 중 어느 하나를 나타내고,
Ar1d기는 하기 화학식
Figure 112007062246427-PCT00015
로 표시되는 치환기군(화살표는 인접한 원자와의 결합을 나타내고, 결합 부위는 환 구성 원자의 결합 가능한 위치라면 어느 것이라도 좋음)으로부터 선택되는 환상 화합물의 잔기를 나타내고,
G1b, G3b, G3c, Ya, RD1b, U1c, U2c, Ar3c, Ar4c, RW1, 및 RW2c는 상기와 동일함.]
<9> 상기 <1> 내지 <6> 중 어느 하나에 있어서, 하기 화학식 I-A-1b4로 표시 되는 화합물 또는 그의 염.
<화학식 I-A-1b4>
Figure 112007062246427-PCT00016
[식 중, A2e, Ar2c, RD1b 및 R2c는 상기와 동일함.]
<10> 상기 <1> 내지 <4> 중 어느 하나에 있어서, 하기 화학식 Ia-6으로 표시되는 화합물 또는 그의 염.
<화학식 Ia-6>
Figure 112007062246427-PCT00017
[식 중, RD1b 및 W2는 상기와 동일함.]
<11> 상기 <1> 내지 <4> 중 어느 하나에 있어서, 하기 화학식 Ia-8로 표시되는 화합물 또는 그의 염.
<화학식 Ia-8>
Figure 112007062246427-PCT00018
[식 중, RD1b 및 W2는 상기와 동일함.]
<12> 상기 <1> 내지 <4> 중 어느 하나에 있어서, 하기 화학식 Ia-10으로 표시되는 화합물 또는 그의 염.
<화학식 Ia-10>
Figure 112007062246427-PCT00019
[식 중, RD1b 및 W2는 상기와 동일함.]
<13> 상기 <1> 내지 <4> 중 어느 하나에 있어서, 하기 화학식 Ia-16으로 표시되는 화합물 또는 그의 염.
<화학식 Ia-16>
Figure 112007062246427-PCT00020
[식 중, RD1b 및 W2는 상기와 동일함.]
<14> 상기 <1> 내지 <5> 중 어느 하나에 있어서, 하기 화학식 Ia1-1로 표시되는 화합물 또는 그의 염.
<화학식 Ia1-1>
Figure 112007062246427-PCT00021
[식 중, RD1b 및 W3은 상기와 동일함.]
<15> 상기 <1> 내지 <5> 중 어느 하나에 있어서, 하기 화학식 Ia1-2로 표시되는 화합물 또는 그의 염.
<화학식 Ia1-2>
Figure 112007062246427-PCT00022
[식 중, RD1b 및 W3은 상기와 동일함.]
<16> 상기 <1> 내지 <5> 중 어느 하나에 있어서, 하기 화학식 Ia1-7로 표시되는 화합물 또는 그의 염.
<화학식 Ia1-7>
Figure 112007062246427-PCT00023
[식 중, RD1b 및 W3은 상기와 동일함.]
<17> 상기 <1> 내지 <6> 중 어느 하나에 있어서, 하기 화학식 Ia2-1로 표시되는 화합물 또는 그의 염.
<화학식 Ia2-1>
Figure 112007062246427-PCT00024
[식 중, RD1b, RW1c, RW2c 및 Ar3c는 상기와 동일함.]
<18> 상기 <1> 내지 <6> 중 어느 하나에 있어서, 하기 화학식 Ia2-2로 표시되는 화합물 또는 그의 염.
<화학식 Ia2-2>
Figure 112007062246427-PCT00025
[식 중, RD1b, RW1c, RW2c 및 Ar3c는 상기와 동일함.]
<19> 상기 <1> 내지 <6> 중 어느 하나에 있어서, 하기 화학식 Ia2-3으로 표시되는 화합물 또는 그의 염.
<화학식 Ia2-3>
Figure 112007062246427-PCT00026
[식 중, RD1b, RW1c, RW2c 및 Ar3c는 상기와 동일함.]
<20> 상기 <1>에 있어서, 하기 화학식 I-E로 표시되는 화합물 또는 그의 염.
<화학식 I-E>
Figure 112007062246427-PCT00027
[식 중, T, A2, D1, X, E 및 W는 상기와 동일함.]
<21> 상기 <1> 또는 <20>에 있어서, 하기 화학식 Ie-1로 표시되는 화합물 또는 그의 염.
<화학식 Ie-1>
Figure 112007062246427-PCT00028
[식 중, RD1b 및 W2는 상기와 동일함.]
<22> 상기 <1>, <20> 및 <21> 중 어느 하나에 있어서, 하기 화학식 Ie1-1로 표시되는 화합물 또는 그의 염.
<화학식 Ie1-1>
Figure 112007062246427-PCT00029
[식 중, RD1b 및 W3은 상기와 동일함.]
<23> 상기 <1> 및 <20> 내지 <22> 중 어느 하나에 있어서, 하기 화학식 Ie2- 1로 표시되는 화합물 또는 그의 염.
<화학식 Ie2-1>
Figure 112007062246427-PCT00030
[식 중, RD1b, RW1c, RW2c 및 Ar3c는 상기와 동일함.]
<24> 상기 <1>에 있어서, 하기 화학식 I-F로 표시되는 화합물 또는 그의 염.
<화학식 I-F>
Figure 112007062246427-PCT00031
[식 중, T, A2, D1, X, E 및 W는 상기와 동일함.]
<24-2> 화학식 I-F에 있어서, T가 산소 원자이고, -A2-D1이 -CH2CH2-Ph-CO2RD1b이고, -X-E-W가 -CH2CH2-CH(OH)-W2인 화합물 또는 그의 염. 단, RD1b 및 W2는 상기와 동일하고, -CH2CH2-Ph-CO2RD1b에 있어서 -CH2CH2-기와 -CO2RD1b기는 파라 위치의 관계에 있다.
<24-3> 화학식 I-F에 있어서, T가 산소 원자이고, -A2-D1이 -CH2CH2-Ph-CO2RD1b 이고, -X-E-W가 -CH2CH2-CH(OH)-W3인 화합물 또는 그의 염. 단, RD1b 및 W3은 상기와 동일하고, -CH2CH2-Ph-CO2RD1b에 있어서 -CH2CH2-기와 -CO2RD1b기는 파라 위치의 관계에 있다.
<24-4> 화학식 I-F에 있어서, T가 산소 원자이고, -A2-D1이 -CH2CH2-Ph-CO2RD1b이고, -X-E-W가 -CH2CH2-CH(OH)-C(RW1c)(RW2c)(RW3c)인 화합물 또는 그의 염. 단, RD1b, RW1c, RW2c 및 RW3c는 상기와 동일하고, -CH2CH2-Ph-CO2RD1b에 있어서 -CH2CH2-기와 -CO2RD1b기는 파라 위치의 관계에 있다.
<25> 상기 <1>에 있어서, 하기 화학식 Iae1로 표시되는 화합물 또는 그의 염.
<화학식 Iae1>
Figure 112007062246427-PCT00032
[식 중, V2는 (1) 메틸렌기 또는 (2) 산소 원자를 나타내고,
Y''는, (1) 단결합, (2) 메틸렌기, (3) 산소 원자, 또는 (4) 황 원자를 나타내고,
J는, (1) 산소 원자 또는 (2) 황 원자를 나타내고,
RD1b 및 W3은 상기와 동일함.]
<26> 상기 <1>에 있어서, 하기 화학식 Iae2로 표시되는 화합물 또는 그의 염.
<화학식 Iae2>
Figure 112007062246427-PCT00033
[식 중, V2, Y'', J, RD1b, RW1c, RW2c 및 Ar3c는 상기와 동일함.]
본 발명의 별도의 관점에서는,
<27> 상기 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 약학상 허용되는 그의 염을 유효 성분으로서 함유하는 의약이 제공된다.
상기 의약은 골형성 촉진제로서 사용할 수 있다. 본 발명의 의약은 골질환의 예방 및/또는 치료에 적용할 수 있고, 예를 들면 골다공증, 골연화증, 선유성 골염, 무형성골, 투석성 골증, 종양에 기인하는 골량 감소증, 약제 투여에 기인하는 골량 감소증, 염증에 기인하는 골량 감소증 및 관절염, 치주병, 암골 전이, 고칼슘혈증, 골페제트병, 경직성 척추염, 골결손(치조골 결손, 하악골 결손, 소아기 돌발성 골결손 등), 골절, 재골절, 만성 관절 류마티스, 및 변형성 관절증 등의 예방 및/또는 치료제로서 유용하며, 나아가 이들의 유사 질환에서의 관절 조직의 파 괴 등의 예방 및/또는 치료에도 유용하다.
또한, 본 발명의 의약은 외과적 의료 행위시에 골재생 촉진제로서 사용하는 것이 가능하고, 예를 들면 의료 행위로서 예시되는 관절 치환술, 척주관 수복술(척추 융합술, 척주관 고정술, 척주 후방 고정술(PLIF)), 척주관 확대술, 골절제술, 골연장술, 치과 재건술, 두개 결손 보충술, 두개 형성술, 골성 지지에 의한 장골 스페이서 고정술, 이종간 골이식술, 동종간 골이식술, 자가 골이식술, 또는 골이식 대체 요법, 나아가 원발성 악성 종양 또는 골전이소의 외과 적출 후의 골수복술 및/또는 골재건술 등에서의 골재생 촉진제로서의 적용이 가능하다.
또한, 본 발명의 의약은 EP4 작동약으로서 여러가지 질환에 대한 적용이 가능하고, 예를 들면 녹내장, 안압 항진증, 눈물샘 관련 질환, 심근허혈, 고혈압, 기관지염, 폐선유증, 폐기종, 만성 폐색성 호흡기 질환, 혈전증, 간염, 신장염(신부전), 구내염, 위궤양ㆍ십이지장궤양 등의 소화관 궤양, 궤양성 대장염, 크론병, 천식, 신경 세포사, 관절염, 면역 질환(만성 관절 류마티스, 다발성 경화증, 근위축성 측삭 경화증, 쇼그렌 증후군, 전신성 에리테마토데스 등의 자기 면역 질환, 장기 이식 후의 거절 반응 등), 전신성 염증 반응 증후군, 패혈증, 혈구 빈식 증후군, 매크로파지 활성화 증후군, 스틸(Still)병, 카와사키병, 열상, 전신성 육아종, 다장기부전, 쇼크, 자궁경관 장해, 수면 이상, 대머리, 또는 탈모증 등의 예방 및/또는 치료제로서 유용하다. 특히, 녹내장, 안압 항진증, 위궤양ㆍ십이지장궤양 등의 소화관 궤양, 궤양성 대장염의 예방 및/또는 치료제로서 유용하며, 그 중에서도 녹내장, 궤양성 대장염의 예방 및/또는 치료제로서 대단히 유용하다.
본 발명의 또 다른 관점에서는,
<28> 상기 의약의 제조를 위한 상기 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 약학상 허용되는 그의 염의 사용, 및
<29> 골형성을 촉진시키는 방법이며, 상기 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 약학상 허용되는 그의 염의 유효량을 인간을 포함하는 포유류 동물에게 투여하는 공정을 포함하는 방법,
<30> 골다공증 또는 골절 등의 골질환의 예방 및/또는 치료 방법이며, 상기 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 약학상 허용되는 그의 염의 유효량을 인간을 포함하는 포유류 동물에게 투여하는 공정을 포함하는 방법,
<31> 외과적 의료 행위시에 골재생을 촉진시키는 방법이며, 상기 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 약학상 허용되는 그의 염의 유효량을 인간을 포함하는 포유류 동물에게 투여하는 공정을 포함하는 방법,
<32> 녹내장, 안압 항진증, 눈물샘 관련 질환, 심근허혈, 고혈압, 기관지염, 폐선유증, 폐기종, 만성 폐색성 호흡기 질환, 혈전증, 간염, 신장염(신부전), 구내염, 위궤양ㆍ십이지장궤양 등의 소화관 궤양, 궤양성 대장염, 크론병, 천식, 신경 세포사, 관절염, 면역 질환(만성 관절 류마티스, 다발성 경화증, 근위축성 측삭 경화증, 쇼그렌 증후군, 전신성 에리테마토데스 등의 자기 면역 질환, 장기 이식 후의 거절 반응 등), 전신성 염증 반응 증후군, 패혈증, 혈구 빈식 증후군, 매크로파지 활성화 증후군, 스틸병, 카와사키병, 열상, 전신성 육아종, 다장기부전, 쇼크, 자궁경관 장해, 수면 이상, 대머리, 또는 탈모증 등의 질환의 예방 및/또는 치료 방법이며, 상기 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 약학상 허용되는 그의 염의 유효량을 인간을 포함하는 포유류 동물에게 투여하는 공정을 포함하는 방법,
<33> 녹내장, 안압 항진증, 위궤양ㆍ십이지장궤양 등의 소화관 궤양, 궤양성 대장염의 예방 및/또는 치료 방법이며, 상기 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 약학상 허용되는 그의 염의 유효량을 인간을 포함하는 포유류 동물에게 투여하는 공정을 포함하는 방법,
<34> 녹내장, 궤양성 대장염의 예방 및/또는 치료 방법이며, 상기 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 약학상 허용되는 그의 염의 유효량을 인간을 포함하는 포유류 동물에게 투여하는 공정을 포함하는 방법,
<35> 상기 <32> 내지 <34>의 각 질환이 EP4가 관여하고 있는 질환인, 상기 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 약학상 허용되는 그의 염의 유효량을 인간을 포함하는 포유류 동물에게 투여하는 공정을 포함하는 방법이 제공된다.
또한, 본 발명의 또 다른 관점에서는, 하기
<33> 하기 화학식 II로 표시되는 화합물[이하, 간단히 「본 발명의 화합물 (II)」라고 함] 또는 그의 염이 제공된다.
Figure 112007062246427-PCT00034
[식 중, D'는 상기 D와 동일하거나, 또는 D가 카르복실기를 나타내는 경우에는 그 카르복실기는 Rp1기로 보호될 수도 있고, D가 수산기를 포함하는 경우에는 그 수산기는 Rp2기로 보호될 수도 있고, 또는 D가 포르밀기를 포함하는 경우에는 그 포르밀기는 Rp3기로 보호될 수도 있고, Q는 수소 원자를 나타내거나, 또는 아미노기의 보호기 Rp4를 나타내고, T, V 및 A는 상기와 동일함.]
<발명을 실시하기 위한 최선의 형태>
본 발명에 대하여, 이하 구체적으로 설명한다.
본 명세서에 있어서, 탄소 원자를 간단히 "C"로, 수소 원자를 "H"로, 산소 원자를 "O"로, 황 원자를 "S"로, 또한 질소 원자를 "N"으로 나타내기도 한다. 또한, 카르보닐기를 간단히 "-C(O)-"로, 카르복실기를 "-COO-"로, 술피닐기를 "-S(O)-"로, 술포닐기를 "-S(O)2-"로, 에테르 결합을 "-O-"로, 티오에테르 결합을 "-S-"로 나타내기도 한다(이 경우의 "-"는 결합을 나타냄).
본 명세서 중, 탄소수 1 내지 4개의 알킬기란, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 부틸기, 및 이들의 이성체[노르말(n), 이소(iso), 세컨더리(sec), 터셔리(t) 등]를 나타낸다.
본 명세서 중, 탄소수 2 내지 8개의 직쇄 알킬렌기로서는 에틸렌기, 트리메틸렌기, 테트라메틸렌기, 펜타메틸렌기, 헥사메틸렌기, 헵타메틸렌기, 또는 옥타메틸렌기 등을 들 수 있다.
본 명세서 중, 탄소수 2 내지 8개의 직쇄 알케닐렌기로서는, 기 중에 1개 이상의 이중 결합을 갖는 직쇄 알케닐렌기라면 특별히 한정되지 않지만, 기 중에 1개 또는 2개의 이중 결합을 갖는 직쇄 알케닐렌기가 바람직하고, 예를 들면 에테닐렌기, 프로페닐렌기, 부테닐렌기, 부타디에닐렌기, 펜테닐렌기, 펜타디에닐렌기, 헥세닐렌기, 헥사디에닐렌기, 헵테닐렌기, 헵타디에닐렌기, 옥테닐렌기, 또는 옥타디에닐렌기 등을 들 수 있다.
본 명세서 중, 탄소수 2 내지 8개의 직쇄 알키닐렌기로서는, 기 중에 1개 이상의 3중 결합을 갖는 직쇄 알키닐렌기라면 특별히 한정되지 않지만, 기 중에 1개 또는 2개의 3중 결합을 갖는 직쇄 알키닐렌기가 바람직하고, 예를 들면 에티닐렌기, 프로피닐렌기, 부티닐렌기, 부타디이닐렌기, 펜티닐렌기, 펜타디이닐렌기, 헥시닐렌기, 헥사디이닐렌기, 헵티닐렌기, 헵타디이닐렌기, 옥티닐렌기, 또는 옥타디이닐렌기 등을 들 수 있다.
본 명세서 중, 탄소수 1 내지 4개의 직쇄 알킬렌기란, 메틸렌기, 에틸렌기, 트리메틸렌기, 및 테트라메틸렌기를 나타낸다.
본 명세서 중, 탄소수 2 내지 4개의 직쇄 알케닐렌기란, 기 중에 1개 또는 2개의 이중 결합을 갖는 에테닐렌기, 프로페닐렌기, 부테닐렌기, 및 부타디에닐렌기를 나타낸다.
본 명세서 중, 탄소수 2 내지 4개의 직쇄 알키닐렌기란, 기 중에 1개 또는 2개의 3중 결합을 갖는 에티닐렌기, 프로피닐렌기, 부티닐렌기, 및 부타디이닐렌기를 나타낸다.
본 명세서 중, 탄소수 2 내지 6개의 아실기란, 에타노일기, 프로파노일기, 부타노일기, 펜타노일기, 헥사노일기 및 이들의 이성체를 나타낸다.
본 명세서 중, 탄소수 1 내지 4개의 알콕시기란, 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 부톡시기, 및 이들의 이성체를 나타낸다.
본 명세서 중, 탄소수 1 내지 4개의 알킬티오기란, 메틸티오기, 에틸티오기, 프로필티오기, 부틸티오기, 및 이들의 이성체를 나타낸다.
본 명세서 중, 할로겐 원자로서는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 또는 요오드 원자를 나타낸다.
본 명세서 중, 비페닐기란, 2-페닐페닐기, 3-페닐페닐기, 및 4-페닐페닐기를 나타낸다.
본 명세서 중, -C(O)-Mm-OH기 및 -O-Mm-H기 중의 M이란, 아미노기와 카르복실기를 갖는 화합물로부터 아미노기의 수소 원자 및 카르복실기의 수산기를 제거하고 얻어지는 2가의 잔기이다. 기 M 중의 아미노기는 인접하는 -C(O)-기(또는 수소 원자)와 결합하고, 기 M 중의 -C(O)-기는 인접하는 -O-기(또는 아미노기)와 결합한다.
아미노기와 카르복실기를 갖는 화합물로서는, 구조식 내에 하나 이상의 아미노기와 하나 이상의 카르복실기를 갖는 화합물이라면 특별히 한정되지 않는다. 바람직한 예로서 아미노산을 들 수 있다. 아미노산은 천연 아미노산 또는 이상 아미노산 중 어느 하나일 수 있고, 예를 들면 글리신, 알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 세린, 트레오닌, 시스테인, 메티오닌, 프롤린, 아스파라긴, 글루타민, 페닐알라닌, 티로신, 트립토판, 아스파라긴산, 글루탐산, 리신, 아르기닌, 히스티딘, β-알라닌, 시스타티오닌, 시스틴, 호모세린, 노르류신, 란티오닌, 노르발린, 오르니틴, 사르코신 또는 티로닌 등이 포함된다. 또한, 이들 아미노산이 보호기에 의해 보호된 것도 예로서 들 수 있다.
본 명세서 중, cb로 표시되는 3 내지 7원환의 포화 시클로알칸으로서는, 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로헥산, 또는 시클로헵탄 등을 들 수 있다.
본 명세서 중, 「환상 화합물의 잔기」로서는 1 또는 2가 이상의 기를 들 수 있다. 구체적으로는 임의의 환의 환 구성 원자에 결합하는 임의의 위치의 1 또는 2개 이상의 수소 원자를, 이들 기의 가수에 따라 제거함으로써 형성되는 1 또는 2 이상의 가수의 잔기를 들 수 있다. 구체적인 예로서는, 1가의 Ar기 「Ar-」의 경우에는 Ar환으로부터 임의의 위치의 수소 원자 1개를 제거하면 되고, 2가의 Ar기「-Ar-」의 경우에는 Ar환으로부터 임의의 위치의 수소 원자 2개를 제거하면 된다.
본 명세서 중, ca1, ca2, ca3 및 ca4로 표시되는 완전 불포화, 또는 일부 또는 전부가 포화될 수도 있는 탄소수 3 내지 11개의 단환식 화합물의 잔기, 또는 탄소수 7 내지 11개의 축합 이환식의 탄소환 화합물의 잔기, 또는 삼환성 지환식 탄화수소의 잔기를 구성하는 탄소환 화합물의 구체예로서는, 예를 들면 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로헥산, 시클로헵탄, 시클로옥탄, 시클로노난, 시클로데칸, 시클로운데칸, 시클로펜텐, 시클로헥센, 시클로헵텐, 시클로옥텐, 시 클로펜타디엔, 시클로헥사디엔, 시클로헵타디엔, 시클로옥타디엔, 벤젠, 펜탈렌, 퍼히드로펜탈렌, 인덴, 퍼히드로인덴, 인단, 아줄렌, 퍼히드로아줄렌, 나프탈렌, 디히드로나프탈렌, 테트라히드로나프탈렌, 퍼히드로나프탈렌, 스피로[4,4]노난, 스피로[4,5]데칸, 스피로[5,5]운데칸, 비시클로[2,2,1]헵탄, 비시클로[2,2,1]헵타-2-엔, 비시클로[3,1,1]헵탄, 비시클로[3,1,1]헵타-2-엔, 비시클로[2,2,2]옥탄, 아다만탄 또는 노르아다만탄 등을 들 수 있다.
본 명세서 중, qa1, qa2, qa3, 및 qa4로 표시되는, 환 구성 원자로서 질소 원자, 산소 원자, 및 황 원자로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 헤테로 원자를 1 내지 4개 포함하는, 완전 불포화, 또는 일부 또는 전부가 포화될 수도 있는 환 구성 원자수 3 내지 11개의 단환식 화합물의 잔기(상기 단환식 화합물은 환 구성 원자로서 질소 원자, 산소 원자, 및 황 원자로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 헤테로 원자를 1개 이상 포함함), 또는 환 구성 원자수 7 내지 11개의 축합 이환식 헤테로환 화합물의 잔기, 또는 삼환성 헤테로 지환식 탄화수소의 잔기를 구성하는 헤테로환 화합물의 구체예로서는, 예를 들면 아지리딘, 아제티딘, 피롤리딘, 피롤린, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 트리아졸린, 트리아졸리딘, 테트라졸린, 테트라졸리딘, 피라졸린, 피라졸리딘, 피페리딘, 피페라진, 호모피페리딘, 호모피페라진, 아제핀, 디아제핀, 모르폴린, 티오모르폴린, 퀴누클리딘, 옥솔란, 티올란, 옥사티안, 푸란, 티오펜, 피롤, 옥사졸, 이소옥사졸, 티아졸, 이소티아졸, 이미다졸, 피라졸, 트리아졸, 푸라잔, 옥사디아졸, 티아디아졸, 테트라졸, 피란, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 트리아진, 옥사진, 옥 사디아진, 티아진, 티아디아진, 인돌린, 이소인돌린, 디히드로벤조푸란, 1,3-디옥사인단, 크로만, 4H-크로멘, 벤조푸란, 벤조[b]티오펜, 인돌, 이소인돌, 인돌리진, 1H-인다졸, 2H-인다졸, 1H-벤즈이미다졸, 1,3-디히드로벤즈이미다졸, 벤조옥사졸, 디히드로-3H-벤조옥사졸, 벤조[d]이소옥사졸, 벤조[c]이소옥사졸, 벤조티아졸, 디히드로-3H-벤조티아졸, 벤조[d]이소티아졸, 벤조[c]이소티아졸, 1H-벤조트리아졸, 벤조[1,2,5]티아디아졸, 퀴놀린, 디히드로-1H-퀴놀린, 이소퀴놀린, 디히드로-2H-이소퀴놀린, 신놀린, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 프탈라진, 이미다조[1,2-a]피리딘, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘, 1H-피롤로[3,2-b]피리딘, 1,3-디히드로피롤로[2,3-b]피리딘, 1H-피롤로[3,2-c]피리딘, 1H-피롤로[2,3-c]피리딘, 1H-피라졸로[4,3-b]피리딘, 1H-피라졸로[4,3-c]피리딘, 1H-피라졸로[3,4-c]피리딘, 1H-피라졸로[3,4-b]피리딘, [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘, 티에노[3,2-c]피리딘, 티에노[3,2-b]피리딘, 1H-티에노[3,2-c]피라졸, 1H-피라졸로[3,4-d]티아졸, [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘, 1H-피라졸로[3,4-b]피라진, 1H-이미다조[4,5-b]피라진, 7H-푸린, [1,8]나프탈리딘, 또는 [1,5]나프탈리딘 등을 들 수 있다.
본 명세서 중, qb1, qb2, qb3, 및 qb4로 표시되는 5 내지 7원환의 질소 함유 단환식 포화 헤테로환 화합물(상기 헤테로환은 질소 원자, 산소 원자, 및 황 원자로 이루어지는 군으로부터 선택되는 환 구성 헤테로 원자를 1개 더 포함할 수도 있음)의 잔기를 구성하는 헤테로환 화합물의 구체예로서는, 예를 들면 피롤리딘, 피페리딘, 호모피페리딘, 이미다졸리딘, 피라졸리딘, 피페라진, 호모피페라진, 모르폴린, 또는 티오모르폴린 등을 들 수 있다. 또한, 단환식 포화 헤테로환인 qb1, qb2, qb3, 및 qb4는 환을 구성하고 있는 탄소 원자, 및/또는 환을 구성하는 질소 원자(상기 질소 원자는 2급 질소 원자인 경우로 한정됨) 상에 1개, 또는 동일 또는 상이한 2 내지 4개의 탄소수 1 내지 4개의 알킬기를 가질 수도 있다.
본 명세서 중, ca1m으로 표시되는 완전 불포화, 또는 일부 또는 전부가 포화될 수도 있는 탄소수 3 내지 7의 단환식 탄소환 화합물의 잔기를 구성하는 탄소환 화합물의 구체예로서는, 예를 들면 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로헥산, 시클로헵탄, 시클로펜텐, 시클로헥센, 시클로헵텐, 또는 벤젠 등을 들 수 있다.
본 명세서 중, qa1m으로 표시되는, 환 구성 원자로서 질소 원자, 산소 원자, 및 황 원자로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는, 완전 불포화, 또는 일부 또는 전부가 포화될 수도 있는 환 구성 원자수 3 내지 7개의 단환식 헤테로 화합물의 잔기를 구성하는 헤테로환 화합물의 구체예로서는, 예를 들면 아지리딘, 아제티딘, 피롤리딘, 피롤린, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 트리아졸린, 트리아졸리딘, 피라졸린, 피라졸리딘, 피페리딘, 피페라진, 호모피페리딘, 호모피페라진, 아제핀, 디아제핀, 모르폴린, 티오모르폴린, 푸란, 티오펜, 피롤, 옥사졸, 이소옥사졸, 티아졸, 이소티아졸, 이미다졸, 피라졸, 트리아졸, 푸라잔, 옥사디아졸, 티아디아졸, 피란, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 또는 피라진 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서는 특별히 지시하지 않는 한, 이성체는 모두 포함된다. 예를 들면, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 알콕시기, 알킬티오기, 알킬렌기, 알케닐렌 기, 및 알키닐렌기에는 직쇄상의 것 및 분지쇄상의 것이 포함된다. 또한, 이중 결합, 환, 또는 축합환에 기초한 이성체(E 또는 Z 이성체, 또는 시스 또는 트랜스 이성체), 비대칭 탄소의 존재 등에 기초한 이성체(R- 또는 S- 이성체, α- 또는 β- 배치에 기초한 이성체, 에난티오머, 또는 디아스테레오머 등), 선광성을 갖는 광학 활성체(D- 또는 L-체, 또는 d- 또는 l-체), 크로마토그래피 분리에 의한 극성의 차이에 기초한 이성체(고극성체 또는 저극성체), 평형 화합물, 회전 이성체, 또는 이들 임의의 비율의 혼합물, 또는 라세미 혼합물이 모두 본 발명에 포함된다.
본 명세서에 있어서 특별히 언급하지 않는 한, 당업자에게 있어 명확한 바와 같이 기호
Figure 112007062246427-PCT00035
는 지면의 뒤쪽(즉, α- 배치)에 결합하고 있는 것을 나타내고, 기호
Figure 112007062246427-PCT00036
는 지면의 앞쪽(즉, β- 배치)에 결합하고 있는 것을 나타내고, 기호
Figure 112007062246427-PCT00037
는 α- 배치 또는 β- 배치 중 어느 하나, 또는 이들의 혼합물인 것을 나타내고, 기호
Figure 112007062246427-PCT00038
는 α- 배치 및 β- 배치의 혼합물인 것을 나타낸다.
본 발명의 화합물 (I)의 염으로서는 약학상 허용되는 염이 바람직하며, 화합물 중에 양성자 공여성 치환기, 예를 들면 카르복실기, 페놀성 수산기 또는 테트라졸기 등을 포함할 때, 이들 산성기의 수에 따라 임의의 개수의 염기가 부가된 염을 형성할 수 있다. 예를 들면, 나트륨 등의 금속, 암모니아 등의 무기 염기, 또는 트리에틸아민 등의 유기 염기와의 염을 들 수 있다. 또한, 화합물이 치환 또는 비치환의 아미노기를 포함할 때, 또는 피리딘환 또는 퀴놀린환 등과 같은 염기성 환상 구조를 포함할 때, 이들 염기성 치환기의 수에 따라 임의의 개수의 산이 부가된 염을 형성하는 것을 의미한다. 예를 들면, 염산 또는 황산 등의 무기산, 또는 아 세트산 또는 시트르산 등의 유기산과의 염을 들 수 있다.
화학식 I에 대하여, 이하에 상세하게 설명한다.
T는, (1) 산소 원자 또는 (2) 황 원자를 나타내고, 이들은 모두 바람직하며, 특히 바람직하게는 산소 원자이다. 또한, 황 원자가 바람직한 별도의 양태도 있다.
V는, (1) C(RO5)(RO6), (2) 산소 원자, 또는 (3) 황 원자를 나타내고, 모두 바람직하며, 특히 바람직하게는 C(RO5)(RO6)이다. 또한, 산소 원자도 특히 바람직하다.
RO1, RO2, RO3, RO4, RO5 및 RO6은, 각각 독립적으로 (1) 수소 원자 또는 (2) 탄소수 1 내지 4개의 알킬기를 나타낸다. 이 중, 수소 원자, 메틸기 또는 에틸기가 바람직하고, 수소 원자 또는 메틸기가 특히 바람직하며, 수소 원자가 가장 바람직하다.
A는 A1 또는 A2를 나타내고, 이들은 모두 바람직하다. A1은, (1) 1 내지 2개의 탄소수 1 내지 4개의 알킬기로 치환될 수도 있는 탄소수 2 내지 8개의 직쇄 알킬렌기, (2) 1 내지 2개의 탄소수 1 내지 4개의 알킬기로 치환될 수도 있는 탄소수 2 내지 8개의 직쇄 알케닐렌기, 또는 (3) 1 내지 2개의 탄소수 1 내지 4개의 알킬기로 치환될 수도 있는 탄소수 2 내지 8개의 직쇄 알키닐렌기 중 어느 하나를 나타낸다. A1 중 바람직한 예로서는 탄소수 5 내지 7개의 직쇄 알킬렌기 또는 탄소수 5 내지 7개의 직쇄 알케닐렌기를 들 수 있고, 특히 바람직한 예로서는 헥사메틸렌기 또는 헥세닐렌기를 들 수 있다.
A2는 -G1-G2-G3-기를 나타낸다.
G1은, (1) 1 내지 2개의 탄소수 1 내지 4개의 알킬기로 치환될 수도 있는 탄소수 1 내지 4개의 직쇄 알킬렌기, (2) 1 내지 2개의 탄소수 1 내지 4개의 알킬기로 치환될 수도 있는 탄소수 2 내지 4개의 직쇄 알케닐렌기, 또는 (3) 1 내지 2개의 탄소수 1 내지 4개의 알킬기로 치환될 수도 있는 탄소수 2 내지 4개의 직쇄 알키닐렌기 중 어느 하나를 나타낸다. G1 중 바람직한 예로서는 탄소수 1 내지 4개의 직쇄 알킬렌기를 들 수 있고, 특히 바람직한 예로서는 메틸렌기, 에틸렌기, 또는 트리메틸렌기를 들 수 있다.
G2는, (1) -Ar1-기, (2) -Y-Ar1-기, (3) -Ar1-Y-기, 또는 (4) -Y-기 중 어느 하나를 나타내고, 이들은 모두 바람직한 예이다. Ar1기는, (1) 탄소환 화합물의 잔기(ca1) 또는 (2) 헤테로환 화합물의 잔기(qa1)를 나타내고, 이들은 모두 바람직한 예이다. 특히 바람직한 예로서는 완전 불포화, 또는 일부 또는 전부가 포화될 수도 있는 탄소수 3 내지 7의 단환식 탄소환 화합물의 잔기(ca1m), 또는 환 구성 원자로서 질소 원자, 산소 원자, 및 황 원자로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는, 완전 불포화, 또는 일부 또는 전부가 포화될 수도 있는 환 구성 원자수 3 내지 7개의 단환식 헤테로 화합물의 잔 기(qa1m)를 들 수 있다. 구체적으로는, 예를 들면 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로헥산, 시클로헵탄, 시클로펜텐, 시클로헥센, 시클로헵텐, 벤젠, 아지리딘, 아제티딘, 피롤리딘, 피롤린, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 트리아졸린, 트리아졸리딘, 피라졸린, 피라졸리딘, 피페리딘, 피페라진, 호모피페리딘, 호모피페라진, 아제핀, 디아제핀, 모르폴린, 티오모르폴린, 푸란, 티오펜, 피롤, 옥사졸, 이소옥사졸, 티아졸, 이소티아졸, 이미다졸, 피라졸, 트리아졸, 푸라잔, 옥사디아졸, 티아디아졸, 피란, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진 등의 환상 화합물의 잔기를 들 수 있다. Ar1기 중 더욱 바람직한 예로서는, 벤젠, 푸란, 티오펜, 피롤, 옥사졸, 이소옥사졸, 티아졸, 이소티아졸, 이미다졸, 피라졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 또는 피라진 등 중 어느 하나의 환상 화합물의 잔기를 들 수 있고, 그 중에서도 벤젠, 푸란, 티오펜, 옥사졸, 또는 티아졸 등의 환상 화합물의 잔기가 매우 바람직한 예이다. 나아가 벤젠, 푸란, 또는 티오펜 등의 환상 화합물의 잔기를 더 바람직한 예로서 들 수 있고, 그 중에서도 벤젠의 잔기가 가장 바람직한 예이다. 푸란의 잔기가 가장 바람직한 별도의 양태, 티오펜의 잔기가 가장 바람직한 별도의 양태도 있다.
Ar1기는 1개, 또는 동일 또는 상이한 2 내지 4개의 R1기로 치환될 수도 있다. R1기는, (1) 탄소수 1 내지 4개의 알킬기, (2) 탄소수 1 내지 4개의 알콕시기, 또는 (3) 할로겐 원자 중 어느 하나를 나타내고, 이들은 모두 바람직한 예이다. Ar1기에 환 구성 원자로서 2급 질소 원자가 존재하는 경우, 그 질소 원자에 R1 중의 알킬기가 치환될 수도 있다.
Y는, (1) -S-기, (2) -S(O)-기, (3) -S(O)2-기, (4) -O-기, 또는 (5) -N(RG1)-기 중 어느 하나를 나타내고, 이들은 모두 바람직한 예이다. RG1은, (1) 수소 원자, (2) 탄소수 1 내지 4개의 알킬기, 또는 (3) 탄소수 2 내지 6개의 아실기 중 어느 하나를 나타내고, 이들은 모두 바람직한 예이다. Y 중 특히 바람직한 예로서는 -O- 또는 -S- 등을 들 수 있다.
G3은, (1) 단결합, (2) 1 내지 2개의 탄소수 1 내지 4개의 알킬기로 치환될 수도 있는 탄소수 1 내지 4개의 직쇄 알킬렌기, (3) 1 내지 2개의 탄소수 1 내지 4개의 알킬기로 치환될 수도 있는 탄소수 2 내지 4개의 직쇄 알케닐렌기, 또는 (4) 1 내지 2개의 탄소수 1 내지 4개의 알킬기로 치환될 수도 있는 탄소수 2 내지 4개의 직쇄 알키닐렌기 중 어느 하나를 나타내는데, G3이 결합하는 G2가 -Ar1-Y-기 또는 -Y-기를 나타내는 경우, 즉 G3이 Y와 결합하는 경우, G3은 단결합 이외의 치환기를 나타낸다. G3 중 바람직한 예로서는 단결합, 탄소수 1 내지 4개의 직쇄 알킬렌기, 또는 탄소수 1 내지 4개의 직쇄 알케닐렌기 등을 들 수 있다. G2가 -Ar1-기 또는 -Y-Ar1-기 중 어느 하나를 나타낼 때, G3 중 단결합, 메틸렌기, 에틸렌기, 또는 에테닐렌기를 특히 바람직한 예로서 들 수 있고, G2가 -Ar1-Y-기 또는 -Y-기 중 어느 하나를 나타낼 때, G3 중 메틸렌기, 에틸렌기, 또는 트리메틸렌기를 특히 바람직한 예로서 들 수 있다.
D는 D1 또는 D2를 나타내고, 이들은 모두 바람직한 예이며, 특히 바람직하게는 D1이다. 또한, D2가 바람직한 별도의 양태도 있다.
D1은, (1) -COORD1기, (2) 테트라졸-5-일기, 또는 (3) -C(O)N(RD2)SO2RD3기 중 어느 하나를 나타낸다. 여기서, RD1은, (1) 수소 원자, (2) 탄소수 1 내지 4개의 알킬기, (3) 페닐기, (4) 페닐기로 치환된 탄소수 1 내지 4개의 알킬기, 또는 (5)비페닐기 중 어느 하나를 나타내고, 수소 원자, 또는 탄소수 1 내지 4개의 알킬기 등이 바람직하다.
RD2는, (1) 수소 원자 또는 (2) 탄소수 1 내지 4개의 알킬기를 나타내고, 수소 원자 또는 메틸기가 바람직하고, 수소 원자가 특히 바람직하다.
RD3은, (1) 탄소수 1 내지 4개의 알킬기 또는 (2) 페닐기를 나타내고, 메틸기 또는 페닐기가 바람직하고, 페닐기가 특히 바람직하다. 또한, 메틸기가 바람직한 별도의 양태도 있다.
D1로서, 바람직하게는 -COORD1기 또는 테트라졸-5-일기 등을 들 수 있고, 특 히 바람직하게는 테트라졸-5-일기, 카르복실기, 카르복시메틸기, 카르복시에틸기, 카르복시프로필기, 카르복시부틸기, 또는 이들의 이성체를 들 수 있으며, 더욱 바람직하게는 카르복실기, 카르복시메틸기, 카르복시에틸기, 카르복시프로필기, 카르복시부틸기, 또는 이들의 이성체 등을 들 수 있다.
D2는, (1) -CH2ORD4기, (2) -ORD4기, (3) 포르밀기, (4) -C(O)NRD5RD6기, (5) -C(O)N(RD5)SO2RD7기, (6) -C(O)-Mm-OH기, (7) -O-Mm-H기, (8) -COORD8기, (9) -OC(O)-RD9기, (10) -COO-Z1-Z2-Z3기, 또는 (11) 하기 화학식의 치환기군
Figure 112007062246427-PCT00039
로 표시되는 기 D2a1, D2a2, D2a3, D2a4, 및 D2a5(식 중의 화살표는 A기와의 결합을 나타냄)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나의 치환기를 나타내고,
RD4는, (1) 수소 원자 또는 (2) 탄소수 1 내지 4개의 알킬기를 나타내고,
RD5 및 RD6은, 각각 독립적으로 (1) 수소 원자, 또는 (2) 탄소수 1 내지 4개의 알킬기를 나타내거나, 또는 (3) RD5가 RD6과 연결되어 이들이 결합하는 질소 원자와 함께 단환식 포화 헤테로환(qb1)을 형성할 수도 있고,
RD7은 페닐기로 치환된 탄소수 1 내지 4개의 알킬기를 나타내고,
RD8은, (1) 탄소수 1 내지 4개의 알킬기, 탄소수 1 내지 4개의 알콕시기, 및 할로겐 원자로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수도 있는 비페닐기로 치환된 탄소수 1 내지 4개의 알킬기, 또는 (2) 탄소수 1 내지 4개의 알킬기, 탄소수 1 내지 4개의 알콕시기, 및 할로겐 원자로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수도 있는 비페닐기를 나타내고,
RD9는, (1) 페닐기 또는 (2) 탄소수 1 내지 4개의 알킬기를 나타내고,
M은 아미노기와 카르복실기를 갖는 화합물로부터 상기 아미노기의 수소 원자와 카르복실기의 수산기를 제거하고 얻어지는 2가의 기를 나타내고,
m은 1 또는 2의 정수를 나타내고,
Z1은, (1) 탄소수 1 내지 8개의 알킬렌기, (2) 탄소수 2 내지 8개의 알케닐렌기, 또는 (3) 탄소수 2 내지 8개의 알키닐렌기를 나타내고,
Z2는, (1) -C(O)-기, (2) -OC(O)-기, (3) -COO-기, (4) -C(O)N(RZ1)-기, (5) -N(RZ2)C(O)-기, (6) -O-기, (7) -S-기, (8) -S(O)2-기, (9) -S(O)2N(RZ2)-기, (10) -N(RZ2)S(O)2-기, (11) -N(RZ3)-기, (12) -N(RZ4)C(O)N(RZ5)-기, (13) -N(RZ6)C(O)O-기, (14) -OC(O)N(RZ7)-기, 또는 (15) -OC(O)O-기 중 어느 하나를 나타내고,
Z3은, (1) 수소 원자, (2) 탄소수 1 내지 4개의 알킬기, (3) 탄소수 2 내지 4개의 알케닐기, (4) 탄소수 2 내지 4개의 알키닐기, (5) 환 Z, 또는 (6) 탄소수 1 내지 4개의 알콕시기, 탄소수 1 내지 4개의 알킬티오기, -N(RZ8)(RZ9)기, 또는 환 Z로 치환된 탄소수 1 내지 4개의 알킬기 중 어느 하나를 나타내고,
환 Z는, (1) 탄소환 화합물의 잔기(ca2) 또는 (2) 헤테로환 화합물의 잔기(qa2)를 나타내고,
RZ1, RZ2, RZ3, RZ4, RZ5, RZ6, RZ7, RZ8 및 RZ9는 각각 독립적으로 수소 원자, 또는 탄소수 1 내지 4개의 알킬기를 나타내고,
또한, RZ1과 Z3은 이들이 결합하고 있는 질소 원자와 함께 단환식 포화 헤테로환(qb2)을 형성할 수도 있다.
D2로서 바람직하게는 -COO-Z1-Z2-Z3기이다.
Z1로서 바람직하게는 탄소수 1 내지 8개의 알킬렌기이고, 특히 바람직하게는 탄소수 1 내지 4개의 알킬렌기이다.
Z2로서 바람직하게는 -C(O)-기, -OC(O)-기, -COO-기, -C(O)N(RZ1)-기, -OC(O)N(RZ7)-기, -OC(O)O-기이고, 특히 바람직하게는 -OC(O)-기, -OC(O)N(RZ7)-기, 또는 -OC(O)O-기이다.
Z3으로서 바람직하게는 탄소수 1 내지 4개의 알킬기, 환 Z, 환 Z로 치환된 탄소수 1 내지 4개의 알킬기이고, 특히 바람직하게는 탄소수 1 내지 4개의 알킬기 이다.
RZ1 및 RZ7은 각각 독립적으로 수소 원자, 또는 탄소수 1 내지 4개의 알킬기를 나타내고, 이들은 모두 바람직한 예이다. RZ1과 Z3은 이들이 결합하고 있는 질소 원자와 함께 단환식 포화 헤테로환(qb2)을 형성할 수도 있고, 헤테로환 중 바람직한 예로서는 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 호모피페리딘, 호모피페라진, 또는 모르폴린 등을 들 수 있다. 환 Z는 (1) 탄소환 화합물의 잔기(ca2) 또는 (2) 헤테로환 화합물의 잔기(qa2)를 나타내고, 바람직한 환상 화합물의 예로서는 벤젠, 푸란, 티오펜, 피롤, 옥사졸, 이소옥사졸, 티아졸, 이소티아졸, 이미다졸, 피라졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 또는 피라진 등을 들 수 있다.
X는, (1) 에틸렌기, (2) 트리메틸렌기, 또는 (3) -CH2CH=CH-기 중 어느 하나를 나타내고, 이들은 모두 바람직한 예이며, 에틸렌기를 특히 바람직한 예로서 들 수 있다.
E는, (1) -CH(OH)-기 또는 (2) -C(O)-기 중 어느 하나를 나타내고, 이들은 모두 바람직한 예이며, -CH(OH)-기가 특히 바람직한 예이다.
W는, (1) 화학식
Figure 112007062246427-PCT00040
로 표시되는 기 Wa(식 중의 화살표는 E기와의 결합을 나타냄)를 나타내거나, 또는 (2) Ar2기 중 어느 하나를 나타내고, 이들은 모두 바람직한 예이다.
RW1 및 RW2는, 각각 독립적으로 (1) 수소 원자, (2) 탄소수 1 내지 4개의 알킬기, 또는 (3) 불소 원자 중 어느 하나를 나타내거나, 또는 (4) RW1이 RW2와 연결되어 이들이 결합하는 탄소 원자와 함께 3 내지 7원환의 포화 시클로알칸(cb)을 형성할 수도 있고, 포화 시클로알칸(cb)은 1개, 또는 동일 또는 상이한 2 내지 4개의 탄소수 1 내지 4개의 알킬기로 치환될 수도 있다.
RW1 및 RW2로서 바람직하게는 각각 독립적으로 수소 원자, 탄소수 1 내지 4개의 알킬기, 또는 불소 원자를 들 수 있고, 특히 바람직하게는 수소 원자, 또는 메틸기를 들 수 있다. 또한, RW1이 RW2와 연결되어 이들이 결합하는 탄소 원자와 함께 3 내지 7원환의 포화 시클로알칸기(cb)를 형성하는 경우도 바람직한 예로서 들 수 있고, 포화 시클로알칸기(cb) 중 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 또는 시클로헥산 등을 특히 바람직한 예로서 들 수 있다. RW1 및 RW2로서 더욱 바람직하게는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 메틸기를 나타내거나, 또는 RW1이 RW2와 연결되어 이들이 결합하는 탄소 원자와 함께 시클로프로판환을 형성하는 경우를 들 수 있다.
U1은, (1) 단결합, (2) 탄소수 1 내지 4개의 알킬렌기, (3) 탄소수 2 내지 4개의 알케닐렌기, 또는 (4) 탄소수 2 내지 4개의 알키닐렌기를 나타낸다.
