JPWO2006013960A1 - ベンズイミダゾール誘導体とアミンとの塩およびその製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
特許文献1:米国特許公報第5,045,552号
特許文献2:国際特許公開パンフレット WO03/74514号
特許文献3:国際特許公開パンフレット WO94/27988号
特許文献4:欧州特許公開公報第124495号
特許文献5:欧州特許公開公報第1000943号
〔1〕下記式(I)で表される塩:
を提供する。
〔5〕塩化工程を含む塩の製造方法であって、
下記式(I)で表される塩:
〔6〕塩化工程を含む塩の製造方法であって、
下記式(I)で表される塩:
を提供する。
〔7〕2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルスルフィニル]−1H−ベンズイミダゾール・アルカリ金属塩(V)の製造方法であって、
下記式(I)で表される塩:
アルカリ金属含有の塩基と反応させる工程と、を含む製造方法、
を提供する。
〔7−2〕また、本発明に係る(V)の製造方法の好ましい態様によれば、前記〔7〕に記載の製造方法では、2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルスルフィニル]−1H−ベンズイミダゾール・アルカリ金属塩(V)のアセトン錯体を製造し、次いで、加熱乾燥を行う。
〔7−3〕さらに、前記〔7−2〕に記載の製造方法の好ましい態様によれば、加熱乾燥後、結晶化、塩化による沈殿、または凍結乾燥をさらに行う。
〔7−4〕またさらに、前記〔7−2〕または〔7−3〕に記載の製造方法の好ましい態様によれば、加熱乾燥の温度が、30℃〜130℃である。
〔7−5〕さらにまた、前記〔7−2〕または〔7−3〕に記載の製造方法の好ましい態様によれば、加熱乾燥の温度が、100℃〜110℃である。
〔7−6〕くわえて、前記〔7−2〕または〔7−5〕のうち何れか一に記載の製造方法の好ましい態様によれば、加熱乾燥を減圧下で行う。
〔8〕2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルスルフィニル]−1H−ベンズイミダゾール・アルカリ金属塩(V)、および0.2%以下の量の2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルスルホニル]−1H−ベンズイミダゾール(VI)を含有する、胃酸分泌抑制剤、
〔8−1〕2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルスルホニル]−1H−ベンズイミダゾール(VI)の含量が、0.2%以下(化合物(V)および化合物(VI)の合計重量に基づく含有率を示す。)の量である、2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルスルフィニル]−1H−ベンズイミダゾール・アルカリ金属塩(V)、
〔9〕2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルスルフィニル]−1H−ベンズイミダゾール・アルカリ金属塩(V)、および0.2%以下の量の2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルスルホニル]−1H−ベンズイミダゾール(VI)を含有する、胃酸に起因する疾患の治療および/または予防剤、
〔10〕胃酸に起因する疾患が、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、吻合部潰瘍、逆流性食道炎、Zollinger-Ellison症候群、症候性逆流性食道炎、内視鏡陰性逆流性食道炎、胃食道逆流症、咽喉頭異常、Barrett食道、NSAID潰瘍、胃炎、胃出血、消化管出血、消化性潰瘍、出血性潰瘍、ストレス潰瘍、胃過酸症、消化不良、胃不全、高齢者潰瘍、難治性潰瘍、急性胃粘膜病変、胸焼け、歯ぎしり、胃痛、胃もたれ、顎関節症または胃びらんである、前記9に記載の治療および/または予防剤、
を提供する。
〔12〕前記〔9〕〜〔11〕のうち何れか一に記載の治療および/または予防剤の好ましい態様では、胃酸に起因する疾患が、逆流性食道炎または症候性逆流性食道炎である。
〔13〕前記〔9〕〜〔11〕のうち何れか一に記載の治療および/または予防剤の好ましい態様では、胃酸に起因する疾患が、胃潰瘍または十二指腸潰瘍である。
〔14〕2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルスルフィニル]−1H−ベンズイミダゾール・アルカリ金属塩(V)、および0.2%以下の量の2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルスルホニル]−1H−ベンズイミダゾール(VI)を含有する、胃内ヘリコバクター・ピロリ菌の除菌剤または除菌補助剤、
〔15〕2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルスルフィニル]−1H−ベンズイミダゾール・アルカリ金属塩(V)、および0.2%以下の量の2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルスルホニル]−1H−ベンズイミダゾール(VI)を含有する、逆流性食道炎および/または症候性逆流性食道炎の維持療法剤、
を提供する。