U1로서 바람직하게는 단결합, 또는 탄소수 1 내지 4개의 알킬렌기를 들 수 있고, 특히 바람직하게는 단결합, 메틸렌기, 에틸렌기, 또는 트리메틸렌기를 들 수 있고, 더욱 바람직하게는 단결합, 메틸렌기, 또는 에틸렌기를 들 수 있다.
U2는, (1) 단결합, (2) 탄소수 1 내지 4개의 알킬렌기, (3) 탄소수 2 내지 4개의 알케닐렌기, (4) 탄소수 2 내지 4개의 알키닐렌기, (5) -O-기, (6) -S-기, (7) -S(O)-기, (8) -S(O)2-기, (9) -N(RU1)-기, (10) -C(O)-기, (11) -C(O)N(RU2)-기, (12) -N(RU2)C(O)-기, (13) -S(O)2N(RU2)-기, 또는 (14) -N(RU2)S(O)2-기를 나타낸다. 여기서, RU1은, (1) 수소 원자, (2) 탄소수 1 내지 4개의 알킬기, 또는 (3) 탄소수 2 내지 6개의 아실기 중 어느 하나를 나타내고, 이들은 모두 바람직한 예이며, (1) 수소 원자, 또는 (2) 탄소수 1 내지 4개의 알킬기 등이 특히 바람직한 예이다.
RU2는, (1) 수소 원자 또는 (2) 탄소수 1 내지 4개의 알킬기를 나타낸다.
U2로서 바람직하게는 단결합, 탄소수 1 내지 4개의 알킬렌기, -O-기, -S-기, -S(O)-기, -S(O)2-기, 또는 -N(RU1)-을 들 수 있고, 특히 바람직하게는 단결합, 메틸렌기, 에틸렌기, 트리메틸렌기, -O-기, -S-기, 또는 -N(RU1)-을 들 수 있고, 더욱 바람직하게는 단결합, 메틸렌기, 에틸렌기, -O-기, 또는 -S-기를 들 수 있다.
U3은, (1) 탄소수 1 내지 4개의 알킬기, 할로겐 원자, 수산기, 탄소수 1 내 지 4개의 알콕시기, 탄소수 1 내지 4개의 알킬티오기, 및 -N(RU3)(RU4)기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개, 또는 동일 또는 상이한 2 내지 4개의 치환기로 치환될 수도 있는 탄소수 1 내지 8개의 알킬기, (2) 탄소수 1 내지 4개의 알킬기, 할로겐 원자, 수산기, 탄소수 1 내지 4개의 알콕시기, 탄소수 1 내지 4개의 알킬티오기, 및 -N(RU3)(RU4)기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개, 또는 동일 또는 상이한 2 내지 4개의 치환기로 치환될 수도 있는 탄소수 2 내지 8개의 알케닐기, (3) 탄소수 1 내지 4개의 알킬기, 할로겐 원자, 수산기, 탄소수 1 내지 4개의 알킬티오기, 및 -N(RU3)(RU4)기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개, 또는 동일 또는 상이한 2 내지 4개의 치환기로 치환될 수도 있는 탄소수 2 내지 8개의 알키닐기, (4) Ar3기로 치환되어 있는 탄소수 1 내지 8개의 알킬기, 또는 (5) Ar3기 중 어느 하나를 나타내고, 바람직하게는 탄소수 1 내지 4개의 알킬기, 할로겐 원자, 수산기, 탄소수 1 내지 4개의 알콕시기, 탄소수 1 내지 4개의 알킬티오기, 및 -N(RU3)(RU4)기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개, 또는 동일 또는 상이한 2 내지 4개의 치환기로 치환될 수도 있는 탄소수 1 내지 8개의 알킬기, Ar3기로 치환되어 있는 탄소수 1 내지 8개의 알킬기, 또는 Ar3기이고, 특히 바람직하게는 Ar3기이다.
RU3 및 RU4는, 각각 독립적으로 (1) 수소 원자, 또는 (2) 탄소수 1 내지 4개 의 알킬기를 나타내거나, 또는 (3) RU3이 RU4와 연결되어 이들이 결합하는 질소 원자와 함께 단환식 포화 헤테로환(qb3)을 형성할 수도 있으며, 이들은 모두 바람직한 예이다.
Ar2기 및 Ar3기는, 각각 독립적으로 (1) 탄소환 화합물의 잔기(ca3) 또는 (2) 헤테로환 화합물의 잔기(qa3)를 나타내고, 이들은 모두 바람직한 예이다. Ar2기 및 Ar3기의 구체예로서는, 예를 들면 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로헥산, 시클로헵탄, 시클로옥탄, 시클로노난, 시클로데칸, 시클로운데칸, 시클로펜텐, 시클로헥센, 시클로헵텐, 시클로옥텐, 시클로펜타디엔, 시클로헥사디엔, 시클로헵타디엔, 시클로옥타디엔, 벤젠, 펜탈렌, 퍼히드로펜탈렌, 인덴, 퍼히드로인덴, 인단, 아줄렌, 퍼히드로아줄렌, 나프탈렌, 디히드로나프탈렌, 테트라히드로나프탈렌, 퍼히드로나프탈렌, 스피로[4,4]노난, 스피로[4,5]데칸, 스피로[5,5]운데칸, 비시클로[2,2,1]헵탄, 비시클로[2,2,1]헵타-2-엔, 비시클로[3,1,1]헵탄, 비시클로[3,1,1]헵타-2-엔, 비시클로[2,2,2]옥탄, 아다만탄, 노르아다만탄, 아지리딘, 아제티딘, 피롤리딘, 피롤린, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 트리아졸린, 트리아졸리딘, 테트라졸린, 테트라졸리딘, 피라졸린, 피라졸리딘, 피페리딘, 피페라진, 호모피페리딘, 호모피페라진, 아제핀, 디아제핀, 모르폴린, 티오모르폴린, 퀴누클리딘, 옥솔란, 티올란, 옥사티안, 푸란, 티오펜, 피롤, 옥사졸, 이소옥사졸, 티아졸, 이소티아졸, 이미다졸, 피라졸, 트리아졸, 푸라잔, 옥사디아졸, 티아디아졸, 테트라 졸, 피란, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 트리아진, 옥사진, 옥사디아진, 티아진, 티아디아진, 인돌린, 이소인돌린, 디히드로벤조푸란, 1,3-디옥사인단, 크로만, 4H-크로멘, 벤조푸란, 벤조[b]티오펜, 인돌, 이소인돌, 인돌리진, 1H-인다졸, 2H-인다졸, 1H-벤즈이미다졸, 1,3-디히드로벤즈이미다졸, 벤조옥사졸, 디히드로-3H-벤조옥사졸, 벤조[d]이소옥사졸, 벤조[c]이소옥사졸, 벤조티아졸, 디히드로-3H-벤조티아졸, 벤조[d]이소티아졸, 벤조[c]이소티아졸, 1H-벤조트리아졸, 벤조[1,2,5]티아디아졸, 퀴놀린, 디히드로-1H-퀴놀린, 이소퀴놀린, 디히드로-2H-이소퀴놀린, 신놀린, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 프탈라진, 이미다조[1,2-a]피리딘, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘, 1H-피롤로[3,2-b]피리딘, 1,3-디히드로피롤로[2,3-b]피리딘, 1H-피롤로[3,2-c]피리딘, 1H-피롤로[2,3-c]피리딘, 1H-피라졸로[4,3-b]피리딘, 1H-피라졸로[4,3-c]피리딘, 1H-피라졸로[3,4-c]피리딘, 1H-피라졸로[3,4-b]피리딘, [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘, 티에노[3,2-c]피리딘, 티에노[3,2-b]피리딘, 1H-티에노[3,2-c]피라졸, 1H-피라졸로[3,4-d]티아졸, [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘, 1H-피라졸로[3,4-b]피라진, 1H-이미다조[4,5-b]피라진, 7H-푸린, [1,8]나프탈리딘, 또는 [1,5]나프탈리딘 등의 환상 화합물의 잔기를 들 수 있다.
특히 바람직한 예로서는 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로헥산, 시클로헵탄, 벤젠, 아줄렌, 나프탈렌, 디히드로나프탈렌, 테트라히드로나프탈렌, 아다만탄, 푸란, 티오펜, 피롤, 옥사졸, 이소옥사졸, 티아졸, 이소티아졸, 이미다졸, 피라졸, 트리아졸, 푸라잔, 옥사디아졸, 티아디아졸, 테트라졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 트리아진, 옥사진, 옥사디아진, 티아진, 티아디아진, 인돌린, 이소인돌린, 디히드로벤조푸란, 크로만, 4H-크로멘, 벤조푸란, 벤조[b]티오펜, 인단, 인돌, 이소인돌, 인돌리진, 1H-인다졸, 2H-인다졸, 1H-벤즈이미다졸, 1,3-디히드로벤즈이미다졸, 벤조옥사졸, 디히드로-3H-벤조옥사졸, 벤조[d]이소옥사졸, 벤조[c]이소옥사졸, 벤조티아졸, 디히드로-3H-벤조티아졸, 벤조[d]이소티아졸, 벤조[c]이소티아졸, 1H-벤조트리아졸, 벤조[1,2,5]티아디아졸, 퀴놀린, 디히드로-1H-퀴놀린, 이소퀴놀린, 디히드로-2H-이소퀴놀린, 신놀린, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 또는 프탈라진 등의 환상 화합물의 잔기를 들 수 있고, 더욱 바람직하게는 벤젠, 나프탈렌, 푸란, 티오펜, 옥사졸, 이소옥사졸, 티아졸, 이소티아졸, 이미다졸, 피라졸, 트리아졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 벤조푸란, 벤조[b]티오펜, 인단, 인돌, 1H-인다졸, 1H-벤즈이미다졸, 벤조옥사졸, 벤조[d]이소옥사졸, 벤조[c]이소옥사졸, 벤조티아졸, 벤조[d]이소티아졸, 벤조[c]이소티아졸, 1H-벤조트리아졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 신놀린, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 또는 프탈라진 등의 환상 화합물의 잔기를 들 수 있고, 그 중에서도 벤젠, 인단, 나프탈렌, 푸란, 티오펜, 피리딘, 벤조푸란, 벤조[b]티오펜, 인돌, 1H-인다졸, 1H-벤즈이미다졸, 벤조옥사졸, 벤조티아졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 신놀린, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 또는 프탈라진 등의 환상 화합물의 잔기가 매우 바람직한 예이다. Ar3기의 가장 바람직한 일례로서 벤젠, 또는 나프탈렌의 잔기를 들 수 있고, 특히 가장 바람직한 일례로서는 벤젠의 잔기를 들 수 있다.
Ar2기 및 Ar3기에 1개, 또는 동일 또는 상이하게 2 내지 4개로 치환될 수도 있는 R2는, (1) 탄소수 1 내지 4개의 알킬기, (2) 탄소수 1 내지 4개의 알콕시기, (3) 탄소수 1 내지 4개의 알킬티오기, (4) 할로겐 원자, (5) 수산기, (6) 니트로기, (7) -N(RA1)(RA2)기, (8) 탄소수 1 내지 4개의 알콕시기로 치환된 탄소수 1 내지 4개의 알킬기, (9) 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 내지 4개의 알킬기, (10) 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 내지 4개의 알콕시기로 치환된 탄소수 1 내지 4개의 알킬기, (11) -N(RA1)(RA2)기로 치환된 탄소수 1 내지 4개의 알킬기, (12) Ar4기, (13) -O-Ar4기, (14) Ar4기로 치환된 탄소수 1 내지 4개의 알킬기, (15) Ar4기로 치환된 탄소수 1 내지 4개의 알케닐기, (16) Ar4기로 치환된 탄소수 1 내지 4개의 알키닐기, (17) Ar4기로 치환된 탄소수 1 내지 4개의 알콕시기, (18) -O-Ar4기로 치환된 탄소수 1 내지 4개의 알킬기, (19) -COORA3기, (20) 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 내지 4개의 알콕시기, (21) 포르밀기, (22) 수산기로 치환된 탄소수 1 내지 4개의 알킬기, (23) 탄소수 2 내지 6개의 아실기, (24) 옥소기, 또는 (25) 티옥소기 중 어느 하나를 나타내고, 이들은 모두 바람직한 예이다.
R2로서 특히 바람직한 예로서는 탄소수 1 내지 4개의 알킬기, 탄소수 1 내지 4개의 알콕시기, 할로겐 원자, 수산기, -N(RA1)(RA2)기, 탄소수 1 내지 4개의 알콕시 기로 치환된 탄소수 1 내지 4개의 알킬기, 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 내지 4개의 알킬기, 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 내지 4개의 알콕시기로 치환된 탄소수 1 내지 4개의 알킬기, 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 내지 4개의 알콕시기, 수산기로 치환된 탄소수 1 내지 4개의 알킬기, Ar4기, -O-Ar4기, Ar4기로 치환된 탄소수 1 내지 4개의 알킬기, 또는 -O-Ar4기로 치환된 탄소수 1 내지 4개의 알킬기 등을 들 수 있다. R2로서 더욱 바람직한 예로서는 탄소수 1 내지 4개의 알킬기, 탄소수 1 내지 4개의 알콕시기, 할로겐 원자, 탄소수 1 내지 4개의 알콕시기로 치환된 탄소수 1 내지 4개의 알킬기, 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 내지 4개의 알킬기, 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 내지 4개의 알콕시기, 수산기로 치환된 탄소수 1 내지 4개의 알킬기, Ar4기, -O-Ar4기, Ar4기로 치환된 탄소수 1 내지 4개의 알킬기, -O-Ar기로 치환된 탄소수 1 내지 4개의 알킬기 등을 들 수 있고, 그 중에서도 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, t-부틸기, 메톡시기, 에톡시기, 프로필옥시기, 이소프로필옥시기, 부톡시기, 이소부틸옥시기, t-부틸옥시기, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자, 메톡시메틸기, 메톡시에틸기, 트리플루오로메틸기, 디클로로에틸기, 히드록시에틸기, Ar4기, 또는 -O-Ar4기가 바람직한 예이다.
RA1 및 RA2는, 각각 독립적으로 (1) 수소 원자, 또는 (2) 탄소수 1 내지 4개 의 알킬기를 나타내거나, 또는 (3) RA1이 RA2와 연결되어 이들이 결합하는 질소 원자와 함께 단환식 포화 헤테로환(qb4)을 형성할 수도 있다. 이들은 모두 바람직한 예이다. 또한, 특히 바람직하게는 각각 독립적으로 수소 원자, 메틸기, 에틸기이거나, 또는 RA1이 RA2와 연결되어 이들이 결합하는 질소 원자와 함께 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 호모피페리딘, 호모피페라진, 또는 모르폴린 등을 형성하는 경우를 들 수 있다.
RA3은, (1) 수소 원자 또는 (2) 탄소수 1 내지 4개의 알킬기를 나타내고, 이들은 모두 바람직한 예이다.
Ar2기 및 Ar3기에 환 구성 원자로서 2급 질소 원자가 존재하는 경우, 그 질소 원자에 R2로서 알킬기, 포르밀기, 아실기, 또는 Ar4기 등이 치환될 수도 있다.
Ar4기는, (1) 탄소환 화합물의 잔기(ca4) 또는 (2) 헤테로환 화합물의 잔기(qa4)를 나타내고, 이들은 모두 바람직한 예이다.
탄소환 화합물의 잔기 ca1, ca2, ca3 및 ca4는, 각각 독립적으로 완전 불포화, 또는 일부 또는 전부가 포화될 수도 있는 탄소수 3 내지 11개의 단환식 화합물의 잔기, 또는 탄소수 8 내지 11개의 축합 이환식의 탄소환 화합물의 잔기를 나타낸다.
Ar4기의 특히 바람직한 예로서는 완전 불포화, 또는 일부 또는 전부가 포화 될 수도 있는 탄소수 3 내지 7의 단환식 탄소환 화합물의 잔기, 또는 환 구성 원자로서 질소 원자, 산소 원자, 및 황 원자로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 헤테로 원자를 1 내지 4개 포함하는, 완전 불포화, 또는 일부 또는 전부가 포화될 수도 있는 환 구성 원자수 3 내지 7개의 단환식 헤테로환 화합물의 잔기를 들 수 있다. 구체적으로는, 예를 들면 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로헥산, 시클로헵탄, 시클로펜텐, 시클로헥센, 시클로헵텐, 벤젠, 아지리딘, 아제티딘, 피롤리딘, 피롤린, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 트리아졸린, 트리아졸리딘, 피라졸린, 피라졸리딘, 피페리딘, 피페라진, 호모피페리딘, 호모피페라진, 아제핀, 디아제핀, 모르폴린, 티오모르폴린, 푸란, 티오펜, 피롤, 옥사졸, 이소옥사졸, 티아졸, 이소티아졸, 이미다졸, 피라졸, 트리아졸, 푸라잔, 옥사디아졸, 티아디아졸, 테트라졸, 피란, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 또는 피라진 등의 환상 화합물의 잔기를 들 수 있다. Ar4기 중 더욱 바람직한 예로서는 벤젠, 푸란, 티오펜, 피롤, 옥사졸, 이소옥사졸, 티아졸, 이소티아졸, 이미다졸, 피라졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 또는 피라진 등의 환상 화합물의 잔기를 들 수 있고, 그 중에서도 페닐기가 매우 바람직한 예이다.
Ar4기는 1개, 또는 동일 또는 상이한 2 내지 4개의 R3으로 치환될 수도 있다. R3은, (1) 탄소수 1 내지 4개의 알킬기, (2) 탄소수 2 내지 4개의 알케닐기, (3) 탄소수 2 내지 4개의 알키닐기, (4) 탄소수 1 내지 4개의 알콕시기, (5) 탄소수 1 내지 4개의 알콕시기로 치환된 탄소수 1 내지 4개의 알킬기, (6) 할로겐 원 자, (7) 수산기, (8) 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 내지 4개의 알킬기, 또는 (9) 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 내지 4개의 알콕시기 중 어느 하나를 나타내고, 이들은 모두 바람직한 예이다. 이 중 특히 바람직한 예로서는, (1) 탄소수 1 내지 4개의 알킬기, (2) 탄소수 1 내지 4개의 알콕시기, (3) 할로겐 원자, (4) 수산기, (5) 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 내지 4개의 알킬기, 또는 (6) 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 내지 4개의 알콕시기 등을 들 수 있고, 구체적인 예로서는, 예를 들면 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, t-부틸기, 메톡시기, 에톡시기, 프로필옥시기, 이소프로필옥시기, 부톡시기, 이소부틸옥시기, t-부틸옥시기, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자, 수산기, 트리플루오로메틸기, 디클로로에틸기, 또는 트리플루오로메틸옥시기 등을 들 수 있다. Ar4기에 환 구성 원자로서 2급 질소 원자가 존재하는 경우, 그 질소 원자 상에는 R3 중의 알킬기, 알케닐기, 또는 알키닐기 등이 치환될 수도 있다.
헤테로환 화합물의 잔기 qa1, qa2, qa3, 및 qa4는, 각각 독립적으로 완전 불포화, 또는 일부 또는 전부가 포화될 수도 있는 환 구성 원자수 3 내지 11개의 단환식 화합물의 잔기(상기 단환식 화합물은, 환 구성 원자로서 질소 원자, 산소 원자, 및 황 원자로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 헤테로 원자를 1개 이상 포함함)를 나타내거나, 또는 환 구성 원자수 7 내지 11개의 축합 이환식의 헤테로환 화합물(qa)의 잔기를 나타내고, 헤테로환 화합물(qa)은 환 구성 원 자로서 질소 원자, 산소 원자, 및 황 원자로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 헤테로 원자를 1 내지 4개 포함한다.
단환식 포화 헤테로환 화합물의 잔기 qb1, qb2, qb3, 및 qb4는, 각각 독립적으로 5 내지 7원환의 질소 함유 단환식 포화 헤테로환 화합물(qb)의 잔기를 나타내고, 헤테로환 화합물(qb)은 질소 원자, 산소 원자, 및 황 원자로 이루어지는 군으로부터 선택되는 환 구성 헤테로 원자를 1개 더 포함할 수도 있고, 또한 1개, 또는 동일 또는 상이한 2 내지 4개의 탄소수 1 내지 4개의 알킬기로 치환될 수도 있다.
본 발명의 화합물 (I) 중, 바람직한 화합물로서는 하기 화학식 I-A로 표시되는 화합물, 하기 화학식 I-B로 표시되는 화합물, 하기 화학식 I-C로 표시되는 화합물, 하기 화학식 I-D로 표시되는 화합물을 들 수 있다.
<화학식 I-A>
Figure 112007062246427-PCT00041
[식 중, A2, D1, X, E, W 및 T는 상기와 동일함.]
<화학식 I-B>
Figure 112007062246427-PCT00042
[식 중, A2, D2, X, E, W 및 T는 상기와 동일함.]
<화학식 I-C>
Figure 112007062246427-PCT00043
[식 중, A1, D1, X, E, W 및 T는 상기와 동일함.]
<화학식 I-D>
Figure 112007062246427-PCT00044
[식 중, A1, D2, X, E, W 및 T는 상기와 동일함.]
화학식 I-A로 표시되는 화합물 중 바람직한 화합물로서는, 하기 화학식 I-A-1로 표시되는 화합물을 들 수 있다.
<화학식 I-A-1>
Figure 112007062246427-PCT00045
[식 중, A2a는, (1) -G1a-Ar1-G3a-기, (2) -G1a-Y-Ar1-G3a-기, (3) -G1a-Ar1-Y-G3a-기, 또는 (4) -G1a-Y-G3a-기 중 어느 하나를 나타내고,
G1a는 탄소수 1 내지 4개의 직쇄 알킬렌기를 나타내고,
G3a는, (1) 단결합, (2) 탄소수 1 내지 4개의 직쇄 알킬렌기, 또는 (3) 탄소 수 2 내지 4개의 직쇄 알케닐렌기 중 어느 하나를 나타내고,
D1a는, (1) -COORD1기 또는 (2) 테트라졸-5-일기를 나타내고,
W1은, (1) 화학식
Figure 112007062246427-PCT00046
로 표시되는 기 Wa1(식 중의 화살표는 E기와의 결합을 나타냄)을 나타내거나, 또는 (2) Ar2기를 나타내고,
RW1a 및 RW2a는, 각각 독립적으로 (1) 수소 원자, (2) 탄소수 1 내지 4개의 알킬기, 또는 (3) 불소 원자이거나, 또는 (4) RW1a가 RW2a와 연결되어 이들이 결합하는 탄소 원자와 함께 3 내지 7원환의 포화 시클로알칸기(cb)를 형성하는 치환기를 나타내고,
U1a는, (1) 단결합 또는 (2) 탄소수 1 내지 4개의 알킬렌기를 나타내고,
U2a는, (1) 단결합, (2) 탄소수 1 내지 4개의 알킬렌기, (3) -O-기, (4) -S-기, (5) -S(O)-기, (6) -S(O)2-기, 또는 (7) -N(RU1)-기 중 어느 하나를 나타내고,
U3a는, (1) 탄소수 1 내지 4개의 알킬기, 할로겐 원자, 수산기, 탄소수 1 내지 4개의 알콕시기, 탄소수 1 내지 4개의 알킬티오기, 및 -N(RU3)(RU4)기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개, 또는 동일 또는 상이한 2 내지 4개의 치환기로 치환될 수도 있는 탄소수 1 내지 8개의 알킬기, (2) Ar3기로 치환되어 있는 탄소수 1 내 지 8개의 알킬기, 또는 (3) Ar3기 중 어느 하나를 나타내고,
T, Ar1, Y, RD1, Ar2, RU1, RU3, RU4 및 Ar3은 상기와 동일함.]
화학식 I-A-1로 표시되는 화합물 중 특히 바람직한 화합물로서는, 하기 화학식 I-A-1a로 표시되는 화합물을 들 수 있다.
<화학식 I-A-1a>
Figure 112007062246427-PCT00047
[식 중, A2b는, (1) -G1b-Ar1a-G3b-기, (2) -G1b-Ya-Ar1a-G3b-기, (3) -G1b-Ar1a-Ya-G3c-기, 또는 (4) -G1b-Ya-G3c-기 중 어느 하나를 나타내고,
G1b는, (1) 메틸렌기, (2) 에틸렌기, 또는 (3) 트리메틸렌기 중 어느 하나를 나타내고,
Ar1a기는, (1) 완전 불포화, 또는 일부 또는 전부가 포화될 수도 있는 탄소수 3 내지 7의 단환식 탄소환 화합물의 잔기(ca1m), 또는 (2) 환 구성 원자로서 질소 원자, 산소 원자, 및 황 원자로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는, 완전 불포화, 또는 일부 또는 전부가 포화될 수도 있는 환 구성 원자수 3 내지 7개의 단환식 헤테로 화합물의 잔기(qa1m)를 나타내고,
Ya는, (1) -O-기 또는 (2) -S-기를 나타내고,
G3b는, (1) 단결합, (2) 메틸렌기, (3) 에틸렌기, 또는 (4) 에테닐렌기 중 어느 하나를 나타내고,
G3c는, (1) 메틸렌기, (2) 에틸렌기, 또는 (3) 에테닐렌기 중 어느 하나를 나타내고,
D1b는 -COORD1b기 또는 테트라졸-5-일기를 나타내고,
RD1b는, (1) 수소 원자 또는 (2) 탄소수 1 내지 4개의 알킬기를 나타내고,
W2는, (1) 화학식
Figure 112007062246427-PCT00048
로 표시되는 기 Wa2(식 중의 화살표는 인접하는 탄소 원자와의 결합을 나타냄)를 나타내거나, 또는 (2) Ar2a기를 나타내고,
RW1b 및 RW2b는, 각각 독립적으로 (1) 수소 원자, 또는 (2) 메틸기를 나타내거나, 또는 (3) RW1b가 RW2b와 연결되어 이들이 결합하는 탄소 원자와 함께 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 또는 시클로헥산 중 어느 하나를 형성하는 치환기를 나타내고,
U1b는, (1) 단결합, (2) 메틸렌기, (3) 에틸렌기, 또는 (4) 트리메틸렌기 중 어느 하나를 나타내고,
U2b는, (1) 단결합, (2) 메틸렌기, (3) 에틸렌기, (4) 트리메틸렌기, (5) -O-기, (6) -S-기, 또는 (7) -N(RU1')- 중 어느 하나를 나타내고,
RU1'는, (1) 수소 원자 또는 (2) 탄소수 1 내지 4개의 알킬기 중 어느 하나를 나타내고,
Ar2a기 및 Ar3a기는 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로헥산, 시클로헵탄, 벤젠, 아줄렌, 나프탈렌, 디히드로나프탈렌, 테트라히드로나프탈렌, 아다만탄, 푸란, 티오펜, 피롤, 옥사졸, 이소옥사졸, 티아졸, 이소티아졸, 이미다졸, 피라졸, 트리아졸, 푸라잔, 옥사디아졸, 티아디아졸, 테트라졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 트리아진, 옥사진, 옥사디아진, 티아진, 티아디아진, 인돌린, 이소인돌린, 디히드로벤조푸란, 크로만, 4H-크로멘, 벤조푸란, 벤조[b]티오펜, 인단, 인돌, 이소인돌, 인돌리진, 1H-인다졸, 2H-인다졸, 1H-벤즈이미다졸, 1,3-디히드로벤즈이미다졸, 벤조옥사졸, 디히드로-3H-벤조옥사졸, 벤조[d]이소옥사졸, 벤조[c]이소옥사졸, 벤조티아졸, 디히드로-3H-벤조티아졸, 벤조[d]이소티아졸, 벤조[c]이소티아졸, 1H-벤조트리아졸, 벤조[1,2,5]티아디아졸, 퀴놀린, 디히드로-1H-퀴놀린, 이소퀴놀린, 디히드로-2H-이소퀴놀린, 신놀린, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 및 프탈라진으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 환상 화합물의 잔기를 나타내고,
Ar2a기 및 Ar3a기는 1개, 또는 동일 또는 상이한 2 내지 4개의 R2a로 치환될 수도 있고,
R2a는, (1) 탄소수 1 내지 4개의 알킬기, (2) 탄소수 1 내지 4개의 알콕시기, (3) 할로겐 원자, (4) 수산기, (5) -N(RA10)(RA20)기, (6) 탄소수 1 내지 4개의 알콕시기로 치환된 탄소수 1 내지 4개의 알킬기, (7) 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 내지 4개의 알킬기, (8) 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 내지 4개의 알콕시기로 치환된 탄소수 1 내지 4개의 알킬기, (9) 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 내지 4개의 알콕시기, (10) 수산기로 치환된 탄소수 1 내지 4개의 알킬기, (11) Ar4a기, (12) -O-Ar4a기, (13) Ar4a기로 치환된 탄소수 1 내지 4개의 알킬기, 또는 (14) -O-Ar4a기로 치환된 탄소수 1 내지 4개의 알킬기를 나타내고,
RA10 및 RA20은, 각각 독립적으로 (1) 수소 원자, (2) 메틸기, 또는 (3) 에틸기를 나타내거나, 또는 (3) RA10이 RA20과 연결되어 이들이 결합하는 질소 원자와 함께 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 호모피페리딘, 호모피페라진, 또는 모르폴린 중 어느 하나를 형성하는 치환기를 나타내고,
Ar4a기는 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로헥산, 시클로헵탄, 시클로펜텐, 시클로헥센, 시클로헵텐, 벤젠, 아지리딘, 아제티딘, 피롤리딘, 피롤린, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 트리아졸린, 트리아졸리딘, 피라졸린, 피라졸리딘, 피페리딘, 피페라진, 호모피페리딘, 호모피페라진, 아제핀, 디아제핀, 모르폴린, 티오모르폴린, 푸란, 티오펜, 피롤, 옥사졸, 이소옥사졸, 티아졸, 이소티아졸, 이미다졸, 피라졸, 트리아졸, 푸라잔, 옥사디아졸, 티아디아졸, 테트라졸, 피란, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 및 피라진으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 환상 화합물의 잔기를 나타내고,
Ar4a기는 1개, 또는 동일 또는 상이한 2 내지 4개의 R3a로 치환될 수도 있고,
R3a는, (1) 탄소수 1 내지 4개의 알킬기, (2) 탄소수 1 내지 4개의 알콕시기, (3) 할로겐 원자, (4) 수산기, (5) 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 내지 4개의 알킬기, 또는 (6) 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 내지 4개의 알콕시기중 어느 하나를 나타냄.]
화학식 I-A-1로 표시되는 화합물 중, 더욱 바람직한 화합물로서는 하기 화학식 I-A-1b로 표시되는 화합물을 들 수 있다.
<화학식 I-A-1b>
Figure 112007062246427-PCT00049
[식 중, A2c는, (1) -G1b-Ar1b-G3b-기, (2) -G1b-Ya-Ar1b-G3b-기, 또는 (3) -G1b-Ar1b-Ya-G3c-기 중 어느 하나를 나타내고,
Ar1b기는 벤젠, 푸란, 티오펜, 피롤, 옥사졸, 이소옥사졸, 티아졸, 이소티아 졸, 이미다졸, 피라졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 및 피라진으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 환상 화합물의 잔기를 나타내고,
W3은, (1) 화학식
Figure 112007062246427-PCT00050
로 표시되는 기 Wa3(식 중의 화살표는 인접하는 탄소 원자와의 결합을 나타냄)을 나타내거나, 또는 (2) Ar2b기를 나타내고,
RW1c 및 RW2c는, 각각 독립적으로 (1) 수소 원자, 또는 (2) 메틸기를 나타내거나, 또는 (3) RW1c가 RW2c와 연결되어 이들이 결합하는 탄소 원자와 함께 시클로프로판환을 형성하는 치환기를 나타내고,
U1c는, (1) 단결합, (2) 메틸렌기, 또는 (3) 에틸렌기 중 어느 하나를 나타내고,
U2c는, (1) 단결합, (2) 메틸렌기, (3) 에틸렌기, (4) -O-기, 또는 (5) -S-기 중 어느 하나를 나타내고,
Ar2b기 및 Ar3b기는 벤젠, 나프탈렌, 푸란, 티오펜, 옥사졸, 이소옥사졸, 티아졸, 이소티아졸, 이미다졸, 피라졸, 트리아졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 벤조푸란, 벤조[b]티오펜, 인단, 인돌, 1H-인다졸, 1H-벤즈이미다졸, 벤조옥사졸, 벤조[d]이소옥사졸, 벤조[c]이소옥사졸, 벤조티아졸, 벤조[d]이소티아졸, 벤조[c]이소티아졸, 1H-벤조트리아졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 신놀린, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 및 프탈라진으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 환상 화합물의 잔기를 나 타내고,
Ar2b기 및 Ar3b기는 1개, 또는 동일 또는 상이한 2 내지 4개의 R2b로 치환될 수도 있고,
R2b는, (1) 탄소수 1 내지 4개의 알킬기, (2) 탄소수 1 내지 4개의 알콕시기, (3) 할로겐 원자, (4) 탄소수 1 내지 4개의 알콕시기로 치환된 탄소수 1 내지 4개의 알킬기, (5) 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 내지 4개의 알킬기, (6) 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 내지 4개의 알콕시기, (7) 수산기로 치환된 탄소수 1 내지 4개의 알킬기, (8) Ar4b기, (9) -O-Ar4b기, (10) Ar4b기로 치환된 탄소수 1 내지 4개의 알킬기, 또는 (11) -O-Arb기로 치환된 탄소수 1 내지 4개의 알킬기 중 어느 하나를 나타내고,
Ar4b기는 벤젠, 푸란, 티오펜, 피롤, 옥사졸, 이소옥사졸, 티아졸, 이소티아졸, 이미다졸, 피라졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 및 피라진으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 환상 화합물의 잔기를 나타내고,
Ar4b기는 1개, 또는 동일 또는 상이한 2 내지 4개의 R3a로 치환될 수도 있고,
G1b, G3b, G3c, Ya 및 R3a는 상기와 동일함.]
그 중에서도 하기 화학식 I-A-1b1로 표시되는 화합물이 바람직하다.
<화학식 I-A-1b1>
Figure 112007062246427-PCT00051
[식 중, A2d는, (1) -G1b-Ar1c-G3b-기, (2) -G1b-Ya-Ar1c-G3b-기, 또는 (3) -G1b-Ar1c-Ya-G3c-기 중 어느 하나를 나타내고,
Ar1c기는 하기 화학식
Figure 112007062246427-PCT00052
로 표시되는 치환기군(화살표는 인접한 원자와의 결합을 나타내고, 결합 부위는 환 구성 원자의 결합 가능한 위치라면 어느 것이라도 좋음)으로부터 선택되는 환상 화합물의 잔기를 나타내고,
Ar3c기는 벤젠, 나프탈렌, 푸란, 티오펜, 피리딘, 벤조푸란, 벤조[b]티오펜, 인단, 인돌, 1H-인다졸, 1H-벤즈이미다졸, 벤조옥사졸, 벤조티아졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 신놀린, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 및 프탈라진으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 환상 화합물의 잔기를 나타내고,
Ar3c기는 1개, 또는 동일 또는 상이한 2 내지 4개의 R2c로 치환될 수도 있고,
R2c는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, t-부 틸기, 메톡시기, 에톡시기, 프로필옥시기, 이소프로필옥시기, 부톡시기, 이소부틸옥시기, t-부틸옥시기, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자, 메톡시메틸기, 메톡시에틸기, 트리플루오로메틸기, 디클로로에틸기, 또는 히드록시에틸기 중 어느 하나를 나타내거나, 또는 Ar4c기 또는 -O-Ar4c기 중 어느 하나를 나타내고,
Ar4c기는 1개, 또는 동일 또는 상이한 2 내지 4개의 R3b로 치환될 수도 있는 페닐기를 나타내고,
R3b는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, t-부틸기, 메톡시기, 에톡시기, 프로필옥시기, 이소프로필옥시기, 부톡시기, 이소부틸옥시기, t-부틸옥시기, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자, 수산기, 트리플루오로메틸기, 디클로로에틸기, 또는 트리플루오로메틸옥시기 중 어느 하나를 나타내고,
G1b, G3b, G3c, Ya, RD1b, U1c, U2c, RW1c 및 RW2c는 상기와 동일함.]
또한, 하기 화학식 I-A-1b2로 표시되는 화합물이 바람직한 예이다.
<화학식 I-A-1b2>
Figure 112007062246427-PCT00053
[식 중, Ar2c기는 벤젠, 나프탈렌, 푸란, 티오펜, 피리딘, 벤조푸란, 벤 조[b]티오펜, 인단, 인돌, 1H-인다졸, 1H-벤즈이미다졸, 벤조옥사졸, 벤조티아졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 신놀린, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 및 프탈라진으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 환상 화합물의 잔기를 나타내고,
Ar2c기는 1개, 또는 동일 또는 상이한 2 내지 4개의 R2c로 치환될 수도 있고,
A2d, RD1b 및 R2c는 상기와 동일함.]
또한, 하기 화학식 I-A-1b3으로 표시되는 화합물이 매우 바람직한 예이다.
<화학식 I-A-1b3>
Figure 112007062246427-PCT00054
[식 중, A2e는, (1) -G1b-Ar1d-G3b-기, (2) -G1b-Ya-Ar1d-G3b-기, 또는 (3) -G1b-Ar1d-Ya-G3c-기 중 어느 하나를 나타내고,
Ar1d기는 하기 화학식
Figure 112007062246427-PCT00055
로 표시되는 치환기군(화살표는 인접한 원자와의 결합을 나타내고, 결합 부위는 환 구성 원자의 결합 가능한 위치라면 어느 것이라도 좋음)으로부터 선택되는 환상 화합물의 잔기를 나타내고,
G1b, G3b, G3c, Ya, RD1b, U1c, U2c, Ar3c, Ar4c, RW1c, 및 RW2c는 상기와 동일함.]
또한, 화학식 I-A-1b3에 있어서, Ar1d기를 벤젠의 잔기로 한정한 화합물이 매우 바람직한 예이다. 별도의 양태로서, Ar1d기를 푸란의 잔기로 한정한 화합물도 매우 바람직한 예로서 들 수 있다. 또 다른 양태로서, Ar1d기를 티오펜의 잔기로 한정한 화합물도 매우 바람직한 예로서 들 수 있다. 그 중에서도 Ar3c가 벤젠, 또는 나프탈렌의 잔기를 나타내는 화합물이 더욱 바람직하고, 특히 Ar3c가 벤젠의 잔기를 나타내는 화합물이 매우 바람직하다.
또한, 하기 화학식 I-A-1b4로 표시되는 화합물이 바람직한 예이다.
<화학식 I-A-1b4>
Figure 112007062246427-PCT00056
[식 중, A2e, Ar2c, RD1b 및 R2c는 상기와 동일함.]
화학식 I로 표시되는 화합물 중 특히 바람직한 화합물로서는, 하기 표 1 내지 표 3의 화학식 (Ia-1) 내지 (Ia-32)(각 식 중의 기호 RD1b 및 W2는 상기와 동일함)로 표시되는 화합물을 들 수 있다.
Figure 112007062246427-PCT00057
Figure 112007062246427-PCT00058
Figure 112007062246427-PCT00059
가장 바람직한 화합물로서는, 하기 표 4의 화학식 (Ia1-1) 내지 (Ia1-10)(각 식 중의 기호 RD1b 및 W3은 상기와 동일함)으로 표시되는 화합물을 들 수 있다.
Figure 112007062246427-PCT00060
가장 바람직한 화합물 중에서도, 하기 표 5의 화학식 (Ia2-1) 내지 (Ia2-5)(각 식 중의 기호 RD1b, RW1c, RW2c 및 Ar3c는 상기와 동일함)로 표시되는 화합물이 매우 바람직한 예이다.
Figure 112007062246427-PCT00061
화학식 I-B로 표시되는 화합물 중 특히 바람직한 화합물로서는, 하기 화학식 I-B-1a로 표시되는 화합물을 들 수 있다.
<화학식 I-B-1a>
Figure 112007062246427-PCT00062
[식 중, Z1a는 탄소수 1 내지 4개의 알킬렌기를 나타내고,
Z2a는, (1) -OC(O)-기, (2) -OC(O)N(RZ7)-기, 또는 (3) -OC(O)O-기 중 어느 하나를 나타내고,
Z3a는 탄소수 1 내지 4개의 알킬기를 나타내고,
A2b 및 W2의 기호는 상기와 동일함.]
화학식 I-C로 표시되는 화합물 중 바람직한 화합물로서는, 하기 화학식 I-C-1로 표시되는 화합물을 들 수 있다.
<화학식 I-C-1>
Figure 112007062246427-PCT00063
[식 중, A1a는, (1) 탄소수 5 내지 7개의 직쇄 알킬렌기, 또는 (2) 탄소수 5 내지 7개의 직쇄 알케닐렌기를 나타내고,
T, D1a 및 W1은 상기와 동일함.]
화학식 I-C로 표시되는 화합물 중 특히 바람직한 화합물로서는, 하기 화학식 I-C-1a로 표시되는 화합물을 들 수 있다.
<화학식 I-C-1a>
Figure 112007062246427-PCT00064
[식 중, A1b는 (1) 헥사메틸렌기 또는 (2) 헥세닐렌기를 나타내고, D1b 및 W2는 상기와 동일함.]
화학식 I-D로 표시되는 화합물 중 특히 바람직한 화합물로서는, 하기 화학식 I-D-1a로 표시되는 화합물을 들 수 있다.
<화학식 I-D-1a>
Figure 112007062246427-PCT00065
[식 중, A1b, Z1a, Z2a, Z3a 및 W2는 상기와 동일함.]
또한, 본 발명의 화합물 (I) 중 바람직한 화합물로서는, 하기 화학식 I-E로 표시되는 화합물을 들 수 있고, 이 중 특히 바람직한 화합물로서는 하기 화학식 I-E-1로 표시되는 화합물을 들 수 있다.
<화학식 I-E>
Figure 112007062246427-PCT00066
[식 중, T, A2, D1, X, E 및 W는 상기와 동일함.]
<화학식 I-E-1>
Figure 112007062246427-PCT00067
[식 중, T, A2a, D1a, X, E 및 W1은 상기와 동일함.]
본 발명의 화합물 (I) 중 바람직한 화합물로서는, 하기 화학식 I-F로 표시되는 화합물을 들 수 있고, 이 중 특히 바람직한 화합물로서는 하기 화학식 I-F-1로 표시되는 화합물을 들 수 있다.
<화학식 I-F>
Figure 112007062246427-PCT00068
[식 중, T, A2, D1, X, E 및 W는 상기와 동일함.]
<화학식 I-F-1>
Figure 112007062246427-PCT00069
[식 중, T, A2a, D1a, X, E 및 W1은 상기와 동일함.]
화학식 I-E 및 화학식 I-F로 표시되는 화합물 중 매우 바람직한 화합물로서는, 하기 표 6의 화학식 (Ie-1) 내지 (Ie-6) 및 (If-1) 내지 (If-6)(식 중의 기호 D1b 및 W2는 상기와 동일함)으로 표시되는 화합물을 들 수 있다.
Figure 112007062246427-PCT00070
또한 별도의 양태로서, 본 발명의 화합물 중 특히 바람직한 치환기의 조합을 갖는 화합물로서, 하기 화학식 Iae1로 표시되는 화합물을 들 수 있다.
<화학식 Iae1>
Figure 112007062246427-PCT00071
[식 중, V2는, (1) 메틸렌기 또는 (2) 산소 원자를 나타내고,
Y''는, (1) 단결합, (2) 메틸렌기, (3) 산소 원자, 또는 (4) 황 원자를 나타내고,
J는, (1) 산소 원자 또는 (2) 황 원자를 나타내고,
RD1b 및 W3은 상기와 동일함.]
또한, 화학식 Iae1로 표시되는 화합물 중, 하기 화학식 Iae2로 표시되는 화합물을 매우 바람직한 치환기의 조합을 갖는 화합물로서 들 수 있다.
<화학식 Iae2>
Figure 112007062246427-PCT00072
[식 중, V2, Y'', J, RD1b, RW1c, RW2c 및 Ar3c는 상기와 동일함.]
또한, 화학식 Iae2에 있어서, J가 산소 원자인 화합물을 더욱 바람직한 예로서 들 수 있다. 그 중에서도 Ar3c가 벤젠, 또는 나프탈렌의 잔기를 나타내는 화합물이 더욱 바람직하고, Ar3c가 벤젠의 잔기를 나타내는 화합물이 특히 바람직하다.
그런데, 화학식 I-A-1b3에 있어서, 옥소테트라히드로피리다진환 대신에 티옥소테트라히드로피리다진환을 사용하는 것 이외에는, 화학식 I-A-1b3과 동일한 구조인 화합물도 매우 바람직하다. 또한, 상기 화합물에 있어서, Ar1d기를 벤젠의 잔기로 한정한 화합물을 더욱 바람직한 예로서 들 수 있고, 그 중에서도 Ar3c가 벤젠의 잔기를 나타내는 화합물을 더욱 바람직한 예로서 들 수 있다.
본 발명의 구체적인 화합물로서는, 하기 표 7 내지 표 72로 표시되는 화합물, 실시예에 기재된 화합물 및 이들의 약학상 허용되는 염을 들 수 있다.
Figure 112007062246427-PCT00073
Figure 112007062246427-PCT00074
Figure 112007062246427-PCT00075
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Figure 112007062246427-PCT00137
Figure 112007062246427-PCT00138
화학식 II에서의 D'는 상기 D와 동일하거나, 또는 D가 카르복실(COOH)기인 경우에는 그 카르복실기는 Rp1기로 보호될 수도 있고, D가 수산(OH)기를 포함하는 경우에는 그 수산기는 Rp2기로 보호될 수도 있고, 또는 포르밀(CHO)기를 포함하는 경우에는 그 포르밀기는 Rp3기로 보호될 수도 있다.
Q는 수소 원자를 나타내거나, 또는 아미노기(NH)의 보호기 Rp4를 나타내고, 이들은 모두 바람직한 예이며, 수소 원자가 바람직한 경우도 있으면 Rp4가 바람직한 경우도 있다.
Rp1은, 예를 들면 탄소수 1 내지 4개의 알킬기, 탄소수 2 내지 4개의 알케닐기, 탄소수 1 내지 4개의 알콕시기로 치환된 탄소수 1 내지 4개의 알킬기, 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 내지 4개의 알킬기 등을 들 수 있고, 구체적으로는 메틸기, 에틸기, t-부틸기, 알릴기, 메톡시에틸기, 트리클로로에틸기 등을 들 수 있다. 또한, Rp1로서, 예를 들면 -Ap1-Rp5기 등도 들 수 있다. -Ap1-Rp5기의 Ap1은 단결합, 메틸렌기 또는 -CH2C(O)-를 나타내고, Rp5는 1개, 또는 동일 또는 상이한 2개 이상의 Xp로 치환될 수도 있는 페닐기를 나타낸다. 치환기 Xp는 탄소수 1 내지 4개의 알킬기, 수산기, 할로겐 원자, 트리플루오로메틸기, 니트로기, 탄소수 1 내지 4개의 알콕시기, 또는 탄소수 1 내지 4개의 모노 또는 디알킬아미노기를 나타낸다. -Ap1-Rp5의 구체적인 예로서는 페닐기, 메틸페닐기, 클로로페닐기, 벤질(Bn)기, 메틸벤질기, 클로로벤질기, 디클로로벤질기, 플루오로벤질기, 트리플루오로메틸벤질기, 니트로벤질기, 메톡시페닐기, N-메틸아미노벤질기, N,N-디메틸아미노벤질기, 또는 페나실기 등을 들 수 있다. 이 중 탄소수 1 내지 4개의 알킬기 등을 특히 바람직한 예로서 들 수 있다.
Rp2는, 예를 들면 탄소수 1 내지 4개의 알킬기, 탄소수 2 내지 4개의 알케닐기, 탄소수 1 내지 4개의 알콕시기로 치환된 탄소수 1 내지 4개의 알킬기, 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 내지 4개의 알킬기, 3개의 동일 또는 상이한 탄소수 1 내지 4개의 알킬기 또는 페닐기에 의해 치환된 실릴기, 테트라히드로피라닐기, 테트라히드로푸릴기, 프로파르길기, -Ap1-Rp5기, -CH2-Ap2-Rp6기, -C(O)Rp6기, 또는 -COORp6기 등을 나타낸다. Ap2는 산소 원자 또는 황 원자를 나타내고, Rp6은 수소 원자, 탄소수 1 내지 4개의 알킬기, 트리메틸실릴에틸기, 클로로메틸기, 트리클로로메틸기, 트리플루오로메틸기, 9-플루오레닐메틸기, 아다만틸기, 알릴기, 또는 -Ap1-Rp5기 등을 나타낸다. Rp2로서 구체적으로는 메틸기, 에틸기, t-부틸기, 알릴기, 메톡시메틸(MOM)기, 메톡시에틸(MEM)기, 트리클로로에틸기, 페닐기, 메틸페닐기, 클로로페닐기, 벤질기, 메틸벤질기, 클로로벤질기, 디클로로벤질기, 플루오로벤질기, 트리플루오로메틸벤질기, 니트로벤질기, 메톡시페닐기, N-메틸아미노벤질기, N,N-디메틸아미노벤질기, 페나실기, 트리틸기, 1-에톡시에틸(EE)기, 테트라히드로피라닐(THP)기, 테트라히드로푸릴기, 프로파르길기, 트리메틸실릴(TMS)기, 트리에틸실릴(TES)기, t-부틸디메틸실릴(TBDMS)기, t-부틸디페닐실릴(TBDPS)기, 아세틸(Ac)기, 피발로일기, 벤조일기, 알릴옥시카르보닐(Alloc)기, 또는 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐(Troc)기 등을 들 수 있다.
Rp3은, 예를 들면 아세탈기 등을 나타내고, 구체적으로는 디메틸아세탈 등을 들 수 있다.
Rp4는, 예를 들면 1개, 또는 동일 또는 상이한 2개 이상의 -Ap1-Rp5기, -C(O)Rp6기, -COORp6기 등을 나타낸다. 구체적으로는 벤질기, 메틸벤질기, 클로로벤질기, 디클로로벤질기, 플루오로벤질기, 트리플루오로메틸벤질기, 니트로벤질기, 메톡시페닐기, N-메틸아미노벤질기, N,N-디메틸아미노벤질기, 페나실기, 아세틸기, 트리플루오로아세틸기, 피발로일기, 벤조일기, 알릴옥시카르보닐기, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기, t-부톡시카르보닐(Boc)기, 1-메틸-1-(4-비페닐)에톡시카르보닐(Bpoc)기, 9-플루오레닐메톡시카르보닐기, 벤질옥시메틸(BOM)기, 또는 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸(SEM)기 등을 들 수 있다.
그러나, 카르복실기, 수산기, 포르밀기, 및 아미노기의 보호기는 이것들로 한정되는 것이 아니며, 통상의 화학 문헌, 예를 들면 문헌 [Protective Groups In Organic Synthesis THIRD EDITION, John Wiley&Sons사 출판], 또는 당 문헌에 기재된 참고 문헌 등으로부터 보호기의 도입 및 탈보호 방법을 참조하여 검토함으로써 선택할 수 있다.
화합물 (II) 중 특히 바람직한 화합물로서는, 하기 표 73의 화학식 (IIa-1) 내지 (IIa-10)(식 중의 R10은 탄소수 1 내지 4개의 알킬기를 나타냄)으로 표시되는 화합물이 예시된다.
Figure 112007062246427-PCT00139
<본 발명의 화합물의 제조 방법>
본 발명의 화합물 (I) 및 본 발명의 화합물 (II)는, 예를 들면 하기의 여러가지 방법의 반응을 이용하여 제조할 수 있다. 단, 본 발명의 화합물, 또는 그의 제조 중간체의 구조 중에 카르복실(COOH)기, 수산(OH)기, 티올(SH)기, 포르밀(CHO)기를 포함하는 케톤 또는 카르보닐(C(O))기, 또는 아미노(NH)기가 포함되는 경우, 필요에 따라 이들의 치환기는 보호기에 의해 보호될 수도 있다. 본 발명의 화합물, 또는 그의 제조 중간체의 구조 중에, 예를 들면 인돌환이나 인다졸환과 같이 환 중에 NH를 포함하는 복소환이 포함되는 경우, 상기 NH도 보호될 수도 있는 아미노기이다.
이들 보호기의 종류에 대해서는, 예를 들면 상기의 것을 들 수 있는데, 이것들로 한정되는 것이 아니며, 보호기의 종류, 선택, 도입에 대해서는 통상의 화학 문헌, 예를 들면 상기 문헌 [Protective Groups In Organic Synthesis] 또는 당 문헌에 기재된 참고 문헌 등을 참조하여 검토함으로써 선택할 수 있다. 또한, 이들 보호기는 제조 공정 도중, 또는 최종 단계에서 제조와 동시, 또는 순차적으로 탈보호화함으로써 목적 화합물로 변환시킬 수 있다. 카르복실기, 수산기, 티올기, 포르밀기를 포함하는 케톤 또는 카르보닐기, 또는 아미노기의 탈보호 반응은 잘 알려져 있으며, 예를 들면 (1) 알칼리 가수분해, (2) 산성 조건하에서의 탈보호 반응, (3) 가수소 분해에 의한 탈보호 반응, (4) 실릴기의 탈보호 반응, (5) 금속을 이용한 탈보호 반응, (6) 금속 착체를 이용한 탈보호 반응 등을 들 수 있다.
이들 방법은, 구체적으로는
(1) 알칼리 가수분해에 의한 탈보호 반응은, 예를 들면 극성 용매 중 염기와 반응시킴으로써 행해진다. 여기서 사용하는 염기로서는, 예를 들면 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 수산화바륨, 수산화칼슘, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 나트륨메톡시드, 또는 칼륨 t-부톡시드 등의 알칼리 금속 염기나, 트리에틸아민 등의 유기 염기를 들 수 있다. 이들의 사용량은 반응물에 대하여, 알칼리 금속 염기의 경우, 통상은 1 내지 20배 몰량, 바람직하게는 1 내지 10배 몰량이 예시되고, 또한 유기 염기의 경우, 1배 몰 내지 대과잉량이 예시된다. 반응 용매는, 통상, 반응을 저해하지 않는 불활성 매체, 바람직하게는 극성 용매 중에서 반응시키는 것이 바람직하다. 극성 용매로서는 물, 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란, 또는 디옥산 등을 들 수 있으며, 필요에 따라 이들을 혼합하여 사용할 수 있다. 반응 온도는, 예를 들면 -10 ℃ 내지 용매의 환류 온도까지의 적당한 온도가 선택된다. 반응 시간은 알칼리 금속 염기를 사용한 경우, 통상은 0.5 내지 72 시간, 바람직하게는 1 내지 48 시간이 예시되고, 유기 염기를 사용한 경우, 통상은 5 시간 내지 14일간이 예시되지만, 박층 크로마토그래피(TLC), 고속 액체 크로마토그래피(HPLC) 등에 의해 반응 경과를 추적하는 것이 가능하므로, 통상은 목적 화합물의 수량이 최대가 될 즈음에 적절하게 반응을 종료시키면 된다.
(2) 산성 조건하에서의 탈보호 반응은, 예를 들면 유기 용매(디클로로메탄, 클로로포름, 디옥산, 아세트산 에틸, 또는 아니솔 등) 중, 유기산(아세트산, 트리플루오로아세트산, 메탄술폰산, 또는 p-톨루엔술폰산 등), 또는 무기산(염산 또는 황산 등) 또는 이들의 혼합물(브롬화수소/아세트산 등) 중, -10 내지 100 ℃의 온도에서 행해진다.
(3) 가수소 분해에 의한 탈보호 반응은, 예를 들면 용매[에테르계(테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 또는 디에틸에테르 등), 알코올계(메탄올 또는 에탄올 등), 벤젠계(벤젠 또는 톨루엔 등), 케톤계(아세톤 또는 메틸에틸케톤 등), 니트릴계(아세토니트릴 등), 아미드계(디메틸포름아미드 등), 에스테르계(아세트산 에틸 등), 물, 아세트산, 또는 이들의 2종 이상의 혼합 용매 등] 중, 촉매(팔라듐 탄소 분말, 산화백금(PtO2), 활성화 니켈 등)의 존재하에, 상압 또는 가압하의 수소 가스, 포름산 암모늄, 또는 히드라진 수화물 등의 수소원의 존재하에 -10 내지 60 ℃의 온도에서 행해진다.
(4) 실릴기의 탈보호 반응은, 예를 들면 물과 혼화할 수 있는 유기 용매(테트라히드로푸란 또는 아세토니트릴 등) 중, 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드 등을 사용하여 -10 내지 60 ℃의 온도에서 행해진다.
(5) 금속을 이용한 탈보호 반응은, 예를 들면 산성 용매(아세트산, pH 4.2 내지 7.2의 완충액 또는 이들 용액과 테트라히드로푸란 등의 유기 용매와의 혼합액) 중, 분말 아연의 존재하에 초음파를 쐬거나, 또는 초음파를 쐬지 말고 -10 내지 60 ℃의 온도에서 행해진다.
(6) 금속 착체를 이용한 탈보호 반응은, 예를 들면 유기 용매(디클로로메탄, 디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 아세트산 에틸, 아세토니트릴, 디옥산, 또는 에탄올 등), 물 또는 이들의 혼합 용매 중, 포착 시약(수소화트리부틸주석, 트리에틸실란, 디메돈, 모르폴린, 디에틸아민, 또는 피롤리딘 등), 유기산(아세트산, 포름산, 또는 2-에틸헥산산 등) 및/또는 유기산염(2-에틸헥산산나트륨 또는 2-에틸헥산산칼륨 등)의 존재하, 포스핀계 시약(트리페닐포스핀 등)의 존재하 또는 비존재하에, 금속 착체[테트라키스트리페닐포스핀팔라듐(0), 이염화 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II), 아세트산 팔라듐(II), 또는 염화 트리스(트리페닐포스핀)로듐(I) 등]를 이용하여 -10 내지 60 ℃의 온도에서 행해진다.
또한, 상기 이외에도 통상의 화학 문헌, 예를 들면 상기 문헌 [Protective Groups In Organic Synthesis] 또는 당 문헌에 기재된 참고 문헌 등을 참조하여 검토함으로써 탈보호 반응을 행할 수 있다.
당업자는 쉽게 이해할 수 있는 것이지만, 이들 보호-탈보호 반응을 조합하거나, 또는 구분 사용함으로써 목적으로 하는 본 발명의 화합물로 쉽게 유도할 수 있다.
<제조 방법 1>
Figure 112007062246427-PCT00140
본 발명의 화합물 (I)의 일부이거나, 또는 그 치환기 D 및/또는 W가 보호될 수도 있는 화학식 (I'-A-o2) 또는 화학식 (I'-A-h2)로 표시되는 화합물[이하, 각각 간단히 「화합물 (I'-A-o2)」,「화합물 (I'-A-h2)」라고 함], 및 본 발명의 화합물 (II)의 일부이거나, 그 치환기 D가 보호될 수도 있는 화학식 (II-p) 또는 화학식 (II-h)로 표시되는 화합물[이하, 각각 간단히 「화합물 (II-p)」,「화합물 (II-h)」라고 함]의 제조 방법으로서는, 예를 들면 반응식 1에 따라 이하에 기재한 반응 공정을 행하는 방법을 들 수 있다. 이들 화합물 (I'-A-o2) 또는 화합물 (I'-A-h2)는 그대로 본 발명의 화합물 (I)이 되는 경우도 있지만, 보호기가 존재하는 경우에는 탈보호하여 본 발명의 화합물 (I)로 할 수 있다. 또한, 마찬가지로 화합물 (II-p) 또는 화합물 (II-h)는 그대로 본 발명의 화합물 (II)가 되는 경우도 있지만, 보호기가 존재하는 경우에는 탈보호하여 본 발명의 화합물 (II)로 할 수 있다. 반응식 1 중, W'는 상기 W와 동일하거나, 또는 W가 카르복실기인 경우에는 그 카르복실기가 Rp1기로 보호될 수도 있고, W가 수산기를 포함하는 경우에는 그 수산기가 Rp2기로 보호될 수도 있고, W가 포르밀기를 포함하는 경우에는 그 포르밀기가 Rp3기로 보호될 수도 있고, 또한 W가 아미노기를 포함하는 경우에는 그 아미노기가 Rp4기로 보호될 수도 있고, L은 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자, 메실레이트기, 트리플레이트기, 또는 방향환 부분이 1개, 또는 동일 또는 상이한 2개 이상의 알킬기, 또는 할로겐 원자 등으로 치환될 수도 있는 아렌술포네이트기를 나타내고, RO1 내지 RO6, A, D', Rp1, Rp2, Rp3 및 Rp4는 상술한 바와 동일하다.
공정 (1-a1):
목적 화합물의 중간체인 화학식 (V)로 표시되는 화합물[이하, 간단히 「화합 물 (V)」라고 함]의 제조 방법으로서는, 화학식 (III)으로 표시되는 화합물[이하, 간단히 「화합물 (III)」이라고 함]을 불활성 용매 중, 화학식 (IV)로 표시되는 화합물[이하, 간단히 「화합물 (IV)」라고 함]과 필요에 따라 염기의 존재하에 축합하는 방법을 들 수 있다. 화합물 (IV)의 사용량은, 화합물 (III)에 대하여 통상은 0.9 내지 10배 몰량, 바람직하게는 1 내지 3배 몰량이 예시된다. 여기서 사용되는 불활성 용매로서는, 예를 들면 디클로로메탄 또는 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소, 테트라히드로푸란, 디옥산, 또는 디에틸에테르 등의 에테르류, 디메틸술폭시드, N,N-디메틸포름아미드, 또는 아세토니트릴 등이 예시된다. 이들은 단독 또는 혼합 용매로서 사용할 수 있다. 상기 반응에 있어서, 사용되는 염기로서는, 예를 들면 탄산수소나트륨, 수산화나트륨, 수소화나트륨, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 수산화칼륨, 또는 나트륨메틸레이트 등의 알칼리 금속 화합물, 또는 피리딘, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 또는 N-메틸모르폴린 등의 유기 3급 아민이 예시된다. 이들의 사용량은, 화합물 (III)에 대하여 통상은 1 내지 20배 몰량, 바람직하게는 1 내지 10배 몰량이 예시된다. 반응 온도는 일반적으로는 -30 내지 120 ℃, 바람직하게는 -20 내지 50 ℃가 예시된다. 반응 시간은 일반적으로는 0.5 내지 72 시간, 바람직하게는 0.5 내지 48 시간이지만, 박층 크로마토그래피(TLC), 고속 액체 크로마토그래피(HPLC) 등에 의해 반응 경과를 추적하는 것이 가능하므로, 통상은 화합물 (V)의 수량이 최대가 될 즈음에 적절하게 반응을 종료시키면 된다.
공정 (1-a2):
화합물 (II-p)의 제조 방법으로서는, 화합물 (V)를 불활성 용매 중 필요에 따라 염기의 존재하에 반응시키는 방법을 들 수 있다. 여기서 사용되는 불활성 용매 및 염기에 대해서는 전 공정 (1-a1)과 동일한 것을 사용할 수 있다. 반응 온도는 일반적으로는 0 내지 120 ℃, 바람직하게는 20 내지 80 ℃가 예시된다. 반응 시간은 일반적으로는 1 내지 72 시간, 바람직하게는 1 내지 48 시간이지만, 박층 크로마토그래피(TLC), 고속 액체 크로마토그래피(HPLC) 등에 의해 반응 경과를 추적하는 것이 가능하므로, 통상은 화합물 (II-p)의 수량이 최대가 될 즈음에 적절하게 반응을 종료시키면 된다. 이 반응은, 공정 (1-a1)에 의해 얻어지는 화합물 (V)를 단리한 후 행할 수도 있지만, 동일 조건 그대로, 또는 반응 온도를 승온하거나(승온하고), 염기를 추가하고, 반응 시간을 연장함으로써 행할 수도 있다.
공정 (1-b):
화합물 (II-h)의 제조 방법으로서는, 화합물 (II-p)에서의 아미노기의 보호기 Rp4를 탈보호하는 방법을 들 수 있다. 탈보호의 방법으로서는, 상술한 예를 들 수 있는데, 예를 들어 Rp4가 t-부톡시카르보닐(Boc)기인 경우, 화합물 (II-p)를 디클로로메탄 등의 불활성 용매하에, 트리플루오로아세트산으로 반응시킴으로써 화합물 (II-h)를 얻을 수 있다. 트리플루오로아세트산의 사용량은, 화합물 (II-p)에 대하여 통상은 0.1배 내지 대과잉량, 바람직하게는 1 내지 20배 몰량이 예시된다. 반응 온도는 일반적으로는 -30 ℃ 내지 실온이 예시된다. 반응 시간은 일반적으로는 0.2 내지 24 시간, 바람직하게는 0.5 내지 1 시간이지만, 박층 크로마토그래 피(TLC), 고속 액체 크로마토그래피(HPLC) 등에 의해 반응 경과를 추적하는 것이 가능하므로, 통상은 화합물 (II-h)의 수량이 최대가 될 즈음에 적절하게 반응을 종료시키면 된다.
공정 (1-c):
화합물 (I'-A-o2)의 제조 방법으로서는, 화합물 (II-h)를 불활성 용매 중 필요에 따라 염기 또는 산의 존재하에 화학식 (VI)으로 표시되는 화합물[이하, 간단히 「화합물 (VI)」이라고 함]과 반응시키는 방법을 들 수 있다. 화합물 (VI)의 사용량은, 화합물 (II-h)에 대하여 통상은 1 내지 20배 몰량, 바람직하게는 1 내지 10배 몰량이 예시된다. 여기서 사용되는 불활성 용매로서는, 예를 들면 디클로로메탄, 또는 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소, 메탄올, 또는 에탄올 등의 알코올계, 테트라히드로푸란, 디옥산, 또는 디에틸에테르 등의 에테르류, 디메틸술폭시드, N,N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 또는 물 등이 예시된다. 이들은 단독 또는 혼합 용매로서 사용할 수 있다. 상기 반응에서 염기가 사용되는 경우의 염기로서는, 예를 들면 탄산수소나트륨, 수산화나트륨, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 수산화칼륨, 또는 나트륨메틸레이트 등의 알칼리 금속 화합물, 또는 피리딘, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 또는 N-메틸모르폴린 등의 유기 3급 아민이 예시된다. 또한, 산이 사용되는 경우, 산으로서는 아세트산, 또는 아세트산 구리(II) 또는 염화제2철 등의 루이스산이 예시된다. 이들의 사용량은, 화합물 (II-h)에 대하여 통상은 촉매량 내지 20배 몰량, 바람직하게는 1 내지 10배 몰량이 예시된다. 반응 온도는 일반적으로는 -30 내지 120 ℃, 바람직하게는 -20 내지 50 ℃가 예시된다. 반응 시간은 일반적으로는 0.5 내지 72 시간, 바람직하게는 1 내지 48 시간이지만, 박층 크로마토그래피(TLC), 고속 액체 크로마토그래피(HPLC) 등에 의해 반응 경과를 추적하는 것이 가능하므로, 통상은 화합물 (I'-A-o2)의 수량이 최대가 될 즈음에 적절하게 반응을 종료시키면 된다.
공정 (1-d):
화합물 (I'-A-h2)의 제조 방법으로서는, 화합물 (I'-A-o2) 중의 케톤 또는 카르보닐기를 극성 용매 중, 적당한 환원제를 이용하여 환원하는 방법을 들 수 있다. 극성 용매로서는 물, 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란, 또는 디옥산 등을 들 수 있으며, 필요에 따라 이들을 혼합하여 사용할 수 있다. 상기 반응에 있어서, 사용되는 환원제로서는 예를 들면 수소화붕소나트륨, 수소화붕소아연, 또는 수소화붕소트리에틸리튬 등이 예시된다. 이들의 사용량은, 화합물 (I'-A-o2)에 대하여 통상은 촉매량 내지 10배 몰량, 바람직하게는 0.5 내지 3배 몰량이 예시된다. 반응 온도는 일반적으로는 -50 내지 50 ℃, 바람직하게는 -20 ℃ 내지 실온이 예시된다. 반응 시간은 일반적으로는 0.5 내지 72 시간, 바람직하게는 1 내지 24 시간이지만, 박층 크로마토그래피(TLC), 고속 액체 크로마토그래피(HPLC) 등에 의해 반응 경과를 추적하는 것이 가능하므로, 통상은 화합물 (I'-A-h2)의 수량이 최대가 될 즈음에 적절하게 반응을 종료시키면 된다.
화합물 (I'-A-h2) 중 원하는 화합물이 광학 활성의 이성체인 경우, 화합물 (I'-A-o2) 중의 케톤 또는 카르보닐기를 비대칭 환원함으로써 목적물을 얻을 수 있다. 비대칭 환원 반응은 잘 알려져 있으며, 예를 들면 (1) 광학 활성 포스핀 배위 자-로듐 착체에 의한 방법, (2) BINAP-루테늄 착체에 의한 방법, (3) 비대칭 히드로실릴화에 의한 방법, (4) 비대칭 수식 수소화알루미늄 리튬에 의한 방법, (5) 보레이트 및 보란을 이용하는 방법, 또는 (6) 효소나 미생물을 이용하는 방법 등을 들 수 있다.
구체예로서는 화합물 (I'-A-o2)를 불활성 용매 중, 시판 중이거나 또는 공지된 방법으로 얻어지는 옥사보롤리딘[예를 들면, (R)-2-메틸-CBS-옥사보롤리딘 시약이나 그의 (S)-체 등]의 존재하에 BH3으로 환원하는 방법을 들 수 있다. 여기서, 사용되는 불활성 용매로서는 테트라히드로푸란, 디옥산, 디에틸에테르, 또는 톨루엔 등이 예시되며, 이들은 단독 또는 혼합 용매로서 사용할 수 있다. 옥사보롤리딘의 사용량은, 화합물 (I'-A-o2)에 대하여 통상은 촉매량 내지 2배 몰량, 바람직하게는 0.01 내지 1배 몰량, 특히 바람직하게는 0.02 내지 0.1배 몰량이 예시된다. 반응에 사용하는 BH3은 붕소-THF 컴플렉스나 붕소-디메틸술피드 컴플렉스 등을 바람직한 예로서 들 수 있고, 이들의 사용량은 통상은 0.8 내지 10배 몰량, 바람직하게는 1 내지 2배 몰량이 예시된다. 반응 온도는, 일반적으로는 -100 내지 50 ℃, 바람직하게는 -100 내지 0 ℃, 특히 바람직하게는 -70 내지 -10 ℃가 예시된다. 반응 시간은 일반적으로는 0.5 내지 72 시간, 바람직하게는 1 내지 48 시간이지만, 박층 크로마토그래피(TLC), 고속 액체 크로마토그래피(HPLC) 등에 의해 반응 경과를 추적하는 것이 가능하고, 또한 비대칭 칼럼을 이용한 HPLC 등에 의해 생성물의 광학 순도를 확인하는 것이 가능하므로, 통상은 화합물 (I'-A-h2)의 수량 및 광학 순도가 최대가 될 즈음에 적절하게 반응을 종료시키면 된다.
비대칭 환원에 대해서는 이들 방법으로 한정되는 것이 아니며, 통상의 화학 문헌, 예를 들면 문헌 [제4판 실험 화학 강좌(일본 화학회편, 마루젠 가부시끼가이샤 출판), 26권, 23 내지 68쪽]에 기재된 방법, 또는 당 문헌에 기재된 참고 문헌 등에 기재된 방법에 준하여 제조할 수 있다.
화합물 (III), (IV) 및 (VI)은 시판 중이거나, 또는 공지된 방법 또는 공지된 방법에 준하여 합성할 수 있다.
<제조 방법 2>
Figure 112007062246427-PCT00141
본 발명의 화합물 (I)의 일부이거나, 또는 그 치환기 D 및/또는 W가 보호될 수도 있는 화학식 (I'-A-h3)으로 표시되는 화합물[이하, 간단히 「화합물 (I'-A-h3)」이라고 함]의 제조 방법으로서는, 예를 들면 반응식 2에 따라 이하에 기재한 반응 공정을 행하는 방법을 들 수 있다. 화합물 (I'-A-h3)은 그대로 본 발명의 화합물 (I)이 되는 경우도 있지만, 보호기가 존재하는 경우에는 탈보호하여 본 발명 의 화합물 (I)로 할 수 있다. 반응식 2 중, RO1 내지 RO6, A, D', L, Rp2 및 W'는 상술한 바와 동일하다.
공정 (2-a):
목적 화합물의 중간체인, 화학식 (VIII)로 표시되는 화합물[이하, 간단히 「화합물 (VIII)」이라고 함]의 제조 방법으로서는, 상기 화합물 (II-h)를 불활성 용매 중, 화학식 (VII)로 표시되는 화합물[이하, 간단히 「화합물 (VII)」이라고 함]과 필요에 따라 염기의 존재하에 축합하는 방법을 들 수 있다. 축합 반응으로서는 상기 제조 방법 1의 공정 (1-a1)과 동일한 방법을 예로서 들 수 있다.
화합물 (VII)은 시판 중이거나, 또는 공지된 방법 또는 공지된 방법에 준하여 합성할 수 있다.
공정 (2-b):
화학식 (IX)로 표시되는 화합물[이하, 간단히 「화합물 (IX)」라고 함]의 제조 방법으로서는, 화합물 (VIII)의 3중 결합에 대하여, 예를 들면 통상의 화학 문헌에 기재된 환원 반응을 행하여 단결합으로 변화시키는 방법을 들 수 있다. 예를 들면, 메탄올 등의 알코올계 용매나 아세트산 에틸 등의 에스테르계 용매 단독 또는 혼합 용매 중, 팔라듐 탄소 분말, 산화백금(PtO2), 또는 활성화 니켈 등의 촉매의 존재하에, 수소 가스, 포름산 암모늄, 또는 히드라진 수화물 등의 수소원을 이용하여 수소 첨가함으로써, 화합물 (VIII)의 3중 결합을 단결합으로 변화시키는 방법 등이 있다.
공정 (2-c):
화합물 (I'-A-h3)의 제조 방법으로서는, 화합물 (IX)의 수산기의 보호기인 Rp2기를 탈보호하는 방법을 들 수 있다. 탈보호 방법에 대해서는 상술한 바와 동일한 방법을 예로서 들 수 있다.
<제조 방법 3>
Figure 112007062246427-PCT00142
본 발명의 화합물 (I)의 일부이거나, 또는 그 치환기 D 및/또는 W가 보호될 수도 있는 화학식 (I'-A-h2c) 또는 화학식 (I'-A-h2t)로 표시되는 화합물[이하, 각각 간단히 「화합물 (I'-A-h2c)」,「화합물 (I'-A-h2t)」라고 함]의 제조 방법으로 서는, 예를 들면 반응식 3에 따라 이하에 기재한 반응 공정을 행하는 방법을 들 수 있다. 이들 화합물 (I'-A-h2c) 또는 화합물 (I'-A-h2t)는 그대로 본 발명의 화합물 (I)이 되는 경우도 있지만, 보호기가 존재하는 경우에는 탈보호하여 본 발명의 화합물 (I)로 할 수 있다. 반응식 3 중, RO1 내지 RO6, A, D', Rp2 및 W'는 상술한 바와 동일하다.
공정 (3-a):
목적 화합물의 중간체인 화학식 (X-c)로 표시되는 화합물[이하, 간단히 「화합물 (X-c)」라고 함]의 제조 방법으로서는, 상기 화합물 (VIII)의 3중 결합에 대하여, 예를 들면 통상의 화학 문헌에 기재된 환원 반응을 행하여 시스형 이중 결합으로 변환하는 방법을 들 수 있다. 예를 들면, 메탄올 등의 알코올계 용매나 아세트산 에틸 등의 에스테르계 용매 단독 또는 혼합 용매 중, 팔라듐/탄산바륨, 팔라듐/탄산칼슘, 또는 팔라듐/탄산칼슘-아세트산납(Lindler 촉매), 팔라듐/탄산바륨-퀴놀린 등의 촉매 존재하에, 수소 가스, 포름산 암모늄, 또는 히드라진 수화물 등의 수소원을 이용하여 수소 첨가함으로써, 화합물 (VIII)의 3중 결합을 시스형 이중 결합으로 변환하는 방법 등이 있다.
공정 (3-a'):
화학식 (X-t)로 표시되는 화합물[이하, 간단히 「화합물 (X-t)」라고 함]의 제조 방법으로서는, 상기 화합물 (VIII)의 3중 결합에 대하여, 예를 들면 통상의 화학 문헌에 기재된 환원 반응을 행하여 트랜스형 이중 결합으로 변환하는 방법을 들 수 있다. 예를 들면, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디에틸에테르, 또는 톨루엔 등의 단독 또는 혼합 용매 중, 수소화 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 나트륨(Red-Al) 등과 반응시킴으로써 화합물 (VIII)의 3중 결합을 트랜스형 이중 결합으로 변환하는 방법 등이 있다.
공정 (3-b):
화합물 (I'-A-h2c) 또는 화합물 (I'-A-h2t)의 제조 방법으로서는, 화합물 (X-c) 또는 화합물 (X-t)를 상기 제조 방법 2의 공정 (2-c)와 동일한 방법으로 수산기의 보호기인 Rp2기를 탈보호하는 방법을 들 수 있다.
<제조 방법 4>
Figure 112007062246427-PCT00143
본 발명의 화합물 (I)의 일부이거나, 또는 그 치환기 D, E, 및/또는 W가 보 호될 수도 있는 화학식 (I'-A)로 표시되는 화합물[이하, 간단히 「화합물 (I'-A)」라고 함]의 제조 방법으로서는, 예를 들면 반응식 4에 따라 이하에 기재한 반응 공정을 행하는 방법을 들 수 있다. 화합물 (I'-A)는 그대로 본 발명의 화합물 (I)이 되는 경우도 있지만, 보호기가 존재하는 경우에는 탈보호하여 본 발명의 화합물 (I)로 할 수 있다. 반응식 4 중, E'는 상기 E와 동일하지만, E가 수산기를 더 포함하는 경우에는 그 수산기는 Rp2기로 보호될 수도 있고, RO1 내지 RO6, A, D', Rp1, X, W' 및 L은 상술한 바와 동일하다.
공정 (4-a):
목적 화합물의 중간체인 화학식 (XIII)으로 표시되는 화합물[이하, 간단히 「화합물 (XIII)」이라고 함]의 제조 방법으로서는, 상기 화합물 (XI)을 불활성 용매 중, 화학식 (XII)로 표시되는 화합물[이하, 간단히 「화합물 (XII)」라고 함]과 필요에 따라 염기의 존재하에서 축합하는 방법을 들 수 있다. 축합 반응으로서는 상기 제조 방법 1의 공정 (1-a1)과 동일한 방법을 예로서 들 수 있다.
공정 (4-b):
화학식 (XIV)로 표시되는 화합물[이하, 간단히 「화합물 (XIV)」라고 함]의 제조 방법으로서는, 화합물 (XIII)의 아미노기에 통상의 화학 문헌에 기재된 니트로소화 반응을 행하는 방법을 들 수 있다. 니트로소화 반응으로서는, 예를 들면 아세트산, 물, 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 단독 또는 혼합 용매 중, 아세트산, 황산, 질산, 또는 염산 등의 산의 존재하에 화합물 (XIII)을 아 질산나트륨 등과 반응시키는 방법을 들 수 있다.
공정 (4-c):
화학식 (XV)로 표시되는 화합물[이하, 간단히 「화합물 (XV)」라고 함]의 제조 방법으로서는, 화합물 (XIV)의 니트로소기에 통상의 화학 문헌에 기재된 니트로소기에 대한 환원 반응을 행하는 방법을 들 수 있다. 니트로소기에 대한 환원 반응으로서는, 예를 들면 아세트산, 또는 아세트산과 물, 메탄올 등의 극성 용매와의 혼합 용매 중, 아연 분말에 의해 환원하는 방법을 들 수 있다.
공정 (4-d):
화학식 (XVI)으로 표시되는 화합물[이하, 간단히 「화합물 (XVI)」이라고 함]의 제조 방법으로서는, 화합물 (XV)를 극성 용매 중, 염기의 존재하에서 폐환하는 방법을 들 수 있다. 극성 용매로서는 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메틸술폭시드, N,N-디메틸포름아미드, 또는 아세토니트릴 등을 들 수 있으며, 필요에 따라 이들을 혼합하여 사용할 수 있다. 사용되는 염기로서는 알칼리 금속-알콕시드 등을 들 수 있고, 바람직하게는 나트륨메틸레이트, 나트륨에틸레이트, 마그네슘에틸레이트, 칼륨 t-부톡시드 등이 예시된다. 이들의 사용량은, 화합물 (XV)에 대하여 통상은 0.5 내지 10배 몰량, 바람직하게는 1 내지 5배 몰량이 예시된다. 반응 온도는 일반적으로는 -30 내지 100 ℃, 바람직하게는 0 내지 50 ℃가 예시된다. 반응 시간은 일반적으로는 0.5 내지 72 시간, 바람직하게는 1 내지 48 시간이지만, 박층 크로마토그래피(TLC), 고속 액체 크로마토그래피(HPLC) 등에 의해 반응 경과를 추적하는 것이 가능하므로, 통상은 화합물 (XVI)의 수량이 최대 가 될 즈음에 적절하게 반응을 종료시키면 된다.
공정 (4-e):
화합물 (I'-A)의 제조 방법으로서는, 화합물 (XVI)을 유기 용매 중, 염기의 존재하에서 화학식 (XVII)로 표시되는 화합물[이하, 간단히 「화합물 (XVII)」이라고 함]과 축합하는 방법을 들 수 있다. 화합물 (XVII)의 사용량으로서는, 화합물 (XVI)에 대하여 통상은 1 내지 20배 몰량, 바람직하게는 1 내지 5배 몰량이 예시된다. 사용되는 유기 용매로서는 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메틸술폭시드, N,N-디메틸포름아미드, 또는 아세토니트릴 등을 들 수 있으며, 필요에 따라 이들을 혼합하여 사용할 수 있다. 사용되는 염기로서는 수소화나트륨, 수소화칼륨, 나트륨메틸레이트, 나트륨에틸레이트, 또는 칼륨 t-부톡시드 등이 예시된다. 이들의 사용량으로서는, 화합물 (XVI)에 대하여 통상은 1 내지 10배 몰량, 바람직하게는 1 내지 3배 몰량이 예시된다. 반응 온도는 일반적으로는 -30 내지 100 ℃, 바람직하게는 0 내지 50 ℃가 예시된다. 반응 시간은 일반적으로는 0.5 내지 72 시간, 바람직하게는 1 내지 48 시간이지만, 박층 크로마토그래피(TLC), 고속 액체 크로마토그래피(HPLC) 등에 의해 반응 경과를 추적하는 것이 가능하므로, 통상은 화합물 (I'-A)의 수량이 최대가 될 즈음에 적절하게 반응을 종료시키면 된다.
화합물 (XI), 화합물 (XII), 및 화합물 (XVII)은 시판 중이거나, 또는 공지된 방법 또는 공지된 방법에 준하여 합성할 수 있다.
<제조 방법 5>
Figure 112007062246427-PCT00144
본 발명의 화합물 (I)의 일부이거나, 또는 그 치환기 D, E 및/또는 W가 보호될 수도 있는 화학식 (I'-V')로 표시되는 화합물[이하, 간단히 「화합물 (I' -V')」라고 함]의 제조 방법으로서는, 예를 들면 반응식 5에 따라 이하에 기재한 반응 공정을 행하는 방법을 들 수 있다. 화합물 (I'-V')는 그대로 본 발명의 화합물 (I)이 되는 경우도 있지만, 보호기가 존재하는 경우에는 탈보호하여 본 발명의 화합물 (I)로 할 수 있다. 반응식 5 중, V'는 산소 원자 또는 황 원자를 나타내고, Rp2'는 수산기 또는 티올기의 보호기를 나타내고, RO1 내지 RO4, A, D', X, W' 및 L은 상술한 바와 동일하다.
공정 (5-a) 및 (5-b):
목적 화합물의 중간체인 화학식 (XIX)로 표시되는 화합물[이하, 간단히 「화합물 (XIX)」라고 함]의 제조 방법으로서는, 화학식 (XVIII)로 표시되는 화합물[이하, 간단히 「화합물 (XVIII)」이라고 함]을 상기 제조 방법 4의 공정 (4-b)와 동일한 방법으로 니트로소화한 후, 제조 방법 4의 공정 (4-c)와 동일한 방법으로 니 트로소기를 환원하는 방법을 들 수 있다.
화합물 (XVIII)은 공지된 방법 또는 공지된 방법에 준하여 합성할 수 있다.
공정 (5-c):
화학식 (XX)으로 표시되는 화합물[이하, 간단히 「화합물 (XX)」이라고 함]의 제조 방법으로서는, 화합물 (XIX)의 수산기 또는 티올기의 보호기인 Rp2'에 대하여 상기 탈보호 반응을 행하는 방법을 들 수 있다.
공정 (5-d):
화학식 (XXI)로 표시되는 화합물[이하, 간단히 「화합물 (XXI)」이라고 함]의 제조 방법으로서는, 화합물 (XX)을 유기 용매 중, 염기의 존재하에 카르보닐화제로 처리하여 환화하는 방법을 들 수 있다. 사용되는 유기 용매로서는 디클로로메탄, 테트라히드로푸란, 디메톡시에탄, 디에틸에테르, 또는 디메틸포름아미드 등을 들 수 있으며, 필요에 따라 이들을 혼합하여 사용할 수 있다. 사용되는 염기로서는 탄산수소나트륨, 탄산칼륨, 트리에틸아민, 또는 피리딘 등이 예시된다. 이들의 사용량으로서는, 화합물 (XX)에 대하여 통상은 1 내지 10배 몰량, 바람직하게는 1 내지 3배 몰량이 예시된다. 사용되는 카르보닐화제로서는 트리포스겐, 1,1'-카르보닐디이미다졸(CDI), 또는 포스겐 등을 들 수 있으며, 이들의 사용량으로서는, 화합물 (XX)에 대하여 통상은 1 내지 10배 몰량, 바람직하게는 1 내지 3배 몰량이 예시된다. 반응 온도는 일반적으로는 -30 내지 100 ℃, 바람직하게는 0 내지 50 ℃가 예시된다. 반응 시간은 일반적으로는 0.5 내지 72 시간, 바람직하게는 1 내 지 48 시간이지만, 박층 크로마토그래피(TLC), 고속 액체 크로마토그래피(HPLC) 등에 의해 반응 경과를 추적하는 것이 가능하므로, 통상은 화합물 (XXI)의 수량이 최대가 될 즈음에 적절하게 반응을 종료시키면 된다.
공정 (5-e):
화합물 (I'-V')의 제조 방법으로서는, 화합물 (XXI)을 제조 방법 4의 공정 (4-e)와 동일한 방법으로 화합물 (XVII)과 축합하는 방법을 들 수 있다
<제조 방법 6>
Figure 112007062246427-PCT00145
화합물 (I'-V')의 제조 방법으로서는, 상기 제조 방법 5에 나타낸 방법 이외에, 예를 들면 반응식 6에 따라 이하에 기재한 반응 공정을 행하는 방법도 들 수 있다. 본 제조 방법 6으로 얻어지는 화합물 (I'-V')는 그대로 본 발명의 화합물 (I)이 되는 경우도 있지만, 보호기가 존재하는 경우에는 탈보호하여 본 발명의 화합물 (I)로 할 수 있다. 반응식 6 중, V', RO1 내지 RO4, A, D', X, E', W' 및 Rp2'는 상술한 바와 동일하다.
공정 (6-a):
목적 화합물의 중간체인 화학식 (XXIV)로 표시되는 화합물[이하, 간단히 「화합물 (XXIV)」라고 함]의 제조 방법으로서는, 유기 용매 중, 상기 화합물 (XIX)와 화학식 (XXIII)으로 표시되는 화합물[이하, 간단히 「화합물 (XXIII)」이라고 함]을 환원적 아미노화 반응에 사용하는 방법을 들 수 있다. 화합물 (XXIII)의 사용량은, 화합물 (XIX)에 대하여 통상은 0.5 내지 10배 몰량, 바람직하게는 0.9 내지 2배 몰량이 예시된다. 사용되는 유기 용매로서는 디클로로메탄, 테트라히드로푸란, 디메톡시에탄, 또는 디에틸에테르 등을 들 수 있으며, 필요에 따라 이들을 혼합하여 사용할 수 있다. 사용되는 환원제로서는 시아노수소화붕소 나트륨, 수소화붕소 나트륨, 수소화트리아세톡시붕소화 나트륨, 또는 피리딘 보란 등이 예시된다. 이들의 사용량은, 화합물 (XIX)에 대하여 통상은 1 내지 5배 몰량, 바람직하게는 1 내지 3배 몰량이 예시된다. 반응 온도는 일반적으로는 -10 내지 100 ℃, 바람직하게는 0 내지 50 ℃가 예시된다. 반응 시간은 일반적으로는 0.5 내지 72 시간, 바람직하게는 1 내지 48 시간이지만, 박층 크로마토그래피(TLC), 고속 액체 크로마토그래피(HPLC) 등에 의해 반응 경과를 추적하는 것이 가능하므로, 통상은 화합물 (XXIV)의 수량이 최대가 될 즈음에 적절하게 반응을 종료시키면 된다.
화합물 (XXIII)은 시판 중이거나, 또는 공지된 방법 또는 공지된 방법에 준하여 합성할 수 있다.
공정 (6-b):
화학식 (XXV)로 표시되는 화합물[이하, 간단히 「화합물 (XXV)」라고 함]의 제조 방법으로서는, 화합물 (XXIV)의 수산기 또는 티올기의 보호기인 Rp2'에 대하여 상기 탈보호 반응을 행하는 방법을 들 수 있다.
공정 (6-c):
화합물 (I'-V')의 제조 방법으로서는, 화합물 (XXV)를 제조 방법 5의 공정 (5-d)와 동일하게 환화하는 방법을 들 수 있다.
<제조 방법 7>
Figure 112007062246427-PCT00146
본 발명의 화합물 (I)의 일부이거나, 또는 그 치환기 D, E 및/또는 W가 보호될 수도 있는 화학식 (I'-S)로 표시되는 화합물[이하, 간단히 「화합물 (I'-S)」라고 함]의 제조 방법으로서는, 예를 들면 반응식 7에 따라 이하에 기재한 반응 공정을 행하는 방법을 들 수 있다. 화학식 (I'-O)로 표시되는 화합물[이하, 간단히 「화합물 (I'-O)」라고 함]은 제조 방법 1 내지 제조 방법 6 중 어느 하나의 방법으로 합성할 수 있다. 화합물 (I'-O)는 그대로 본 발명의 화합물 (I)이 되는 경우도 있지만, 보호기가 존재하는 경우에는 탈보호하여 본 발명의 화합물 (I)로 할 수 있다. 또한, 마찬가지로 화합물 (I'-S)는 그대로 본 발명의 화합물 (I)이 되는 경우도 있지만, 보호기가 존재하는 경우에는 탈보호하여 본 발명의 화합물 (I)로 할 수 있다. 반응식 7 중, V, RO1 내지 RO4, A, D', X, E' 및 W'는 상술한 바와 동일하다.
공정 (7-a):
화합물 (I'-S)의 제조 방법으로서는, 화합물 (I'-O)를 불활성 용매 중에 티오카르보닐화하는 방법을 들 수 있다. 여기서 사용되는 불활성 용매로서는 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디에틸에테르, 또는 톨루엔 등이 예시되며, 이들은 단독 또는 혼합 용매로서 사용할 수 있다. 티오카르보닐화 시약으로서는 로손 시약[2,4-비스(4-메톡시페닐)-1,3-디티아-2,4-디포스페탄-2,4-디술피드], 또는 오산화이인 등을 들 수 있으며, 이들의 사용량은 화합물 (I'-O)에 대하여 통상은 1 내지 20배 몰량, 바람직하게는 1 내지 5배 몰량이 예시된다. 반응 온도는 일반적으로는 실온 내지 용매의 환류 온도까지의 적당한 온도가 선택된다. 반응 시간은 일반적으로는 0.5 내지 72 시간, 바람직하게는 1 내지 48 시간이지만, 박층 크로마토그래피(TLC), 고속 액체 크로마토그래피(HPLC) 등에 의해 반응 경과를 추적하는 것이 가능하므로, 통상은 화합물 (I'-S)의 수량이 최대가 될 즈음에 적절하게 반응을 종료시키면 된다.
<제조 방법 8>
Figure 112007062246427-PCT00147
본 발명의 화합물 (I)의 일부이거나, 또는 그 치환기 E 및/또는 W가 보호될 수도 있는 화학식 (I'-Hy) 또는 화학식 (I'-Al)로 표시되는 화합물[이하, 각각 간단히 「화합물 (I'-Hy)」,「화합물 (I'-Al)」이라고 함]의 제조 방법으로서는, 예를 들면 반응식 8에 따라 이하에 기재된 반응 공정을 행하는 방법을 들 수 있다. 화학식 (I'-Es)로 표시되는 화합물[이하, 간단히 「화합물 (I'-Es)」라고 함]은 제조 방법 1 내지 제조 방법 7 중 어느 하나의 방법으로 합성할 수 있다. 화합물 (I'-Es)는 그대로 본 발명의 화합물 (I)이 되는 경우도 있지만, 보호기가 존재하는 경우에는 탈보호하여 본 발명의 화합물 (I)로 할 수 있다. 또한, 마찬가지로 화합물 (I'-Hy) 또는 화합물 (I'-Al)은 그대로 본 발명의 화합물 (I)이 되는 경우도 있지만, 보호기가 존재하는 경우에는 탈보호하여 본 발명의 화합물 (I)로 할 수 있다. 반응식 8 중, T, V, RO1 내지 RO4, A, R10, X, E' 및 W'는 상술한 바와 동일하다.
공정 (8-a):
화합물 (I'-Hy)의 제조 방법으로서는, 화학식 (I'-Es)로 표시되는 화합물[이하, 간단히 「화합물 (I'-Es)」라고 함]을 불활성 용매 중에 환원하는 방법을 들 수 있다. 상기 환원 반응은 공지된 것이며, 예를 들면 유기 용매(테트라히드로푸란, 디메톡시에탄, 디에틸에테르, 디옥산, 메탄올, 에탄올, 또는 이소프로판올 등)중, 또는 그 수용액 중에 환원제(수소화붕소 나트륨 또는 수소화붕소 리튬 등)의 존재하에 -10 내지 70 ℃에서 반응시킴으로써 행할 수 있다.
공정 (8-b):
화합물 (I'-Al)의 제조 방법으로서는, 화합물 (I'-Hy)를 불활성 용매 중에 산화하는 방법을 들 수 있다. 이 산화 반응은 공지된 것이며, 예를 들면 (1) 스원(Swern) 산화를 이용하는 방법, (2) 데스-마틴(Dess-Martin) 시약을 이용하는 방법, 또는 (3) 템포(TEMPO) 시약을 이용하는 방법 등을 들 수 있다.