上記〔8〕、〔8−1〕、〔9〕、〔14〕または〔15〕において、化合物(V)および(VI)の合計重量に基づき化合物(VI)の含量は、0.2%以下の量であるが、好適には約0.15%以下の量であり、より好適には約0.15%〜約0.01%であり、さらに好適には約0.1%〜約0.01%の量である。
下記式(IX)で表される塩などの様態がある。
製造方法A
[2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルスルフィニル]−1H−ベンズイミダゾールとアミンとの塩の製造工程]
[2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルスルフィニル]−1H−ベンズイミダゾールとアミンとの塩から[2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルスルフィニル]−1H−ベンズイミダゾール・アルカリ金属塩の合成]
[2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルスルフィニル]−1H−ベンズイミダゾールの製造工程]
本工程は、不活性溶剤中、化合物(3x)に、塩素化剤を反応して、得られる反応混合物を濃縮することからなる、粗製の化合物(4x)を製造する工程である。本工程で使用する不活性溶剤には、原料化合物をある程度溶解することができ、かつ、本反応を阻害しない限り、特に制限はないが、好適には、たとえば、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類、酢酸メチル、酢酸エチルのような有機酸エステル類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエーテル類、メチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類を用いることができ、特に好適には、トルエン、酢酸エチル、ジメトキシエタンまたはジクロロメタンを用いる。
本工程は、不活性溶剤中、第1工程で得られる化合物(4x)に、塩基の存在下、2−ベンゾイミダゾールチオールを反応して、化合物(5x)を製造する工程である。本工程で使用する不活性溶剤には、原料化合物をある程度溶解することができ、かつ、本反応を阻害しない限り、特に制限はないが、好適には、たとえば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、tert−ブタノールのようなアルコール類、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類、またはこれらの混合溶媒を用いることができる。
ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、t−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエーテル類(特に、ジイソプロピルエーテルまたはt−ブチルメチルエーテル);
アセトニトリルのようなニトリル類(特に、アセトニトリル);
ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類(特に、トルエン);
メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノールのようなアルコール類(特に、イソプロパノール);
アセトン、メチルエチルケトンのようなケトン類(特に、アセトン);
酢酸メチル、酢酸エチル、炭酸ジメチル、炭酸ジエチルのような有機酸エステル類(特に、酢酸エチル、炭酸ジエチル);または
これらの溶剤の少なくとも2種からなる混合溶剤。
なお、結晶化の際、使用する溶剤量は、溶剤の種類により異なるが、化合物(5)1gに対して、3〜40mlである。
本工程は、不活性溶剤中、化合物(5x)に、酸化剤を反応して、化合物(I)を製造する工程である。本工程で使用する不活性溶剤としては、原料化合物をある程度溶解することができ、かつ、本反応を阻害しない限り、特に制限はないが、好適には、たとえば、クロロホルム、ジクロロメタン、四塩化炭素、ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、tert−ブタノールのようなアルコール類、またはこれらの混合溶媒を用いることができ、特に好適には、ジクロロメタン、トルエン、メタノール、エタノールまたはこれらの混合溶媒を用いることができる。
たとえば、以下の操作を順次行う:
(操作1)得られる反応混合物に塩基性水溶液(たとえば、アルカリ金属水酸化物の水溶液、特に、水酸化ナトリウム水溶液)を加え、激しく撹拌または激しく振とう後静置し、有機層を分離して水層(a)を得;
(操作2)水層(a)に有機溶剤(たとえば、クロロホルム、ジクロロメタン、四塩化炭素、ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸n-ブチルのような有機酸エステル類、トルエンのような芳香族炭化水素類、ブタノールを含むアルコール類及びこれらの混合物)を加え、激しく撹拌または激しく振とう後静置し、有機層を分離して水層(b)を得;
(操作3)水層(b)に同有機溶剤を加え、pHが8.0−11.0の状態で、激しく撹拌または激しく振とう後静置し、分離して有機層(a)と水層(c)を得(この際、適宜、緩衝水溶液(たとえば、酢酸アンモニウム水溶液、酢酸)を加えてもよい。);