이들의 방법을 구체적으로 설명하면,
(1) 스원 산화를 이용하는 방법은, 예를 들면 유기 용매(클로로포름 또는 디클로로메탄 등) 중, 옥살릴클로라이드와 디메틸술폭시드를 -78 ℃에서 반응시켜 얻어진 용액에 화합물 (I'-Hy)을 반응시키고, 또한 3급 아민(트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, N-에틸피페리딘, 또는 디아자비시클로[5,4,0]운데세-7-엔 등)과 -78 내지 20 ℃에서 반응시킴으로써 행해진다.
(2) 데스-마틴 시약을 이용하는 방법은, 예를 들면 유기 용매(클로로포름, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 또는 t-부틸알코올 등의 단독 또는 혼합 용매) 중, 데스-마틴 시약[1,1,1,-트리아세톡시-1,1-디 히드로-1,2-벤지오독솔-3-(1H)-온]의 존재하, 염기(피리딘 등)의 존재하 또는 비 존재하에 0 내지 40 ℃에서 반응시킴으로써 행해진다.
(3) 템포 시약을 이용하는 방법은, 예를 들면 유기 용매(클로로포름, 디클로로메탄, 테트라히드로푸란, 톨루엔, 아세토니트릴, 아세트산 에틸), 물 등의 단독 또는 혼합 용매 중, 템포 시약(2,2,6,6,-테트라메틸-1-피페리디닐옥시, 유리 라디칼) 및 재산화제(과산화수소수, 차아염소산나트륨, 3-클로로과벤조산, 요오도벤젠디아세테이트, 또는 칼륨퍼옥시 모노술페이트 등)의 존재하, 4급 암모늄염(테트라-n-부틸암모늄 클로라이드, 또는 테트라-n-부틸암모늄 브로마이드 등)의 존재하 또는 비존재하에 20 내지 60 ℃에서 반응시킴으로써 행해진다.
산화 반응으로서는 상기 이외에도 쉽고도 선택적으로 알코올을 알데히드로 산화할 수 있는 것이라면 특별히 한정되지 않는다. 예를 들면, 존즈 산화, PCC에 의한 산화, 삼산화황ㆍ피리딘 착체를 이용하는 산화 등의 여러가지 반응이나 통상의 화학 문헌, 예를 들면 문헌 [제4판 실험 화학 강좌(일본 화학회편, 마루젠 가부시끼가이샤 출판), 23권]에 기재된 방법, 또는 당 문헌에 기재된 참고 문헌 등에 기재된 방법에 준하여 검토를 행하여 선택할 수 있다.
<제조 방법 9>
Figure 112007062246427-PCT00148
본 발명의 화합물 (I)의 일부이거나, 또는 그 치환기 E 및/또는 W가 보호될 수도 있는 화학식 (I'-Dc)로 표시되는 화합물[이하, 간단히 「화합물 (I'-Dc)」라고 함]의 제조 방법으로서는, 예를 들면 반응식 9에 따라 이하에 기재한 반응 공정을 행하는 방법을 들 수 있다. 화학식 (I'-Dh)로 표시되는 화합물[이하, 간단히 「화합물 (I'-Dh)」라고 함]은 제조 방법 1 내지 제조 방법 8 중 어느 하나의 방법으로 합성할 수 있다. 화합물 (I'-Dh)는 그대로 본 발명의 화합물 (I)이 되는 경우도 있지만, 보호기가 존재하는 경우에는 탈보호하여 본 발명의 화합물 (I)로 할 수 있다. 또한, 마찬가지로 화합물 (I'-Dc)는 그대로 본 발명의 화합물 (I)이 되는 경우도 있지만, 보호기가 존재하는 경우에는 탈보호하여 본 발명의 화합물 (I)로 할 수 있다. 반응식 9 중, 기 Dh는 수산기 또는 -CH2OH기를 나타내고, 기 Dc는 -O-Mm-H기 또는 -OC(O)-RD9기를 나타내고, T, V, RO1 내지 RO4, A, X, E', W', M, m 및 RD9는 상술한 바와 동일하다.
공정 (9-a):
화합물 (I'-Dc)의 제조 방법으로서는, 화합물 (I'-Dh)의 수산기를 화학식 HO-(M)m-H(식 중, M 및 m은 상기와 동일함)로 표시되는 화합물 (Dc-I)[이하, 간단히 「화합물 (Dc-I)」이라고 함], 또는 화학식 HO2C-RD9(식 중, RD9는 상기와 동일함)로 표시되는 화합물 (Dc-II)[이하, 간단히 「화합물 (Dc-II)」라고 함]를 사용하여 에스테르화하는 방법을 들 수 있다.
에스테르화 반응은 공지된 것이고, 예를 들면 (1) 산 할라이드를 이용하는 방법, (2) 혼합산 무수물을 이용하는 방법, 또는 (3) 축합제를 이용하는 방법 등을 들 수 있다. 이들 방법을 구체적으로 설명하면,
(1) 산 할라이드를 이용하는 방법은, 예를 들면 카르복실산을 유기 용매(클로로포름, 디클로로메탄, 테트라히드로푸란, 또는 톨루엔 등의 단독 또는 혼합 용매) 중 또는 무용매하에, 산 할라이드화제(옥살릴클로라이드 또는 염화티오닐 등)와 -20 ℃ 내지 용매의 환류 온도까지의 적당한 온도에서 반응시키고, 얻어진 산 할라이드를 염기(피리딘, 트리에틸아민, 디메틸아닐린, 디메틸아미노피리딘, 또는 디이소프로필에틸아민 등)의 존재하에 불활성 유기 용매(클로로포름, 디클로로메탄, 디에틸에테르, 또는 테트라히드로푸란의 단독 또는 혼합 용매) 중, -10 내지 40 ℃의 온도에서 알코올과 반응시킴으로써 행해진다. 또한, 유기 용매(디옥산 또는 테트라히드로푸란 등) 중, 알칼리 수용액(중조수 또는 수산화나트륨 용액 등)을 사용하여 산 할라이드와 -10 내지 40 ℃의 온도에서 반응시킴으로써 행할 수도 있다.
(2) 혼합산 무수물을 이용하는 방법은, 예를 들면 카르복실산을 유기 용매(클로로포름, 디클로로메탄, 디에틸에테르, 또는 테트라히드로푸란의 단독 또는 혼합 용매) 중 또는 무용매하, 염기(피리딘, 트리에틸아민, 디메틸아닐린, 디메틸아미노피리딘, 또는 디이소프로필에틸아민 등)의 존재하에 산 할라이드(피발로일클로라이드, 토실클로라이드 또는 메실클로라이드 등) 또는 산 유도체(클로로포름산 에틸 또는 클로로포름산 이소부틸 등)와 -10 내지 40 ℃의 온도에서 반응시키고, 얻 어진 혼합산 무수물을 유기 용매(클로로포름, 디클로로메탄, 디에틸에테르, 또는 테트라히드로푸란의 단독 또는 혼합 용매) 중, 알코올과 -10 내지 40 ℃의 온도에서 반응시킴으로써 행해진다.
(3) 축합제를 이용하는 방법은, 예를 들면 카르복실산과 알코올을 유기 용매(클로로포름, 디클로로메탄, 디에틸에테르, 또는 테트라히드로푸란 등의 단독 또는 혼합 용매) 중 또는 무용매하, 염기(피리딘, 트리에틸아민, 디메틸아닐린, 디메틸아미노피리딘, 또는 디이소프로필에틸아민 등)의 존재하 또는 비존재하에, 축합제{1,3-디시클로헥실카르보디이미드(DCC), 1-에틸-3-[3-(디메틸아미노)프로필]카르보디이미드(EDC), 1,1'-카르보닐디이미다졸(CDI), 2-클로로-1-메틸피리디늄요오드, 또는 1-프로필포스폰산 환상 무수물(PPA) 등}을 사용하고, 필요에 따라 1-히드록시벤즈트리아졸(HOBT) 등을 사용하여 -10 내지 40 ℃의 온도에서 반응시킴으로써 행해진다.
이들 (1), (2) 및 (3)의 반응은, 모두 불활성 가스(아르곤, 질소 등) 분위기하, 무수 조건에서 행하는 것이 바람직하다.
그 밖의 에스테르화 반응으로서, 통상의 화학 문헌, 예를 들면 문헌 [신 실험 화학 강좌(일본 화학회편, 마루젠 가부시끼가이샤 출판), 14권, 1002쪽]에 기재된 「알코올에 의한 에스테르화」, 동서적 동권 1002쪽에 기재된 「O-알킬화제에 의한 에스테르화」, 동서적 동권 1008쪽에 기재된 「할로겐화 알킬에 의한 에스테르화」, 동서적 22권, 45쪽에 기재된 「탈수제를 이용하는 에스테르화 반응」 등이 알려져 있으며, 이들에 기재된 방법, 또는 당 문헌에 기재된 참고 문헌 등에 기재 된 방법에 준하여 검토를 행하여 선택할 수 있다.
<제조 방법 10 및 11>
Figure 112007062246427-PCT00149
본 발명의 화합물 (I)의 일부이거나, 또는 그 치환기 E 및/또는 W가 보호될 수도 있는 화학식 (I'-De) 또는 화학식 (I'-Da)로 표시되는 화합물[이하, 간단히 「화합물 (I'-De)」, 「화합물 (I'-Da)」라고 함]의 제조 방법으로서는, 예를 들면, 반응식 10에 따라 이하에 기재된 반응 공정을 행하는 방법을 들 수 있다. 화학식 (I'-Ca)로 표시되는 화합물[이하, 간단히 「화합물 (I'-Ca)」라고 함]은 제조 방법 1 내지 제조 방법 7 중 어느 하나의 방법으로 합성할 수 있다. 화합물 (I'-Ca)는 그대로 본 발명의 화합물 (I)이 되는 경우도 있지만, 보호기가 존재하는 경우에는 탈보호하여 본 발명의 화합물 (I)로 할 수 있다. 또한, 마찬가지로 화합물 (I'-De) 또는 화합물 (I'-Da)는 그대로 본 발명의 화합물 (I)이 되는 경우도 있지만, 보호기가 존재하는 경우에는 탈보호하여 본 발명의 화합물 (I)로 할 수 있다. 반응식 10 중, 기 De는 -COORD1, -COORD8, 또는 -COO-Z1'-Z2'-Z3'기를 나타내고, 기 RD1'는 탄소수 1 내지 4개의 알킬기, 페닐기, 페닐기로 치환된 탄소수 1 내지 4개의 알킬기, 또는 비페닐기 중 어느 하나를 나타내고, Z1', Z2' 및 Z3'는 각각 Z1, Z2 및 Z3과 동일하지만, -Z1'-Z2'-Z3'기에 의해 표시되는 기에 수산기, 아미노기, 카르복실기, 또는 포르밀기가 더 포함되는 경우에는 이들의 치환기는 보호될 수도 있고, 기 Da는 -C(O)N(RD2)SO2RD3기, -C(O)NRD5RD6기, -C(O)N(RD5)SO2RD7기, 또는 -C(O)-(M)m-OH기를 나타내고, T, V, RO1 내지 RO4, A, X, E', W', RD8, Z1, Z2, Z3, RD2, RD3, RD5, RD6, RD7, M 및 m은 상술한 바와 동일하다.
공정 (10-a):
화합물 (I'-De)의 제조 방법으로서는, 화합물 (I'-Ca)을 에스테르화하는 방법을 들 수 있다. 화합물 (I'-Ca)의 카르복실기를 화학식 R50-RD1'(식 중, R50은 수산기 또는 할로겐 원자를 나타내고, RD1'는 상기와 동일함)로 표시되는 화합물 (De-I)[이하, 간단히 「화합물 (De-I)」이라고 함], 화학식 R50-RD8(식 중, R50 및 RD8은 상기와 동일함)로 표시되는 화합물 (De-II)[이하, 간단히 「화합물 (De-II)」라고 함], 또는 화학식 R50-Z1'-Z2'-Z3'(식 중, R50, Z1', Z2' 및 Z3'는 상기와 동일함)로 표시되는 화합물 (De-III)[이하, 간단히 「화합물 (De-III)」이라고 함]과 에스테르화 반응에 사용하고, 필요에 따라 보호기의 탈보호 반응에 사용함으로써 제조할 수 있다.
화합물 (De-I), 화합물 (De-II), 및 화합물 (De-III)에 있어서, R50이 수산기를 나타내는 경우의 에스테르화 반응에 대해서는 제조 방법 9의 공정 (9-a)와 동일한 방법이 예시된다.
화합물 (De-I), 화합물 (De-II), 및 화합물 (De-III)에 있어서, R50이 할로겐 원자를 나타내는 경우의 에스테르화 반응은, 예를 들면 유기 용매(N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디에틸에테르, 또는 디메틸아세트아미드 등의 단독 또는 혼합 용매) 중, 염기(탄산칼륨, 탄산세슘, 탄산나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산수소나트륨, 수산화칼륨, 또는 수산화나트륨 등)의 존재하에 0 내지 150 ℃에서 반응시킴으로써 행할 수 있다.
공정 (11-a):
화합물 (I'-Da)의 제조 방법으로서는, 화합물 (I'-Ca)를 아미드화하는 방법을 들 수 있다. 화합물 (I'-Ca)의 카르복실기를 화학식 H-N(RD2)SO2RD3(식 중, RD2 및 RD3은 상기와 동일함)으로 표시되는 화합물 (Da-I)[이하, 간단히 「화합물 (Da-I)」이라고 함], 화학식 H-NRD5RD6(식 중, RD5 및 RD6은 상기와 동일함)으로 표시되는 화합물 (Da-II)[이하, 간단히 「화합물 (Da-II)」라고 함], 화학식 H-(RD5)SO2RD7(식 중, RD5 및 RD7은 상기와 동일함)로 표시되는 화합물 (Da-III)[이하, 간단히 「화합 물 (Da-III)」이라고 함], 또는 화학식 H-(M)m-OH(식 중, M 및 m은 상기와 동일함)로 표시되는 화합물 (Da-IV)[이하, 간단히 「화합물 (Da-IV)」라고 함]와 아미드화 반응에 사용하고, 필요에 따라 보호기의 탈보호 반응에 사용함으로써 제조할 수 있다.
아미드화 반응은 공지된 것이고, 예를 들면 (1) 산 할라이드를 이용하는 방법, (2) 혼합산 무수물을 이용하는 방법, 또는 (3) 축합제를 이용하는 방법 등을 들 수 있다. 이들 방법을 구체적으로 설명하면,
(1) 산 할라이드를 이용하는 방법은, 예를 들면 카르복실산을 유기 용매(클로로포름, 디클로로메탄, 테트라히드로푸란, 또는 톨루엔 등의 단독 또는 혼합 용매) 중 또는 무용매하, 산 할라이드화제(옥살릴클로라이드 또는 염화티오닐 등)와 -20 ℃ 내지 용매의 환류 온도까지의 적당한 온도에서 반응시키고, 얻어진 산 할라이드를 염기(피리딘, 트리에틸아민, 디메틸아닐린, 디메틸아미노피리딘, 또는 디이소프로필에틸아민 등)의 존재하에 아민 또는 술폰아미드와 불활성 유기 용매(클로로포름, 디클로로메탄, 디에틸에테르, 또는 테트라히드로푸란의 단독 또는 혼합 용매) 중, -10 내지 40 ℃의 온도에서 반응시킴으로써 행해진다. 또한, 유기 용매(디옥산 또는 테트라히드로푸란 등) 중, 알칼리 수용액(중조수 또는 수산화나트륨 용액 등)을 사용하여 산 할라이드와 -10 내지 40 ℃의 온도에서 반응시킴으로써 행할 수도 있다.
(2) 혼합산 무수물을 이용하는 방법은, 예를 들면 카르복실산을 유기 용매 (클로로포름, 디클로로메탄, 디에틸에테르, 또는 테트라히드로푸란의 단독 또는 혼합 용매) 중 또는 무용매하, 염기(피리딘, 트리에틸아민, 디메틸아닐린, 디메틸아미노피리딘, 또는 디이소프로필에틸아민 등)의 존재하에 산 할라이드(피발로일클로라이드, 토실클로라이드 또는 메실클로라이드 등) 또는 산 유도체(클로로포름산 에틸 또는 클로로포름산 이소부틸 등)와 -10 내지 40 ℃의 온도에서 반응시키고, 얻어진 혼합산 무수물을 유기 용매(클로로포름, 디클로로메탄, 디에틸에테르, 또는 테트라히드로푸란의 단독 또는 혼합 용매) 중, 아민 또는 술폰아미드와 -10 내지 40 ℃의 온도에서 반응시킴으로써 행해진다.
(3) 축합제를 이용하는 방법은, 예를 들면 카르복실산과 아민 또는 술폰아미드를 유기 용매(클로로포름, 디클로로메탄, 디에틸에테르, 또는 테트라히드로푸란 등의 단독 또는 혼합 용매) 중 또는 무용매하, 염기(피리딘, 트리에틸아민, 디메틸아닐린, 디메틸아미노피리딘, 또는 디이소프로필에틸아민 등)의 존재하 또는 비존재하에, 축합제{1,3-디시클로헥실카르보디이미드(DCC), 1-에틸-3-[3-(디메틸아미노)프로필]카르보디이미드(EDC), 1,1'-카르보닐디이미다졸(CDI), 2-클로로-1-메틸피리디늄요오드, 또는 1-프로필포스폰산 환상 무수물(PPA) 등}을 사용하고, 필요에 따라 1-히드록시벤즈트리아졸(HOBT) 등을 사용하여 -10 내지 40 ℃의 온도에서 반응시킴으로써 행해진다.
이들 (1), (2) 및 (3)의 반응은, 모두 불활성 가스(아르곤, 질소 등) 분위기하, 무수 조건에서 행하는 것이 바람직하다.
그 밖의 아미드화 반응으로서, 통상의 화학 문헌, 예를 들면 문헌 [신 실험 화학 강좌(일본 화학회편, 마루젠 가부시끼가이샤 출판), 14권, 1136쪽]에 기재된 「카르복실산과 아민 또는 암모니아의 반응」, 동서적 동권, 1141쪽에 기재된 「아미드화제와의 반응」, 동서적 동권, 1142쪽에 기재된 「산 할로겐화물로부터의 합성」등이 알려져 있고, 이들에 기재된 방법, 또는 당 문헌에 기재된 참고 문헌 등에 기재된 방법에 준하여 검토를 행하여 선택할 수 있다.
<제조 방법 12>
Figure 112007062246427-PCT00150
본 발명의 화합물 (I)의 일부이거나, 또는 그 치환기 D 및/또는 W가 보호될 수도 있는 화학식 (I'-V'-o2) 또는 화학식 (I'-V'-h2)로 표시되는 화합물[이하, 각각 간단히 「화합물 (I'-V'-o2)」, 「화합물 (I'-V'-h2)」라고 함], 및 본 발명의 화합물 (II)의 일부이거나, 그 치환기 D가 보호될 수도 있는 화학식 (II-V'-p) 또 는 화학식 (II-V'-h)로 표시되는 화합물[이하, 각각 간단히 「화합물 (II-V'-p)」, 「화합물 (II-V'-h)」라고 함]의 제조 방법으로서는, 예를 들면 반응식 11에 따라 이하에 기재된 반응 공정을 행하는 방법을 들 수 있다. 이들 화합물 (I'-V'-o2) 또는 화합물 (I'-V'-h2)는 그대로 본 발명의 화합물 (I)이 되는 경우도 있지만, 보호기가 존재하는 경우에는 탈보호하여 본 발명의 화합물 (I)로 할 수 있다. 또한, 마찬가지로 화합물 (II-V'-p) 또는 화합물 (II-V'-h)는 그대로 본 발명의 화합물 (II)가 되는 경우도 있지만, 보호기가 존재하는 경우에는 탈보호하여 본 발명의 화합물 (II)로 할 수 있다. 반응식 11 중, W', V', L, RO1 내지 RO4, A, D' 및 Rp4는 상술한 바와 동일하다.
공정 (11-a1):
목적 화합물의 중간체인 화학식 (V-v')로 표시되는 화합물의 제조 방법으로서는, 상기 제조 방법 1의 공정 (1-a1)과 동일한 방법을 예로서 들 수 있다.
화합물 (IV-v')는 시판 중이거나, 또는 공지된 방법 또는 공지된 방법에 준하여 합성할 수 있다.
공정 (11-a2):
화합물 (II-v'-p)의 제조 방법으로서는, 상기 제조 방법 1의 공정 (1-a2)와 동일한 방법을 예로서 들 수 있다.
공정 (11-b):
화합물 (II-V'-h)의 제조 방법으로서는, 상기 제조 방법 1의 공정 (1-b)와 동일한 방법을 예로서 들 수 있다.
공정 (11-c):
화합물 (I'-V'-o2)의 제조 방법으로서는, 상기 제조 방법 1의 공정 (1-c)와 동일한 방법을 예로서 들 수 있다.
공정 (11-d):
화합물 (I'-V'-h2)의 제조 방법으로서는, 상기 제조 방법 1의 공정 (1-d)와 동일한 방법을 예로서 들 수 있다.
화합물 (I'-V'-h2) 중 원하는 화합물이 광학 활성의 이성체인 경우, 화합물 (I'-V'-o2) 중의 케톤 또는 카르보닐기를 비대칭 환원함으로써 목적물을 얻을 수 있다. 비대칭 환원 반응은 잘 알려져 있으며, 예를 들면 (1) 광학 활성 포스핀 배위자-로듐 착체에 의한 방법, (2) BINAP-루테늄 착체에 의한 방법, (3) 비대칭 히드로실릴화에 의한 방법, (4) 비대칭 수식 수소화알루미늄 리튬에 의한 방법, (5) 보레이트 및 보란을 이용하는 방법, 또는 (6) 효소나 미생물을 이용하는 방법 등을 들 수 있다.
구체예로서는 화합물 (I'-V'-o2)를 불활성 용매 중, 시판 중이거나 또는 공지된 방법으로 얻어지는 옥사보롤리딘[예를 들면, (R)-2-메틸-CBS-옥사보롤리딘 시약이나 그의 (S)-체 등]의 존재하에 BH3으로 환원하는 방법을 들 수 있다. 여기서 사용되는 불활성 용매로서는 테트라히드로푸란, 디옥산, 디에틸에테르, 또는 톨루엔 등이 예시되며, 이들을 단독 또는 혼합 용매로서 사용할 수 있다. 옥사보롤리 딘의 사용량은, 화합물 (I'-V'-o2)에 대하여 통상은 촉매량 내지 2배 몰량, 바람직하게는 0.01 내지 1배 몰량, 특히 바람직하게는 0.02 내지 0.1배 몰량이 예시된다. 반응에 사용하는 BH3은 붕소-THF 컴플렉스나 붕소-디메틸술피드 컴플렉스 등을 바람직한 예로서 들 수 있고, 이들의 사용량은 통상은 0.8 내지 10배 몰량, 바람직하게는 1 내지 2배 몰량이 예시된다. 반응 온도는 일반적으로는 -100 내지 50 ℃, 바람직하게는 -100 내지 0 ℃, 특히 바람직하게는 -70 내지 -10 ℃가 예시된다. 반응 시간은 일반적으로는 0.5 내지 72 시간, 바람직하게는 1 내지 48 시간이지만, 박층 크로마토그래피(TLC), 고속 액체 크로마토그래피(HPLC) 등에 의해 반응 경과를 추적하는 것이 가능하고, 또한 비대칭 칼럼을 이용한 HPLC 등에 의해 생성물의 광학 순도를 확인하는 것이 가능하므로, 통상은 화합물 (I'-V'-h2)의 수량 및 광학 순도가 최대가 될 즈음에 적절하게 반응을 종료시키면 된다.
비대칭 환원에 대해서는 이들 방법으로 한정되는 것이 아니며, 통상의 화학 문헌, 예를 들면 문헌 [제4판 실험 화학 강좌(일본 화학회편, 마루젠 가부시끼가이샤 출판), 26권, 23 내지 68쪽]에 기재된 방법, 또는 당 문헌에 기재된 참고 문헌 등에 기재된 방법에 준하여 제조할 수 있다.
화합물 (IV-v')는 시판 중이거나, 또는 공지된 방법 또는 공지된 방법에 준하여 합성할 수 있다.
<제조 방법 13>
Figure 112007062246427-PCT00151
본 발명의 화합물 (I)의 일부이거나, 또는 그 치환기 D가 보호될 수도 있는 화학식 (I'-V-h4)로 표시되는 화합물[이하, 「화합물 (I'-V-h4)」라고 함]의 제조 방법으로서는, 예를 들면 반응식 12에 따라 이하에 기재된 반응 공정을 행하는 방법을 들 수 있다. 화합물 (I'-V-h4)는 그대로 본 발명의 화합물 (I)이 되는 경우도 있지만, 보호기가 존재하는 경우에는 탈보호하여 본 발명의 화합물 (I)로 할 수 있다. 반응식 12 중, Mt는 리튬 원자, 또는 할로겐화된 마그네슘 원자를 나타내고, V, RO1 내지 RO4, A, D', U2 및 U3은 상술한 바와 동일하다.
공정 (12-a):
목적 화합물의 중간체인 화학식 (XXVII)로 표시되는 화합물[이하, 간단히 「화합물 (XXVII)」이라고 함]의 제조 방법으로서는, 유기 용매 중, 상기 제조 방법 1 및 제조 방법 12와 동일한 방법으로 제조할 수 있는 화합물 (II-V-h)[이하, 「화합물 (II-V-h)」라고 함]와 화합물 (XXVI)을 환원적 아미노화 반응에 사용하는 방법을 들 수 있다. 화합물 (XXVI)의 사용량은, 화합물 (II-V-h)에 대하여 통상은 0.5 내지 10배 몰량, 바람직하게는 0.9 내지 2배 몰량이 예시된다. 사용되는 유기 용매로서는, 예를 들면 디클로로메탄, 디클로로에탄, 테트라히드로푸란, 디메톡시에탄, 또는 디에틸에테르류 등이 예시된다. 이들은 단독 또는 혼합 용매로서 사용할 수 있다. 사용되는 환원제로서는 시아노수소화붕소 나트륨, 수소화붕소 나트륨, 수소화트리아세톡시붕소화 나트륨, 또는 피리딘 보란 등이 예시된다. 이들의 사용량은, 화합물 (II-V-h)에 대하여 통상은 1 내지 5배 몰량, 바람직하게는 1 내지 3배 몰량이 예시된다. 필요에 따라 황산나트륨, 황산마그네슘, 분자체, 테트라메틸오르토포르메이트 등의 건조제를 사용할 수 있다. 반응 온도는 일반적으로는 -10 내지 100 ℃, 바람직하게는 0 내지 50 ℃가 예시된다. 반응 시간은 일반적으로는 0.5 내지 72 시간, 바람직하게는 1 내지 48 시간이지만, 박층 크로마토그래피(TLC), 고속 액체 크로마토그래피(HPLC) 등에 의해 반응 경과를 추적하는 것이 가능하므로, 통상은 화합물 (XXVII)의 수량이 최대가 될 즈음에 적절하게 반응을 종료시키면 된다.
화합물 (XXVI)은 시판 중이거나, 또는 공지된 방법 또는 공지된 방법에 준하여 합성할 수 있다.
공정 (12-b):
화학식 (XXVIII)로 표시되는 화합물[이하, 간단히 「화합물 (XXVIII)」이라 고 함]의 제조 방법으로서는, 유기 용매 중, 상기 화합물 (XXVII)을 산의 존재하에 탈보호 반응에 사용하는 방법을 들 수 있다. 여기서 사용되는 유기 용매로서는, 예를 들면 디클로로메탄 또는 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소, 테트라히드로푸란, 디옥산, 또는 디에틸에테르 등의 에테르류, 메탄올 또는 에탄올 등의 알코올류가 예시된다. 이들은 단독 또는 혼합 용매로서 사용할 수 있다. 상기 반응에 있어서 사용되는 산으로서는, 예를 들면 아세트산, 트리플루오로아세트산, 메탄술폰산, 또는 p-톨루엔술폰산, 캄포술폰산 등의 유기산, 또는 염산 또는 황산 등의 무기산이 예시된다. 이들의 사용량은, 화합물 (XXVII)에 대하여 통상은 1 내지 20배 몰량, 바람직하게는 1 내지 10배 몰량이 예시된다. 반응 온도는 -10 내지 100 ℃가 예시된다. 반응 시간은 일반적으로는 0.5 내지 72 시간, 바람직하게는 0.5 내지 48 시간이지만, 박층 크로마토그래피(TLC), 고속 액체 크로마토그래피(HPLC) 등에 의해 반응 경과를 추적하는 것이 가능하므로, 통상은 화합물 (XXVIII)의 수량이 최대가 될 즈음에 적절하게 반응을 종료시키면 된다.
공정 (12-c):
화학식 (XXIX)로 표시되는 화합물[이하, 간단히 「화합물 (XXIX)」라고 함]의 제조 방법으로서는, 유기 용매 중, 상기 화합물 (XXVIII)을 (1) 포스핀 및 디아조카르보닐 화합물의 존재하에서 폐환하는 방법, 또는 (2) 염기 및 술폰산 할로겐화물의 존재하에서 폐환하는 방법을 들 수 있다.
(1) 여기서 사용되는 유기 용매로서는, 예를 들면 디클로로메탄 또는 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소, 테트라히드로푸란, 디옥산, 또는 디에틸에테르 등의 에테르류, N,N-디메틸포름아미드, 또는 아세토니트릴 등이 예시된다. 이들은 단독 또는 혼합 용매로서 사용할 수 있다. 상기 반응에 있어서 사용되는 포스핀으로서는 트리페닐포스핀, 트리메틸포스핀, 트리부틸포스핀 등이 예시된다. 이들의 사용량은, 화합물 (XXVIII)에 대하여 통상은 1 내지 20배 몰량, 바람직하게는 1 내지 10배 몰량이 예시된다. 반응에 사용되는 디아조카르보닐 화합물로서는 N,N,N', N'-테트라메틸아조디카르복사미드, 디-t-부틸아조디카르복실레이트, 디에틸아조디카르복실레이트, 또는 디이소프로필아조디카르복실레이트 등이 예시된다. 이들의 사용량은, 화합물 (XXVIII)에 대하여 통상은 1 내지 20배 몰량, 바람직하게는 1 내지 10배 몰량이 예시된다. 반응 온도는 일반적으로는 -30 내지 120 ℃, 바람직하게는 -20 내지 100 ℃가 예시된다. 반응 시간은 일반적으로는 0.5 내지 72 시간, 바람직하게는 0.5 내지 48 시간이지만, 박층 크로마토그래피(TLC), 고속 액체 크로마토그래피(HPLC) 등에 의해 반응 경과를 추적하는 것이 가능하므로, 통상은 화합물 (XXIX)의 수량이 최대가 될 즈음에 적절하게 반응을 종료시키면 된다.
(2) 여기서 사용되는 유기 용매로서는, 예를 들면 디클로로메탄 또는 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소, 테트라히드로푸란, 디옥산, 또는 디에틸에테르 등의 에테르류, N,N-디메틸포름아미드, 또는 아세토니트릴 등이 예시된다. 이들은 단독 또는 혼합 용매로서 사용할 수 있다. 상기 반응에 있어서 사용되는 염기로서는, 예를 들면 탄산수소나트륨, 수산화나트륨, 수소화나트륨, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 수산화칼륨, 또는 나트륨메틸레이트 등의 알칼리 금속 화합물, 또는 피리딘, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 또는 N-메틸모르폴린 등의 유기 3 급 아민이 예시된다. 이들의 사용량은, 화합물 (XXVIII)에 대하여 통상은 1 내지 50배 몰량, 바람직하게는 1 내지 20배 몰량이 예시된다. 사용되는 술폰산 할로겐화물로서는 메실클로라이드 또는 토실클로라이드 등의 아렌술폰산 할로겐화물 등이 예시된다. 이들의 사용량은, 화합물 (XXVIII)에 대하여 통상은 0.8 내지 5배 몰량, 바람직하게는 0.8 내지 2배 몰량이 예시된다. 반응 온도는 일반적으로는 -30 내지 120 ℃, 바람직하게는 -20 내지 80 ℃가 예시된다. 반응 시간은 일반적으로는 0.5 내지 72 시간, 바람직하게는 0.5 내지 48 시간이지만, 박층 크로마토그래피(TLC), 고속 액체 크로마토그래피(HPLC) 등에 의해 반응 경과를 추적하는 것이 가능하므로, 통상은 화합물 (XXIX)의 수량이 최대가 될 즈음에 적절하게 반응을 종료시키면 된다.
공정 (12-d):
화합물 (I'-V-h4)의 제조 방법으로서는, 유기 용매 중, 상기 화합물 (XXIX)를 화학식 (XXX)으로 표시되는 화합물[이하, 간단히 「화합물 (XXX)」이라고 함]로 개환하는 방법을 들 수 있다. 여기서 사용되는 유기 용매로서는, 예를 들면 디클로로메탄 또는 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소, 테트라히드로푸란, 디옥산, 또는 디에틸에테르 등의 에테르류 등이 예시된다. 이들은 단독 또는 혼합 용매로서 사용할 수 있다. 화합물 (XXX)의 사용량은, 화합물 (XXIX)에 대하여 통상은 1 내지 10배 몰량, 바람직하게는 1 내지 5배 몰량이 예시된다. 필요에 따라 요오드화구리(I), 염화구리(I), 시안화구리, 사염화구리산 리튬 등의 구리 시약을 촉매로서 사용할 수 있다. 반응 온도는 일반적으로는 -50 내지 50 ℃, 바람직하게는 -30 내 지 30 ℃가 예시된다. 반응 시간은 일반적으로는 0.25 내지 48 시간, 바람직하게는 0.5 내지 24 시간이지만, 박층 크로마토그래피(TLC), 고속 액체 크로마토그래피(HPLC) 등에 의해 반응 경과를 추적하는 것이 가능하므로, 통상은 화합물 (I'-V-h4)의 수량이 최대가 될 즈음에 적절하게 반응을 종료시키면 된다.
화합물 (XXX)은 시판 중이거나, 또는 공지된 방법 또는 공지된 방법에 준하여 합성할 수 있다.
본 발명의 화합물 (I) 및 본 발명의 화합물 (II)의 제조 방법은 여기에 기재된 방법으로 한정되는 것이 아니다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 그 전구체가 되는 화합물의 치환기를 통상의 화학 문헌 등에 기재된 반응을 하나 또는 복수개 조합하여 수식ㆍ변환함으로써 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물 (I) 중, E에 비대칭 탄소를 포함하는 화합물, 또는 E 이외의 부분에 비대칭 탄소를 포함하는 화합물의 제조 방법의 예로서는, 먼저 예시한 비대칭 환원에 의한 제조 방법 이외에, 비대칭 탄소에 해당하는 부분이 이미 광학 활성인 시판 중인(또는 공지된 방법 또는 공지된 방법에 준하여 제조 가능한) 원료 화합물을 이용하는 방법을 들 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물 또는 그의 전구체를 통상법에 의해 광학적으로 활성인 이성체로서 분리하는 방법도 있다. 그 방법으로서는, 예를 들면 광학 활성 칼럼을 이용한 고속 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의한 것, 광학 활성인 시약과 염을 형성하여 분별 결정화 등을 이용하여 분리한 후, 상기 염의 형성을 해제하는 고전적인 광학 분별 결정법, 또는 광학 활성인 시약과 축합하여 생성되는 디아스테레오머를 분리 정제한 후, 다시 분해하는 방법 등 이 있다. 전구체를 분리하여 광학 활성체로 한 경우, 그 후에 먼저 예시한 제조 방법을 실시함으로써 광학적으로 활성인 본 발명의 화합물 (I)을 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물 (I) 중, 화합물 중에 카르복실기, 페놀성 수산기, 또는 테트라졸환 등의 산성 관능기를 포함하는 경우, 공지된 수단에 의해 약학상 허용되는 염(예를 들면, 나트륨, 암모니아 등과의 무기염 또는 트리에틸아민 등과의 유기염)으로 하는 것도 가능하다. 예를 들면, 무기염을 얻는 경우, 본 발명의 화합물 (I)을 원하는 무기염에 대응하는 적어도 1 당량의 수산화물, 탄산염, 중탄산염 등을 함유하는 수중에 용해하는 것이 바람직하다. 상기 반응에는 메탄올, 에탄올, 아세톤, 또는 디옥산 등의 수혼화성 불활성 유기 용매를 혼화할 수도 있다. 예를 들면, 수산화나트륨, 탄산나트륨 또는 중탄산나트륨을 이용함으로써 나트륨염의 용액을 얻을 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물 (I) 중, 화합물 중에 포함되는 아미노기와, 또는 그 이외에 염기성 관능기를 포함하는 경우, 또는 그 자체가 염기성 성질을 갖는 방향환(예를 들면, 피리딘환 등)을 포함하는 경우, 이들을 공지된 수단에 의해 약학상 허용되는 염(예를 들면 염산, 황산 등의 무기산과의 염 또는 아세트산, 시트르산 등의 유기산과의 염)으로 하는 것도 가능하다. 예를 들면, 무기산과의 염을 얻는 경우, 본 발명의 화합물 (I)을 원하는 적어도 1 당량의 무기산을 함유하는 수용액에 용해하는 것이 바람직하다. 상기 반응에는 메탄올, 에탄올, 아세톤, 또는 디옥산 등의 수혼화성 불활성 유기 용매를 혼합할 수도 있다. 예를 들면, 염산을 이용함으로써 염산염의 용액을 얻을 수 있다.
고형염을 원하는 경우, 상기 용액을 증발시키거나, 또는 n-부탄올, 에틸메틸케톤 등과 같은 어느 정도 극성이 있는 수혼화성 유기 용매를 첨가하여 그 고형염을 얻는 것이 바람직하다.
본 발명에 기재된 여러가지 화합물은 공지된 방법, 예를 들면 각종 크로마토그래피(칼럼, 플래시 칼럼, 박층, 고속 액체)에 의해 정제할 수 있다.
본 발명의 화합물 및 약학상 허용되는 염은, 후술하는 실시예에 나타낸 바와 같이 독성이 확인되지 않고, 골형성 촉진 작용을 갖기 때문에, 의약의 유효 성분으로서 유용하다.
본 발명의 화합물 또는 약학상 허용되는 염은, 전신성으로 골밀도 증가 및 골강도 증가 작용을 나타내거나, 또는 국소적인 골유도/골재생을 촉진하는 작용을 나타낼 것을 기대할 수 있다. 본 발명의 화합물 또는 약학상 허용되는 염이 갖는 골형성 촉진 작용은, 예를 들면 래트 등의 실험 동물 또는 인간으로부터 채취되어 배양된 골수 세포를 이용하여 형성되는 석회화 골상 결절수나 골아 세포의 분화 마커인 알칼리포스파타제 활성 등을 지표로 평가할 수 있다. 또한, 질환 모델 동물, 예를 들면 좌골 신경 절제 및 난소 적출술을 실시한 골량 감소증 모델 래트 등을 이용하여 사지골의 골밀도나 골강도 등을 지표로 평가할 수도 있다.
상기 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 약학상 허용되는 염을 유효 성분으로서 포함하는 본 발명의 의약은, 인간을 포함하는 척추 동물, 바람직하게는 포유류 동물에 있어서 골형성을 촉진시킬 수 있고, 예를 들면 골다공증이나 골절 등의 골질환의 예방 및/또는 치료를 위한 의약으로서 유용하다. 또한, 본 발명의 의약은 외과적 의료 행위시에 골재생을 촉진시키기 위한 의약으로서 유용하다.
골질환으로서는, 골재구축(리모델링)에 있어서 골흡수와 골형성의 언커플링이 여러가지 원인으로 발생하여, 결과적으로 골밀도의 저하, 및/또는 골조직의 열화, 및/또는 골강도의 저하를 나타내는 질환을 들 수 있다. 이러한 골질환의 대표적인 예로서 골다공증을 들 수 있다.
골다공증이란, 골량의 감소, 골미세 구조의 붕괴, 또는 골취약성의 증대에 의한 이(易)골절성을 특징으로 하는 질환이며, 1996년 세계 골다공증 회의(개최지: 암스테르담)에서 정의된 질환을 가리킨다(야마모또 요시조 "골다공증의 정의와 일본의 진단 기준" CLINICAL CALCIUM. 제11권. 19-24쪽. 2001년). 골다공증은 일반적으로 기초 질환이 존재하지 않는 원발성 골다공증과, 여러가지 내분비 질환이나 혈액 질환 등의 다른 질환에 따른 속발성 골다공증으로 분류된다.
원발성 골다공증으로서는 청년성 골다공증과 퇴행기 골다공증을 들 수 있다. 퇴행기 골다공증으로서는 폐경 후 또는 난소 적출 후 골다공증, 및 노인성 골다공증을 들 수 있다.
속발성 골다공증로서는 장기 와상이나 무중력 자극에 의한 부동성 골다공증, 코르티코스테로이드 등의 장기 복용에 의한 약물성 골다공증, 내인성 스테로이드의 과잉 분비를 주요인으로 하는 쿠싱 증후군이나 그 밖의 성선 기능 부전증, 또는 원발성 부갑상선 기능 항진증이나 속발성 부갑상선 기능 항진증, 갑상선 기능 항진증, 부갑상선 기능 저하증, 신성 골이영양증, 당뇨병 등의 내분비 질환이 원인인 골다공증, 다발성 골수종이나 악성 림프종 등의 혈액 질환이 원인인 골다공증, 류 마티스성 관절염 등의 염증성 질환이 원인인 골다공증, 또한 골형성 부전증, 호모시스틴뇨증, 마르팡 증후군 등 유전적 질환이 원인인 골다공증 등이 예시된다.
또한, 골다공증 이외의 골질환으로서 골연화증, 선유성골염, 무형성골, 투석성 골증, 다발성 골수종 등의 종양에 기인하는 골량감소증, 스테로이드 등의 약제 투여에 기인하는 골량 감소증, 염증에 기인하는 골량 감소증 및 관절염, 치주병, 암골 전이, 고칼슘혈증, 골페제트병, 경직성 척추염, 골결손(치조골 결손, 하악골 결손, 소아기 돌발성 골결손 등), 만성 관절 류마티스, 변형성 관절증, 및 관절 조직의 파괴 등이 예시된다.
또한, 그 밖의 골질환으로서 역학적 부하에 의해 생긴 골조직의 이상도 포함된다. 이러한 골질환으로서는, 예를 들면 골절, 재골절 등을 들 수 있다. 골다공증을 원인 질환으로 하는 대퇴골 경부 골절, 척추 추체 압박 골절, 요골 원위단 골절, 상완골 근위단 골절 등도 상기 범주에 포함된다.
상기 이외의 질환이라도 골재구축(리모델링)에 있어서 골흡수와 골형성의 언커플링이 발생하여, 결과적으로 골밀도의 저하, 및/또는 골조직의 열화, 및/또는 골강도의 저하를 나타내는 질환이라면, 모두 본 명세서에서 사용되는 「골질환」의 용어에 포함되며, 본 발명의 의약에 의한 예방 및/또는 치료의 대상이 된다.
본 발명의 의약은, 상기 질환의 예방 및/또는 치료 이외에, 여러가지 외과적 의료 행위시에 골재생을 촉진시키기 위한 의약으로서도 적용된다. 이러한 의료 행위로서는, 예를 들면 골수종, 골육종, 연골육종, Ewing 육종, 악성 선유성 조직구종, 선유육종 등의 원발성 악성 종양, 또는 폐암, 위암, 유방암, 간암 등의 골전이 소의 외과 적출 후의 골수복술 및/또는 골재건술을 들 수 있다.
또한, 관절 치환술, 척주관 수복술(척추 융합술, 척주관 고정술, 척주 후방 고정술(PLIF)), 척주관 확대술, 골절단술, 골연장술, 치과 재건술, 두개 결손 보충술, 두개 형성술, 골성 지지에 의한 장골 스페이서 고정술, 이종간 골이식술, 동종간 골이식술, 자가골 이식술 등도 외과적 의료 행위로서 예시된다. 또한, 골이식 대체 요법도 상기 의료 행위에 포함된다. 본 명세서에서 사용되는 「외과적 의료 행위」라는 용어는 뇌 외과, 흉부외과, 또는 복부외과 등의 외과 영역, 정형외과 영역, 성형외과 영역 등에서 행해지는 관혈적 수술(예를 들면, 개흉 수술이나 인공 관절 치환 수술 등), 비관혈적 처치(예를 들면, 골절부위의 깁스에 의한 고정 등)등을 포함하여 가장 광의적으로 해석해야만 하며, 어떠한 의미에 있어서든 한정적으로 해석해서는 안된다.
또한, 상기 이외의 의료 행위라도 골형성을 촉진함으로써 환자의 생명 예후나 QOL, ADL에 개선이 예상되는 의료 행위라면, 모두 본 발명의 의약의 적용 대상이 된다.
본 발명의 의약은, 골형성 촉진약으로서 사용하는 것이 바람직하다. 또한, 본 발명의 의약은 골질환의 예방 및/또는 치료에 사용하는 것이 보다 바람직하고, 외과적 의료 행위시에 골재생을 촉진시키기 위해 사용하는 것도 더욱 바람직하다. 또한, 본 발명의 의약은 골다공증 및/또는 골절의 예방 및/또는 치료에 이용하는 것이 더욱 바람직하고, 골수복술 및/또는 골재건술시에 골재생을 촉진시키기 위해 이용하는 것도 대단히 바람직하다. 또한, 본 발명에서의 예방 및/또는 치료를 위 한 의약의 범위에는, 경우에 따라 병상의 진행을 저지 또는 억제하기 위한 의약이 포함된다는 것을 당업자가 쉽게 이해할 수 있다.
상기 화학식 I로 표시되는 화합물은, 인간 EP4 수용체 발현 세포에 있어서 cAMP 생산을 항진하고, 나아가 인간 EP4 수용체에 결합 활성을 나타내며, 래트 골수 세포에 있어서 시클로옥시게나제 2(COX-2) 저해제의 존재하에서 cAMP 생산의 항진을 통해 골형성 촉진 작용을 나타내기 때문에, EP4 작동약이라는 것이 명확하다. EP4에 대한 특이성(선택성)은, 예를 들면 인간 EP1, EP2 및 EP3 수용체를 각각 발현시킨 세포를 사용하여 작동약 활성 측정 및 수용체 결합 시험을 행하여 Ki값의 비율을 산출함으로써 평가할 수 있다.
Ki값의 비율(배)=각 수용체에 대한 해리 상수 Ki/EP4에 대한 해리 상수 Ki.
PGE2에는 발통 작용이나 자궁 수축 작용 등 장기간 계속 투여하기에는 피해야 할 부작용이 존재하기 때문에, 본 발명의 화합물로서는 EP4에 높은 특이성을 갖는 것이 요구되며, 바람직하게는 Ki값의 비율≥1000배, 보다 바람직한 Ki값의 비율은≥3000배이고, 또한 Ki값의 비율≥10000배인 것이 더욱 바람직하다. 따라서, 본 발명의 의약은 EP4 작동약으로서 여러가지 질환에 대한 적용이 가능하고, 예를 들면 녹내장, 안압 항진증, 눈물샘 관련 질환, 심근허혈, 고혈압, 기관지염, 폐선유증, 폐기종, 만성 폐색성 호흡기 질환, 혈전증, 간염, 신장염(신부전), 구내염, 위궤양ㆍ십이지장궤양 등의 소화관 궤양, 궤양성 대장염, 크론병, 천식, 신경 세포사, 관 절염, 면역 질환(만성 관절 류마티스, 다발성 경화증, 근위축성 측삭 경화증, 쇼그렌 증후군, 전신성 에리테마토데스 등의 자기 면역 질환, 장기 이식 후의 거절 반응 등), 전신성 염증 반응 증후군, 패혈증, 혈구 빈식 증후군, 매크로파지 활성화 증후군, 스틸병, 카와사키병, 열상, 전신성 육아종, 다장기부전, 쇼크, 자궁 경관 장해, 수면 이상, 대머리, 또는 탈모증 등의 예방 및/또는 치료제로서 유용하다. 특히, 녹내장, 안압 항진증, 위궤양ㆍ십이지장궤양 등의 소화관 궤양, 궤양성 대장염의 예방 및/또는 치료제로서 유용하고, 그 중에서도 녹내장, 궤양성 대장염의 예방 및/또는 치료제로서 매우 유용하다.
본 발명의 화합물은 가혹 시험, 장기 보존 시험, 및 가속 시험에서의 안정성 평가에서 우수한 안정성을 나타내고, 여러가지 용매에 대한 용해성도 우수하기 때문에 의약의 유효 성분으로서 유용하다.
또한, 본 발명의 화합물은 우수한 대사 안정성을 나타내기 때문에 의약의 유효 성분으로서 유용하다.
본 발명의 의약은, 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 약학상 허용되는 그의 염을 유효 성분으로서 포함하는 의약으로서 제조할 수 있는데, 예를 들면 프로드러그로서 투여된 화합물 또는 그의 염이 생체 내에서 대사를 받아 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 약학상 허용되는 그의 염을 생성하는 경우도 본 발명의 의약의 범위에 포함된다.
본 발명의 의약 투여 경로는 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면 경구 투여, 피하 투여, 피내 투여, 근육 주사, 정맥내 투여, 경비 투여, 경질내 투여, 경직장 내 투여, 또는 환부로의 국소 투여 등으로부터 선택된다. 이들 투여 경로 중 1종 이상의 투여 경로에서 의약으로서 우수한 효과를 발현한다.
본 발명의 의약으로서는, 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 약학상 허용되는 그의 염을 그대로 사용할 수도 있지만, 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 약학상 허용되는 그의 염에 1종 또는 2종 이상의 약학상 허용되는 담체를 첨가하여 의약 조성물을 제조하여 투여하는 것이 바람직하다. 또한, 본 발명의 의약의 유효 성분으로서는 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 약학상 허용되는 그의 염의 수화물 또는 용매화물을 사용할 수도 있다.
상기 의약 조성물의 제제화를 위한 제형으로서는 정제, 산제, 과립제, 시럽제, 현탁제, 캡슐제, 흡입제, 또는 주사제 등을 들 수 있으며, 그 제조를 위해서는 이들 제제에 따른 각종 담체가 사용된다. 예를 들면, 경구제의 담체로서는 부형제, 결합제, 활택제, 유동성 촉진제, 또는 착색제를 들 수 있다. 흡입제로서는 의약 조성물의 분말, 또는 의약 조성물을 용제에 용해하거나 또는 현탁한 약액을 그대로 흡입하거나, 또는 아토마이저나 네불라이저라고 불리우는 분무기를 이용하여 안개상으로 하여 흡입하는 방법 등을 들 수 있다. 또한, 주사제 등으로 하는 경우에는, 희석제로서 일반적으로 주사용 증류수, 생리 식염수, 포도당 수용액, 주사용 식물유, 프로필렌글리콜, 또는 폴리에틸렌글리콜 등을 사용할 수 있다. 또한, 필요에 따라 살균제, 방부제, 안정제, 등장화제, 또는 무통화제 등을 첨가할 수도 있다. 본 발명의 화합물을 시클로덱스트린에 포접시킨 포접 화합물을 제조하여 본 발명의 의약으로서 사용할 수도 있다.
상기의 예방 및/또는 치료제를 투여할 때에는, 적절한 제형을 적절하게 선택하여 적절한 경로로 투여하면 된다. 예를 들면, 정제, 산제, 과립제, 시럽제, 현탁제, 또는 캡슐제 등의 형태로 경구 투여할 수 있다. 또한, 흡입제의 형태로 경기도적으로 투여할 수 있다. 또한, 점적을 포함하는 주사제 형태로 피하, 피내, 혈관내, 근육내, 또는 복강내에 투여할 수 있다. 또한, 설하제 또는 좌제 등의 형태로 경점막적으로 투여할 수 있고, 겔제, 로션제, 연고제, 크림, 또는 스프레이 등의 형태로 경피적으로 투여할 수 있다. 또한, 지속성 제제, 예를 들면 서방성 주사제(예를 들면, 마이크로 캡슐 제제, 마이크로 스피어 제제, 또는 나노스피어 제제 등)나 매립 제제(예를 들면, 필름 제제 등)로서 투여할 수 있다.
본 발명의 의약을 여러가지 외과적 의료 행위시에 골재생을 촉진시키기 위해 사용하는 경우에는, 골절 부위나 골수복술 및/또는 골재건술 등을 실시하는 국소에 직접 투여할 수 있다. 그러한 경우에는 화합물을 적절한 비친수성 용매와 함께 국소에 직접 주사하거나, 또는 생체내 분해성 고분자 중합물 등의 적당한 담체에 배합하고, 막대상, 침상, 구상, 필름상 등으로 정형한 상태, 또는 연고, 크림, 또는 겔상의 형태, 나아가 서방형 마이크로 캡슐 형태(예를 들면, 마이크로 캡슐 제제, 마이크로 스피어 제제, 또는 나노 스피어 제제 등)의 의약으로서, 골절 부위 등의 국소에 매립 또는 주입하여 사용하는 것도 가능하다. 생체내 분해성 고분자 중합물로서는, 예를 들면 지방산 폴리에스테르(α-히드록시카르복실산류, 히드록시디카르복실산류, 락트산 카프로락톤, 발레로락톤 등의 1종 이상의 중합물 또는 공중합물, 또는 이들의 혼합물), 및 그의 유도체(폴리락트산, 폴리글리콜산 및 폴리에틸 렌글리콜의 블럭 중합물 등), 폴리-α-시아노아크릴산 에스테르, 폴리-β-히드록시부티르산, 폴리알킬렌옥살레이트, 폴리오르토에스테르, 폴리오르토카르보네이트, 폴리카르보네이트류, 폴리아미노산류, 히알루론산 에스테르류, 폴리스티렌기, 폴리메타크릴산, 아크릴산과 메타크릴산의 공중합물, 폴리아미노산, 데킨 스테아레이트, 에틸셀룰로오스, 아세틸셀룰로오스, 니트로셀룰로오스, 무수 말레산계 공중합물, 에틸렌비닐아세테이트계 공중합물, 폴리비닐아세테이트, 폴리아크릴아미드, 콜라겐, 젤라틴, 피브린, 골분, 골시멘트 등을 들 수 있다.
생체내 분해성 고분자 중합물은 1종일 수도 있고, 2종 이상의 공중합물(예를 들면, 폴리 D,L-락트산/글리콜산 공중합체(PLGA) 등), 또는 복합체(PLGA/젤라틴 스폰지 복합체)나 단순한 혼합물일 수도 있으며, 중합 형식도 랜덤, 블럭, 그래프트 중 어느 하나일 수 있다.
또한, 본 발명의 의약을 적당한 용매 또는 적당한 담체와 함께, 생체 적합성이 우수한 소재(금속, 칼슘, 세라믹, 고분자 재료 등)를 포함하는 인공골(인플란트)이나 골보충 재료(히드록시아파타이트, β-인산삼칼슘 등) 등에 도포 또는 흡착시킴으로써, 또는 그 안에 매립시킴으로써 국소적으로 투여하는 것도 가능하다.
본 발명의 의약은 EP4 수용체에 선택적으로 작용 또는 결합하고, EP1 수용체, EP2 수용체, EP3 수용체, DP 수용체, FP 수용체, IP 수용체, TP 수용체, PPARα 수용체, PPARδ 수용체, PPARγ 수용체, S1P 수용체(예를 들면, S1P1 수용체, S1P2 수용체, S1P3 수용체 등), LTB4 수용체(예를 들면, BLT1, BLT2 등), LPA 수용체(예 를 들면, LPA1 수용체, LPA2 수용체, LPA3 수용체 등), 칸나비노이드 수용체(예를 들면, CB1 수용체, CB2 수용체 등)에 대해서는 작용 또는 결합하지 않거나, 또는 EP4 수용체에 대한 작용 또는 결합보다 약하게 작용 또는 결합한다. 따라서, 본 발명의 의약은 EP4 수용체 이외의 수용체에 기인하는 부작용이 적고, 인간을 포함하는 척추 동물, 바람직하게는 인간을 포함하는 포유 동물에 대하여 안전하게 사용할 수 있다.
본 발명의 의약은 급성 독성 시험, 아급성 및 만성 독성 시험, 생식 독성 시험 등에 의해 매우 저독성인 것이 증명되어 있으며, 항원성 시험, 변이원성 시험, 국소 자극성 시험, 용혈성 시험, 및 hERG 시험 등에 있어서도 매우 저독성인 것이 증명되어 있다. 따라서, 인간을 포함하는 척추 동물, 바람직하게는 인간을 포함하는 포유 동물에 대하여 안전하게 사용할 수 있다.
또한, 본 발명의 의약은 약품 대사 효소에 제공하는 영향(저해 또는 유도)이 매우 적고, 복수의 대사 경로를 갖기 때문에, 병용하는 약과의 상호 작용에 있어서 문제가 없고, 인간을 포함하는 척추 동물, 바람직하게는 인간을 포함하는 포유 동물에 대하여 안전하게 사용할 수 있다.
또한, 본 발명의 의약은 일반 약리 시험에서의 여러가지 증상(일반 증상 및 행동, 중추 신경계, 자율 신경계 및 평활근, 호흡기 및 순환기계, 소화기계, 물 및 전해질 대사)의 관찰에 의해 높은 안전성을 갖는 것이 증명되어 있으며, 인간을 포함하는 척추 동물, 바람직하게는 인간을 포함하는 포유 동물에 대하여 안전하게 사 용할 수 있다.
본 발명의 의약의 투여 기간은 특별히 한정되지 않지만, 질환의 임상 증상이 발현되고 있다고 판단되는 기간에 투여하는 것을 원칙으로 하며, 몇주간 내지 1년간 계속하는 것이 일반적이지만, 병태에 따라 투여 기간을 더 연장하는 것도 가능하고, 또는 임상 증상의 회복 후에도 더 계속하여 투여하는 것도 가능하다. 또한, 임상 증상이 발현하고 있지 않은 상태라도 임상의의 판단으로 예방적으로 투여할 수도 있다. 본 발명의 의약의 투여량은 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면 경구 투여의 경우, 일반적으로는 성인 1일당 0.01 내지 2000 mg의 유효 성분을 1회 내지 몇회로 나누어 투여할 수 있다. 이 경우의 투여 빈도는 월 1회부터 연일 투여가 가능하며, 바람직하게는 1회/주에서 3회/주, 또는 5회/주 또는 연일 투여이다.
또한, 예를 들면 외과적 의료 행위시의 골재생을 촉진시키기 위해, 골절 부위나 골수복술, 골재건술 등의 국소에 본 발명의 의약을 직접 투여하는 경우에는, 일반적으로는 성인 1회당 0.01 내지 1000 mg의 유효 성분을 투여할 수 있다. 이 경우의 투여 빈도는 6개월에 1회부터 연일 투여가 가능하고, 바람직하게는 1회/3개월부터 1회/월, 또는 1회/주이다.
1일 및/또는 1회 투여량, 투여 기간, 투여 빈도는 환자의 연령, 체중, 신체적 건강도, 및 치료해야 할 질환의 종류나 중증도, 투여 경로, 제형(담체가 갖는 유효 성분의 서방성 등) 등의 조건에 따라 적절하게 증감시킬 수 있다.
본 발명의 의약으로 골질환을 예방 및/또는 치료하는 경우, 또는 본 발명의 의약을 여러가지 외과적 의료 행위시에 골재생을 촉진시키기 위해 사용하는 경우에 는, 본 발명의 의약을 골활성화약, 골형성 촉진약, 골흡수 억제약, 골대사 개선약, 성호르몬 제제, 및 칼슘 제제로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 약제와 동시에, 또는 시간을 바꾸어 병용할 수 있다. 또한, 본 발명의 의약은 상기에 예시한 약제와 함께, 이른바 합제로서 제조하여 투여하는 것도 가능하다. 상기 합제로서는 전형적인 조성물과 같이 활성 성분의 완전한 혼합물로서의 투여 형태뿐만 아니라, 각 활성 성분을 배치한 복수의 용기로부터 개별적으로 투여하는 비혼합적 조합에 의한 투여 형태, 키트, 패키징도 포함하고 있다.
본 발명의 의약과 병용할 수 있는 활성화약으로서는, 예를 들면 calcitriol, alfacalcidol, OCT, 2MD, 또는 ED-71 등의 비타민 D 또는 비타민 D 유도체를 들 수 있고, 골형성 촉진약으로서는, 예를 들면 menatetrenone, teriparatide, somatropin, insulin-like growth factor-I(IGF-I), Bone Morphogenetic Proteins(BMPs), basic Fibroblast growth factor(bFGF), Transforming growth factor-β(TGF-β), EP2 작동약, LRP5 작동약, 항 SOST 항체, GSK-3 저해제, Dkk1 저해제, Calcilytics 또는 growth hormone secretagogues 등을 들 수 있고, 골흡수 억제약으로서는, 예를 들면 elcatonin, calcitonin salmon, etidronate, pamidronate, clodronate, alendronate, incadronate, risedronate, minodronate, ibandronate, 카텝신 K 저해약, osteoprotegerin 또는 항 RANKL 항체 등을 들 수 있고, 골대사 개선약으로서는, 예를 들면 fluoride, strontium ranelate, 또는 ipriflavone 등을 들 수 있고, 성호르몬 제제로서는, 예를 들면 estriol, estradiol, conjugated estrogen, progesterone, medroxyprogesterone, testosterone, metyltestosterone, mestanolone, stanozolol, metenolone, nandrolone, 선택적 에스트로겐 수용체 조절약(SERM: raloxifen, lasofoxifene, bazedoxifene, ospemifene, arzoxifene, CHF4227, PSK-3471 등), 또는 선택적 안드로겐 수용체 조절약(SARM) 등을 들 수 있고, 칼슘 제제로서는, 예를 들면 탄산칼슘, 락트산칼슘, 글루콘산칼슘, 아세트산칼슘, 염화칼슘, 시트르산칼슘, 인산수소칼슘, 또는 L-아스파라긴산칼슘 등을 들 수 있다. 또한, 장래적으로 창제되는 각종 골질환용 약제와 병용할 수도 있다. 이들 병용약은 임상적으로 의의가 있는 조합이라면 전혀 한정되는 것이 아니다.
본 발명의 의약을 EP4 작동약으로서 사용하는 경우에는, 대상으로 하는 여러가지 질환, 예를 들면 녹내장, 안압 항진증, 눈물샘 관련 질환, 심근허혈, 고혈압, 기관지염, 폐선유증, 폐기종, 만성 폐색성 호흡기 질환, 혈전증, 간염, 신장염(신부전), 구내염, 위궤양ㆍ십이지장궤양 등의 소화관 궤양, 궤양성 대장염, 크론병, 천식, 신경 세포사, 관절염, 면역 질환(만성 관절 류마티스, 다발성 경화증, 근위축성 측삭 경화증, 쇼그렌 증후군, 전신성 에리테마토데스 등의 자기 면역 질환, 장기 이식 후의 거절 반응 등), 전신성 염증 반응 증후군, 패혈증, 혈구 빈식 증후군, 매크로파지 활성화 증후군, 스틸병, 카와사키병, 열상, 전신성 육아종, 다장기부전, 쇼크, 자궁 경관 장해, 수면 이상, 대머리, 탈모증 등의 질환 예방 및/또는 치료를 목적으로서 일반적으로 사용되는 약제의 1종 또는 2종과 동시에, 또는 시간 을 바꾸어 병용할 수 있다. 또한, 본 발명의 의약은, 상기 약제와 함께 이른바 합제로서 제조하여 투여하는 것도 가능하다. 상기 합제로서는, 전형적인 조성물과 같이 활성 성분의 완전한 혼합물로서의 투여 형태뿐만 아니라, 각 활성 성분을 배치한 복수의 용기로부터 개별적으로 투여하는 비혼합적 조합에 의한 투여 형태, 키트, 패키징도 포함하고 있다.
예를 들면, 소화관 궤양을 예방 및/또는 치료할 목적으로는, 본 발명의 의약은 스테로이드 호르몬, 살라조술파피리딘, 면역 억제제, 또는 장래적으로 창제되는 각종 소화관 궤양용 약제와 병용할 수 있다. 또한, 예를 들면 녹내장을 예방 및/또는 치료할 목적으로는, 본 발명의 의약은 잘라탄 등의 프로스타글란딘 F2α 유도체, β 차단제, 탄산 탈수 효소 저해제, α1 차단제, αβ 차단제, 안지오텐신 II 길항제, 또는 장래적으로 창제되는 각종 녹내장용 약제와 병용할 수 있다. 이들 병용약은 임상적으로 의의가 있는 조합이라면 전혀 한정되는 것이 아니다.
본 발명의 의약은, 본 발명의 의약의 예방 및/또는 치료 목적 이외의 여러가지의 이상이나 질환에 대한 예방약 또는 치료약과 함께 투여할 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예 및 시험예 등에 의해 더욱 구체적으로 설명하지만, 본 발명의 범위는 하기의 실시예 등으로 한정되지 않는다.
실시예 중, 박층 크로마토그래피(TLC)는 Precoated silica gel 60 F254(메르크사 제조, 제품 번호 5715-1M)를 사용하였다. 클로로포름:메탄올(1:0 내지 1:1), 아세토니트릴:아세트산:물(200:1:1 내지 100:4:4), 또는 아세트산 에틸:헥산(1:0 내지 0:1)에 의해 전개한 후, UV(254 nm) 조사, 닌히드린 또는 디니트로페닐히드라진 염산 용액에 의한 정색(呈色)에 의해 확인하였다.
칼럼 크로마토그래피 중 「Quad」라고 기재된 것에 대해서는, 「Quad1 분취 시스템」(Biotage사 제조)을 이용하고, 칼럼은 동사 제조의 KP-Sil-12M, 40S 또는 40M 중 어느 하나의 카트리지 칼럼을 시료량에 따라 1개 또는 몇개 사용한 것을 나타낸다. 또한, 「Flash」라고 기재된 것에 대해서는, 「Flash 칼럼 시스템」(Biotage사 제조)을 이용하고, 칼럼은 상기 동사 제조의 칼럼을 시료량에 따라 1개 또는 몇개 사용한 것을 나타낸다. 또한, 「플래시 칼럼 크로마토그래피」라고 기재된 것에 대해서는, 통상의 칼럼 크로마토그래피를 실리카 겔 60N(구상, 중성, 40 내지 100 ㎛, 간또 가가꾸사 제조)을 샘플량에 따라 사용하여 행한 것을 나타낸다.
분취 박층 크로마토그래피(이하, 「PTLC」라고 함)는 PLC 플레이트 silica gel 60 F254, 20×20 cm, 층두께 2 mm, 농축 구역(4 cm) 부착(메르크사 제조, 제품 번호 13793-1M)을 시료량에 따라 1장 또는 몇장 사용하여 행하였다.
질량 분석은, 이하에 나타낸 A법 또는 B법으로 측정하였다. 측정 데이터로서 「RT」값은 액체 크로마토그래피의 유지 시간(분)을 나타낸다. 또한, 액체 크로마토그래피 질량 분석 스펙트럼(LCMS)의 데이터값에 용출 조건을 기재하지 않은 경우에는 A법으로 측정을 행하고, 그 이외의 조건으로 측정한 경우에는 그 조건을 기재한다.
A법: 액체 크로마토그래피 질량 분석 스펙트럼(LCMS)으로 측정하였다. 질량 분석 장치로서 Platform-LC형 질량 분석 장치[마이크로매스(Micromass)사 제조]를 이용하여 일렉트로 스프레이(ESI)법에 의해 측정하였다. 액체 크로마토그래피 장치로서 워터스(Waters)사 제조의 장치를 사용하였다. 분리 칼럼은 Develosil C30-UG-5(50×4.6 mm)(노무라 가가꾸사 제조)를 사용하였다. 용출은 일반적으로는 유속 2 ㎖/분, 용매로서 A액=물[0.1 ％(v/v) 아세트산 함유], B액=아세토니트릴[0.1 ％(v/v) 아세트산 함유]을 사용하였다. 용출 조건은 0 분 내지 4 분까지 B액을 5 내지 98 ％(v/v) 직선 구배로 한 후 6 분까지 B액을 98 ％로 용출하였다.
B법: 질량 분석 장치로서 Platform-LC형 질량 분석 장치[마이크로매스(Micromass)사 제조]를 이용하여 일렉트로 스프레이(ESI)법에 의해 측정하였다. 액체 크로마토그래피 장치로서 길손(GILSON)사 제조의 장치를 사용하였다. 분리 칼럼은 Develosil C30-UG-5(50×4.6 mm)(노무라 가가꾸사 제조)를 사용하였다. 용출은 유속 2 ㎖/분, 용매로서 A액=물[0.1 ％(v/v) 아세트산 함유], B액=아세토니트릴[0.1 ％(v/v) 아세트산 함유]을 사용하여 0 분 내지 5 분까지 B액을 5 내지 98 ％(v/v) 직선 구배로 한 후 5 분까지 B액을 98 ％로 용출하였다.
C법: 질량 분석 장치로서 JEOL-JMS-SX102(닛본 덴시사 제조)를 사용하고, 고속 원자 충돌 매스스펙트럼(FAB-MS)에 의해 측정하였다.
유기 용매의 건조에는 무수 황산마그네슘 또는 무수 황산나트륨을 사용하였다.
사용한 시약의 제조원에 대해서는 이하의 약호로 나타내기도 한다. 도꾜 가세이사 제조: 「TCI」, 알드리치사 제조: 「ALD」, 간또 가가꾸사 제조: 「KANT」, 와꼬 쥰야꾸사 제조: 「WAKO」, 고꾸산 가가꾸사 제조: 「KOKUSAN」, 랭커스터사 제조: 「LANC」, Maybridge사 제조: 「MAYB」, OAKWOOD사 제조: 「OA」, Matrix Scientific사 제조: 「MS」, Alfa Aesar사 제조: 「ALF」, ASDI사 제조: 「ASDI」, Asta Tech사 제조: 「AST」.
사용한 시약, 용매 등의 명칭은 이하의 약호로 나타내기도 한다. 테트라히드로푸란; THF, N,N-디메틸포름아미드; DMF, 디메틸술폭시드; DMSO, 트리에틸아민; TEA, 디이소프로필에틸아민; DIEA, 트리플루오로아세트산; TFA, N-에틸-N'-3-디메틸아미노프로필 카르보디이미드 염산염; WSCㆍHCl, 1-히드록시벤조트리아졸; HOBT. <실시예 II-a01>
4-(2-브로모에틸)벤조산 메틸(중간체 ia-01)의 합성(제조 방법 ia-1)
4-(2-브로모에틸)벤조산(4.58 g, TCI)의 디클로로메탄(50 ㎖)과 메탄올(50 ㎖)의 혼합 용액에 (트리메틸실릴)디아조메탄/헥산 2.0 M 용액(11.0 ㎖, ALD)을 실온에서 10 분간 적하하여 2 시간 교반하였다. 반응 용액을 감압하에 농축한 후, 잔사를 칼럼 크로마토그래피(Flash, 헥산:아세트산 에틸=15:1)로 정제하여 표기 화합물(중간체 ia-01; 4.32 g)을 얻었다.
t-부틸 2-{2-[(4-메톡시카르보닐)페닐]에틸}히드라진카르복실레이트(중간체 ia-02)의 합성(제조 방법 ia-2)
중간체 ia-01(4.28 g)의 아세토니트릴(50 ㎖) 용액에 카르밤산 t-부틸(11.64 g, WAKO), 탄산수소나트륨(7.40 g), 및 요오드화나트륨(700 mg)을 첨가하여 24 시간 가열 환류하였다. 불용물을 여과한 후, 여과액을 감압하에 농축하였다. 잔사 에 아세트산 에틸(150 ㎖)을 첨가하고, 정제수(75 ㎖) 및 포화 식염수로 차례로 세정하였다. 유기층을 건조한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(Flash, 헥산:아세트산 에틸=5:1)로 정제하여 표기 화합물(중간체 ia-02; 3.67 g)을 얻었다.
t-부틸 2-{2-[(4-메톡시카르보닐)페닐]에틸}-3-옥소테트라히드로피리다진-1-카르복실레이트(화합물 번호 II-a01)의 합성(제조 방법 1-1a)
중간체 ia-02(1.0 g)의 아세토니트릴(20 ㎖) 용액에 빙냉하에 탄산칼륨(939 mg) 및 4-클로로부티릴 클로라이드(419 ㎕, WAKO)를 차례로 첨가하고, 실온까지 승온하여 30 분간 교반하였다. 반응 혼합액에 물(50 ㎖)을 첨가하고, 아세트산 에틸(50 ㎖×2)로 추출하였다. 유기층을 합쳐 포화 식염수로 세정하여 건조한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사의 DMF(20 ㎖) 용액에 빙냉하에 60 ％ 수소화나트륨(89 mg, KANTO)의 DMF(10 ㎖) 용액을 첨가하고, 실온까지 승온하여 30 분간 교반하였다. 반응 혼합액에 물(100 ㎖)을 첨가하고, 아세트산 에틸(50 ㎖×3)로 추출하였다. 유기층을 합쳐 포화 식염수로 세정하여 건조한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하여 표기 화합물(화합물 번호 II-a1; 995 mg)을 얻었다.
Mass(LCMS): 363(M++1), RT=4.60.
<실시예 II-a02>
4-[2-(6-옥소테트라히드로피리다진-1-일)에틸]벤조산 메틸(화합물 번호 II-a02)의 합성(제조 방법 1-1b)
화합물 번호 II-a01(200 mg)의 디클로로메탄(2 ㎖) 용액에 빙냉하, TFA(2 ㎖)를 첨가하여 실온까지 승온하고 1 시간 교반하였다. 반응 용액을 감압하에 농축한 후, 잔사에 포화 중조수를 첨가하여 아세트산 에틸(50 ㎖×2)로 추출하였다. 유기층을 합쳐 포화 식염수로 세정하여 건조한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하여 표기 화합물(화합물 번호 II-a2; 140 mg)을 얻었다. Mass(LCMS): 263(M++1), RT=3.55.
<실시예 IAO-E001>
N-메톡시-N-메틸-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드(중간체 pa-01)의 합성(제조 방법 pa-1)
3-(트리플루오로메틸)페닐아세트산(1.00 g, TCI)의 DMF(15 ㎖) 용액에 WSCㆍHCl(1.28 g, KOKUSAN), HOBT(794 mg, KOKUSAN), 및 DIEA(1.02 ㎖, ALD)를 첨가하여 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합액에 미리 N,O-디메틸히드록실아민 염산염(956 mg, WAKO)의 DMF(5 ㎖) 용액에 DIEA(1.74 ㎖)를 첨가하여 실온에서 20 분간 교반한 것을 첨가하고, 실온에서 16 시간 교반하였다. 반응 혼합액에 아세트산 에틸(150 ㎖)을 첨가하고, 1 규정 염산수, 정제수, 포화 중조수, 및 포화 식염수로 차례로 세정하여 건조한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하여 표기 화합물(중간체 pa-01; 893 mg)을 얻었다.
4-[2-(2-{3-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]부틸}-6-옥소테트라히드로피리다진-1-일)에틸]벤조산 메틸(화합물 번호 IAO-E001)의 합성(제조 방법 1-1c)
중간체 pa-01(542 mg)의 무수 THF(15 ㎖) 용액에 아르곤 가스 분위기하에 -40 ℃로 냉각하여 비닐 마그네슘 브로마이드/THF 1M 용액(2.4 ㎖, ALD)을 10 분간 적하하고, 10 분간 교반하여 실온까지 승온하고, 30 분간 더 교반하였다. 반응 혼합액을 포화 염화암모늄 수용액(40 ㎖)에 부어 아세트산 에틸(40 ㎖×3)로 추출하였다. 유기층을 합쳐 포화 식염수로 세정하여 건조한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 이 잔사의 에탄올(5 ㎖) 용액에 화합물 번호 II-a2(115 mg) 및 TEA(0.12 ㎖)를 첨가하여 실온에서 20 분간 교반한 후, 2 시간 가열 환류하였다. 반응 용액을 감압하에 농축한 후, 잔사를 칼럼 크로마토그래피(Flash, 헥산:아세트산 에틸=4:1)로 정제하여 표기 화합물(화합물 번호 IAO-E001; 120 mg)을 얻었다. Mass(LCMS): 477(M++1), RT=4.83.
<실시예 IAH-E001>
4-[2-(2-{3-히드록시-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]부틸}-6-옥소테트라히드로피리다진-1-일)에틸]벤조산 메틸(화합물 번호 IAH-E001)의 합성(제조 방법 1-1d)
화합물 번호 IAO-E001(110 mg)의 메탄올(3 ㎖) 용액에 염화세륨ㆍ7수화물(86 mg, WAKO)의 정제수(1 ㎖) 용액을 첨가하여 -15 ℃로 냉각한 후, 수소화붕소나트륨(11 mg, WAKO)을 첨가하여 15 분간 교반하였다. 반응 용액에 포화 식염수(25 ㎖)를 첨가하고, 아세트산 에틸(50 ㎖×2)로 추출하였다. 유기층을 합쳐 포화 식염수로 세정하여 건조한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(Flash, 헥산:아세트산 에틸=5:1)로 정제하여 표기 화합물(화합물 번호 IAH-E001; 90 mg)을 얻었다. Mass(LCMS): 475(M++1), RT=4.71.
<실시예 IAH-H001>
4-[2-(2-{3-히드록시-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]부틸}-6-옥소테트라히드로피리다진-1-일)에틸]벤조산(화합물 번호 IAH-H001)의 합성(제조 방법 1-1e)
화합물 번호 IAH-E001(80 mg)의 메탄올(1 ㎖) 및 THF(1 ㎖)의 혼합 용액에 2 규정 수산화나트륨 수용액(418 ㎕)을 첨가하고, 질소 가스 분위기하에 실온에서 16 시간 교반하였다. 반응 혼합액에 빙냉하에 1 규정 염산수(940 ㎕)를 첨가하고, 아세트산 에틸(50 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하여 건조한 후, 용매를 감압하에 증류 제거하여 표기 화합물(화합물 번호 IAH-H001; 76 mg)을 얻었다. Mass(LCMS): 465(M++1), RT=4.23.
<실시예 IAH-H001a 및 IAH-H001b>
4-[2-(2-{3-히드록시-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]부틸}-6-옥소테트라히드로피리다진-1-일)에틸]벤조산의 광학 활성체(화합물 번호 IAH-H001a 및 화합물 번호 IAH-H001b)의 HPLC 분취(제조 방법 1-1f)
화합물 번호 IAH-H001(13.6 mg)을 에탄올 1.0 ㎖에 용해한 용액을 1회당 25 ㎕씩 사용하여 CHIRALCEL AD(4.6 mm×250 mm, 다이셀 가가꾸 고교사 제조) 칼럼을 이용한 HPLC에 의한 분취를 행하여 표기 화합물[화합물 번호 IAH-H001a; 5.3 mg(HPLC 유지 시간 21.83 분, 광학 순도 100 ee％), 및 화합물 번호 IAH-H001b; 5.4 mg(HPLC 유지 시간 25.50 분, 광학 순도 96.5 ee％)]을 얻었다. HPLC의 조건 으로서는, 칼럼 온도는 40 ℃, 254 nm에서의 UV 흡수로 모니터, 용출 용매는 n-헥산[0.1 ％(v/v) TFA 함유]:에탄올[0.1 ％(v/v) TFA 함유]=85:15, 유속 0.5 ㎖/분으로 행하였다.
<실시예 IAO-E002>
4-{2-[2-(3-옥소-3-페닐프로필)-6-옥소테트라히드로피리다진-1-일]에틸}벤조산 메틸(화합물 번호 IAO-E002)의 합성(제조 방법 1-1c')
화합물 번호 II-a2(100 mg)의 아세토니트릴(2 ㎖) 용액에 β-클로로프로피오페논(64 mg, TCI) 및 탄산칼륨(105 mg)을 첨가하고, 50 ℃에서 16 시간 교반하였다. 반응 용액의 불용물을 여과한 후, 정제수 10 ㎖를 첨가하고, 아세트산 에틸(30 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하여 건조한 후, 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(Flash, 헥산:아세트산 에틸=7:1)로 정제하여 표기 화합물(화합물 번호 IAO-E002; 29 mg)을 얻었다. Mass(LCMS): 395(M++1).
<실시예 IAH-E002>
4-{2-[2-(3-히드록시-3-페닐프로필)-6-옥소테트라히드로피리다진-1-일]에틸}벤조산 메틸(화합물 번호 IAH-E002)의 합성(제조 방법 1-1d)
화합물 번호 IAH-E001의 합성법에 기재된 절차에 따라, 화합물 번호 IAH-E001 대신에 화합물 번호 IAO-E002(28 mg)를 사용하여 반응시켜 처리함으로써 표기 화합물(화합물 번호 IAH-E002; 28 mg)을 얻었다. 단, 반응은 빙냉하에서 30 분간, 실온에서 30 분간 행하였다. Mass(LCMS): 397(M++1).
<실시예 IAH-H002>
4-{2-[2-(3-히드록시-3-페닐프로필)-6-옥소테트라히드로피리다진-1-일]에틸}]벤조산(화합물 번호 IAH-H002)의 합성(제조 방법 1-1e)
화합물 번호 IAH-H001의 합성법에 기재된 절차에 따라, 화합물 번호 IAH-H001 대신에 화합물 번호 IAH-E002(28 mg)를 사용하여 반응시켜 처리함으로써 표기 화합물(화합물 번호 IAH-H002; 13 mg)을 얻었다. Mass(LCMS): 383(M++1), RT=3.83.
<실시예 IAO-E003>
4-(2-{2-[3-옥소-3-(4-플루오로페닐)프로필]-6-옥소테트라히드로피리다진-1-일}에틸)벤조산 메틸(화합물 번호 IAO-E003)의 합성(제조 방법 1-1c')
화합물 번호 IAO-E002의 합성법에 기재된 절차에 따라, β-클로로프로피오페논 대신에 3-클로로-4'-플루오로프로피오페논(64 mg)을 사용하여 반응시켜 처리함으로써 표기 화합물(화합물 번호 IAO-E003; 50 mg)을 얻었다. Mass(LCMS): 413(M++1).
<실시예 IAH-E003>
4-(2-{2-[3-히드록시-3-(4-플루오로페닐)프로필]-6-옥소테트라히드로피리다진-1-일}에틸)벤조산 메틸(화합물 번호 IAH-E003)의 합성(제조 방법 1-1d)
화합물 번호 IAH-E001의 합성법에 기재된 절차에 따라, 화합물 번호 IAH-E001 대신에 화합물 번호 IAO-E003(49 mg)을 사용하여 반응시켜 처리함으로써 표기 화합물(화합물 번호 IAH-E003; 48 mg)을 얻었다. 단, 반응은 빙냉하에서 30 분간, 실온에서 30 분간 행하였다. Mass(LCMS): 415(M++1).
<실시예 IAH-H003>
4-(2-{2-[3-히드록시-3-(4-플루오로페닐)프로필]-6-옥소테트라히드로피리다진-1-일}에틸)벤조산(화합물 번호 IAH-H003)의 합성(제조 방법 1-1e)
화합물 번호 IAH-H001의 합성법에 기재된 절차에 따라, 화합물 번호 IAH-H001 대신에 화합물 번호 IAH-E003(48 mg)을 사용하여 반응시켜 처리함으로써 표기 화합물(화합물 번호 IAH-H003; 27 mg)을 얻었다. Mass(LCMS): 401(M++1), RT=3.89.
<실시예 IAO-E004>
N-메톡시-N-메틸-2-[3-(4-플루오로페닐)페닐]아세트아미드(중간체 pa-02)의 합성(제조 방법 pa-1)
중간체 pa-01의 합성법에 기재된 절차에 따라, 3-(트리플루오로메틸)페닐아세트산 대신에 3-(4-플루오로페닐)벤조산(1.0 g, Array-BioPharm, Inc. 제조)을 사용하여 반응시켜 처리함으로써 표기 화합물(중간체 pa-02; 758 mg)을 얻었다.
4-[2-(2-{3-옥소-3-[3-(4-플루오로페닐)페닐]프로필}-6-옥소테트라히드로피리다진-1-일)에틸]벤조산 메틸(화합물 번호 IAO-E004)의 합성(제조 방법 1-1c)
화합물 번호 IAO-E001의 합성법에 기재된 절차에 따라, 중간체 pa-01 대신에 중간체 pa-02(492 mg)를 사용하여 반응시켜 처리하고, 또한 화합물 번호 II-a2(100 mg)와 반응시켜 처리함으로써 표기 화합물(화합물 번호 IAO-E004; 183 mg)을 얻었 다. Mass(LCMS): 489(M++1).
<실시예 IAH-E004>
4-[2-(2-{3-히드록시-3-[3-(4-플루오로페닐)페닐]프로필}-6-옥소테트라히드로피리다진-1-일)에틸]벤조산 메틸(화합물 번호 IAH-E004)의 합성(제조 방법 1-1d)
화합물 번호 IAH-E001의 합성법에 기재된 절차에 따라, 화합물 번호 IAH-E001 대신에 화합물 번호 IAO-E004(50 mg)를 사용하여 반응시켜 처리함으로써 표기 화합물(화합물 번호 IAH-E004; 49 mg)을 얻었다. 단, 반응은 빙냉하에서 30 분간, 실온에서 30 분간 행하였다. Mass(LCMS): 491(M++1).
<실시예 IAH-H004>
4-[2-(2-{3-히드록시-3-[3-(4-플루오로페닐)페닐]프로필}-6-옥소테트라히드로피리다진-1-일)에틸]벤조산(화합물 번호 IAH-H004)의 합성(제조 방법 1-1e)
화합물 번호 IAH-H001의 합성법에 기재된 절차에 따라, 화합물 번호 IAH-H001 대신에 화합물 번호 IAH-E004(48 mg)를 사용하여 반응시켜 처리함으로써 표기 화합물(화합물 번호 IAH-H004; 14 mg)을 얻었다. Mass(LCMS): 477(M++1), RT=4.45.
<실시예 II-b01>
t-부틸 3-{2-(4-메톡시카르보닐페닐)에틸}-2-옥소-2H-테트라히드로-1,3,4-옥사디아진-4-카르복실레이트(화합물 번호 II-b01)의 합성(제조 방법 1-1a)
화합물 번호 II-a01의 합성법에 기재된 절차에 따라, 4-클로로부티릴 클로라이드 대신에 클로로포름산-2-클로로에틸(174 mg, TCI)을 사용하여 반응시켜 처리함 으로써 표기 화합물(화합물 번호 II-b01; 347 mg)을 얻었다. Mass(LCMS): 365(M++1), RT=4.59.
<실시예 II-b02>
4-{2-(2-옥소-2H-테트라히드로-1,3,4-옥사디아진-3-일)에틸}벤조산 메틸(화합물 번호 II-b02)의 합성(제조 방법 1-1b)
화합물 번호 II-a02의 합성법에 기재된 절차에 따라, 화합물 번호 II-a01 대신에 화합물 번호 II-b01(347 mg)을 사용하여 반응시켜 처리함으로써 표기 화합물(화합물 번호 II-b02; 236 mg)을 얻었다. Mass(LCMS): 265(M++1), RT=3.06
<실시예 II-bs01>
2-[2-(1-{4-메톡시카르보닐}페네틸) t-부톡시카르보닐히드라진-1-카르보닐]머캅토에틸옥타노에이트(중간체 ia-06)의 합성(제조 방법 id-1)
2-머캅토에틸옥타노에이트(115.6 ㎕, WAKO)의 디클로로메탄(2.75 ㎖) 용액을-4 ℃로 냉각하고, 피리딘(44 ㎕, KANT)과 트리포스겐(53.4 mg, TCI)을 첨가하여 -4 ℃에서 1 시간 교반하였다. 그 후, 중간체 ia-02(147 mg)를 첨가하여 -4 ℃에서 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 중조수(2 ㎖)를 첨가하고, 디클로로메탄(10 ㎖×2)으로 추출하였다. 유기층을 합쳐 포화 식염수로 세정하여 건조한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피(Flash, 헥산:아세트산 에틸=6:1)로 정제하여 표기 화합물(ia-06; 225.8 mg)을 얻었다.
2-[2-(1-{4-메톡시카르보닐}페네틸) t-부톡시카르보닐히드라진-1-카르보닐] 머캅토에탄올(중간체 ia-07)의 합성(제조 방법 id-2)
중간체 ia-06(225.8 mg)의 메탄올(4.3 ㎖) 용액을 0 ℃로 냉각하고, 나트륨메틸레이트 메탄올 용액(10.5 ㎕, 28 ％ 메탄올 용액, WAKO)을 첨가하여 0 ℃에서 4 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 1 N 염산 수용액(100 ㎕)을 첨가하여 중화한 후, 정제수(2 ㎖)를 첨가하고, 클로로포름(20 ㎖×2)으로 추출하였다. 유기층을 합쳐 포화 식염수로 세정하여 건조한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하여 표기 화합물(중간체 ia-07)을 얻었다.
t-부틸 3-[4-(4-메톡시카르보닐)페네틸-2-옥소-2H-테트라히드록시-1,3,4-티아디아진-4-카르복실레이트(화합물 번호 II-bs01)의 합성(제조 방법 1-1m)
중간체 ia-07의 디클로로메탄(4.3 ㎖) 용액에 트리에틸아민(120 ㎕, TCI), 토실클로라이드(164 mg, TCI)를 첨가하여 실온에서 18 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 정제수를 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 건조 후, 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피(Flash, 헥산:아세트산 에틸=3:1)로 정제하고, 얻어진 화합물의 DMF(3 ㎖) 용액에 빙냉하에 60 ％ 수소화나트륨(14.3 mg, KANT)을 첨가하고, 실온까지 승온하여 3 시간 교반하였다. 반응 혼합액에 물(1 ㎖)를 첨가하고, 아세트산 에틸(20 ㎖×2)로 추출하였다. 유기층을 합쳐 포화 식염수로 세정하여 건조한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하여 표기 화합물(화합물 번호 II-bs01; 81.7 mg)을 얻었다. Mass(LCMS): 381(M++1), RT=4.67.
<실시예 II-bs02>
3-[4-(4-메톡시카르보닐)페네틸-2-옥소-2H-테트라히드록시-1,3,4-티아디아진(화합물 번호 II-bs02)의 합성(제조 방법 1-1b)
화합물 번호 II-a02의 합성법에 기재된 절차에 따라, 화합물 번호 II-a01 대신에 II-bs01(81.7 mg)을 사용하여 반응시켜 처리함으로써 표기 화합물(화합물 번호 II-bs02; 47 mg)을 얻었다. Mass(LCMS): 281(M++1), RT=3.27.
<실시예 IAO-E005 내지 IAH-H056>
화합물 번호 IAO-E005 내지 IAH-H056의 제조에 대해서는 하기 표 74 내지 표 82에 나타내었다. 표 중의 기호의 의미에 대해서는 이하에 나타낸 바와 같다. 「Exp.」: 실시예 화합물 번호, 「Syn.」: 제조 방법, 「SM1」: 원료 화합물 1, 「SM2」: 원료 화합물 2. 「SM2」에 대해서는 하기 표 83에 대응하는 기호, 시약명 및 제조원을 나타내었다. 「제조원」란에 「합성품」으로 나타낸 원료는 국제 공개 제WO00/03980호 공보에 기재된 절차에 따라 합성하였다.
「V」, 「RD1」, 「E」, 「W」는 하기 화학식
Figure 112007062246427-PCT00152
로 표시되는 화학식 (I-Exp-A)의 식 중의 치환기 및 관능기를 나타낸다.
「LCMS」는 액체 크로마토그래피 질량 분석 스펙트럼의 데이터를 나타내고, 「RTime」란에는 액체 크로마토그래피의 유지 시간을 기재하였다. 「Mass」란에는 매스스펙트럼의 데이터를 기재하였다. 「Method」란에는 상술한 액체 크로마토그래피의 질량 분석 스펙트럼의 측정 조건을 나타내었다.
<실시예 IAO-E005>
4-(2-{2-[3-옥소-4-(3-메톡시페닐)부틸]-6-옥소테트라히드로피리다진-1-일}에틸)벤조산 메틸(화합물 번호 IAO-E005)의 합성(제조 방법 1-1g)
3-메톡시페닐아세트산(665 mg, TCI)(표 중의「SM2」에 해당함)의 DCM(15 ㎖) 용액에 WSCㆍHCl(920 mg, KOKUSAN), N,O-디메틸히드록실아민 염산염(780 mg, WAKO), 디메틸아미노피리딘(48 mg, TCI), 및 DIEA(1.65 g, ALD)를 첨가하여 실온에서 5 시간 교반하였다. 반응 혼합액을 1 규정 염산수, 정제수, 포화 중조수, 및 포화 식염수로 차례로 세정하여 건조한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 이 잔사의 무수 THF(15 ㎖) 용액에 아르곤 가스 분위기하에 -40 ℃로 냉각하여 비닐 마그네슘 브로마이드/THF 1M 용액(4.8 ㎖, ALD)을 10 분간 적하하고, 10 분간 교반하여 실온까지 승온하고, 30 분간 더 교반하였다. 반응 혼합액을 포화 염화암모늄 수용액(40 ㎖)에 부어 아세트산 에틸(40 ㎖×3)로 추출하였다. 유기층을 합쳐 포화 식염수로 세정하여 건조한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 이 잔사의 에탄올(5 ㎖) 용액에 화합물 번호 II-a02(148 mg)(표 중의 「SM1」에 해당함) 및 TEA(0.15 ㎖)를 첨가하여 실온에서 20 분간 교반한 후, 2 시간 가열 환류하였다. 반응 용액을 감압하에 농축한 후, 잔사를 칼럼 크로마토그래피(Flash, 아세트산 에틸)로 정제하여 표기 화합물(화합물 번호 IAO-E005; 190 mg)을 얻었다. Mass(LCMS): 439(M++1), RT=4.54.
<실시예 IAH-E005>
4-(2-{2-[3-히드록시-4-(3-메톡시페닐)부틸]-6-옥소테트라히드로피리다진-1-일}에틸)벤조산 메틸(화합물 번호 IAH-E005)의 합성(제조 방법 1-1d)
화합물 번호 IAH-E001의 합성법에 기재된 절차에 따라, 화합물 번호 IAO-E001 대신에 IAO-E005(190 mg)를 사용하여 반응시켜 처리함으로써 표기 화합물(화합물 번호 IAH-E005; 184 mg)을 얻었다. Mass(LCMS): 441(M++1), RT=3.89.
<실시예 IAH-H005>
4-(2-{2-[3-히드록시-4-(3-메톡시페닐)부틸]-6-옥소테트라히드로피리다진-1-일}에틸)벤조산(화합물 번호 IAH-H005)의 합성(제조 방법 1-1e)
화합물 번호 IAH-H001의 합성법에 기재된 절차에 따라, 화합물 번호 IAH-E001 대신에 IAH-E005(200 mg)를 사용하여 반응시켜 처리함으로써 표기 화합물(화합물 번호 IAH-H005; 133 mg)을 얻었다. Mass(LCMS): 426(M++1), RT=3.88.