(操作4)水層(c)に同有機溶剤を加え、激しく撹拌または激しく振とう後静置し、分離して有機層(b)を得、有機層(a)と合わせ、さらに水または重曹水を加え、激しく撹拌または激しく振とう後静置し、水層を除去して得られる有機層(c)を濃縮する。
特に、濃縮後、以下のような有機溶剤を用いて結晶化することにより、精製度の高い化合物(I)を、結晶として製造することができる:
ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、t−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエーテル類(特に、ジエチルエーテル);
アセトニトリルのようなニトリル類(特に、アセトニトリル);
ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類(特に、トルエン);
メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、イソブチルアルコールのようなアルコール類(特に、イソプロパノール);
アセトン、メチルエチルケトンのようなケトン類(特に、アセトン);
酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸n-ブチル、炭酸ジメチル、炭酸ジエチルのような有機酸エステル類(特に、酢酸n-ブチル);または
これらの溶剤との混合溶剤(特に、ニトリル類と有機酸エステル類との混合物)。
mcpba:メタクロロ過安息香酸、
TLC:薄層クロマトグラフィー、
HPLC:高速液体クロマトグラフィー。
(参考例1)
2−ヒドロキシメチル−4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン5.0g(23.7mmol)をトルエン40mlに溶解し、これに25℃を超えないように塩化チオニル4.23g(35.6mmol)を滴下した。室温で撹拌後、TLCにより原料の消失を確認後、減圧濃縮することにより2−クロロメチル−4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン6.13gを得た(収率:97.3%)。
2−ヒドロキシメチル−4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン5.0g(23.7mmol)を酢酸エチル40mlに溶解し、これに25℃を超えないように塩化チオニル4.23g(35.6mmol)を滴下した。室温で撹拌後、TLCにより原料の消失を確認後、減圧濃縮することにより2−クロロメチル−4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン6.14gを得た(収率:97.4%)。
2−ヒドロキシメチル−4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン5.0g(23.7mmol)をジメトキシエタン40mlに溶解し、これに25℃を超えないように塩化チオニル4.23g(35.6mmol)を滴下した。室温で撹拌後、TLCにより原料の消失を確認後、減圧濃縮することにより2−クロロメチル−4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン6.25gを得た(収率:99.2%)。
2−ヒドロキシメチル−4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン5.0g(23.7mmol)をジクロロメタン40mlに溶解し、これに25℃を超えないように塩化チオニル4.23g(35.6mmol)を滴下した。室温で撹拌後、TLCにより原料の消失を確認後、減圧濃縮することにより2−クロロメチル−4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン6.23gを得た(収率:99.0%)。
(参考例5−1)
2−クロロメチル−4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン53.2g(200mmol)、変性エタノール320ml、2−ベンズイミダゾ−ルチオール30.2g(201mmol)、水酸化ナトリウム26.8g(670mmol)を加え、50℃で約2時間反応した。TLCにより原料の消失を確認後、減圧濃縮し、酢酸エチル430mlおよび水340mlを加え、撹拌静置後、水層を分離した。有機層を10%水酸化ナトリウム水溶液110ml、水110ml×2で洗浄後、減圧濃縮し、粗2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルチオ]−1H−ベンズイミダゾール69.0gを得た(HPLC純度98.7%、収率101%)。
粗2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルチオ]−1H−ベンズイミダゾール5.00gを酢酸エチル25mlで結晶化後、濾過することにより2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルチオ]−1H−ベンズイミダゾール4.80gを得た(HPLC純度99.2%、収率96.0%)。