Figure 112007062246427-PCT00153
Figure 112007062246427-PCT00154
Figure 112007062246427-PCT00155
Figure 112007062246427-PCT00156
Figure 112007062246427-PCT00157
Figure 112007062246427-PCT00158
Figure 112007062246427-PCT00159
Figure 112007062246427-PCT00160
Figure 112007062246427-PCT00161
Figure 112007062246427-PCT00162
<실시예 IAO-E057 내지 IAH-H074>
화합물 번호 IAO-E057 내지 IAH-H074의 제조에 대해서는 하기 표 84 내지 86에 나타내었다. 표 중의 기호의 의미에 대하여 「Exp.」, 「Syn.」,「SM1」은 상술한 바와 동일하다. 「SM2」에 대해서는 표 83 및 표 87에 대응하는 기호, 시약명 및 제조원을 나타내었다. 「제조원」 란에 「합성품」이라고 나타낸 원료는 국제 공개 제WO00/03980호 공보에 기재된 절차에 따라 합성하고, 「합성품 2」라고 나타낸 원료는 하기의 절차에 따라 합성하였다.
2-(2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아세트산(원료 화합물 CA52)의 합성
2-(2,3-디히드로인덴-1-일-인덴)아세트산 에틸(중간체 pb-01)의 합성(제조 방법 pb-1)
수소화나트륨(2.72 g, WAKO)의 무수 디메톡시에탄(32.5 ㎖) 용액에 빙냉하에 디에틸포스포노아세트산 에틸(23.4 ㎖, TCI)을 적하하고, 10 분 교반한 후 1-인다논(TCI, 5.00 g)의 무수 DME 용액(32.5 ㎖)을 적하하였다. 5 분 교반한 후 가열 환류하에서 18 시간 교반하였다. 반응액을 농축한 후, 반응 용액에 물 및 아세트산 에틸을 첨가하고, 포화 염화암모늄 수용액, 포화 식염수로 차례로 세정하고, 건조 후 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(헥산만으로 됨)로 정제하여 표기 화합물(중간체 pb-01; 5.24 g)을 얻었다.
2-(2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아세트산 에틸(중간체 pb-02)의 합성(제조 방법 pb-2)
중간체 pb-01(3.28 g)의 에탄올(32 ㎖) 용액에 10 ％ 팔라듐 탄소(32 mg, Merck)를 첨가하고, 수소 분위기하에 실온에서 3 시간 교반하였다. 반응 혼합액을 여과하고, 여과액의 용매를 감압하에 증류 제거함으로써 표기 화합물(중간체 pb-02; 3.32 g)을 얻었다.
2-(2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아세트산(원료 화합물 CA52)의 합성(제조 방법 pb-3)
중간체 pb-02(3.32 g)의 메탄올(82 ㎖) 용액에 2 규정 수산화나트륨 수용액(16.4 ㎖)을 첨가하여 60 ℃에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합액을 감압하에 농축한 후, 빙냉하에 1 규정 염산수로 중화한 후, 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하여 건조한 후, 용매를 감압하에 증류 제거하여 표기 화합물(원료 화합물 CA52; 2.84 g)을 얻었다.
2-(5-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아세트산(원료 화합물 CA53)의 합성
2-(5-플루오로-2,3-디히드로인덴-1-일-인덴)아세트산 에틸(중간체 pb-01)의 합성(제조 방법 pb-1)
중간체 pb-01의 합성법에 기재된 절차에 따라, 1-인다논 대신에 5-플루오로-1-인다논(5.32 g)을 사용하여 반응시켜 처리함으로써 표기 화합물(중간체 pc-01; 5.24 g)을 얻었다.
2-(5-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아세트산 에틸(중간체 pc-02)의 합성(제조 방법 pb-2)
중간체 pb-02의 합성법에 기재된 절차에 따라, 중간체 pb-01 대신에 중간체 pc-01(2.54 g)을 사용하여 반응시켜 처리함으로써 표기 화합물(중간체 pc-02; 2.10 g)을 얻었다.
2-(5-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아세트산(원료 화합물 CA53)의 합성(제조 방법 pb-3)
실시예 CA52의 합성법에 기재된 절차에 따라, 중간체 pb-02 대신에 중간체 pc-02(1.09 g)를 사용하여 반응시켜 처리함으로써 표기 화합물(원료 화합물 CA53; 890 mg)을 얻었다.
2-[2-(트리플루오로메틸)페닐옥시]아세트산(원료 화합물 CA54)의 합성(제조 방법 pc-1)
2-히드록시벤조트리플루오라이드(3.00 g, TCI)의 DMF(16.5 ㎖)-에탄올(1.8 ㎖) 혼합 용액에 수산화나트륨(1.5 g, WAKO) 및 브로모아세트산(2.6 g, TCI)을 첨가하여 85 ℃에서 24 시간 교반하였다. 반응 혼합액에 디에틸에테르 및 포화 식염수를 첨가하고, 1 규정 염산수 및 포화 탄산나트륨 수용액으로 차례로 세정하였다. 수층과 유층 사이에 생긴 층을 건조하여 표기 화합물의 조생성물(화합물 번호 CA54; 2.36 g)을 얻었다.
3-[2-(트리플루오로메틸)페닐]프로피온산(원료 화합물 CA55)의 합성
3-[2-(트리플루오로메틸)페닐]아크릴산 에틸(중간체 pd-01)의 합성(제조 방법 pb-1)
중간체 pb-01의 합성법에 기재된 절차에 따라, 1-인다논 대신에 2-트리플루오로메틸벤즈알데히드(TCI, 3.19 ㎖)를 사용하여 반응시켜 처리함으로써 표기 화합물(중간체 pd-01; 5.92 g)을 얻었다.
3-[2-(트리플루오로메틸)페닐]프로피온산 에틸(중간체 pd-02)의 합성(제조 방법 pb-2)
중간체 pb-02의 합성법에 기재된 절차에 따라, 중간체 pb-01 대신에 중간체 pd-01(5.92 g)을 사용하여 반응시켜 처리함으로써 표기 화합물(중간체 pd-02; 5.95 g)을 얻었다.
3-[2-(트리플루오로메틸)페닐]프로피온산(원료 화합물 CA55)의 합성(제조 방법 pb-3)
원료 화합물 CA52의 합성법에 기재된 절차에 따라, 중간체 pb-02 대신에 중간체 pd-02(5.92 g)를 사용하여 반응시켜 처리함으로써 표기 화합물(원료 화합물 CA55; 5.00 g)을 얻었다. 「V」,「RD1」,「E」,「W」는 하기 화학식
Figure 112007062246427-PCT00163
로 표시되는 화학식 (I-Exp-A)의 식 중의 치환기 및 관능기를 나타낸다.
「LCMS」는 액체 크로마토그래피 질량 분석 스펙트럼의 데이터를 나타내고, 「RTime」란에는 액체 크로마토그래피의 유지 시간을 기재하였다. 「Mass」란에는 매스스펙트럼의 데이터를 기재하였다. 「Method」란에는 상술한 액체 크로마토그래피 질량 분석 스펙트럼의 측정 조건을 나타내었다.
Figure 112007062246427-PCT00164
Figure 112007062246427-PCT00165
Figure 112007062246427-PCT00166
Figure 112007062246427-PCT00167
<실시예 IAH-CE01>
2-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)아세트알데히드(중간체 ia-03)의 합성(제조 방법 ic-03)
2-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)에탄올(530 mg, ALD)의 디클로로메탄(50 ㎖) 용액에 데스-마틴 페리오디난[1,1,1-트리아세톡시-1,1-디히드로-1,2-벤지오독솔-3(1H)온](2.23 g, LANC)을 첨가하고, 실온에서 2 시간 교반하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 실리카 겔 크로마토그래피(플래시 칼럼 크로마토그래피, 헥산:아세트산 에틸=2:1)로 정제하여 표기 화합물 (ia-03)을 얻었다.
4-[2-(2-{2-[2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-]에틸}-6-옥소테트라히드로피리다진-1-일)에틸]벤조산 메틸(중간체 ia-04)의 합성(제조 방법 ic-2)
중간체 ia-03의 디클로로에탄(25 ㎖) 용액에 화합물 번호 II-a02(655 mg), 테트라메틸오르토포르메이트(547 ㎕, ALD), 수소화트리아세톡시붕소나트륨(1.06 g, ALD), 아세트산(286 ㎕)을 첨가하여 질소 분위기하에 실온에서 18 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 중조수(10 ㎖)를 첨가하여 중화한 후, 아세트산 에틸(20 ㎖×2)로 추출하였다. 유기층을 합쳐 포화 식염수로 세정하여 건조한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하여 표기 화합물 (ia-04)를 얻었다.
4-[2-(2-{3,4-디히드록시부틸}-6-옥소테트라히드로피리다진-1-일)에틸]벤조산 메틸(중간체 ia-05)의 합성(제조 방법 ic-3)
중간체 ia-04의 메탄올(25 ㎖) 용액에 p-톨루엔술폰산 1수화물(475.5 mg, WAKO)을 첨가하여 실온에서 18 시간 교반하였다. 포화 중조수(10 ㎖)를 첨가하여 중화한 후, 아세트산 에틸(20 ㎖×2)로 추출하였다. 유기층을 합쳐 포화 식염수로 세정하여 건조한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피(Flash, 클로로포름:메탄올=30:1)로 정제하여 표기 화합물 (ia-05, 683.7 mg)을 얻었다.
4-[2-(2-{2-[옥시란-2-일]에틸}-6-옥소테트라히드로피리다진-1-일)에틸]벤조산 메틸(화합물 번호 IAH-CE01)의 합성(제조 방법 ic-4)
중간체 ic-05(683 mg)의 클로로포름(65 ㎖) 용액에 트리페닐포스핀(562 mg, WAKO)과 디에틸아조디카르복실레이트(338 ㎕, LANC)를 첨가하여 80 ℃에서 18 시간 교반하였다. 정제수(40 ㎖)를 첨가하고, 클로로포름(50 ㎖)으로 추출하였다. 유기층을 합쳐 포화 식염수로 세정하여 건조한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피(Flash, 클로로포름:메탄올=100:1)로 정제하여 표기 화합물 (IAH-CE01; 483 mg)을 얻었다. Mass(LCMS): 333(M++1), RT=3.88.
<실시예 IAH-E024b>
4-[2-(2-{3-히드록시-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]부틸}-6-옥소테트라히드로피리다진-1-일)에틸]벤조산 메틸(화합물 번호 IAH-E024a)의 합성(제조 방법 1-1l)
요오드화구리(82.5 mg, WAKO)의 무수 THF(1.5 ㎖) 용액에 질소 분위기하에 -30 ℃로 냉각하여 3-클로로페닐마그네슘 브로마이드/THF 0.5 M 용액(1.73 ㎖, ALD)을 5 분간 적하하고 15 분간 교반하였다. 그 후, 화합물 번호 IAH-CE01(120 mg)의 무수 THF(0.9 ㎖)를 -30 ℃에서 5 분간 적하하고, 0 ℃까지 서서히 승온하면서 2 시간 교반하였다. 반응 혼합액에 포화 염화암모늄 수용액(2 ㎖)을 첨가하고, 클로로포름(10 ㎖×2)으로 추출하였다. 유기층을 합쳐 포화 식염수로 세정하여 건조한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피(Flash, 클로로포름:메탄올=200:1)로 정제하여 표기 화합물(화합물 번호 IAH-E024b; 146 mg)을 얻었다. Mass(LCMS): 445(M++1), RT=4.60.
<실시예 IAH-H024b>
4-[2-(2-{4-[3-클로로페닐]-3-히드록시부틸}-6-옥소테트라히드로피리다진-1-일)에틸]벤조산(화합물 번호 IAH-H024b)의 합성(제조 방법 1-1e)
화합물 번호 IAH-H001의 합성법에 기재된 절차에 따라, 화합물 번호 IAH-E001 대신에 IAH-E024b(143 mg)를 사용하여 반응시켜 처리함으로써 표기 화합물(화합물 번호 IAH-H024b; 69.6 mg)을 얻었다. Mass(LCMS): 431(M++1), RT=4.11.
<실시예 IAH-E075 내지 IAH-H080>
화합물 번호 IAH-E075 내지 IAH-H077의 제조에 대해서는 하기 표 88에 나타내었다. 표 중의 기호의 의미에 대하여, 「Exp.」,「Syn.」,「SM1」은 상술한 바와 동일하다. 「SM2」에 대해서는 하기 표 89에 대응하는 기호, 시약명 및 제조 방법을 나타내었다. 제조 방법에 대해서는 이하에 나타내었다.
(벤조[b]티오펜-5-일-)마그네슘 브로마이드(화합물 번호 MG01)의 합성(제조 방법 mr-01)
마그네슘(34 mg, WAKO)의 탈수 THF(0.7 ㎖) 용액에 아르곤 분위기하에서 5-브로모벤조[b]티오펜(149.2 mg, MAYB)과 디브로모에탄(30 ㎕, WAKO)의 탈수 THF(0.7 ㎖) 용액을 적하하고, 실온에서 2 시간 교반하여 표기 화합물의 THF 용액(화합물 번호 MG01)을 얻었다.
(1-메틸-1H-인다졸-5-일-)마그네슘 브로마이드(화합물 번호 MG02)의 합성(제조 방법 mr-02)
1H-인다졸-5-아민(15.32 g, TCI)의 빙수(300 ㎖) 용액을 -5 ℃로 냉각하여 농염산(52.5 ㎖, KOKUSAN)을 적하한 후, 아질산나트륨(8.74 g, WAKO)의 정제수(45 ㎖) 용액을 적하하여 -5 ℃에서 20 분간 교반하였다. 요오드화칼륨(22.9 g, WAKO)의 정제수(75 ㎖) 용액을 -5 ℃에서 적하하고, 90 ℃에서 1.5 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 고체를 여과하였다. 얻어진 고체를 아세트산 에틸(400 ㎖)에 용해하여 여과하고, 여과액을 10 ％ 아황산나트륨 수용액(300 ㎖×3), 포화 식염수로 차례로 세정하여 건조한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 상기 잔사의 DMF(50 ㎖) 용액을, 탈수 THF로 세정한 수소화나트륨(1.05 g, 탈수 THF 세정 전, WAKO)의 DMF(20 ㎖) 용액에 0 ℃에서 적하하고 30 분간 교반하였다. 요오드화메틸(1.87 ㎖, TCI)을 적하하여 0 ℃에서 15 분간 교반한 후, 실온까지 승온하여 14.5 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 0 ℃에서 정제수(100 ㎖)를 첨가하고, 아세트산 에틸(150 ㎖×3)로 추출하였다. 유기층을 합쳐 포화 식염수로 세정하여 건조한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 이 조(粗)물(129 mg)의 탈수 THF(5 ㎖) 용액을 0 ℃로 냉각하고, i-프로필 마그네슘 브로마이드(0.76 M THF 용액, 855 ㎕, ALD)를 적하하고, 실온에서 3 시간 교반하여 표기 화합물의 THF 용액(화합물 번호 MG02)을 얻었다.
(시클로부틸메틸)마그네슘 브로마이드(화합물 번호 MG03)의 합성(제조 방법 mr-01)
화합물 번호 MG01의 합성법에 기재된 절차에 따라, 5-브로모벤조[b]티오펜 대신에 (브로모메틸)시클로부탄(104.3 mg, ALD)을 사용하여 반응시킴으로써 표기 화합물의 THF 용액(화합물 번호 MG03)을 얻었다.
「V」,「RD1」,「W」는 하기 화학식
Figure 112007062246427-PCT00168
로 표시되는 화학식 (I-Exp-Ae)의 식 중의 치환기 및 관능기를 나타낸다.
「LCMS」는 액체 크로마토그래피 질량 분석 스펙트럼의 데이터를 나타내고, 「RTime」란에는 액체 크로마토그래피의 유지 시간을 기재하였다. 「Mass」란에는 매스스펙트럼의 데이터를 기재하였다. 「Method」란에는 상술한 액체 크로마토그래피 질량 분석 스펙트럼의 측정 조건을 나타내었다.
Figure 112007062246427-PCT00169
Figure 112007062246427-PCT00170
<실시예 II-c01>
t-부틸 2-{[3-(메톡시카르보닐메틸옥시)페닐]메틸}-3-옥소테트라히드로피리다진-1-카르복실레이트(화합물 번호 II-c01)의 합성
2-[(3-브로모메틸)페닐옥시]아세트산 메틸(중간체 ic-01)의 합성(제조 방법 ia-1)
중간체 ia-01의 합성법에 기재된 절차에 따라, 4-(2-브로모에틸)벤조산 대신에 3-(브로모메틸)페녹시아세트산(5.0 g, LANC)을 사용하여 반응시켜 처리함으로써 표기 화합물(중간체 ic-01; 5.2 g)을 얻었다.
t-부틸 2-{[3-(메톡시카르보닐메틸옥시)페닐]메틸}히드라진-1-카르복실레이트(중간체 ic-02)의 합성(제조 방법 ia-2)
중간체 ia-02의 합성법에 기재된 절차에 따라, 중간체 ia-01 대신에 중간체 ic-01(5.2 g)을 사용하여 반응시켜 처리함으로써 표기 화합물(중간체 ic-02; 710 mg)을 얻었다.
t-부틸 2-{[3-(메톡시카르보닐메틸옥시)페닐]메틸}-3-옥소테트라히드로피리다진-1-카르복실레이트(화합물 번호 II-c01)의 합성(제조 방법 1-1a)
화합물 번호 II-a01의 합성법에 기재된 절차에 따라, 중간체 ia-02 대신에 ic-02(355 mg)를 사용하여 반응시켜 처리함으로써 표기 화합물(화합물 번호 II-c01; 194 mg)을 얻었다. Mass(LCMS): 379(M++1), RT=3.93(LCMS 측정 조건: B법).
<실시예 II-c02>
2-{3-[(6-옥소테트라히드로피리다진-1-일)메틸]페닐옥시}아세트산 메틸(화합물 번호 II-c02)의 합성(제조 방법 1-1b)
화합물 번호 II-a02의 합성법에 기재된 절차에 따라, 화합물 번호 II-a01 대신에 II-c01(194 mg)을 사용하여 반응시켜 처리함으로써 표기 화합물(화합물 번호 II-c02; 143 mg)을 얻었다. Mass(LCMS): 279(M++1), RT=3.33.
<실시예 II-d01>
3-(2-브로모에틸옥시)벤조산 메틸(중간체 id-01)의 합성(제조 방법 ib-1)
1,2-디브로모에탄(15.4 g, TCI)의 아세톤(50 ㎖) 용액에 탄산칼륨(13.6 g)을 첨가하고, 3-히드록시벤조산 메틸(5.0 g, TCI)의 아세톤(20 ㎖) 용액을 적하한 후 24 시간 가열 환류하였다. 불용물을 여과한 후, 여과액을 감압하에 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(Flash, 헥산:아세트산 에틸=3:1)로 정제하여 표기 화합물(중간체 id-01; 3.18 g)을 얻었다.
t-부틸 2-{2-[3-(메톡시카르보닐)페닐옥시]에틸}히드라진-1-카르복실레이트 (중간체 id-02)의 합성(제조 방법 ia-2)
중간체 ia-02의 합성법에 기재된 절차에 따라, 중간체 ia-01 대신에 중간체 id-01(3.18 g)을 사용하여 반응시켜 처리함으로써 표기 화합물(중간체 id-02; 1.58 g)을 얻었다.
t-부틸 2-{2-[3-(메톡시카르보닐)페닐옥시]에틸}-3-옥소테트라히드로피리다진-1-카르복실레이트(화합물 번호 II-d01)의 합성(제조 방법 1-1a)
화합물 번호 II-a01의 합성법에 기재된 절차에 따라, 중간체 ia-02 대신에 id-02(790 mg)를 사용하여 반응시켜 처리함으로써 표기 화합물(화합물 번호 II-d01; 693 mg)을 얻었다. Mass(LCMS): 379(M++1), RT=4.59.
<실시예 II-d02>
3-[2-(6-옥소테트라히드로피리다진-1-일)에틸옥시]벤조산 메틸(화합물 번호 II-d02)의 합성(제조 방법 1-1b)
화합물 번호 II-a02의 합성법에 기재된 절차에 따라, 화합물 번호 II-a01 대신에 II-d01(693 mg)을 사용하여 반응시켜 처리함으로써 표기 화합물(화합물 번호 II-d02; 511 mg)을 얻었다. Mass(LCMS): 279(M++1), RT=3.57.
<실시예 II-do01>
t-부틸 3-{2-[3-(메톡시카르보닐)페닐옥시]에틸}-2-옥소-2H-테트라히드로1,3,4-옥사디아진-4-카르복실레이트(화합물 번호 II-do01)의 합성(제조 방법 1-1a)
화합물 번호 II-a01의 합성법에 기재된 절차에 따라, 중간체 ia-02 대신에 id-02(3.5 g), 4-클로로부티릴 클로라이드 대신에 클로로포름산-2-클로로에틸(1.78 g, TCI)을 사용하여 반응시켜 처리함으로써 표기 화합물(화합물 번호 II-do01; 3.73 g)을 얻었다. Mass(FAB-MS): 381(M++1), 측정 조건: C법.
<실시예 II-do02>
3-[2-(2-옥소-2H-테트라히드로-1,3,4-옥사디아진-3-일)에틸옥시]벤조산 메틸(화합물 번호 II-do02)의 합성(제조 방법 1-1b)
화합물 번호 II-a02의 합성법에 기재된 절차에 따라, 화합물 번호 II-a01 대신에 II-do01(3.73 g)을 사용하여 반응시켜 처리함으로써 표기 화합물(화합물 번호 II-d02; 2.9 g)을 얻었다. Mass(LCMS): 281(M++1), RT=3.55.
<실시예 II-e01>
4-(2-브로모에틸옥시)벤조산 메틸(중간체 ie-01)의 합성(제조 방법 ib-1)
3-히드록시벤조산 메틸 대신에 4-히드록시벤조산 메틸(5.0 g, TCI)을 사용하여 반응시켜 처리함으로써 표기 화합물(중간체 ie-01; 3.29 g)을 얻었다.
t-부틸 2-{2-[4-(메톡시카르보닐)페닐옥시]에틸)히드라진-1-카르복실레이트(중간체 ie-02)의 합성(제조 방법 ia-2)
중간체 ia-02의 합성법에 기재된 절차에 따라, 중간체 ia-01 대신에 중간체 ie-01(3.29 g)을 사용하여 반응시켜 처리함으로써 표기 화합물(중간체 ie-02; 1.97 g)을 얻었다.
t-부틸 2-[4-(메톡시카르보닐)페닐옥시]에틸-3-옥소테트라히드로피리다진-1-카르복실레이트(화합물 번호 II-e01)의 합성(제조 방법 1-1a)
화합물 번호 II-a01의 합성법에 기재된 절차에 따라, 중간체 ia-02 대신에 ie-02(985 mg)를 사용하여 반응시켜 처리함으로써 표기 화합물(화합물 번호 II-e01; 911 mg)을 얻었다. Mass(LCMS): 379(M++1), RT=4.54.
<실시예 II-e02>
4-[2-(6-옥소테트라히드로피리다진-1-일)에틸옥시]벤조산 메틸(화합물 번호 II-e02)의 합성(제조 방법 1-1b)
화합물 번호 II-a02의 합성법에 기재된 절차에 따라, 화합물 번호 II-a01 대신에 II-e01(911 mg)을 사용하여 반응시켜 처리함으로써 표기 화합물(화합물 번호 II-e02; 624 mg)을 얻었다. Mass(LCMS): 279(M++1), RT=3.52.
<실시예 II-f01>
3-(2-포르밀에틸)벤조산 에틸(중간체 if-01)의 합성(제조 방법 ib-2)
문헌 [저널ㆍ오브ㆍ오가닉 케미스트리 57권 11호 3218쪽]에 기재된 절차에 따라, 4-요오도벤조산 메틸 대신에 3-요오도벤조산 에틸(4.0 g, TCI)을 사용하여 반응시켜 처리함으로써 표기 화합물(중간체 if-01; 539 mg)을 얻었다.
t-부틸 2-{3-[3-(에톡시카르보닐)페닐]프로필}히드라진카르복실레이트(중간체 if-02)의 합성(제조 방법 ib-3)
문헌 [저널ㆍ오브ㆍ오가닉 케미스트리 68권 18호 6899쪽]에 기재된 절차에 따라, 1-[(t-부틸디메틸실릴옥시)-5-옥소펜탄-2-일]아세테이트 대신에 중간체 if-01(539 mg)을 사용하여 반응시켜 처리함으로써 표기 화합물(중간체 if-02; 788 mg)을 얻었다.
t-부틸 2-{3-[3-(에톡시카르보닐)페닐]프로필}-3-옥소테트라히드로피리다진-1-카르복실레이트(화합물 번호 II-f01)의 합성(제조 방법 1-1a)
화합물 번호 II-a01의 합성법에 기재된 절차에 따라, 중간체 ia-02 대신에 if-02(788 mg)를 사용하여 반응시켜 처리함으로써 표기 화합물(화합물 번호 II-f01; 860 mg)을 얻었다. Mass(LCMS): 391(M++1), RT=4.87(LCMS 측정 조건: B법).
<실시예 II-f02>
3-[3-(6-옥소테트라히드로피리다진-1-일)프로필]벤조산 에틸(화합물 번호 II-f02)의 합성(제조 방법 1-1b)
화합물 번호 II-a02의 합성법에 기재된 절차에 따라, 화합물 번호 II-a01 대신에 II-f01(860 mg)을 사용하여 반응시켜 처리함으로써 표기 화합물(화합물 번호 II-f02; 638 mg)을 얻었다. Mass(LCMS): 291(M++1), RT=3.41(LCMS 측정 조건: B법).
<실시예 II-g01>
4-(2-포르밀에틸)벤조산 에틸(중간체 ig-01)의 합성(제조 방법 ib-2)
문헌 [저널ㆍ오브ㆍ오가닉 케미스트리 57권 11호 3218쪽]에 기재된 절차에 따라, 4-요오도벤조산 메틸 대신에 4-요오도벤조산 에틸(4.0 g, TCI)을 사용하여 반응시켜 처리함으로써 표기 화합물(중간체 ig-01; 2.8 g)을 얻었다.
t-부틸 2-{3-[4-(에톡시카르보닐)페닐]프로필}히드라진카르복실레이트(중간체 ig-02)의 합성(제조 방법 ib-3)
문헌 [저널ㆍ오브ㆍ오가닉 케미스트리 68권 18호 6899쪽]에 기재된 절차에 따라, 1-[(t-부틸디메틸실릴옥시)-5-옥소펜탄-2-일]아세테이트 대신에 중간체 ig-01(2.0 g)을 사용하여 반응시켜 처리함으로써 표기 화합물(중간체 ig-02; 2.1 g)을 얻었다.
t-부틸 2-{3-[4-(에톡시카르보닐)페닐]프로필}-3-옥소테트라히드로피리다진-1-카르복실레이트(화합물 번호 II-g01)의 합성(제조 방법 1-1a)
화합물 번호 II-a01의 합성법에 기재된 절차에 따라, 중간체 ia-02 대신에 ig-02(2.1 g)를 사용하여 반응시켜 처리함으로써 표기 화합물(화합물 번호 II-g01; 2.5 g)을 얻었다. Mass(LCMS): 391(M++1), RT=4.85(LCMS 측정 조건: B법).
<실시예 II-g02>
4-[3-(6-옥소테트라히드로피리다진-1-일)프로필]벤조산 에틸(화합물 번호 II-g02)의 합성(제조 방법 1-1b)
화합물 번호 II-a02의 합성법에 기재된 절차에 따라, 화합물 번호 II-a01 대신에 II-g01(2.5 g)을 사용하여 반응시켜 처리함으로써 표기 화합물(화합물 번호 II-g02; 1.8 g)을 얻었다. Mass(LCMS): 291(M++1), RT=3.33(LCMS 측정 조건: B법). <실시예 II-go01>
t-부틸 3-{3-[4-(에톡시카르보닐)페닐]프로필}-2-옥소-2H-테트라히드로1,3,4-옥사디아진-4-카르복실레이트(화합물 번호 II-go01)의 합성(제조 방법 1-1a)
화합물 번호 II-a01의 합성법에 기재된 절차에 따라, 중간체 ia-02 대신에 ig-02(8.36 g), 4-클로로부티릴 클로라이드 대신에 클로로포름산-2-클로로에틸(4.08 g, TCI)을 사용하여 반응시켜 처리함으로써 표기 화합물(화합물 번호 II-go01; 8.42 g)을 얻었다. Mass(FAB-MS): 393(M++1), 측정 조건: C법.
<실시예 II-go02>
4-[3-(2-옥소-2H-테트라히드로-1,3,4-옥사디아진-3-일)프로필]벤조산 에틸(화합물 번호 II-go02)의 합성(제조 방법 1-1b)
화합물 번호 II-a02의 합성법에 기재된 절차에 따라, 화합물 번호 II-a01 대신에 II-go01(8.42 g)을 사용하여 반응시켜 처리함으로써 표기 화합물(화합물 번호 II-g02; 6.44 g)을 얻었다. Mass(LCMS): 293(M++1), RT=3.89.
<실시예 II-h01>
t-부틸 2-{3-[5-(메톡시카르보닐)푸란-2-일]프로필)-3-옥소테트라히드로피리다진-1-카르복실레이트
5-(2-포르밀에틸)푸란-2-카르복실산 메틸(중간체 ih-01)의 합성(제조 방법 ib-4)
5-브로모-2-푸란카르복실산 메틸에스테르(816 mg, MAYB)의 DMF(3 ㎖) 용액에 테트라 n-부틸암모늄 클로라이드(1.1 g, TCI), 탄산수소나트륨(688 mg), 아세트산 팔라듐(10.4 mg, WAKO), 및 알릴알코올(346 mg, TCI)을 첨가하여 60 ℃에서 20 시간 교반하였다. 반응 용액에 증류수(30 ㎖), 아세트산 에틸(20 ㎖)을 첨가하여 불용물을 여과하고, 여과액을 아세트산 에틸(50 ㎖×2)로 추출하였다. 유기층을 합쳐 포화 식염수로 세정하고, 건조한 후 여과액을 감압하에 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(Flash, 헥산:아세트산 에틸=4:1)로 정제하여 표기 화합물(중간체 ih-01; 204 mg)을 얻었다.
t-부틸 2-{3-[5-(메톡시카르보닐)푸란-2-일]프로필}히드라진 카르복실레이트(중간체 ih-02)의 합성(제조 방법 ib-3)
문헌 [저널ㆍ오브ㆍ오가닉 케미스트리 68권 18호 6899쪽]에 기재된 절차에 따라, 1-[(t-부틸디메틸실릴옥시)-5-옥소펜탄-2-일]아세테이트 대신에 중간체 ih-01(204 mg)을 사용하여 반응시켜 처리함으로써 표기 화합물(중간체 ih-02; 118 mg)을 얻었다.
t-부틸 2-{3-[5-(메톡시카르보닐)푸란-2-일]프로필}-3-옥소테트라히드로피리다진-1-카르복실레이트(화합물 번호 II-h01)의 합성(제조 방법 1-1a)
화합물 번호 II-a01의 합성법에 기재된 절차에 따라, 중간체 ia-02 대신에 ih-02(118 mg)를 사용하여 반응시켜 처리함으로써 표기 화합물(화합물 번호 II-h01; 76 mg)을 얻었다. Mass(LCMS): 367(M++1), RT=4.02(LCMS 측정 조건: B법).
<실시예 II-h02>
5-(3-(6-옥소테트라히드로피리다진-1-일)프로필)푸란-2-카르복실산 메틸(화합물 번호 II-h02)의 합성(제조 방법 1-1b)
화합물 번호 II-a02의 합성법에 기재된 절차에 따라, 화합물 번호 II-a01 대신에 II-h01(76 mg)을 사용하여 반응시켜 처리함으로써 표기 화합물(화합물 번호 II-h02; 40 mg)을 얻었다. Mass(LCMS): 291(M++1), RT=2.73(LCMS 측정 조건: B법). <실시예 II-i01>
2-[2-(벤질옥시)에톡시]이소니코틴산 에틸(중간체 ii-01)의 합성(제조 방법 id-1)
에틸 2-브로모이소니코티네이트(575 mg, MATRIX)의 THF(25 ㎖) 용액에 에틸렌글리콜 모노벤질에테르(710 ㎕, TCI)를 첨가하여 0 ℃로 냉각하고, 칼륨-t-부톡시드(420 mg, TCI)를 첨가하여 실온에서 3 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 정제수(15 ㎖)를 첨가하여 아세트산 에틸(30 ㎖×2)로 추출하였다. 유기층을 합쳐 포화 식염수로 세정하여 건조한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피(Flash, 헥산:아세트산 에틸=10:1)로 정제하여 표기 화합물(중간체 ii-01)을 얻었다.
2-(2-히드록시에톡시)이소니코틴산 에틸(중간체 ii-02)의 합성(제조 방법 id-2)
중간체 ii-01의 메탄올(10.8 ㎖), 아세트산 에틸(2.2 ㎖)의 혼합 용액에 Pd/C(39 mg, Merck)를 첨가하고, 농염산을 2 방울 적하하여 수소 분위기하 실온에서 18 시간 교반하였다. 셀라이트 여과하고, 감압하에 용매를 증류 제거하여 표기 화합물(중간체 ii-02)을 얻었다.
2-(2-브로모에톡시)이소니코틴산 에틸(중간체 ii-03)의 합성(제조 방법 id-3)
중간체 ii-02의 디클로로메탄(26 ㎖) 용액에 트리페닐포스핀폴리스티렌(3.54 g, NOVABIOCHEM), 사브롬화탄소(645 mg, TCI)를 첨가하여 50 ℃에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 감압하에 용매를 증류 제거하여 표기 화합물(중간체 ii-03)을 얻었다.
t-부틸 2-{2-[(4-메톡시카르보닐)피리딜]옥시에틸}히드라진카르복실레이트(중간체 ii-04)의 합성(제조 방법 ia-2)
중간체 ia-02의 합성법에 기재된 절차에 따라, 중간체 ia-01 대신에 중간체 ii-03을 사용하여 반응시켜 처리함으로써 표기 화합물(중간체 ii-04)을 얻었다.
t-부틸 2-{2-[(4-메톡시카르보닐)피리딜]옥시에틸}-3-옥소테트라히드로피리다진-1-카르복실레이트(화합물 번호 II-i01)의 합성(제조 방법 1-1a)
화합물 번호 II-a01의 합성법에 기재된 절차에 따라, 중간체 ia-02 대신에 중간체 ii-04를 사용하여 반응시켜 처리함으로써 표기 화합물(화합물 번호 II-i01; 73.4 mg)을 얻었다. Mass(LCMS): 394(M++1), RT=3.74(LCMS 측정 조건: B법).
<실시예 II-i02>
2-[2-(6-옥소테트라히드로피리다진-1-일)에톡시]이소니코틴산 에틸(화합물 번호 II-i02)의 합성(제조 방법 1-1b)
화합물 번호 II-a02의 합성법에 기재된 절차에 따라, 화합물 번호 II-a01 대신에 화합물 번호 II-i01(73.4 mg)을 사용하여 반응시켜 처리함으로써 표기 화합물(화합물 번호 II-i02; 38.1 mg)을 얻었다. Mass(LCMS): 294(M++1), RT=3.16(LCMS 측정 조건: A법).
<실시예 II-j01>
t-부틸 2-[4-(벤질옥시)부틸]히드라진-1-카르복실레이트(중간체 ij-02)의 합성(제조 방법 ia-2)
중간체 ia-02의 합성법에 기재된 절차에 따라, 중간체 ia-01 대신에 벤질 4-브로모부틸에테르(1.2 g, ALD)를 사용하여 반응시켜 처리함으로써 표기 화합물의 조생성물(중간체 ij-02; 1.33 g)을 얻었다.
t-부틸 2-[4-(벤질옥시)부틸]-3-옥소테트라히드로피리다진-1-카르복실레이트(실시예 II-j01)의 합성(제조 방법 1-1a)
화합물 번호 II-a01의 합성법에 기재된 절차에 따라, 중간체 ia-02 대신에 ij-02(1.33 g)를 사용하여 반응시켜 처리함으로써 표기 화합물(화합물 번호 II-j01; 704 mg)을 얻었다. Mass(LCMS): 363(M++1), RT=4.76(LCMS 측정 조건: B법).
<실시예 II-j02>
1-벤질옥시-4-(6-옥소테트라히드로피리다진-1-일)부탄(실시예 II-j02)의 합성(제조 방법 1-1b)
화합물 번호 II-a02의 합성법에 기재된 절차에 따라, 화합물 번호 IIa-01 대신에 II-j01(704 mg)을 사용하여 반응시켜 처리함으로써 표기 화합물(화합물 번호 II-j02; 391 mg)을 얻었다. Mass(LCMS): 263(M++1), RT=3.22(LCMS 측정 조건: B법).
<실시예 II-k01>
2-[4-(브로모메틸)페닐]아세트산(중간체 ik-00)의 합성(제조 방법 1-1n)
국제 공개 제WO00/03980호 공보에 기재된 절차에 따라, m-톨릴아세트산 대신에 p-톨릴아세트산(10 g, TCI)을 사용하여 반응시켜 처리함으로써 표기 화합물(중간체 ik-00; 4.7 g)을 얻었다.
2-[4-(브로모메틸)페닐]아세트산 메틸(중간체 ik-01)의 합성(제조 방법 ia-1)
중간체 ia-01의 합성법에 기재된 절차에 따라, 4-(2-브로모에틸)벤조산 대신에 중간체 ik-00(4.7 g)을 사용하여 반응시켜 처리함으로써 표기 화합물(중간체 ik-01; 4.7 g)을 얻었다.
t-부틸 2-[4-(2-메톡시-2-옥소에틸)벤질]히드라진-1-카르복실레이트(중간체 ik-02)의 합성(제조 방법 ia-2)
중간체 ia-02의 합성법에 기재된 절차에 따라, 중간체 ia-01 대신에 중간체 ik-01(2.0 g)을 사용하여 반응시켜 처리함으로써 표기 화합물(중간체 ik-02; 611 mg)을 얻었다.
t-부틸 2-[4-(2-메톡시-2-옥소에틸)벤질]-3-옥소테트라히드로피리다진-1-카르복실레이트(화합물 번호 II-k01)의 합성(제조 방법 1-1a)
화합물 번호 II-a01의 합성법에 기재된 절차에 따라, 중간체 ia-02 대신에 ik-02(611 mg)를 사용하여 반응시켜 처리함으로써 표기 화합물(화합물 번호 II-k01; 219 mg)을 얻었다. Mass(LCMS): 363(M++1), RT=4.26(LCMS 측정 조건: B법).
<실시예 II-k02>
2-{4-[(6-옥소테트라히드로피리다진-1-일)메틸]페닐}아세트산 메틸(화합물 번호 II-k02)의 합성(제조 방법 1-1b)
화합물 번호 II-a02의 합성법에 기재된 절차에 따라, 화합물 번호 II-a01 대신에 II-k01(219 mg)을 사용하여 반응시켜 처리함으로써 표기 화합물(화합물 번호 II-k02; 152 mg)을 얻었다. Mass(LCMS): 263(M++1), RT=3.37.
<실시예 II-l01>
2-[3-(브로모메틸)페닐]아세트산 메틸(중간체 il-01)의 합성(제조 방법 ia-1)
중간체 ia-01의 합성법에 기재된 절차에 따라, 4-(2-브로모에틸)벤조산 대신에 국제 공개 제WO00/03980호 공보에 기재된 절차에 따라 합성한 2-[3-(브로모메틸)페닐]아세트산(500 mg)을 사용하여 반응시켜 처리함으로써 표기 화합물(중간체 il-01; 471 mg)을 얻었다.
t-부틸 2-[3-(2-메톡시-2-옥소에틸)벤질]히드라진-1-카르복실레이트(중간체 il-02)의 합성(제조 방법 ia-2)
중간체 ia-02의 합성법에 기재된 절차에 따라, 중간체 ia-01 대신에 중간체 il-01(471 mg)을 사용하여 반응시켜 처리함으로써 표기 화합물(중간체 il-02; 121 mg)을 얻었다.
t-부틸 2-[3-(2-메톡시-2-옥소에틸)벤질]-3-옥소테트라히드로피리다진-1-카르복실레이트(화합물 번호 II-l01)의 합성(제조 방법 1-1a)
화합물 번호 II-a01의 합성법에 기재된 절차에 따라, 중간체 ia-02 대신에 il-02(121 mg)를 사용하여 반응시켜 처리함으로써 표기 화합물(화합물 번호 II-l01; 58 mg)을 얻었다. Mass(LCMS): 363(M++1), RT=4.09(LCMS 측정 조건: B법).
<실시예 II-l02>
2-{3-[(6-옥소테트라히드로피리다진-1-일)메틸]페닐}아세트산 메틸(화합물 번호 II-l02)의 합성(제조 방법 1-1b)
화합물 번호 II-a02의 합성법에 기재된 절차에 따라, 화합물 번호 II-a01 대신에 II-l01(58 mg)을 사용하여 반응시켜 처리함으로써 표기 화합물(화합물 번호 II-l02; 33 mg)을 얻었다. Mass(LCMS): 263(M++1), RT=2.73(LCMS 측정 조건: B법). <실시예 II-m01>
3-p-톨릴아크릴산 에틸(중간체 im-00)의 합성(제조 방법 pb-1)
중간체 pb-1의 합성법에 기재된 절차에 따라, 1-인다논 대신에 p-톨루알데히드(3.0 g, ADL)를 사용하여 반응시켜 처리함으로써 표기 화합물(중간체 im-00; 4.8 g)을 얻었다.
3-[4-(브로모메틸)페닐]아크릴산 에틸(중간체 im-01)의 합성(제조 방법 1-1n)
국제 공개 제WO00/03980호 공보에 기재된 절차에 따라, m-톨릴아세트산 대신에 중간체 im-00(4.8 g)을 사용하여 반응시켜 처리함으로써 표기 화합물(중간체 im-01; 3.45 g)을 얻었다.
t-부틸 2-[4-(3-에톡시-3-옥소프로프-1-에닐)벤질]히드라진-1-카르복실레이트(중간체 im-02)의 합성(제조 방법 ia-2)
중간체 ia-02의 합성법에 기재된 절차에 따라, 중간체 ia-01 대신에 중간체 im-01(3.45 g)을 사용하여 반응시켜 처리함으로써 표기 화합물(중간체 im-02; 1.17 g)을 얻었다.
t-부틸 2-[4-(3-에톡시-3-옥소프로프-1-에닐)벤질]-3-옥소테트라히드로피리다진-1-카르복실레이트(실시예 II-m01)의 합성(제조 방법 1-1a)
화합물 번호 II-a01의 합성법에 기재된 절차에 따라, 중간체 ia-02 대신에 im-02(1.17 g)를 사용하여 반응시켜 처리함으로써 표기 화합물(화합물 번호 II-m01; 1.5 g)을 얻었다. Mass(LCMS): 389(M++1), RT=4.66(LCMS 측정 조건: B법).
<실시예 II-m02>
3-{4-[(6-옥소테트라히드로피리다진-1-일)메틸]페닐}아크릴산 에틸(실시예 II-m02)의 합성(제조 방법 1-1b)
화합물 번호 II-a02의 합성법에 기재된 절차에 따라, 화합물 번호 II-a01 대신에 II-m01(1.5 g)을 사용하여 반응시켜 처리함으로써 표기 화합물(화합물 번호 II-m02; 1.2 g)을 얻었다. Mass(LCMS): 289(M++1), RT=3.36(LCMS 측정 조건: B법). <실시예 II-o01>
3-m-톨릴아크릴산 에틸(중간체 io-00)의 합성(제조 방법 pb-1)
중간체 pb-1의 합성법에 기재된 절차에 따라, 1-인다논 대신에 m-톨루알데히드(3.0 g, ALD)를 사용하여 반응시켜 처리함으로써 표기 화합물(중간체 io-00; 4.8 g)을 얻었다.
3-[3-(브로모메틸)페닐]아크릴산 에틸(중간체 io-01)의 합성(제조 방법 1-1n)
국제 공개 제WO00/03980호 공보에 기재된 절차에 따라, m-톨릴아세트산 대신에 중간체 io-00(1.0 g)을 사용하여 반응시켜 처리함으로써 표기 화합물(중간체 io-01; 184 mg)을 얻었다.
t-부틸 2-[3-(3-에톡시-3-옥소프로프-1-에닐)벤질]히드라진-1-카르복실레이트(중간체 io-02)의 합성(제조 방법 ia-2)
중간체 ia-02의 합성법에 기재된 절차에 따라, 중간체 ia-01 대신에 중간체 io-01(184 mg)을 사용하여 반응시켜 처리함으로써 표기 화합물(중간체 io-02; 116 mg)을 얻었다.
t-부틸 2-[3-(3-에톡시-3-옥소프로프-1-에닐)벤질]-3-옥소테트라히드로피리다진-1-카르복실레이트(실시예 II-o01)의 합성(제조 방법 1-1a)
화합물 번호 II-a01의 합성법에 기재된 절차에 따라, 중간체 ia-02 대신에 io-02(116 mg)를 사용하여 반응시켜 처리함으로써 표기 화합물(화합물 번호 II-o01; 62 mg)을 얻었다. Mass(LCMS): 389(M++1), RT=4.93(LCMS 측정 조건: B법).
<실시예 II-o02>
3-{3-[(6-옥소테트라히드로피리다진-1-일)메틸]페닐}아크릴산 에틸(실시예 II-o02)의 합성(제조 방법 1-1b)
화합물 번호 II-a02의 합성법에 기재된 절차에 따라, 화합물 번호 II-a01 대신에 II-o01(62 mg)을 사용하여 반응시켜 처리함으로써 표기 화합물(화합물 번호 II-o02; 43 mg)을 얻었다. Mass(LCMS): 289(M++1), RT=3.84.
<실시예 ICO-E001>
2-{3-[(2-{3-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]부틸}-6-옥소테트라히드로피리다진-1-일)메틸]페닐옥시}아세트산 메틸(화합물 번호 ICO-E001)의 합성(제조 방법 1-1g)
화합물 번호 IAO-E005의 합성법에 기재된 절차에 따라, 3-메톡시페닐아세트산 대신에 3-(트리플루오로메틸)페닐아세트산(524 mg), 및 화합물 번호 II-a02 대신에 II-c02(143 mg)를 사용하여 반응시켜 처리함으로써 표기 화합물(화합물 번호 ICO-E001; 92 mg)을 얻었다. Mass(LCMS): 493(M++1), RT=4.33(LCMS 측정 조건: B법).
<실시예 ICH-E001>
2-{3-[(2-{3-히드록시-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]부틸}-6-옥소테트라히드로피리다진-1-일)메틸]페닐옥시}아세트산 메틸(화합물 번호 ICH-E001)의 합성(제조 방법 1-1d)
화합물 번호 IAH-E001의 합성법에 기재된 절차에 따라, 화합물 번호 IAO-E001 대신에 ICO-E001(92 mg)을 사용하여 반응시켜 처리함으로써 표기 화합물(화합물 번호 ICH-E001)을 얻었다. Mass(LCMS): 495(M++1), RT=4.26(LCMS 측정 조건: B법).