参考例5−1で得られた粗2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルチオ]−1H−ベンズイミダゾール5.00gをtert−ブチル(メチル)エーテル30mlで結晶化後、濾過することにより2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルチオ]−1H−ベンズイミダゾール4.50gを得た(HPLC純度99.2%、収率90.0%)。
参考例5−1で得られた粗2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルチオ]−1H−ベンズイミダゾール5.00gをジイソプロピルエーテル200mlで結晶化後、濾過することにより2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルチオ]−1H−ベンズイミダゾール4.94gを得た(HPLC純度99.1%、収率98.8%)。
参考例5−1で得られた粗2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルチオ]−1H−ベンズイミダゾール5.00gをトルエン30mlで結晶化後、濾過することにより2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルチオ]−1H−ベンズイミダゾール4.56gを得た(HPLC純度99.1%、収率91.2%)。
参考例5−1で得られた粗2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルチオ]−1H−ベンズイミダゾール5.00gをアセトニトリル40mlで結晶化後、濾過することにより2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルチオ]−1H−ベンズイミダゾール4.64gを得た(HPLC純度99.1%、収率92.8%)。
参考例5−1で得られた粗2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルチオ]−1H−ベンズイミダゾール5.00gをイソプロピルアルコール20mlで結晶化後、濾過することにより2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルチオ]−1H−ベンズイミダゾール4.55gを得た(HPLC純度99.1%、収率91.0%)。
参考例5−1で得られた粗2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルチオ]−1H−ベンズイミダゾール5.00gをアセトン20mlで結晶化後、濾過することにより2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルチオ]−1H−ベンズイミダゾール4.80gを得た(HPLC純度99.2%、収率96.0%)。
参考例5−1で得られた粗2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルチオ]−1H−ベンズイミダゾール5.00gを炭酸ジエチル90mlで結晶化後、濾過することにより2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルチオ]−1H−ベンズイミダゾール4.85gを得た(HPLC純度99.2%、収率97.0%)。
(参考例6−1)
2−クロロメチル−4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン26.6g(100mmol)、変性エタノール160ml、2−ベンズイミダゾ−ルチオール15.0g(100mmol)、水酸化ナトリウム13.4g(335mmol)を加え、50℃で約2時間反応した。TLCにより原料の消失を確認後、減圧濃縮し、トルエン300mlおよび水168mlを加え、撹拌静置後、水層を分離した。有機層を10%水酸化ナトリウム水溶液50ml、水50ml×2で洗浄後、減圧濃縮し、粗2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルチオ]−1H−ベンズイミダゾール34.8gを得た(HPLC純度98.7%、収率101%)。
参考例6−1で得られた粗2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルチオ]−1H−ベンズイミダゾール3.00gを酢酸エチル12mlで結晶化後、濾過することにより2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルチオ]−1H−ベンズイミダゾール2.91gを得た(HPLC純度99.3%、収率97.0%)。
参考例6−1で得られた粗2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルチオ]−1H−ベンズイミダゾール3.00gをtert−ブチル(メチル)エーテル12mlで結晶化後、濾過することにより2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルチオ]−1H−ベンズイミダゾール2.79gを得た(HPLC純度99.2%、収率93.0%)。
参考例6−1で得られた粗2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルチオ]−1H−ベンズイミダゾール3.00gをトルエン15mlで結晶化後、濾過することにより2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルチオ]−1H−ベンズイミダゾール2.84gを得た(HPLC純度99.1%、収率94.5%)。
参考例6−1で得られた粗2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルチオ]−1H−ベンズイミダゾール3.00gをアセトニトリル21mlで結晶化後、濾過することにより2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルチオ]−1H−ベンズイミダゾール2.81gを得た(HPLC純度99.1%、収率93.5%)。
参考例6−1で得られた粗2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルチオ]−1H−ベンズイミダゾール3.00gをジイソプロピルアルコール9mlで結晶化後、濾過することにより2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルチオ]−1H−ベンズイミダゾール2.78gを得た(HPLC純度99.4%、収率92.5%)。
参考例6−1で得られた粗2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルチオ]−1H−ベンズイミダゾール3.00gをアセトン9mlで結晶化後、濾過することにより2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルチオ]−1H−ベンズイミダゾール2.91gを得た(HPLC純度99.3%、収率97.0%)。
参考例6−1で得られた粗2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルチオ]−1H−ベンズイミダゾール3.00gを炭酸ジエチル45mlで結晶化後、濾過することにより2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルチオ]−1H−ベンズイミダゾール2.93gを得た(HPLC純度99.3%、収率97.5%)。
HPLC条件
カラム:Inertsil ODS−2(GLサイエンス社製)
移動相:アセトニトリル:水:酢酸アンモニウム=500:500:1
流速:0.7ml/min
カラム温度:35℃
検出器:258nm
(参考例7)
2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルチオ]−1H−ベンズイミダゾール25.0g(72.8mmol)をジクロロメタンに溶解後冷却して、mcpba(70.2%純度)5.37g(21.8mmol)を内温が−15℃を超えないように少しずつ加えた。投入後10%水酸化ナトリウム水溶液70.8mlを加え、撹拌静置し水層を分離した。分離した水層をジクロロメタン48mlで2回洗浄した。そこへ2N−酢酸アンモニウム水溶液を投入後ジクロロメタン48mlで2回抽出した。ジクロロメタン層を水48mlで2回洗浄後、減圧濃縮し、ジクロロメタン14mlおよびアセトニトリル92mlで結晶化し、濾過し2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルスルフィニル]−1H−ベンズイミダゾール6.26gを得た(HPLC純度99.7%、収率23.9%)。
2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルチオ]−1H−ベンズイミダゾール25.0g(72.8mmol)をジクロロメタンに溶解後冷却して、mcpba(70.2%純度)5.37g(21.8mmol)を内温が−15℃を超えないように少しずつ加えた。投入後10%水酸化ナトリウム水溶液70.8mlを加え、撹拌静置し水層を分離した。分離した水層をジクロロメタン48mlで2回洗浄した。そこへ2N−酢酸アンモニウム水溶液を投入後、ジクロロメタン48mlで2回抽出した。ジクロロメタン層を水48mlで2回洗浄後、減圧濃縮し、酢酸エチル66mlで結晶化し、濾過し2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルスルフィニル]−1H−ベンズイミダゾール6.15gを得た(HPLC純度99.8%、収率23.5%)。
2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルチオ]−1H−ベンズイミダゾール25.0g(72.8mmol)をジクロロメタンに溶解後冷却して、mcpba(70.2%純度)7.16g(29.1mmol)を内温が−15℃を超えないように少しずつ加えた。投入後10%水酸化ナトリウム水溶液70.8mlを加え、撹拌静置し水層を分離した。分離した水層をジクロロメタン48mlで2回洗浄した。そこへ2N−酢酸アンモニウム水溶液を投入後、ジクロロメタン48mlで2回抽出した。ジクロロメタン層を水48mlで2回洗浄後、減圧濃縮し、ジクロロメタン18mlおよびアセトン120mlで結晶化し、濾過し2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルスルフィニル]−1H−ベンズイミダゾール8.56gを得た(HPLC純度99.7%、収率32.7%)。