<실시예 ICH-H001>
2-{3-[(2-{3-히드록시-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]부틸}-6-옥소테트라히드로피리다진-1-일)메틸]페닐옥시}아세트산(화합물 번호 ICH-H001)의 합성(제조 방법 1-1e)
화합물 번호 IAH-H001의 합성법에 기재된 절차에 따라, 화합물 번호 IAH-E001 대신에 상기 실시예에서 얻어진 ICH-E001을 사용하여 반응시켜 처리함으로써 표기 화합물(화합물 번호 ICH-H001; 4 mg)을 얻었다. Mass(LCMS): 481(M++1), RT=4.26.
<실시예 IDO-E001>
3-[2-(2-{3-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]부틸}-6-옥소테트라히드로피리다진-1-일)에틸옥시]벤조산 메틸(화합물 번호 IDO-E001)의 합성(제조 방법 1-1g)
화합물 번호 IAO-E005의 합성법에 기재된 절차에 따라, 3-메톡시페닐아세트산 대신에 3-(트리플루오로메틸)페닐아세트산(1.1 g), 및 화합물 번호 II-a02 대신에 II-d02(300 mg)를 사용하여 반응시켜 처리함으로써 표기 화합물(화합물 번호 IDO-E001; 35 mg)을 얻었다. Mass(LCMS): 493(M++1), RT=4.60(LCMS 측정 조건: B법).
<실시예 IDH-E001>
3-[2-(2-{3-히드록시-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]부틸}-6-옥소테트라히드로피리다진-1-일)에틸옥시]벤조산 메틸(화합물 번호 IDH-E001)의 합성(제조 방법 1-1d)
화합물 번호 IAH-E001의 합성법에 기재된 절차에 따라, 화합물 번호 IAO-E001 대신에 IDO-E001(35 mg)을 사용하여 반응시켜 처리함으로써 표기 화합물(화합물 번호 IDH-E001)을 얻었다. Mass(LCMS): 495(M++1), RT=4.48(LCMS 측정 조건: B법).
<실시예 IDH-H001>
3-[2-(2-{3-히드록시-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]부틸}-6-옥소테트라히드로피리다진-1-일)에틸옥시]벤조산(화합물 번호 IDH-H001)의 합성(제조 방법 1-1e)
화합물 번호 IAH-H001의 합성법에 기재된 절차에 따라, 화합물 번호 IAH-E001 대신에 상기 실시예에서 얻어진 IDH-E001을 사용하여 반응시켜 처리함으로써 표기 화합물(화합물 번호 IDH-H001; 9 mg)을 얻었다. Mass(LCMS): 481(M++1), RT=4.27.
<실시예 IDO-E002 내지 IDH-H007>
화합물 번호 IDO-E002 내지 IDH-H007의 제조에 대해서는 하기 표 90에 나타내었다. 표 중의 기호의 의미에 대해서는 상술한 바와 동일하다.
「V」, 「RD1」, 「E」, 「W」는 하기 화학식
Figure 112007062246427-PCT00171
로 표시되는 화학식 (I-Exp-D)의 식 중의 치환기 및 관능기를 나타낸다.
「LCMS」는 액체 크로마토그래피 질량 분석 스펙트럼의 데이터를 나타내고, 「RTime」란에는 액체 크로마토그래피의 유지 시간을 기재하였다. 「Mass」란에는 매스스펙트럼의 데이터를 기재하였다. 「Method」란에는 상술한 액체 크로마토그래피 질량 분석 스펙트럼의 측정 조건을 나타내었다.
Figure 112007062246427-PCT00172
<실시예 IEO-E001>
4-[2-(2-{3-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]부틸}-6-옥소테트라히드로피리다진-1-일)에틸옥시]벤조산 메틸(화합물 번호 IEO-E001)의 합성(제조 방법 1-1g)
화합물 번호 IAO-E005의 합성법에 기재된 절차에 따라, 3-메톡시페닐아세트산 대신에 3-(트리플루오로메틸)페닐아세트산(1.1 g), 및 화합물 번호 II-a02 대신에 II-e02(300 mg)를 사용하여 반응시켜 처리함으로써 표기 화합물(화합물 번호 IEO-E001; 122 mg)을 얻었다. Mass(LCMS): 493(M++1), RT=4.49(LCMS 측정 조건: B법).
<실시예 IEH-E001>
4-[2-(2-{3-히드록시-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]부틸}-6-옥소테트라히드로피리다진-1-일)에틸옥시]벤조산 메틸(화합물 번호 IEH-E001)의 합성(제조 방법 1-1d)
화합물 번호 IAH-E001의 합성법에 기재된 절차에 따라, 화합물 번호 IAO-E001 대신에 IEO-E001(122 mg)을 사용하여 반응시켜 처리함으로써 표기 화합물(화합물 번호 IEH-E001)을 얻었다. Mass(LCMS): 495(M++1), RT=4.44(LCMS 측정 조건: B법).
<실시예 IEH-H001>
4-[2-(2-{3-히드록시-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]부틸}-6-옥소테트라히드로피리다진-1-일)에틸옥시]벤조산(화합물 번호 IEH-H001)의 합성(제조 방법 1-1e)
화합물 번호 IAH-H001의 합성법에 기재된 절차에 따라, 화합물 번호 IAH-E001 대신에 상기 실시예에서 얻어진 IEH-E001을 사용하여 반응시켜 처리함으로써 표기 화합물(화합물 번호 IEH-H001; 76 mg)을 얻었다. Mass(LCMS): 481(M++1), RT=4.18.
<실시예 IFO-E001>
3-[3-(2-{3-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]부틸}-6-옥소테트라히드로피리다진-1-일)프로필]벤조산 메틸(화합물 번호 IFO-E001)의 합성(제조 방법 1-1g)
화합물 번호 IAO-E005의 합성법에 기재된 절차에 따라, 3-메톡시페닐아세트산 대신에 3-(트리플루오로메틸)페닐아세트산(822 mg), 및 화합물 번호 II-a02 대신에 II-f02(234 mg)를 사용하여 반응시켜 처리함으로써 표기 화합물(화합물 번호 IFO-E001; 111 mg)을 얻었다. Mass(LCMS): 505(M++1), RT=5.08(LCMS 측정 조건: B법).
<실시예 IFH-E001>
3-[3-(2-{3-히드록시-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]부틸}-6-옥소테트라히드로피리다진-1-일)프로필]벤조산 메틸(화합물 번호 IFH-E001)의 합성(제조 방법 1-1d)
화합물 번호 IAH-E001의 합성법에 기재된 절차에 따라, 화합물 번호 IAO-E001 대신에 IFO-E001(111 mg)을 사용하여 반응시켜 처리함으로써 표기 화합물(화합물 번호 IFH-E001)을 얻었다. Mass(LCMS): 507(M++1), RT=4.98
<실시예 IFH-H001>
3-[3-(2-{3-히드록시-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]부틸}-6-옥소테트라히드로피리다진-1-일)프로필]벤조산(화합물 번호 IFH-H001)의 합성(제조 방법 1-1e)
화합물 번호 IAH-H001의 합성법에 기재된 절차에 따라, 화합물 번호 IAH-E001 대신에 상기 실시예에서 얻어진 IFH-E001을 사용하여 반응시켜 처리함으로써 표기 화합물(화합물 번호 IFH-H001; 92 mg)을 얻었다. Mass(LCMS): 479(M++1), RT=4.33.
<실시예 IGO-E001>
4-[3-(2-{3-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]부틸}-6-옥소테트라히드로피리다진-1-일)프로필]벤조산 메틸(화합물 번호 IGO-E001)의 합성(제조 방법 1-1g)
화합물 번호 IAO-E005의 합성법에 기재된 절차에 따라, 3-메톡시페닐아세트산 대신에 3-(트리플루오로메틸)페닐아세트산(822 mg), 및 화합물 번호 II-a02 대신에 II-g02(234 mg)를 사용하여 반응시켜 처리함으로써 표기 화합물(화합물 번호 IGO-E001; 211 mg)을 얻었다. Mass(LCMS): 505(M++1), RT=5.04.
<실시예 IGH-E001>
4-[3-(2-{3-히드록시-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]부틸}-6-옥소테트라히드로피리다진-1-일)프로필]벤조산 메틸(화합물 번호 IGH-E001)의 합성(제조 방법 1-1d)
화합물 번호 IAH-E001의 합성법에 기재된 절차에 따라, 화합물 번호 IAO-E001 대신에 IGO-E001(211 mg)을 사용하여 반응시켜 처리함으로써 표기 화합물(화합물 번호 IGH-E001)을 얻었다. Mass(LCMS): 507(M++1), RT=4.96
<실시예 IGH-H001>
4-[3-(2-{3-히드록시-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]부틸}-6-옥소테트라히드로피리다진-1-일)프로필]벤조산(화합물 번호 IGH-H001)의 합성(제조 방법 1-1e)
화합물 번호 IAH-H001의 합성법에 기재된 절차에 따라, 화합물 번호 IAH-E001 대신에 상기 실시예에서 얻어진 IGH-E001을 사용하여 반응시켜 처리함으로써 표기 화합물(화합물 번호 IGH-H001; 77 mg)을 얻었다. Mass(LCMS): 479(M++1), RT=4.25.
<실시예 IGO-E002 내지 IGH-H010>
화합물 번호 IGO-E002 내지 IGH-H010의 제조에 대해서는 하기 표 91, 표 92에 나타내었다. 표 중의 기호의 의미에 대해서는 상술한 바와 동일하다.
「V」, 「RD1」, 「E」, 「W」는 하기 화학식
Figure 112007062246427-PCT00173
로 표시되는 화학식 (I-Exp-G)의 식 중의 치환기 및 관능기를 나타낸다.
「LCMS」는 액체 크로마토그래피 질량 분석 스펙트럼의 데이터를 나타내고, 「RTime」란에는 액체 크로마토그래피의 유지 시간을 기재하였다. 「Mass」란에는 매스스펙트럼의 데이터를 기재하였다. 「Method」란에는 상술한 액체 크로마토그래피 질량 분석 스펙트럼의 측정 조건을 나타내었다.
Figure 112007062246427-PCT00174
Figure 112007062246427-PCT00175
<실시예 IHO-E001>
5-[3-(2-{3-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]부틸}-6-옥소테트라히드로피리다진-1-일)프로필]푸란-2-카르복실산 메틸(화합물 번호 IHO-E001)의 합성(제조 방법 1-1g)
화합물 번호 IAO-E005의 합성법에 기재된 절차에 따라, 3-메톡시페닐아세트산 대신에 3-(트리플루오로메틸)페닐아세트산(153 mg), 및 화합물 번호 II-a02 대신에 II-h02(40 mg)를 사용하여 반응시켜 처리함으로써 표기 화합물(화합물 번호 IHO-E001; 58 mg)을 얻었다. Mass(LCMS): 481(M++1), RT=4.57.
<실시예 IHH-E001>
5-[3-(2-{3-히드록시-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]부틸}-6-옥소테트라히드로피리다진-1-일)프로필]푸란-2-카르복실산 메틸(화합물 번호 IHH-E001)의 합성(제조 방법 1-1d)
화합물 번호 IAH-E001의 합성법에 기재된 절차에 따라, 화합물 번호 IAO-E001 대신에 IHO-E001(58 mg)을 사용하여 반응시켜 처리함으로써 표기 화합물(화합물 번호 IHH-E001)을 얻었다. Mass(LCMS): 483(M++1), RT=4.46.
<실시예 IHH-H001>
5-[3-(2-{3-히드록시-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]부틸}-6-옥소테트라히드로피리다진-1-일)프로필]푸란-2-카르복실산(화합물 번호 IHH-H001)의 합성(제조 방법 1-1e)
화합물 번호 IAH-H001의 합성법에 기재된 절차에 따라, 화합물 번호 IAH-E001 대신에 상기 실시예에서 얻어진 IHH-E001을 사용하여 반응시켜 처리함으로써 표기 화합물(화합물 번호 IHH-H001; 18 mg)을 얻었다. Mass(LCMS): 469(M++1), RT=4.07.
<실시예 IIO-E001>
2-(2-{2-[3-옥소-4-(3-트리플루오로메틸페닐)부틸]-6-옥소테트라히드로피리다진-1-일}에톡시)이소니코틴산 에틸(화합물 번호 IIO-E001)의 합성(제조 방법 1-1g)
화합물 번호 IAO-E005의 합성법에 기재된 절차에 따라, 3-메톡시페닐아세트산 대신에 3-(트리플루오로메틸)페닐아세트산(476 mg), 및 화합물 번호 II-a02 대신에 II-i02(56.4 mg)를 사용하여 반응시켜 처리함으로써 표기 화합물(화합물 번호 IIO-E001; 68.5 mg)을 얻었다. Mass(LCMS): 508(M++1), RT=4.16(LCMS 측정 조건: B법).
<실시예 IIH-E001>
2-(2-{2-[3-히드록시-4-(3-트리플루오로메틸페닐)부틸]-6-옥소테트라히드로피리다진-1-일}에톡시)이소니코틴산 에틸(화합물 번호 IIH-E001)의 합성(제조 방법 1-1d)
화합물 번호 IAH-E001의 합성법에 기재된 절차에 따라, 화합물 번호 IAO-E001 대신에 IIO-E001(68.5 mg)을 사용하여 반응시켜 처리함으로써 표기 화합물(화합물 번호 IIH-E001; 68.4 mg)을 얻었다. Mass(LCMS): 510(M++1), RT=3.92(LCMS 측정 조건: B법).
<실시예 IIH-H001>
2-(2-{2-[3-히드록시-4-(3-트리플루오로메틸페닐)부틸]-6-옥소테트라히드로피리다진-1-일}에톡시)이소니코틴산(화합물 번호 IIH-H001)의 합성(제조 방법 1-1e)
화합물 번호 IAH-H001의 합성법에 기재된 절차에 따라, 화합물 번호 IAH-E001 대신에 IIH-E001(68.4 mg)을 사용하여 반응시켜 처리함으로써 표기 화합물(화합물 번호 IIH-H001; 25.6 mg)을 얻었다. Mass(LCMS): 482(M++1), RT=3.64(LCMS 측정 조건: B법).
<실시예 IJO-E001>
2-[(4-{3-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]부틸}-6-옥소테트라히드로피리다진-1-일)부톡시]아세트산 메틸(실시예 IJO-E001)의 합성(제조 방법 1-1o)
3-트리플루오로메틸페닐아세트산(24.9 g, TCI)의 DCM(240 ㎖) 용액에 WSCㆍHCl(27.6 g, KOKUSAN), N,O-디메틸히드록실아민 염산염(24.1 g, ALD), 디메틸아미노피리딘(1.45 g, TCI), 및 DIEA(67.3 ㎖, WAKO)를 첨가하고, 실온에서 14 시간 교반하였다. 반응 혼합액에 아세트산 에틸을 첨가하고, 1 규정 염산수, 포화 식염수, 포화 중조수, 및 포화 식염수로 차례로 세정하여 건조한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 이 잔사 중 4.3 g의 무수 THF(36 ㎖) 용액에 질소 가스 분위기하에 -40 ℃로 냉각하여 비닐 마그네슘 브로마이드/THF 1M 용액(20.9 ㎖, ALD)을 적하한 후 실온까지 승온하고, 60 분간 더 교반하였다. 반응 혼합액을 포화 염화암모늄 수용액 및 포화 식염수로 차례로 세정하고, 에탄올로 교환하면서 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 화합물 번호 II-j02(381 mg)의 에탄올(20 ㎖) 용액에 TEA(0.41 ㎖)를 첨가하고, 이 잔사의 에탄올(1 ㎖) 용액을 약 반량 첨가하고, 1 시간 가열 환류하였다. 1 시간 후, 남은 반분을 첨가하여 1 시간 30 분 더 가열 환류하였다. 반응 용액을 방냉한 후, 상기 혼합 용액에 아세트산 에틸을 첨가하고, 1 규정 염산수, 포화 식염수, 포화 중조수, 및 포화 식염수로 차례로 세정하고, 감압하에 농축한 후, 잔사를 칼럼 크로마토그래피(Flash, n-헥산/아세트산 에틸=1:1부터)로 정제하여 커플링 생성물(466 mg)을 얻었다. Mass(LCMS): 477(M++1), RT=5.00(LCMS 측정 조건: B법).
상기 에탄올(5.5 ㎖) 용액에 10 ％ 팔라듐 탄소(15 mg, Merck)를 첨가하고, 수소 분위기하에 실온에서 13 시간 교반하였다. 반응 혼합액을 여과하고, 여과액의 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 잔사 중 336 mg의 THF(2.9 ㎖) 용액에 질소 가스 분위기하에 0 ℃로 냉각하여 칼륨 t-부톡시드(149 mg, TCI) 및 브로모아세트산 메틸(133 ㎕, WAKO)을 첨가하고, 실온까지 승온하여 20 분간 더 교반하였다. 반응 용액을 0 ℃로 냉각하여 아세트산 에틸 및 1 규정 염산을 첨가하고, 포화 중조수 및 포화 식염수로 차례로 세정하고, 감압하에 농축한 후, 잔사를 PTLC(클로로포름/메탄올 12:1로 3회 전개)로 정제하여 표기 화합물(화합물 번호 IJO-E001; 108 mg)을 얻었다. Mass(LCMS): 459(M++1), RT=3.74(LCMS 측정 조건: B법).
<실시예 IJH-E001>
2-[(4-{3-히드록시-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]부틸}-6-옥소테트라히드로피리다진-1-일)부톡시]아세트산 메틸(실시예 IJH-E001)의 합성(제조 방법 1-1d)
화합물 번호 IAH-E001의 합성법에 기재된 절차의 온도 조건, 0 ℃에서부터 실온을 -50 ℃에서부터 0 ℃로 변경하고, 이에 따라 화합물 번호 IAO-E001 대신에 IJO-E001의 혼합물(4 mg)을 사용하여 반응시켜 처리함으로써 표기 화합물의 조생성물(화합물 번호 IJH-E001)을 얻었다. Mass(LCMS): 461(M++1), RT=3.46(LCMS 측정 조건: B법).
<실시예 IJH-H001>
2-[(4-{3-히드록시-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]부틸}-6-옥소테트라히드로피리다진-1-일)부톡시]아세트산(실시예 IJH-E001)의 합성(제조 방법 1-1e)
화합물 번호 IAH-H001의 합성법에 기재된 절차에 따라, 화합물 번호 IAH-E001 대신에 화합물 번호 IJH-E001을 사용하여 반응시켜 처리함으로써 표기 화합물의 조생성물(화합물 번호 IJH-H001; 1.4 mg)을 얻었다. Mass(LCMS): 447(M++1), RT=3.04(LCMS 측정 조건: B법).
<실시예 IKO-E001>
2-{4-[(2-{3-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]부틸}-6-옥소테트라히드로피리다진-1-일)메틸]페닐}아세트산 메틸(화합물 번호 IKO-E001)의 합성(제조 방법 1-1g)
화합물 번호 IAO-E005의 합성법에 기재된 절차에 따라, 3-메톡시페닐아세트산 대신에 3-(트리플루오로메틸)페닐아세트산(590 mg), 및 화합물 번호 II-a02 대신에 II-k02(152 mg)를 사용하여 반응시켜 처리함으로써 표기 화합물(화합물 번호 IKO-E001; 195 mg)을 얻었다. Mass(LCMS): 477(M++1), RT=4.64.
<실시예 IKH-E001>
2-{4-[(2-{3-히드록시-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]부틸}-6-옥소테트라히드로피리다진-1-일)메틸]페닐}아세트산 메틸(화합물 번호 IKO-H001)의 합성(제조 방법 1-1d)
화합물 번호 IAH-E001의 합성법에 기재된 절차에 따라, 화합물 번호 IAO-E001 대신에 IKO-E001(195 mg)을 사용하여 반응시켜 처리함으로써 표기 화합물(화합물 번호 IKH-E001; 198 mg)을 얻었다. Mass(LCMS): 479(M++1), RT=4.49.
<실시예 IKO-H001>
2-{4-[(2-{3-히드록시-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]부틸}-6-옥소테트라히드로피리다진-1-일)메틸]페닐}아세트산(화합물 번호 IKO-H001)의 합성(제조 방법 1-1e)
화합물 번호 IAH-H001의 합성법에 기재된 절차에 따라, 화합물 번호 IAH-E001 대신에 상기 실시예에서 얻어진 IKH-E001(198 mg)을 사용하여 반응시켜 처리함으로써 표기 화합물(화합물 번호 IKH-H001; 180 mg)을 얻었다. Mass(LCMS): 465(M++1), RT=4.12.
<실시예 ILO-E001>
2-{3-[(2-{3-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]부틸}-6-옥소테트라히드로피리다진-1-일)메틸]페닐}아세트산 메틸(화합물 번호 ILO-E001)의 합성(제조 방법 1-1g)
화합물 번호 IAO-E005의 합성법에 기재된 절차에 따라, 3-메톡시페닐아세트산 대신에 3-(트리플루오로메틸)페닐아세트산(128 mg), 및 화합물 번호 II-a02 대신에 II-l02(33 mg)를 사용하여 반응시켜 처리함으로써 표기 화합물(화합물 번호 ILO-E001; 29 mg)을 얻었다. Mass(LCMS): 477(M++1), RT=4.48(LCMS 측정 조건: B법).
<실시예 ILH-E001>
2-{3-[(2-{3-히드록시-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]부틸}-6-옥소테트라히드로피리다진-1-일)메틸]페닐}아세트산 메틸(화합물 번호 ILO-H001)의 합성(제조 방법 1-1d)
화합물 번호 IAH-E001의 합성법에 기재된 절차에 따라, 화합물 번호 IAO-E001 대신에 ILO-E001(29 mg)을 사용하여 반응시켜 처리함으로써 표기 화합물(화합물 번호 ILH-E001; 30 mg)을 얻었다. Mass(LCMS): 479(M++1), RT=4.32(LCMS 측정 조건: B법).
<실시예 ILO-H001>
2-{3-[(2-{3-히드록시-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]부틸}-6-옥소테트라히드로피리다진-1-일)메틸]페닐}아세트산(화합물 번호 ILO-H001)의 합성(제조 방법 1-1 e)
화합물 번호 IAH-H001의 합성법에 기재된 절차에 따라, 화합물 번호 IAH-E001 대신에 상기 실시예에서 얻어진 ILH-E001(30 mg)을 사용하여 반응시켜 처리함으로써 표기 화합물(화합물 번호 ILH-H001; 24 mg)을 얻었다. Mass(LCMS): 465(M++1), RT=4.20.
<실시예 IMO-E001>
3-{4-[(2-{3-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]부틸}-6-옥소테트라히드로피리다진-1-일)메틸]페닐}아크릴산 에틸(실시예 IMO-E001)의 합성(제조 방법 1-1g)
화합물 번호 IAO-E005의 합성법에 기재된 절차에 따라, 3-메톡시페닐아세트산 대신에 3-(트리플루오로메틸)페닐아세트산(353 mg), 및 화합물 번호 II-a02 대신에 II-m02(100 mg)를 사용하여 반응시켜 처리함으로써 표기 화합물(화합물 번호 IMO-E001; 50 mg)을 얻었다. Mass(LCMS): 503(M++1), RT=4.79(LCMS 측정 조건: B법).
<실시예 IMH-E001>
3-{4-[(2-{3-히드록시-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]부틸}-6-옥소테트라히드로피리다진-1-일)메틸]페닐}아크릴산 에틸(실시예 IMH-E001)의 합성(제조 방법 1-1d)
화합물 번호 IAH-E001의 합성법에 기재된 절차에 따라, 화합물 번호 IAO-E001 대신에 IMO-E001(50 mg)을 사용하여 반응시켜 처리함으로써 표기 화합물(화합물 번호 IMH-E001; 41 mg)을 얻었다. Mass(LCMS): 505(M++1), RT=4.62(LCMS 측정 조건: B법).
<실시예 IMH-H001>
3-{4-[(2-{3-히드록시-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]부틸}-6-옥소테트라히드로피리다진-1-일)메틸]페닐}아크릴산(실시예 IMH-H001)의 합성(제조 방법 1-1e)
화합물 번호 IAH-H001의 합성법에 기재된 절차에 따라, 화합물 번호 IAH-E001 대신에 상기 실시예에서 얻어진 IMH-E001(20 mg)을 사용하여 반응시켜 처리함으로써 표기 화합물(화합물 번호 IMH-H001; 14 mg)을 얻었다. Mass(LCMS): 477(M++1), RT=4.17.
<실시예 INH-E001>
3-{4-[(2-{3-히드록시-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]부틸}-6-옥소테트라히드로피리다진-1-일)메틸]페닐}프로피온산 에틸(실시예 INH-E001)의 합성(제조 방법 pb-2)
중간체 pb-02의 합성법에 기재된 절차에 따라, 중간체 pb-01 대신에 상기 실시예에서 얻어진 IMH-E001(20 mg)을 사용하여 반응시켜 처리함으로써 표기 화합물(화합물 번호 INH-E001; 20 mg)을 얻었다. Mass(LCMS): 507(M++1), RT=4.66(LCMS 측정 조건: B법).
<실시예 INH-H001>
3-{4-[(2-{3-히드록시-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]부틸}-6-옥소테트라히드로피리다진-1-일)메틸]페닐}프로피온산(실시예 INH-H001)의 합성(제조 방법 1-1e)
화합물 번호 IAH-H001의 합성법에 기재된 절차에 따라, 화합물 번호 IAH-E001 대신에 상기 실시예에서 얻어진 INH-E001(20 mg)을 사용하여 반응시켜 처리함으로써 표기 화합물(화합물 번호 INH-H001; 12 mg)을 얻었다. Mass(LCMS): 479(M++1), RT=4.21.
<실시예 IOO-E001>
3-{3-[(2-{3-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]부틸}-6-옥소테트라히드로피리다진-1-일)메틸]페닐}아크릴산 에틸(실시예 IOO-E001)의 합성(제조 방법 1-1g)
화합물 번호 IAO-E005의 합성법에 기재된 절차에 따라, 3-메톡시페닐아세트산 대신에 3-(트리플루오로메틸)페닐아세트산(152 mg), 및 화합물 번호 II-a02 대신에 II-o02(43 mg)를 사용하여 반응시켜 처리함으로써 표기 화합물(화합물 번호 IOO-E001; 67 mg)을 얻었다. Mass(LCMS): 503(M++1), RT=4.98.
<실시예 IOH-E001>
3-{3-[(2-{3-히드록시-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]부틸}-6-옥소테트라히드로피리다진-1-일)메틸]페닐}아크릴산 에틸(실시예 IOH-E001)의 합성(제조 방법 1-1d)
화합물 번호 IAH-E001의 합성법에 기재된 절차에 따라, 화합물 번호 IAO-E001 대신에 IOO-E001(67 mg)을 사용하여 반응시켜 처리함으로써 표기 화합물(화합물 번호 IOH-E001; 64 mg)을 얻었다. Mass(LCMS): 505(M++1), RT=4.87.
<실시예 IOH-H001>
3-{3-[(2-{3-히드록시-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]부틸}-6-옥소테트라히드로피리다진-1-일)메틸]페닐}아크릴산(실시예 IOH-H001)의 합성(제조 방법 1-1e)
화합물 번호 IAH-H001의 합성법에 기재된 절차에 따라, 화합물 번호 IAH-E001 대신에 상기 실시예에서 얻어진 IOH-E001(32 mg)을 사용하여 반응시켜 처리함으로써 표기 화합물(화합물 번호 IOH-H001; 28 mg)을 얻었다. Mass(LCMS): 477(M++1), RT=4.22.
<실시예 IPH-E001>
3-{3-[(2-{3-히드록시-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]부틸}-6-옥소테트라히드로피리다진-1-일)메틸]페닐}프로피온산 에틸(실시예 IPH-E001)의 합성(제조 방법 pb-2)
중간체 pb-02의 합성법에 기재된 절차에 따라, 중간체 pb-01 대신에 상기 실시예에서 얻어진 IOH-E001(32 mg)을 사용하여 반응시켜 처리함으로써 표기 화합물(화합물 번호 IPH-E001; 32 mg)을 얻었다. Mass(LCMS): 507(M++1), RT=4.81.
<실시예 IPH-H001>
3-{3-[(2-{3-히드록시-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]부틸}-6-옥소테트라히드로피리다진-1-일)메틸]페닐}프로피온산(실시예 IPH-H001)의 합성(제조 방법 1-1e)
화합물 번호 IAH-H001의 합성법에 기재된 절차에 따라, 화합물 번호 IAH-E001 대신에 상기 실시예에서 얻어진 IPH-E001(32 mg)을 사용하여 반응시켜 처리함으로써 표기 화합물(화합물 번호 IPH-H001; 24 mg)을 얻었다. Mass(LCMS): 479(M++1), RT=4.26.
<실시예 IAH-H024a 및 IAH-H024b>
4-[2-(2-{4-[3-클로로페닐]-3-히드록시부틸}-6-옥소테트라히드로피리다진-1-일)에틸]벤조산의 광학 활성체(화합물 번호 IAH-H024a 및 화합물 번호 IAH-H024b)의 HPLC 분취(제조 방법 1-1f)
화합물 번호 IAH-H024(10.6 mg)를 에탄올 1.0 ㎖에 용해한 용액을 1회당 10 ㎕씩 사용하여 CHIRALCEL AS(4.6 mm×250 mm, 다이셀 가가꾸 고교사 제조) 칼럼을 이용한 HPLC에 의한 분취를 행하여 표기 화합물[화합물 번호 IAH-H024a; 0.9 mg(HPLC 유지 시간 22.32 분, 광학 순도 93.4 ee％), 및 화합물 번호 IAH-H024b; 1.3 mg(HPLC 유지 시간 24.63 분, 광학 순도 94.8 ee％)]을 얻었다. HPLC의 조건으로서는, 칼럼 온도는 40 ℃, 254 nm에서의 UV 흡수로 모니터, 용출 용매는 n-헥산[0.1 ％(v/v) TFA 함유]:에탄올[0.1 ％(v/v) TFA 함유]=80:20, 유속 0.5 ㎖/분으로 행하였다.
<실시예 ITH-E001>
4-[2-(2-{3-히드록시-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]부틸}-6-티옥소테트라히드로피리다진-1-일)에틸]벤조산 메틸(화합물 번호 ITH-E001)의 합성(제조 방법 1-1h)
화합물 번호 IAH-E001(23.9 mg)의 톨루엔(500 ㎕) 용액에 로손 시약[2,4-비스(4-메톡시페닐)-1,3-디티아-2,4-디포스페탄-2,4-디술피드](20.2 mg)을 첨가하고, 질소 가스 분위기하에 60 ℃에서 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 방냉하고 용매를 감압하에 증류 제거한 후, 잔사를 칼럼 크로마토그래피(Flash, 클로로포름:메탄올=100:1)로 정제하여 표기 화합물(ITH-E001; 24.8 mg)을 얻었다. Mass(LCMS): 495(M++1), RT=5.23(LCMS 측정 조건: B법)
<실시예 ITH-H001>
4-[2-(2-{3-히드록시-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]부틸}-6-티옥솔테트라히드로피리다진-1-일)에틸]벤조산(화합물 번호 ITH-H001)의 합성(제조 방법 1-1e)
화합물 번호 IAH-H001의 합성법에 기재된 절차에 따라, 화합물 번호 IAH-E001 대신에 ITH-E001(24.8 mg)을 사용하여 반응시켜 처리함으로써 표기 화합물(화합물 번호 ITH-H001; 8.5 mg)을 얻었다. Mass(LCMS): 481(M++1), RT=4.53(LCMS 측정 조건: B법).
이하에 제제예를 구체적으로 설명하지만, 이하의 예에 의해 한정되는 것은 아니다.
<제제예 1>
시험예 2에서 사용하는 피검 화합물을 각각 적절한 용매(20 내지 50 ％ PEG 400, 또는 15 ％ 시클로덱스트린 등)에 용해한 용해액을 제조하였다.
<시험예 1 래트 골수 세포에서의 골상 결절 형성 작용>
본 발명의 화합물의 골형성 촉진 작용을 조사하기 위해, 배양된 래트 골수 세포에 화합물을 작용시켜 형성된 골상 결절수를 계측하였다.
(1) 측정 방법
래트 골수 세포로서 다이닛본 세야꾸로부터 구입한 래트 골수 유래 간엽계 세포(KEM100)를 사용하였다. 액체 질소 중에서 보존된 세포를 37 ℃에서 융해한 후, 인산 완충 생리 식염수 중에 현탁하여 900 rpm으로 5 분간 원심하였다. 상청을 제거하고, 10 ％ 소 태아 혈청(GIBCO사 제조)을 포함하는 αMEM 배양액(GIBCO사 제조) 중에 세포를 재현탁하였다. 세포수를 계측한 후, 1×104 세포/cm2의 세포 밀도로 12 웰 플레이트(IWAKI사 제조)에 접종하고, 37 ℃, 5 ％ CO2 인큐베이터 중에서 배양하였다.
접종 익일부터 2 또는 3일마다 10 ％ 소 태아 혈청을 포함하는 αMEM 배양액으로 배지 교환하고, 세포가 컨플루언트에 도달할 때까지 증식시켰다. 화합물의 첨가는 세포가 컨플루언트에 도달한 익일부터 실시하였다. 화합물은 전부 디메틸술폭시드에 100 mM 농도로 용해하고, 10 ％ 소 태아 혈청, 5 mM-β 글리세로인산(Sigma사 제조), 50 ㎍/㎖-아스코르브산(와꼬 쥰야꾸제)을 포함하는 αMEM 배양액 중에 0.01 nM 내지 100 ㎛ 농도로 더 용해시켰다. 2 또는 3일마다 배지 교환을 행하고, 화합물 첨가 21 내지 28일 후에 세포를 인산 완충 포르말린 용액으로 고정하고, von Kossa 염색을 실시한 후에 검경으로 형성된 석회화 골상 결절수를 계측하였다.
(2) 측정 결과
피검 화합물(화합물 번호 IAH-H001)은 1 nM 내지 10 ㎛ 농도에서 골상 결절 형성 촉진 작용을 용량 의존적으로 나타내어, 골형성 촉진 작용을 갖는 것이 확인되었다. 또한, 피검 화합물은, 이 농도에서 세포 장해 작용은 나타내지 않았다.
<시험예 2 골다공증 모델 래트에서의 골량 증가 작용>
본 발명의 화합물의 골량 증가 작용을 조사하기 위해, 골다공증 모델 래트에 투여하여 골밀도 측정을 행하였다.
(1) 측정 방법
7주령의 웅성 SD-IGS 래트(닛본 찰스 리버사)에 에테르 마취하에 난소 적출술과 좌좌골 신경 절제술을 동시에 행하였다.
제제예 1에 준하여, 화합물은 각각 적절한 용매(20 내지 50 ％ PEG400, 15 ％ 시클로덱스트린 등)에 용해하고, 수술 후 즉시 적절한 투여량(0.1 mg/kg, 또는 1 mg/kg, 또는 10 mg/kg, 또는 10O mg/kg)을 경구 투여하였다. 화합물 투여는 이후 연일 1회 행하였다.
실험 개시 3주일 후에 래트를 안락사시켜 좌경골을 적출하고, 근육 등의 주위 조직을 제거한 후, 골염량 측정 장치 DCS-600EX(ALOKA사 제조)로 골밀도를 측정하였다.
(2) 측정 결과
의사 수술군에 대하여 수술 + 용매 투여군에서는 골밀도가 평균 15 ％ 저하하였다. 한편, 본 명세서에 기재한 목적 화합물 (I)의 대표적 화합물 투여군(실시예 화합물 번호 IAH-H001a, IAH-H010)에서는 모두 의사 수술군에 대하여 10 ％ 저하 내지 15 ％ 증가의 범위 내에서 골밀도를 유지 또는 증가시켰다. 이 결과로부터 본 발명 중의 화합물은 골질환의 예방제 및/또는 치료제로서 유용하다는 것이 확인되었다. 또한, 어느 화합물 투여군에서나 사망예는 관찰되지 않고, 또한 PGE2상 부작용도 관찰되지 않아, 본 발명의 화합물은 안전하게 투여할 수 있다는 것이 시사되었다.
<시험예 3 두개골 부분 결손 모델 래트에서의 골재생 촉진 작용>
본 발명의 화합물의 골재생 촉진 작용을 조사하기 위해, 두개골 부분 결손 모델 래트에 국소 투여하여 병리학적 평가를 행하였다.
(1) 측정 방법
화합물은 디메틸술폭시드 또는 에탄올에 용해한 후, 100 mg/㎖ 피브리노겐, 0.2 mg/㎖ 아프로티닌을 포함하는 인산 완충 생리 식염수 중에 더 용해시켜 피검액으로 하고, 빙냉 보존하였다.
8주령의 웅성 SD-IGS 래트(닛본 찰스 리버사)의 좌측 두정골 중앙부에, 넴부탈 마취하에 트레판 바(마이크로 세꼬 가부시끼가이샤 제조)로 4.0 mm의 구멍을 뚫어 부분 결손을 만들었다. 그 직후, 피검액 25 ㎕를 결손부에 적하하고, 여기에 100 NIH 단위/㎖ 트롬빈을 포함하는 5 mM 염화칼슘 수용액을 더 적하하여 겔상으로 고화시킨 후, 표피를 봉합하였다.
실험 개시 3주일 후에 래트를 안락사시켜, 우측 두정골 중앙부에 동일한 결손을 만든 후, 두개골을 적출하고, 주위 조직을 제거한 후에 연 X선 사진을 촬영하였다. 화상 해석 장치 Vidas(Zeiss)로 임계치 50으로 2치화하여, 전체 결손 영역(우측 결손 면적)에 대한 골재생 영역(좌측 결손부의 담영 영역의 면적)의 비율을 구하였다.
(2) 측정 결과
용매 투여군에서는 평균 15 ％ 증가의 골재생이 보였다. 한편, 본 명세서에 기재한 목적 화합물 (I)의 대표적 화합물 투여군(실시예 화합물 번호 IAH-H001a, IAH-H010, IAH-H057; 각 화합물 1 ㎍/개체)에서는 20 ％ 내지 60 ％ 증가의 범위 내에서 골재생을 촉진시켰다. 이 결과로부터 본 발명 중의 화합물은 외과적 의료 행위에 따른 골재생 촉진제로서 유용하다는 것이 확인되었다. 또한, 어느 화합물 투여군에서나 사망예는 관찰되지 않고, 또한 PGE2상 부작용도 관찰되지 않아, 본 발명의 화합물은 안전하게 투여할 수 있다는 것이 시사되었다.
<시험예 4 인간 간 마이크로솜 대사 안정성 시험>
약품의 혈중 지속성에 큰 영향을 미친다고 여겨지고 있는 간장에서의 피대사능을 평가하기 위해, 인간 간 마이크로솜을 이용한 본 발명의 화합물의 대사 안정성을 검토하였다.
(1) 측정 방법
피검 화합물을 버퍼(100 mM Tris-HCl 완충액(pH 7.4)) 중에 용해 희석하고, 인간 간 마이크로솜(5 mg/mL)과, NADPH 재생계로서 13.2 mM NADP:320 mM G6P:8 U/mL G6Pdase:240 mM 염화마그네슘:200 mM UDP-GA:6.6 mM β-NAD=1:1:1:1:2:2를 첨가하여 37 ℃에서 인큐베이션하였다. 20 분 후, 100 ％ 아세토니트릴로 반응을 정지시켜 LC/MS 또는 LC/MS/MS로 측정을 행하였다. 대사 안정성은 간 고유 클리어런스(CLint)치로 나타내었다.
(2) 측정 결과
본 명세서에 기재한 목적 화합물 (I)의 대표적 화합물의 전형적인 CLint치는 모두 30 mL/min/kg 이하의 수치를 나타내어, 인간 간장에서의 대사를 받지 않아 매우 안정한 화합물이라고 생각되었다.
<시험예 5 인간 EP4 수용체 발현 세포를 사용한 작동약 활성 측정>
본 발명의 화합물의 EP4 수용체 작동약 활성을 조사하기 위해, 인간 EP4 수용체를 안정 발현시킨 HEK293을 이용하여 cAMP 생산의 측정을 행하였다.
(1) 측정 방법
Refseq Database를 이용하여, Prostaglandin E Receptor를 검색한 결과, 인간 EP4(NM_000958) 수용체의 유전자 정보가 얻어졌다. 이들 서열 정보를 바탕으로 인간 cDNA를 주형으로 한 PCR법에 의해, 통상법에 따라 인간 EP4 수용체 유전자의 클로닝을 행하고, 인간 EP4 수용체를 안정 발현시킨 HEK293을 수립하였다. 본 세포를 96 웰 Poly-D-Lysine 코팅 플레이트에 2×104 세포/웰로 접종하고, 1 일간 배양하였다. 각 웰의 배지를 흡인 제거한 후, Dulbecco's Modified Eagle's Medium 80 ㎕를 첨가하여 37 ℃에서 15 분간 인큐베이션하였다. 그 후, PGE2 또는 시험 화합물(최종 농도의 5배 농도)이 들어간 분석 배지(100 mM HEPES, 1 mM IBMX를 포함하는 Dulbecco's Modified Eagle's Medium) 20 ㎕를 첨가하여 반응을 개시하고, 37 ℃에서 30 분간 반응시킨 후, 배지를 흡인 제거하고, cAMP Screen Kit(Applied Biosystems사 제조)에 포함되는 Assay/Lysis Buffer 100 ㎕를 첨가하여 반응을 정지시켰다. 그 후, 37 ℃에서 30 분간 인큐베이션시킨 것을 cAMP 정량용 샘플로 하였다. 이 샘플을 이용하여 cAMP Screen Kit에 기재되어 있는 방법에 준하여 샘플 중의 cAMP 양을 정량하였다.
(2) 측정 결과
이하에 실시예 화합물 번호로 나타낸 화합물은, 시험 화합물 농도 10 ㎛에서 cAMP의 상승이 확인되었다.
IAH-H001, IAH-H001a, IAH-H001b, IAH-E001, IAH-H002, IAH-H003, IAH-H004, IAH-H005, IAH-H006, IAH-H009, IAH-H010, IAH-H012, IAH-H013, IAH-H014, ICH-H001, IDH-H001, IEH-H001, IAH-H015, IAH-H016, IAH-H017, IAH-H018, IAH-H019, IAH-H020, IAH-H021, IAH-H022, IAH-H023, IAH-H024, IAH-H024a, IAH-H024b, IAH-H025, IAH-H026, IAH-H027, IAH-H028, IAH-H029, IAH-H030, IAH-H031, IAH-H032, IAH-H033, IAH-H034, IAH-H035, IAH-H036, IAH-H037, IAH-H038, IAH-H039, IAH-H040, IAH-H041, IFH-H001, IGH-H001, IAH-H042, IAH-H043, IAH-H044, IAH-H045, IAH-H046, IAH-H047, IAH-H048, IAH-H049, IAH-H050, IHH-H001, IAH-H051, IAH-H052, IAH-H053, IAH-H054, IAH-H055, IAH-H056, IAH-H060, IAH-H058, ITH-H001, IKH-H001, IOH-H001, IPH-H001, IGH-H002, IAH-H061, IDH-H006, ILH-H001, IAH-H063, IAH-H064, IGH-H003, IGH-H004, IGH-H005, IDH-H002, IDH-H003, IDH-H004, IDH-H005, IAH-H057, IGH-H006, IAH-H059, IGH-H007, IGH-H008, IGH-H009, IGH-H010, IDH-H007, IAH-H062, IAH-H065, IAH-H066, IAH-H067, IAH-H068.
<시험예 6 인간 EP 수용체 발현 세포를 사용한 수용체 결합 시험>
약품의 부작용에 큰 영향을 미친다고 여겨지고 있는 각 EP 수용체 서브타입에의 선택성을 평가하기 위해, 인간 EP1, 인간 EP2, 인간 EP3, 및 인간 EP4 수용체를 안정 발현시킨 HEK293에 대한 시험 화합물의 [3H]PGE2 결합 저해 활성의 측정을 행하였다.
(1) 측정 방법
Refseq Database를 이용하여 Prostaglandin E Receptor를 검색한 결과, 인간 EP1(NM_000955), 인간 EP2(NM_000956), 인간 EP3(NM_198719), 인간 EP4(NM_000958)의 각 수용체의 정보가 얻어졌다. 이들 서열 정보를 바탕으로 인간 cDNA를 주형으로 한 PCR법에 의해, 통상법에 따라 각 수용체 유전자의 클로닝을 행하였다. 우선, 상기 인간 EP4 수용체의 유전자를 이용하여 인간 EP4 수용체를 안정 발현시킨 HEK293을 수립하여 막 분획을 제조하였다. 이 막 분획을 시험 화합물 및 [3H]PGE2를 포함하는 반응액(200 ㎕/웰)과 함께 30 ℃에서 90 분간 인큐베이션하였다. 반응 후, 감압하에 흡인 여과하여 막 분획에 결합한 [3H]PGE2를 Unifilter Plate GF/C(Packard사 제조)에 포착하고, 결합 방사 활성을 액체 신틸레이터로 측정하였다.
Kd값은 Scatchard plot으로부터 구하였다. 비특이적 결합은 과잉량(10 μM) 비표지 PGE2의 존재하에서의 결합으로서 구하였다. 시험 화합물에 의한 [3H]PGE2 결합 저해 활성의 측정은, [3H]PGE2(1 nM) 및 시험 화합물을 각종 농도로 첨가하여 행하였다. 또한, 반응에는 모두 하기의 버퍼를 사용하였다.
버퍼: 10 mM MES/NaOH(pH 6.0), 10 mM MgCl2, 1 mM EDTA, 0.1 ％ BSA
각 화합물의 해리 상수 Ki는 하기 수학식에 의해 구하였다. 또한, [C]는 결합 저해 시험에 이용한 [3H]PGE2의 농도(본 시험에서는 1 nM)를 나타낸다.
Ki=IC50/(1+[C]/Kd)
또한, 인간 EP1, 인간 EP2, 및 인간 EP3 수용체를 각각 안정 발현시킨 HEK293을 수립하여 막 분획을 제조하였다. 각각의 막 분획을 이용하여 인간 EP1, 인간 EP2, 및 인간 EP3 수용체에 대한 시험 화합물의 Ki값을 상기 EP4의 방법과 동일하게 하여 구하였다. 인간 EP4에 대한 Ki값과, 인간 EP1, 인간 EP2, 인간 EP3의 각각에 대한 Ki값의 비율을 산출하였다. 즉, 상기 비율의 값이 클수록 인간 EP4 수용체에 선택적으로 결합하는 것을 나타낸다.
(2) 측정 결과
실시예 화합물 번호 IAH-H001a의 각 수용체 사이에서의 Ki의 비율은, 인간 EP1/인간 EP4에서 80000 이상, 인간 EP2/인간 EP4에서 15000, 인간 EP3/인간 EP4에서 45000 이상이었다. 따라서, 본 발명의 화합물은 EP4에 선택적으로 작용한다는 것이 증명되었다.
<시험예 7 덱스트란 황산 유도 마우스 염증성 장 질환 모델에서의 작용>
(1) 측정 방법
8주령 웅성 C57BL/6J 마우스에게 7 ％ 덱스트란 황산(이하, DSS라고 함) 용액을 음료수로서 10일간 자유롭게 섭취시켜 염증성 장 질환 모델을 제조하였다. DSS 섭취 개시로부터 10일에 걸쳐 실시예 화합물 번호 IAH-H001a, IAH-H010 및 IAH-H057을 각각 제제예 1에 준하여 적절한 용매(20 내지 50 ％ PEG400, 또는 15 ％ 시클로덱스트린 등)에 용해하고, 적절한 투여량(0.1 mg/kg, 1 mg/kg, 10 mg/kg, 또는 100 mg/kg)으로 10일간 연일 투여하였다(이하, 약품 투여군이라고 함). 또한, DSS를 섭취시킨 마우스에게 본 발명의 화합물을 용해하는 용매만을 투여하고(이하, 용매군이라고 함), 또한 DSS를 포함하지 않은 증류수를 음료수로서 자유롭게 섭취시킨 마우스에게 본 발명의 화합물을 용해하는 용매만을 연일 투여하였다(이하, 정상군이라고 함). n수는 각 군에서 10 마리로 하였다. 음료수 섭취 개시로부터 1일마다 체중 및 클리니컬 스코어를 측정하였다. 클리니컬 스코어는 설사 스코어(정상: 0, 연변: 2, 설사: 4) 및 혈변 스코어(정상: 0, 출혈: 2, 대출혈: 4)의 합계로 산출하였다. DSS 음료수 섭취 개시 후 10일째에 마우스를 도살하고, 대장의 장관 중량을 측정하였다.