2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルチオ]−1H−ベンズイミダゾール25.0g(72.8mmol)をジクロロメタンに溶解後冷却して、mcpba(70.2%純度)7.16g(29.1mmol)を内温が−15℃を超えないように少しずつ加えた。投入後10%水酸化ナトリウム水溶液70.8mlを加え、撹拌静置し、水層を分離した。分離した水層をジクロロメタン48mlで2回洗浄した。そこへ2N−酢酸アンモニウム水溶液を投入後ジクロロメタン48mlで2回抽出した。ジクロロメタン層を水48mlで2回洗浄後、減圧濃縮し、イソプロピルアルコール88mlで結晶化し、濾過し2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルスルフィニル]−1H−ベンズイミダゾール8.29gを得た(HPLC純度99.7%、収率31.7%)。
2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルチオ]−1H−ベンズイミダゾール25.0g(72.8mmol)をジクロロメタンに溶解後冷却して、mcpba(70.2%純度)7.16g(29.1mmol)を内温が−15℃を超えないように少しずつ加えた。投入後10%水酸化ナトリウム水溶液70.8mlを加え、撹拌静置し水層を分離した。分離した水層をジクロロメタン48mlで2回洗浄した。そこへ2N−酢酸アンモニウム水溶液を投入後ジクロロメタン48mlで2回抽出した。ジクロロメタン層を水48mlで2回洗浄後、減圧濃縮し、アセトニトリル132mlで結晶化し、濾過し2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルスルフィニル]−1H−ベンズイミダゾール8.25gを得た(HPLC純度99.7%、収率31.5%)。
2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルチオ]−1H−ベンズイミダゾール25.0g(72.8mmol)をジクロロメタンに溶解後冷却して、mcpba(70.2%純度)8.95g(36.4mmol)を内温が−15℃を超えないように少しずつ加えた。投入後10%水酸化ナトリウム水溶液70.8mlを加え、撹拌静置し水層を分離した。分離した水層をジクロロメタン48mlで2回洗浄した。そこへ2N−酢酸アンモニウム水溶液を投入後ジクロロメタン48mlで2回抽出した。ジクロロメタン層を水48mlで2回洗浄後、減圧濃縮しアセトン165mlで結晶化し、濾過し2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルスルフィニル]−1H−ベンズイミダゾール10.8gを得た(HPLC純度99.6%、収率41.4%)。
2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルチオ]−1H−ベンズイミダゾール25.0g(72.8mmol)をジクロロメタンに溶解後冷却して、mcpba(70.2%純度)8.95g(36.4mmol)を内温が−15℃を超えないように少しずつ加えた。投入後10%水酸化ナトリウム水溶液70.8mlを加え、撹拌静置し水層を分離した。分離した水層はジクロロメタン48mlで2回洗浄した。そこへ2N−酢酸アンモニウム水溶液を投入後ジクロロメタン48mlで2回抽出した。ジクロロメタン層を水48mlで2回洗浄後、減圧濃縮しトルエン110mlで結晶化、濾過し2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルスルフィニル]−1H−ベンズイミダゾール10.6gを得た(HPLC純度99.6%、収率40.4%)。
2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルチオ]−1H−ベンズイミダゾール25.0g(72.8mmol)をジクロロメタンに溶解後冷却して、mcpba(70.2%純度)8.95g(36.4mmol)を内温が−15℃を超えないように少しずつ加えた。投入後10%水酸化ナトリウム水溶液70.8mlを加え、撹拌静置し水層を分離した。分離した水層はジクロロメタン48mlで2回洗浄した。そこへ2N−酢酸アンモニウム水溶液を投入後ジクロロメタン48mlで2回抽出した。ジクロロメタン層を水48mlで2回洗浄後、減圧濃縮しジクロロメタン28mlおよび酢酸エチル184mlで結晶化し、濾過し2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルスルフィニル]−1H−ベンズイミダゾール10.9gを得た(HPLC純度99.7%、収率41.7%)。
2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルチオ]−1H−ベンズイミダゾール25.0g(72.8mmol)をジクロロメタンに溶解後冷却して、mcpba(70.2%純度)10.7g(43.7mmol)を内温が−15℃を超えないように少しずつ加えた。投入後10%水酸化ナトリウム水溶液70.8mlを加え、撹拌静置し水層を分離した。分離した水層はジクロロメタン48mlで2回洗浄した。そこへ2N−酢酸アンモニウム水溶液を投入後ジクロロメタン48mlで2回抽出した。ジクロロメタン層を水48mlで2回洗浄後、減圧濃縮し、アセトン198mlで結晶化し、濾過し2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルスルフィニル]−1H−ベンズイミダゾール12.6gを得た(HPLC純度99.3%、収率48.3%)。
2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルチオ]−1H−ベンズイミダゾール25.0g(72.8mmol)をジクロロメタンに溶解後冷却して、mcpba(70.2%純度)10.7g(43.7mmol)を内温が−15℃を超えないように少しずつ加えた。投入後10%水酸化ナトリウム水溶液70.8mlを加え、撹拌静置し水層を分離した。分離した水層はジクロロメタン48mlで2回洗浄した。そこへ2N−酢酸アンモニウム水溶液を投入後ジクロロメタン48mlで2回抽出した。ジクロロメタン層を水48mlで2回洗浄後、減圧濃縮しジクロロメタン27mlおよびエーテル220mlで結晶化し、濾過し2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルスルフィニル]−1H−ベンズイミダゾール14.5gを得た(HPLC純度99.1%、収率55.4%)。
2−ヒドロキシメチル−4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン12.02g(56.9mmol)およびトルエン96.0mlの混合溶液に25℃(内温)を超えないように塩化チオニル8.11g(68.2mmol)を滴下し、室温で約90分攪拌した。この混合溶液にエタノール24.0mlを加え、2−クロロメチル−4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン溶液を得た。
この2−クロロメチル−4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン溶液に、室温下で2−ベンズイミダゾールチオール8.71g(58.0mmol)を加え、次いで温度(内温)を65℃に徐々に上げながら、25%水酸化ナトリウム水溶液40.6gを少しずつ加えた。反応混合物を65℃(内温)で約1時間半撹拌した。反応混合物中に、65℃にて水60.0mlを加え、次いで25%水酸化ナトリウム水溶液を0.2g加え、攪拌した。この反応混合物を静置し、水層を分離した。有機層を水20.0mlで2回洗浄し、有機層にトルエン79.6ml、メタノール21.5mlを加え、2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルチオ]−1H−ベンズイミダゾール溶液を得た。
この2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルチオ]−1H−ベンズイミダゾール溶液を−30℃(外温)に冷却し、mcpba(70.2%純度)14.39g(58.5mmol)、メタノール12.4mlおよびトルエン10.5mlの溶液を内温が−25℃を越えないように約1時間かけて加え、さらに1時間半攪拌した。反応混合物へ25%水酸化ナトリウム水溶液22.73g、水17.6mlを加え、攪拌した。この反応混合物を静置し、有機層を分離し、2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルスルフィニル]−1H−ベンズイミダゾールを含むアルカリ水溶液を得た。
HPLC条件
カラム:Nucleosil5c18(ケムコ社製)
移動相:メタノール:リン酸緩衝液(pH7)=3:2
流速:1.0ml/min
検出器:290nm
2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルスルフィニル]−1H−ベンズイミダゾールとイソプロピルアミンとの塩の合成
2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルスルフィニル]−1H−ベンズイミダゾール(3.00g、8.35mmol、スルホン体(VI)1.44%含有)にアセトニトリル(30ml)を加え、55℃(外温)で溶解し、溶解後イソプロピルアミン(4.97ml、58.4mmol)を加えた。この混合液を30℃(外温)で冷却し、その後ヘキサン(15ml)および微量の種結晶(2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルスルフィニル]−1H−ベンズイミダゾールとイソプロピルアミンとの塩の結晶)を加え、約2時間攪拌した。次いでこの混合液を−25℃(外温)で冷却し、一晩攪拌した。混合液中に析出した結晶をろ取し、−30℃で冷却したアセトニトリル(10ml)で洗浄し、室温下減圧乾燥して、標記化合物の白色結晶、3.30g(7.88mmol、収率94.5%、スルホン体(VI)0.02%含有)を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 1.08 (d, J=6.3Hz, 6H), 2.08 (tt, J=6.1, 6.1Hz, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.84 (brs 3H), 3.11 (sept, J=6.3Hz, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.55 (t, J=6.1Hz, 2H), 4.11 (t, J=6.1Hz, 2H), 4.65 (d, J=13.7Hz, 1H), 4.83 (d, J=13.7Hz, 1H), 6.75 (d, J=5.9Hz, 1H), 7.33 (dd, J=3.2, 6.1Hz, 2H), 7.66 (dd, J=3.2, 6.1Hz, 2H), 8.31 (d, J=5.9Hz, 1H).
[HPLC分析条件]
Column; YMC-Pack Pro C18 AS-303 250mm×4.6mmI.D.