(2) 측정 결과
실시예 화합물 번호 IAH-H001a, IAH-H010 및 IAH-H057의 화합물을 각각 투여한 약물 투여군은, 용매군에 대하여 유의하게 설사 스코어 및 혈변 스코어가 개선되고, 대장 중량의 감소를 억제하였다. 따라서, 본 발명의 화합물은 염증성 장 질환인 궤양성 대장염 또는 크론병의 예방 및/또는 치료를 위한 의약품으로서 유용하다는 것이 확인되었다.
<시험예 8 안압 강하 작용>
(1) 측정 방법
체중 5 내지 7.5 kg(5 내지 10세령)의 웅성 필리핀 원숭이를 실험에 이용하였다. 실시예 화합물 번호 IAH-H001a, IAH-H010, 및 IAH-H057을 각각 여러가지 농도로 화합물과 당량의 수산화나트륨을 포함하는 물 또는 생리 식염수에 용해하였다. 피검 화합물 투여 직전의 안압을 측정한 후, 각각의 시험 화합물을 포함하는 용액 50 ㎕를 점안하고, 점안 후 6 시간까지의 안압을 각각 경시적으로 측정하였다. 안압 측정은 케타민(5 내지 10 mg/kg, 근육내 투여) 마취하에서 공압 압평식 안압계를 이용하여 행하였다. 각 시험 화합물에서 3마리의 원숭이를 이용하여 점안 전의 안압과 점안 후의 안압을 비교하였다.
(2) 측정 결과
실시예 화합물 번호 IAH-H001a, IAH-H010 및 IAH-H057을 점안 투여한 안압은 각각 점안 전의 안압에 대하여 유의한 안압 강하 작용을 나타내었다. 따라서, 본 발명의 화합물은 녹내장의 예방 및/또는 치료를 위한 의약품으로서 유용하다는 것이 확인되었다.
본 발명의 화합물은 유리상 또는 그의 염 형태로 인간이나 동물에게 투여했을 경우, 강력한 골형성 촉진 작용을 갖고 있으며, 예를 들어 골다공증이나 골절 등의 골질환의 예방 및/또는 치료를 위한 의약이나, 외과적 의료 행위시에 골재생 을 촉진하기 위한 의약 등의 유효 성분으로서 유용하다. 또한, 본 발명의 화합물은 녹내장, 궤양성 대장염 등의 예방 및/또는 치료를 위한 의약 등의 유효 성분으로서 유용하다.

Claims (38)

  1. 하기 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 그의 염.
    <화학식 I>
    Figure 112007062246427-PCT00176
    [식 중, T는, (1) 산소 원자 또는 (2) 황 원자를 나타내고,
    V는, (1) C(RO5)(RO6), (2) 산소 원자, 또는 (3) 황 원자를 나타내고,
    RO1, RO2, RO3, RO4, RO5 및 RO6은, 각각 독립적으로 (1) 수소 원자 또는 (2) 탄소수 1 내지 4개의 알킬기를 나타내고,
    A는 A1 또는 A2를 나타내고,
    A1은, (1) 1 내지 2개의 탄소수 1 내지 4개의 알킬기로 치환될 수도 있는 탄소수 2 내지 8개의 직쇄 알킬렌기, (2) 1 내지 2개의 탄소수 1 내지 4개의 알킬기로 치환될 수도 있는 탄소수 2 내지 8개의 직쇄 알케닐렌기, 또는 (3) 1 내지 2개의 탄소수 1 내지 4개의 알킬기로 치환될 수도 있는 탄소수 2 내지 8개의 직쇄 알키닐렌기 중 어느 하나를 나타내고,
    A2는 -G1-G2-G3-기를 나타내고,
    G1은, (1) 1 내지 2개의 탄소수 1 내지 4개의 알킬기로 치환될 수도 있는 탄소수 1 내지 4개의 직쇄 알킬렌기, (2) 1 내지 2개의 탄소수 1 내지 4개의 알킬기로 치환될 수도 있는 탄소수 2 내지 4개의 직쇄 알케닐렌기, 또는 (3) 1 내지 2개의 탄소수 1 내지 4개의 알킬기로 치환될 수도 있는 탄소수 2 내지 4개의 직쇄 알키닐렌기 중 어느 하나를 나타내고,
    G2는, (1) -Ar1-기, (2) -Y-Ar1-기, (3) -Ar1-Y-기, 또는 (4) -Y-기 중 어느 하나를 나타내고, Y는, (1) -S-기, (2) -S(O)-기, (3) -S(O)2-기, (4) -O-기, 또는 (5) -N(RG1)-기 중 어느 하나를 나타내고,
    RG1은, (1) 수소 원자, (2) 탄소수 1 내지 4개의 알킬기, 또는 (3) 탄소수 2 내지 6개의 아실기 중 어느 하나를 나타내고,
    Ar1기는, (1) 탄소환 화합물의 잔기(ca1) 또는 (2) 헤테로환 화합물의 잔기(qa1)를 나타내고, Ar1기는 1개, 또는 동일 또는 상이한 2 내지 4개의 R1기로 치환될 수도 있고,
    R1기는, (1) 탄소수 1 내지 4개의 알킬기, (2) 탄소수 1 내지 4개의 알콕시기, 또는 (3) 할로겐 원자 중 어느 하나를 나타내고,
    G3은, (1) 단결합, (2) 1 내지 2개의 탄소수 1 내지 4개의 알킬기로 치환될 수도 있는 탄소수 1 내지 4개의 직쇄 알킬렌기, (3) 1 내지 2개의 탄소수 1 내지 4개의 알킬기로 치환될 수도 있는 탄소수 2 내지 4개의 직쇄 알케닐렌기, 또는 (4) 1 내지 2개의 탄소수 1 내지 4개의 알킬기로 치환될 수도 있는 탄소수 2 내지 4개의 직쇄 알키닐렌기 중 어느 하나를 나타내고(단, G2가 -Ar1-Y-기 또는 -Y-기를 나타낼 때, G3은 단결합 이외의 것을 나타냄),
    D는 D1 또는 D2를 나타내고,
    D1은, (1) -COORD1기, (2) 테트라졸-5-일기, 또는 (3) -C(O)N(RD2)SO2RD3기 중 어느 하나를 나타내고,
    RD1은, (1) 수소 원자, (2) 탄소수 1 내지 4개의 알킬기, (3) 페닐기, (4) 페닐기로 치환된 탄소수 1 내지 4개의 알킬기, 또는 (5) 비페닐기 중 어느 하나를 나타내고,
    RD2는, (1) 수소 원자 또는 (2) 탄소수 1 내지 4개의 알킬기를 나타내고,
    RD3은, (1) 탄소수 1 내지 4개의 알킬기 또는 (2) 페닐기를 나타내고,
    D2는, (1) -CH2ORD4기, (2) -ORD4기, (3) 포르밀기, (4) -C(O)NRD5RD6기, (5) -C(O)N(RD5)SO2RD7기, (6) -C(O)-Mm-OH기, (7) -O-Mm-H기, (8) -COORD8기, (9) -OC(O)- RD9기, (10) -COO-Z1-Z2-Z3기, 또는 (11) 하기 화학식의 치환기군
    Figure 112007062246427-PCT00177
    로 표시되는 기 D2a1, D2a2, D2a3, D2a4 및 D2a5(식 중의 화살표는 A기와의 결합을 나타냄)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나의 치환기를 나타내고,
    RD4는, (1) 수소 원자 또는 (2) 탄소수 1 내지 4개의 알킬기를 나타내고,
    RD5 및 RD6은, 각각 독립적으로 (1) 수소 원자, 또는 (2) 탄소수 1 내지 4개의 알킬기를 나타내거나, 또는 (3) RD5가 RD6과 연결되어 이들이 결합하는 질소 원자와 함께 단환식 포화 헤테로환(qb1)을 형성할 수도 있고,
    RD7은, 페닐기로 치환된 탄소수 1 내지 4개의 알킬기를 나타내고,
    RD8은, (1) 탄소수 1 내지 4개의 알킬기, 탄소수 1 내지 4개의 알콕시기, 및 할로겐 원자로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수도 있는 비페닐기로 치환된 탄소수 1 내지 4개의 알킬기, 또는 (2) 탄소수 1 내지 4개의 알킬기, 탄소수 1 내지 4개의 알콕시기, 및 할로겐 원자로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수도 있는 비페닐기를 나타내고,
    RD9는, (1) 페닐기 또는 (2) 탄소수 1 내지 4개의 알킬기를 나타내고,
    M은, 아미노기 및 카르복실기를 갖는 화합물로부터 상기 아미노기의 수소 원 자 및 상기 카르복실기의 수산기를 제거하고 얻어지는 2가의 기를 나타내고,
    m은 1 또는 2의 정수를 나타내고,
    Z1은, (1) 탄소수 1 내지 8개의 알킬렌기, (2) 탄소수 2 내지 8개의 알케닐렌기, 또는 (3) 탄소수 2 내지 8개의 알키닐렌기를 나타내고,
    Z2는, (1) -C(O)-기, (2) -OC(O)-기, (3) -COO-기, (4) -C(O)N(RZ1)-기, (5) -N(RZ2)C(O)-기, (6) -O-기, (7) -S-기, (8) -S(O)2-기, (9) -S(O)2N(RZ2)-기, (10) -N(RZ2)S(O)2-기, (11) -N(RZ3)-기, (12) -N(RZ4)C(O)N(RZ5)-기, (13) -N(RZ6)C(O)O-기, (14) -OC(O)N(RZ7)-기, 또는 (15) -OC(O)O-기 중 어느 하나를 나타내고,
    Z3은, (1) 수소 원자, (2) 탄소수 1 내지 4개의 알킬기, (3) 탄소수 2 내지 4개의 알케닐기, (4) 탄소수 2 내지 4개의 알키닐기, (5) 환 Z, 또는 (6) 탄소수 1 내지 4개의 알콕시기, 탄소수 1 내지 4개의 알킬티오기, -N(RZ8)(RZ9)기, 또는 환 Z로 치환된 탄소수 1 내지 4개의 알킬기 중 어느 하나를 나타내고,
    환 Z는, (1) 탄소환 화합물의 잔기(ca2) 또는 (2) 헤테로환 화합물의 잔기(qa2)를 나타내고,
    RZ1, RZ2, RZ3, RZ4, RZ5, RZ6, RZ7, RZ8 및 RZ9는 각각 독립적으로 수소 원자, 또는 탄소수 1 내지 4개의 알킬기를 나타내고,
    또한, RZ1과 Z3은 이들이 결합하고 있는 질소 원자와 함께 단환식 포화 헤테로환(qb2)을 형성할 수도 있고,
    X는, (1) 에틸렌기, (2) 트리메틸렌기, 또는 (3) -CH2CH=CH-기 중 어느 하나를 나타내고,
    E는, (1) -CH(OH)-기 또는 (2) -C(O)-기 중 어느 하나를 나타내고,
    W는, (1) 화학식 로 표시되는 기 Wa(식 중의 화살표는 E기와의 결합을 나타냄)를 나타내거나, 또는 (2) Ar2기를 나타내고,
    RW1 및 RW2는, 각각 독립적으로 (1) 수소 원자, (2) 탄소수 1 내지 4개의 알킬기, 또는 (3) 불소 원자 중 어느 하나를 나타내거나, 또는 (4) RW1이 RW2와 연결되어 이들이 결합하는 탄소 원자와 함께 3 내지 7원환의 포화 시클로알칸(cb)을 형성할 수도 있고,
    포화 시클로알칸(cb)은 1개, 또는 동일 또는 상이한 2 내지 4개의 탄소수 1 내지 4개의 알킬기로 치환될 수도 있고,
    U1은, (1) 단결합, (2) 탄소수 1 내지 4개의 알킬렌기, (3) 탄소수 2 내지 4개의 알케닐렌기, 또는 (4) 탄소수 2 내지 4개의 알키닐렌기를 나타내고,
    U2는, (1) 단결합, (2) 탄소수 1 내지 4개의 알킬렌기, (3) 탄소수 2 내지 4개의 알케닐렌기, (4) 탄소수 2 내지 4개의 알키닐렌기, (5) -O-기, (6) -S-기, (7) -S(O)-기, (8) -S(O)2-기, (9) -N(RU1)-기, (10) -C(O)-기, (11) -C(O)N(RU2)-기, (12) -N(RU2)C(O)-기, (13) -S(O)2N(RU2)-기, 또는 (14) -N(RU2)S(O)2-기를 나타내고,
    RU1은, (1) 수소 원자, (2) 탄소수 1 내지 4개의 알킬기, 또는 (3) 탄소수 2 내지 6개의 아실기 중 어느 하나를 나타내고,
    RU2는, (1) 수소 원자 또는 (2) 탄소수 1 내지 4개의 알킬기를 나타내고,
    U3은, (1) 탄소수 1 내지 4개의 알킬기, 할로겐 원자, 수산기, 탄소수 1 내지 4개의 알콕시기, 탄소수 1 내지 4개의 알킬티오기, 및 -N(RU3)(RU4)기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개, 또는 동일 또는 상이한 2 내지 4개의 치환기로 치환될 수도 있는 탄소수 1 내지 8개의 알킬기, (2) 탄소수 1 내지 4개의 알킬기, 할로겐 원자, 수산기, 탄소수 1 내지 4개의 알콕시기, 탄소수 1 내지 4개의 알킬티오기, 및 -N(RU3)(RU4)기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개, 또는 동일 또는 상이한 2 내지 4개의 치환기로 치환될 수도 있는 탄소수 2 내지 8개의 알케닐기, (3) 탄소수 1 내지 4개의 알킬기, 할로겐 원자, 수산기, 탄소수 1 내지 4개의 알킬티오기, 및 -N(RU3)(RU4)기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개, 또는 동일 또는 상이한 2 내지 4개의 치환기로 치환될 수도 있는 탄소수 2 내지 8개의 알키닐기, (4) Ar3기로 치환되어 있는 탄소수 1 내지 8개의 알킬기, 또는 (5) Ar3기 중 어느 하나를 나타내고,
    RU3 및 RU4는, 각각 독립적으로 (1) 수소 원자, 또는 (2) 탄소수 1 내지 4개의 알킬기를 나타내거나, (3) RU3이 RU4와 연결되어 이들이 결합하는 질소 원자와 함께 단환식 포화 헤테로환(qb3)을 형성할 수도 있고,
    Ar2기 및 Ar3기는, 각각 독립적으로 (1) 탄소환 화합물의 잔기(ca3) 또는 (2) 헤테로환 화합물의 잔기(qa3)를 나타내고,
    Ar2기 및 Ar3기는 1개, 또는 동일 또는 상이한 2 내지 4개의 R2로 치환될 수도 있고,
    R2는, (1) 탄소수 1 내지 4개의 알킬기, (2) 탄소수 1 내지 4개의 알콕시기, (3) 탄소수 1 내지 4개의 알킬티오기, (4) 할로겐 원자, (5) 수산기, (6) 니트로기, (7) -N(RA1)(RA2)기, (8) 탄소수 1 내지 4개의 알콕시기로 치환된 탄소수 1 내지 4개의 알킬기, (9) 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 내지 4개의 알킬기, (10) 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 내지 4개의 알콕시기로 치환된 탄소수 1 내지 4개의 알킬기, (11) -N(RA1)(RA2)기로 치환된 탄소수 1 내지 4개의 알킬기, (12) Ar4기, (13) -O-Ar4기, (14) Ar4기로 치환된 탄소수 1 내지 4개의 알킬기, (15) Ar4기로 치환된 탄소수 2 내지 4개의 알케닐기, (16) Ar4기로 치환된 탄소수 2 내지 4개의 알키닐기, (17) Ar4기로 치환된 탄소수 1 내지 4개의 알콕시기, (18) -O-Ar4기로 치환된 탄소수 1 내지 4개의 알킬기, (19) -COORA3기, (20) 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 내지 4개의 알콕시기, (21) 포르밀기, (22) 수산기로 치환된 탄소수 1 내지 4개의 알킬기, (23) 탄소수 2 내지 6개의 아실기, (24) 옥소기, 또는 (25) 티옥소기 중 어느 하나를 나타내고,
    RA1 및 RA2는, 각각 독립적으로 (1) 수소 원자, 또는 (2) 탄소수 1 내지 4개의 알킬기를 나타내거나, 또는 (3) RA1이 RA2와 연결되어 이들이 결합하는 질소 원자와 함께 단환식 포화 헤테로환(qb4)을 형성할 수도 있고,
    RA3은, (1) 수소 원자 또는 (2) 탄소수 1 내지 4개의 알킬기를 나타내고,
    Ar4기는, (1) 탄소환 화합물의 잔기(ca4) 또는 (2) 헤테로환 화합물의 잔기(qa4)를 나타내고,
    탄소환 화합물의 잔기 ca1, ca2, ca3 및 ca4는, 각각 독립적으로 완전 불포화, 또는 일부 또는 전부가 포화될 수도 있는 탄소수 3 내지 11개의 단환식 화합물의 잔기를 나타내거나, 또는 탄소수 8 내지 11개의 축합 이환식의 탄소환 화합물의 잔기를 나타내고,
    Ar4기는 1개, 또는 동일 또는 상이한 2 내지 4개의 R3으로 치환될 수도 있 고,
    R3은, (1) 탄소수 1 내지 4개의 알킬기, (2) 탄소수 2 내지 4개의 알케닐기, (3) 탄소수 2 내지 4개의 알키닐기, (4) 탄소수 1 내지 4개의 알콕시기, (5) 탄소수 1 내지 4개의 알콕시기로 치환된 탄소수 1 내지 4개의 알킬기, (6) 할로겐 원자, (7) 수산기, (8) 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 내지 4개의 알킬기, 또는 (9) 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 내지 4개의 알콕시기로 치환된 탄소수 1 내지 4개의 알킬기를 나타내고,
    헤테로환 화합물의 잔기 qa1, qa2, qa3 및 qa4는, 각각 독립적으로 완전 불포화, 또는 일부 또는 전부가 포화될 수도 있는 환 구성 원자수 3 내지 11개의 단환식 화합물의 잔기(상기 단환식 화합물은, 환 구성 원자로서 질소 원자, 산소 원자, 및 황 원자로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 헤테로 원자를 1개 이상 포함함)를 나타내거나, 또는 환 구성 원자수 7 내지 11개의 축합 이환식의 헤테로환 화합물(qa)의 잔기를 나타내고, 헤테로환 화합물(qa)은 환 구성 원자로서 질소 원자, 산소 원자, 및 황 원자로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 헤테로 원자를 1 내지 4개 포함하고,
    단환식 포화 헤테로환 화합물의 잔기 qb1, qb2, qb3 및 qb4는, 각각 독립적으로 5 내지 7원환의 질소 함유 단환식 포화 헤테로환 화합물(qb)의 잔기를 나타내고, 헤테로환 화합물(qb)은 질소 원자, 산소 원자, 및 황 원자로 이루어지는 군으로부터 선택되는 환 구성 헤테로 원자를 1개 더 포함할 수도 있고, 또한 1개, 또는 동일 또는 상이한 2 내지 4개의 탄소수 1 내지 4개의 알킬기로 치환될 수도 있음.]
  2. 제1항에 있어서, 하기 화학식 I-A로 표시되는 화합물 또는 그의 염.
    <화학식 I-A>
    Figure 112007062246427-PCT00179
    [식 중, T, A2, D1, X, E 및 W는 상기와 동일함.]
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 하기 화학식 I-A-1로 표시되는 화합물 또는 그의 염.
    <화학식 I-A-1>
    Figure 112007062246427-PCT00180
    [식 중, A2a는, (1) -G1a-Ar1-G3a-기, (2) -G1a-Y-Ar1-G3a-기, (3) -G1a-Ar1-Y-G3a-기, 또는 (4) -G1a-Y-G3a-기 중 어느 하나를 나타내고,
    G1a는 탄소수 1 내지 4개의 직쇄 알킬렌기를 나타내고,
    G3a는, (1) 단결합, (2) 탄소수 1 내지 4개의 직쇄 알킬렌기, 또는 (3) 탄소수 2 내지 4개의 직쇄 알케닐렌기 중 어느 하나를 나타내고,
    D1a는, (1) -COORD1기 또는 (2) 테트라졸-5-일기를 나타내고,
    W1은, (1) 화학식
    Figure 112007062246427-PCT00181
    로 표시되는 기 Wa1(식 중의 화살표는 E기와의 결합을 나타냄)을 나타내거나, 또는 (2) Ar2기를 나타내고,
    RW1a 및 RW2a는, 각각 독립적으로 (1) 수소 원자, (2) 탄소수 1 내지 4개의 알킬기, 또는 (3) 불소 원자이거나, 또는 (4) RW1a가 RW2a와 연결되어 이들이 결합하는 탄소 원자와 함께 3 내지 7원환의 포화 시클로알칸(cb)을 형성하는 치환기를 나타내고,
    U1a는, (1) 단결합 또는 (2) 탄소수 1 내지 4개의 알킬렌기를 나타내고,
    U2a는, (1) 단결합, (2) 탄소수 1 내지 4개의 알킬렌기, (3) -O-기, (4) -S-기, (5) -S(O)-기, (6) -S(O)2-기, 또는 (7) -N(RU1)-기 중 어느 하나를 나타내고,
    U3a는, (1) 탄소수 1 내지 4개의 알킬기, 할로겐 원자, 수산기, 탄소수 1 내지 4개의 알콕시기, 탄소수 1 내지 4개의 알킬티오기, 및 -N(RU3)(RU4)기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개, 또는 동일 또는 상이한 2 내지 4개의 치환기로 치환될 수도 있는 탄소수 1 내지 8개의 알킬기, (2) Ar3기로 치환되어 있는 탄소수 1 내지 8개의 알킬기, 또는 (3) Ar3기 중 어느 하나를 나타내고,
    T, Ar1, Y, RD1, Ar2, RU1, RU3, RU4 및 Ar3은 상기와 동일함.]
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 I-A-1a로 표시되는 화합물 또는 그의 염.
    <화학식 I-A-1a>
    Figure 112007062246427-PCT00182
    [식 중, A2b는, (1) -G1b-Ar1a-G3b-기, (2) -G1b-Ya-Ar1a-G3b-기, (3) -G1b-Ar1a-Ya-G3c-기, 또는 (4) -G1b-Ya-G3c-기 중 어느 하나를 나타내고,
    G1b는, (1) 메틸렌기, (2) 에틸렌기, 또는 (3) 트리메틸렌기 중 어느 하나를 나타내고,
    Ar1a기는, (1) 완전 불포화, 또는 일부 또는 전부가 포화될 수도 있는 탄소수 3 내지 7의 단환식 탄소환 화합물의 잔기(ca1m), 또는 (2) 환 구성 원자로서 질소 원자, 산소 원자, 및 황 원자로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는, 완전 불포화, 또는 일부 또는 전부가 포화될 수도 있는 환 구성 원자수 3 내지 7개의 단환식 헤테로환 화합물의 잔기(qa1m)를 나타내고,
    Ya는, (1) -O-기 또는 (2) -S-기를 나타내고,
    G3b는, (1) 단결합, (2) 메틸렌기, (3) 에틸렌기, 또는 (4) 에테닐렌기 중 어느 하나를 나타내고,
    G3c는, (1) 메틸렌기, (2) 에틸렌기, 또는 (3) 에테닐렌기 중 어느 하나를 나타내고,
    D1b는, -COORD1b기 또는 테트라졸-5-일기를 나타내고,
    RD1b는, (1) 수소 원자 또는 (2) 탄소수 1 내지 4개의 알킬기를 나타내고,
    W2는, (1) 화학식
    Figure 112007062246427-PCT00183
    로 표시되는 기 Wa2(식 중의 화살표는 인접하는 탄소 원자와의 결합을 나타냄)를 나타내거나, 또는 (2) Ar2a기를 나타내고,
    RW1b 및 RW2b는, 각각 독립적으로 (1) 수소 원자, 또는 (2) 메틸기를 나타내거나, 또는 (3) RW1b가 RW2b와 연결되어 이들이 결합하는 탄소 원자와 함께 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 또는 시클로헥산 중 어느 하나를 형성하는 치환기를 나타내고,
    U1b는, (1) 단결합, (2) 메틸렌기, (3) 에틸렌기, 또는 (4) 트리메틸렌기 중 어느 하나를 나타내고,
    U2b는, (1) 단결합, (2) 메틸렌기, (3) 에틸렌기, (4) 트리메틸렌기, (5) -O-기, (6) -S-기, 또는 (7) -N(RU1')- 중 어느 하나를 나타내고,
    RU1'는, (1) 수소 원자 또는 (2) 탄소수 1 내지 4개의 알킬기 중 어느 하나를 나타내고,
    Ar2a기 및 Ar3a기는 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로헥산, 시클로헵탄, 벤젠, 아줄렌, 나프탈렌, 디히드로나프탈렌, 테트라히드로나프탈렌, 아다만탄, 푸란, 티오펜, 피롤, 옥사졸, 이소옥사졸, 티아졸, 이소티아졸, 이미다졸, 피라졸, 트리아졸, 푸라잔, 옥사디아졸, 티아디아졸, 테트라졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 트리아진, 옥사진, 옥사디아진, 티아진, 티아디아진, 인돌린, 이소인돌린, 디히드로벤조푸란, 크로만, 4H-크로멘, 벤조푸란, 벤조[b]티오펜, 인단, 인돌, 이소인돌, 인돌리진, 1H-인다졸, 2H-인다졸, 1H-벤즈이미다졸, 1,3-디히드로벤즈이미다졸, 벤조옥사졸, 디히드로-3H-벤조옥사졸, 벤조[d]이소옥사졸, 벤조[c]이소옥사졸, 벤조티아졸, 디히드로-3H-벤조티아졸, 벤조[d]이소티아졸, 벤조[c]이소티아졸, 1H-벤조트리아졸, 벤조[1,2,5]티아디아졸, 퀴놀린, 디히드로-1H-퀴놀린, 이소퀴놀린, 디히드로-2H-이소퀴놀린, 신놀린, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 및 프탈라진으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 환상 화합물의 잔기를 나타내고,
    Ar2a기 및 Ar3a기는 1개, 또는 동일 또는 상이한 2 내지 4개의 R2a로 치환될 수도 있고,
    R2a는, (1) 탄소수 1 내지 4개의 알킬기, (2) 탄소수 1 내지 4개의 알콕시기, (3) 할로겐 원자, (4) 수산기, (5) -N(RA10)(RA20)기, (6) 탄소수 1 내지 4개의 알콕시기로 치환된 탄소수 1 내지 4개의 알킬기, (7) 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 내지 4개의 알킬기, (8) 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 내지 4개의 알콕시기로 치환된 탄소수 1 내지 4개의 알킬기, (9) 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 내지 4개의 알콕시기, (10) 수산기로 치환된 탄소수 1 내지 4개의 알킬기, (11) Ar4a기, (12) -O-Ar4a기, (13) Ar4a기로 치환된 탄소수 1 내지 4개의 알킬기, 또는 (14) -O-Ar4a기로 치환된 탄소수 1 내지 4개의 알킬기를 나타내고,
    RA10 및 RA20은, 각각 독립적으로 (1) 수소 원자, (2) 메틸기, 또는 (3) 에틸기를 나타내거나, 또는 (3) RA10이 RA20과 연결되어 이들이 결합하는 질소 원자와 함께 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 호모피페리딘, 호모피페라진, 또는 모르폴린 중 어느 하나를 형성하는 치환기를 나타내고,
    Ar4a기는 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로헥산, 시클로헵탄, 시클로펜텐, 시클로헥센, 시클로헵텐, 벤젠, 아지리딘, 아제티딘, 피롤리딘, 피롤린, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 트리아졸린, 트리아졸리딘, 피라졸린, 피라졸리딘, 피페리딘, 피페라진, 호모피페리딘, 호모피페라진, 아제핀, 디아제핀, 모르폴린, 티오모르폴린, 푸란, 티오펜, 피롤, 옥사졸, 이소옥사졸, 티아졸, 이소티아졸, 이미다졸, 피라졸, 트리아졸, 푸라잔, 옥사디아졸, 티아디아졸, 테트라졸, 피란, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 및 피라진으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 환상 화합물의 잔기를 나타내고,
    Ar4a기는 1개, 또는 동일 또는 상이한 2 내지 4개의 R3a로 치환될 수도 있고,
    R3a는, (1) 탄소수 1 내지 4개의 알킬기, (2) 탄소수 1 내지 4개의 알콕시기, (3) 할로겐 원자, (4) 수산기, (5) 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 내지 4개의 알킬기, 또는 (6) 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 내지 4개의 알콕시기 중 어느 하나를 나타냄.]
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 I-A-1b로 표시되는 화합물 또는 그의 염.
    <화학식 I-A-1b>
    Figure 112007062246427-PCT00184
    [식 중, A2c는, (1) -G1b-Ar1b-G3b-기, (2) -G1b-Ya-Ar1b-G3b-기, 또는 (3) -G1b-Ar1b-Ya-G3c-기 중 어느 하나를 나타내고,
    Ar1b기는 벤젠, 푸란, 티오펜, 피롤, 옥사졸, 이소옥사졸, 티아졸, 이소티아졸, 이미다졸, 피라졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 및 피라진으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 환상 화합물의 잔기를 나타내고,
    W3은, (1) 화학식
    Figure 112007062246427-PCT00185
    로 표시되는 기 Wa3(식 중의 화살표는 인접하는 탄소 원자와의 결합을 나타냄)을 나타내거나, 또는 (2) Ar2b기를 나타내고,
    RW1c 및 RW2c는, 각각 독립적으로 (1) 수소 원자, 또는 (2) 메틸기를 나타내거나, 또는 (3) RW1c가 RW2c와 연결되어 이들이 결합하는 탄소 원자와 함께 시클로프로판을 형성하는 치환기를 나타내고,
    U1c는, (1) 단결합, (2) 메틸렌기, 또는 (3) 에틸렌기 중 어느 하나를 나타내고,
    U2c는, (1) 단결합, (2) 메틸렌기, (3) 에틸렌기, (4) -O-기, 또는 (5) -S-기 중 어느 하나를 나타내고,
    Ar2b기 및 Ar3b기는 벤젠, 나프탈렌, 푸란, 티오펜, 옥사졸, 이소옥사졸, 티아졸, 이소티아졸, 이미다졸, 피라졸, 트리아졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 벤조푸란, 벤조[b]티오펜, 인단, 인돌, 1H-인다졸, 1H-벤즈이미다졸, 벤조옥사졸, 벤조[d]이소옥사졸, 벤조[c]이소옥사졸, 벤조티아졸, 벤조[d]이소티아졸, 벤 조[c]이소티아졸, 1H-벤조트리아졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 신놀린, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 및 프탈라진으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 환상 화합물의 잔기를 나타내고,
    Ar2b기 및 Ar3b기는 1개, 또는 동일 또는 상이한 2 내지 4개의 R2b로 치환될 수도 있고,
    R2b는, (1) 탄소수 1 내지 4개의 알킬기, (2) 탄소수 1 내지 4개의 알콕시기, (3) 할로겐 원자, (4) 탄소수 1 내지 4개의 알콕시기로 치환된 탄소수 1 내지 4개의 알킬기, (5) 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 내지 4개의 알킬기, (6) 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 내지 4개의 알콕시기, (7) 수산기로 치환된 탄소수 1 내지 4개의 알킬기, (8) Ar4b기, (9) -O-Ar4b기, (10) Ar4b기로 치환된 탄소수 1 내지 4개의 알킬기, 또는 (11) -O-Arb기로 치환된 탄소수 1 내지 4개의 알킬기 중 어느 하나를 나타내고,
    Ar4b기는 벤젠, 푸란, 티오펜, 피롤, 옥사졸, 이소옥사졸, 티아졸, 이소티아졸, 이미다졸, 피라졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 및 피라진으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 환상 화합물의 잔기를 나타내고,
    Ar4b기는 1개, 또는 동일 또는 상이한 2 내지 4개의 R3a로 치환될 수도 있고,
    G1b, G3b, G3c, Ya 및 R3a는 상기와 동일함.]
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 I-A-1b1로 표시되는 화합물 또는 그의 염.
    <화학식 I-A-1b1>
    Figure 112007062246427-PCT00186
    [식 중, A2d는, (1) -G1b-Ar1c-G3b-기, (2) -G1b-Ya-Ar1c-G3b-기, 또는 (3) -G1b-Ar1c-Ya-G3c-기 중 어느 하나를 나타내고,
    Ar1c기는 하기 화학식
    Figure 112007062246427-PCT00187
    로 표시되는 치환기군(화살표는 인접한 원자와의 결합을 나타내고, 결합 부위는 환 구성 원자의 결합 가능한 위치라면 어느 것이라도 좋음)으로부터 선택되는 환상 화합물의 잔기를 나타내고,
    Ar3c기는 벤젠, 나프탈렌, 푸란, 티오펜, 피리딘, 벤조푸란, 벤조[b]티오펜, 인단, 인돌, 1H-인다졸, 1H-벤즈이미다졸, 벤조옥사졸, 벤조티아졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 신놀린, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 및 프탈라진으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 환상 화합물의 잔기를 나타내고,
    Ar3c기는 1개, 또는 동일 또는 상이한 2 내지 4개의 R2c로 치환될 수도 있고,
    R2c는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, t-부틸기, 메톡시기, 에톡시기, 프로필옥시기, 이소프로필옥시기, 부톡시기, 이소부틸옥시기, t-부틸옥시기, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자, 메톡시메틸기, 메톡시에틸기, 트리플루오로메틸기, 디클로로에틸기, 또는 히드록시에틸기 중 어느 하나를 나타내거나, 또는 Ar4c기 또는 -O-Ar4c기 중 어느 하나를 나타내고,
    Ar4c기는 1개, 또는 동일 또는 상이한 2 내지 4개의 R3b로 치환될 수도 있는 페닐기를 나타내고,
    R3b는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, t-부틸기, 메톡시기, 에톡시기, 프로필옥시기, 이소프로필옥시기, 부톡시기, 이소부틸옥시기, t-부틸옥시기, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자, 수산기, 트리플루오로메틸기, 디클로로에틸기, 또는 트리플루오로메틸옥시기 중 어느 하나를 나타내고,
    G1b, G3b, G3c, Ya, RD1b, U1c, U2c, RW1c 및 RW2c는 상기와 동일함.]
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 I-A-1b2로 표시되는 화합물 또는 그의 염.
    <화학식 I-A-1b2>
    Figure 112007062246427-PCT00188
    [식 중, Ar2c기는 벤젠, 나프탈렌, 푸란, 티오펜, 피리딘, 벤조푸란, 벤조[b]티오펜, 인단, 인돌, 1H-인다졸, 1H-벤즈이미다졸, 벤조옥사졸, 벤조티아졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 신놀린, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 및 프탈라진으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 환상 화합물의 잔기를 나타내고,
    Ar2c기는 1개, 또는 동일 또는 상이한 2 내지 4개의 R2c로 치환될 수도 있고,
    A2d, RD1b 및 R2c는 상기와 동일함.]
  8. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 I-A-1b3으로 표시되는 화합물 또는 그의 염.
    <화학식 I-A-1b3>
    Figure 112007062246427-PCT00189
    [식 중, A2e는, (1) -G1b-Ar1d-G3b-기, (2) -G1b-Ya-Ar1d-G3b-기, 또는 (3) -G1b-Ar1d-Ya-G3c-기 중 어느 하나를 나타내고,
    Ar1d기는 하기 화학식
    Figure 112007062246427-PCT00190
    로 표시되는 치환기군(화살표는 인접한 원자와의 결합을 나타내고, 결합 부위는 환 구성 원자의 결합 가능한 위치라면 어느 것이라도 좋음)으로부터 선택되는 환상 화합물의 잔기를 나타내고,
    G1b, G3b, G3c, Ya, RD1b, U1c, U2c, Ar3c, Ar4c, RW1c 및 RW2c는 상기와 동일함.]
  9. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 I-A-1b4로 표시되는 화합물 또는 그의 염.
    <화학식 I-A-1b4>
    Figure 112007062246427-PCT00191
    [식 중, A2e, Ar2c, RD1b 및 R2c는 상기와 동일함.]
  10. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 Ia-6으로 표시되는 화합물 또는 그의 염.
    <화학식 Ia-6>
    Figure 112007062246427-PCT00192
    [식 중, RD1b 및 W2는 상기와 동일함.]
  11. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 Ia-8로 표시되는 화합물 또는 그의 염.
    <화학식 Ia-8>
    Figure 112007062246427-PCT00193
    [식 중, RD1b 및 W2는 상기와 동일함.]
  12. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 Ia-10으로 표시되는 화합물 또는 그의 염.
    <화학식 Ia-10>
    Figure 112007062246427-PCT00194
    [식 중, RD1b 및 W2는 상기와 동일함.]
  13. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 Ia-16으로 표시되는 화합물 또는 그의 염.
    <화학식 Ia-16>
    Figure 112007062246427-PCT00195
    [식 중, RD1b 및 W2는 상기와 동일함.]
  14. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 Ia1-1로 표시되는 화합물 또는 그의 염.
    <화학식 Ia1-1>
    Figure 112007062246427-PCT00196
    [식 중, RD1b 및 W3은 상기와 동일함.]
  15. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 Ia1-2로 표시되는 화합물 또는 그의 염.
    <화학식 Ia1-2>
    Figure 112007062246427-PCT00197
    [식 중, RD1b 및 W3은 상기와 동일함.]
  16. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 Ia1-7로 표시되는 화합물 또는 그의 염.
    <화학식 Ia1-7>
    Figure 112007062246427-PCT00198
    [식 중, RD1b 및 W3은 상기와 동일함.]
  17. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 Ia2-1로 표시되는 화합물 또는 그의 염.
    <화학식 Ia2-1>
    Figure 112007062246427-PCT00199
    [식 중, RD1b, RW1c, RW2c 및 Ar3c는 상기와 동일함.]
  18. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 Ia2-2로 표시되는 화합물 또는 그의 염.
    <화학식 Ia2-2>
    Figure 112007062246427-PCT00200
    [식 중, RD1b, RW1c, RW2c 및 Ar3c는 상기와 동일함.]
  19. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 Ia2-3으로 표시되는 화합물 또는 그의 염.
    <화학식 Ia2-3>
    Figure 112007062246427-PCT00201
    [식 중, RD1b, RW1c, RW2c 및 Ar3c는 상기와 동일함.]
  20. 제1항에 있어서, 하기 화학식 I-E로 표시되는 화합물 또는 그의 염.
    <화학식 I-E>
    Figure 112007062246427-PCT00202
    [식 중, T, A2, D1, X, E 및 W는 상기와 동일함.]
  21. 제1항 또는 제20항에 있어서, 하기 화학식 Ie-1로 표시되는 화합물 또는 그의 염.
    <화학식 Ie-1>
    Figure 112007062246427-PCT00203
    [식 중, RD1b 및 W2는 상기와 동일함.]
  22. 제1항, 제20항 및 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 Ie1-1로 표시되는 화합물 또는 그의 염.
    <화학식 Ie1-1>
    Figure 112007062246427-PCT00204
    [식 중, RD1b 및 W3은 상기와 동일함.]
  23. 제1항 및 제20항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 Ie2-1로 표시되는 화합물 또는 그의 염.
    <화학식 Ie2-1>
    Figure 112007062246427-PCT00205
    [식 중, RD1b, RW1c, RW2c 및 Ar3c는 상기와 동일함.]
  24. 제1항에 있어서, 하기 화학식 I-F로 표시되는 화합물 또는 그의 염.
    <화학식 I-F>
    Figure 112007062246427-PCT00206
    [식 중, T, A2, D1, X, E 및 W는 상기와 동일함.]
  25. 제1항에 있어서, 하기 화학식 Iae1로 표시되는 화합물 또는 그의 염.
    <화학식 Iae1>
    Figure 112007062246427-PCT00207
    [식 중, V2는 (1) 메틸렌기 또는 (2) 산소 원자를 나타내고,
    Y''는, (1) 단결합, (2) 메틸렌기, (3) 산소 원자, 또는 (4) 황 원자를 나타내고,
    J는, (1) 산소 원자 또는 (2) 황 원자를 나타내고,
    RD1b 및 W3은 상기와 동일함.]
  26. 제1항에 있어서, 하기 화학식 Iae2로 표시되는 화합물 또는 그의 염.
    <화학식 Iae2>
    Figure 112007062246427-PCT00208
    [식 중, V2, Y'', J, RD1b, RW1c, RW2c 및 Ar3c는 상기와 동일함.]
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 약학상 허용되는 그 의 염을 유효 성분으로서 포함하는 의약.
  28. 제27항에 있어서, 골형성 촉진제인 의약.
  29. 제27항에 있어서, 골질환의 예방 및/또는 치료를 위해 사용하는 의약.
  30. 제29항에 있어서, 골질환이 원발성 골다공증 및/또는 속발성 골다공증인 의약.
  31. 제27항에 있어서, 골질환이 골절 및/또는 재골절인 의약.
  32. 제27항에 있어서, 골질환이 골연화증, 선유성 골염, 무형성골, 투석성 골증, 종양에 기인하는 골량 감소증, 약제 투여에 기인하는 골량 감소증, 염증에 기인하는 골량 감소증 또는 관절염, 치주병, 암골 전이, 고칼슘혈증, 골페제트병, 경직성 척추염, 치조골 결손, 하악골 결손, 소아기 돌발성 골결손, 만성 관절 류마티스, 변형성 관절증, 또는 관절 조직의 파괴인 의약.
  33. 제27항에 있어서, 외과적 의료 행위시의 골재생 촉진을 위해 사용하는 의약.
  34. 제33항에 있어서, 외과적 의료 행위가 골수복술 및/또는 골재건술인 의약.
  35. 제33항에 있어서, 외과적 의료 행위가 관절 치환술, 척주관 수복술(척추 융합술, 척주관 고정술, 또는 척주 후방 고정술(PLIF)), 척주관 확대술, 골절제술, 골연장술, 치과 재건술, 두개 결손 보충술, 두개 형성술, 골성 지지에 의한 장골 스페이서 고정술, 이종간 골이식술, 동종간 골이식술, 자가 골이식술, 골이식 대체 요법, 원발성 악성 종양 또는 골전이소의 외과 적출 후의 골수복술 또는 골재건술인 의약.
  36. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 약학상 허용되는 그의 염을 유효 성분으로서 포함하는 EP4 작동약.
  37. 제36항에 기재된 EP4 작동약을 포함하는, 녹내장 또는 궤양성 대장염의 예방 및/또는 치료를 위한 의약.
  38. 하기 화학식 II로 표시되는 화합물 또는 그의 염.
    <화학식 II>
    Figure 112007062246427-PCT00209
    [식 중, D'는 상기 D와 동일하거나, 또는 D가 카르복실기를 나타내는 경우에 는 그 카르복실기는 Rp1기로 보호될 수도 있고, D가 수산기를 포함하는 경우에는 그 수산기는 Rp2기로 보호될 수도 있고, 또는 D가 포르밀기를 포함하는 경우에는 그 포르밀기는 Rp3기로 보호될 수도 있고, Q는 수소 원자를 나타내거나, 또는 아미노기의 보호기 Rp4를 나타내고, T, V 및 A는 상기와 동일함.]
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20200073265A (ko) * 2017-12-25 2020-06-23 아사히 가세이 파마 가부시키가이샤 함질소 6원환 화합물

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2032701B1 (en) 2006-06-23 2013-11-27 Alethia Biotherapeutics Inc. Polynucleotides and polypeptides involved in cancer
EP2147672A4 (en) 2007-05-08 2011-11-02 Nat University Corp Hamamatsu University School Of Medicine CYTOTOXIC T CELL ACTIVATOR WITH AN EP4 AGONIST
TW200911245A (en) 2007-06-07 2009-03-16 Astellas Pharma Inc Pyridone derivatives
JPWO2009154190A1 (ja) 2008-06-17 2011-12-01 アステラス製薬株式会社 ピリドン化合物
AU2009321508B2 (en) 2008-11-03 2015-03-12 Adc Therapeutics Sa Antibodies that specifically block the biological activity of a tumor antigen
EP2488168A1 (en) 2009-10-14 2012-08-22 Gemmus Pharma Inc. Combination therapy treatment for viral infections
CN103492418B (zh) 2011-03-31 2016-06-29 阿莱斯亚生物疗法股份有限公司 针对肾相关抗原1的抗体及其抗原结合片段
BR112014016723A2 (pt) 2012-01-09 2018-07-24 Alethia Biotherapeutics Inc. método para o tratamento de câncer de mama
AU2014305843B2 (en) 2013-08-09 2019-08-29 Ardelyx, Inc. Compounds and methods for inhibiting phosphate transport
EP3965792A4 (en) 2019-05-09 2023-01-18 The Feinstein Institutes for Medical Research HMGB1 ANTAGONIST
CA3139104A1 (en) * 2019-05-09 2020-11-12 The Feinstein Institutes For Medical Research Thiosemicarbazates and uses thereof
US11883461B2 (en) 2019-05-09 2024-01-30 The Feinstein Institutes For Medical Research HMGB1 antagonist treatment of severe sepsis
US20200368223A1 (en) 2019-05-21 2020-11-26 Ardelyx, Inc. Methods for inhibiting phosphate transport

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4970210A (en) * 1987-07-17 1990-11-13 Abbott Laboratories Triazinone lipoxygenase compounds
WO2002024647A1 (fr) * 2000-09-21 2002-03-28 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Agonistes du recepteur de l'ep4 comprenant comme principe actif des derives de la 8-azaprostaglandine
DE60130675T2 (de) * 2000-11-27 2008-01-24 Pfizer Products Inc., Groton Selektive agonisten des ep4 rezeptors für die behandlung von osteoporose
EP1408961B1 (en) * 2001-07-16 2007-07-11 F. Hoffmann-La Roche Ag 2 pyrrolidone derivatives as prostanoid agonists
AU2002340282B2 (en) * 2001-10-23 2007-08-09 Merck Serono Sa Pyrazolidinone compounds as ligands of the prostaglandin EP2 and/or EP4 receptors
US7053085B2 (en) * 2003-03-26 2006-05-30 Merck & Co. Inc. EP4 receptor agonist, compositions and methods thereof
JP2006515015A (ja) * 2003-01-10 2006-05-18 エフ．ホフマン−ラ　ロシュ　アーゲー プロスタグランジンアゴニストとしての２−ピペリドン誘導体
US6747037B1 (en) * 2003-06-06 2004-06-08 Allergan, Inc. Piperidinyl prostaglandin E analogs

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20200073265A (ko) * 2017-12-25 2020-06-23 아사히 가세이 파마 가부시키가이샤 함질소 6원환 화합물
US11667630B2 (en) 2017-12-25 2023-06-06 Asahi Kasei Pharma Corporation Nitrogen-containing 6-membered cyclic compound

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