Mobile phase; MeOH/H2O/AcONH4=550mL/450mL/2g
Flow rate; 1.0 mL/min,
Detect.; UV 290nm, Column temp.;35℃
2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルスルフィニル]−1H−ベンズイミダゾールとイソプロピルアミンとの塩の合成
2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルスルフィニル]−1H−ベンズイミダゾール(3.00g、8.35mmol、スルホン体(VI)0.56%含有)に酢酸エチル(45ml)を加え、55℃(外温)で溶解し、溶解後イソプロピルアミン(4.97ml、58.4mmol)を加えた。この混合液を徐冷し、室温にて約7時間攪拌した。混合液中に析出した結晶をろ取し、酢酸エチル(20ml)で洗浄し、室温下減圧乾燥して標記化合物の白色結晶、2.63g(6.28mmol、収率75.3%、スルホン体(VI)0.17%含有)を得た。
得られた塩は、NMRデータより実施例1−1と同じであることを確認し、スルホン体の含量については、実施例1−1と同じ条件にて確認した。
2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルスルフィニル]−1H−ベンズイミダゾールとイソプロピルアミンとの塩の合成
原料として2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルスルフィニル]−1H−ベンズイミダゾール(3.00g、8.35mmol、スルホン体(VI)0.57%含有)を用い、溶媒を酢酸エチル(45ml)の代わりにテトラヒドロフラン(15ml)を用い、結晶の洗浄において酢酸エチル(20ml)の代わりにテトラヒドロフラン(10ml)を用いた。
その他は、実施例1−2の方法と同様に行い、標記化合物の白色結晶、2.64g(6.31mmol、収率75.6%、スルホン体(VI)0.02%未満含有)を得た。
得られた塩は、NMRデータより実施例1−1と同じであることを確認し、スルホン体の含量については、実施例1−1と同じ条件にて確認した。
2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルスルフィニル]−1H−ベンズイミダゾールとイソプロピルアミンとの塩の合成
原料として2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルスルフィニル]−1H−ベンズイミダゾール(3.00g、8.35mmol、スルホン体(VI)1.44%含有)を用い、溶媒を酢酸エチル(45ml)の代わりにアセトニトリル(30ml)を用い、アミン添加後の一晩撹拌を0℃(外温)で行った。
その他は、実施例1−2の方法と同様に行い、標記化合物の白色結晶、2.90g(6.93mmol、収率83.0%、スルホン体(VI)0.02%未満含有)を得た。
得られた塩は、NMRデータより実施例1−1と同じであることを確認し、スルホン体の含量については、実施例1−1と同じ条件にて確認した。
2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルスルフィニル]−1H−ベンズイミダゾールとイソプロピルアミンとの塩の合成
原料として2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルスルフィニル]−1H−ベンズイミダゾール(3.00g、8.35mmol、スルホン体(VI)1.44%含有)を用い、ヘキサン(15ml)の代わりにt−ブチルメチルエーテル(9ml)を用い、アミン添加後の一晩撹拌を0℃(外温)で行った。
その他は、実施例1−1の方法と同様に行い、標記化合物の白色結晶、2.89g(6.91mmol、収率82.7%、スルホン体(VI)0.02%未満含有)を得た。
得られた塩は、NMRデータより実施例1−1と同じであることを確認し、スルホン体(VI)の含量については、実施例1−1と同じ条件にて確認した。
2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルスルフィニル]−1H−ベンズイミダゾールとイソプロピルアミンとの塩の合成
原料として2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルスルフィニル]−1H−ベンズイミダゾール(3.00g、8.35mmol、スルホン体(VI)1.44%含有)を用い、アミン添加後の一晩撹拌を0℃(外温)で行い、その他は、実施例1−1の方法と同様に行い、標記化合物の白色結晶を3.17g(7.57mmol、収率90.6%、スルホン体(VI)0.02%未満含有)得た。
2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルスルフィニル]−1H−ベンズイミダゾールとイソプロピルアミンとの塩の合成
原料として2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルスルフィニル]−1H−ベンズイミダゾール(3.01g、8.37mmol、スルホン体(VI)1.44%含有)を用い、イソプロピルアミンの使用量を(4.97ml、58.4mmol)から(2.13ml、25.0mmol)へ変更した。
また、ヘキサンの使用量を15mlから9mlへ変更した。アミン添加後の一晩撹拌を0℃(外温)で行い、その他は、実施例1−1の方法と同様に行い、標記化合物の白色結晶、3.16g(7.55mmol、収率90.2%、スルホン体(VI)0.03%含有)を得た。
得られた塩は、NMRデータより実施例1−1と同じであることを確認し、スルホン体の含量については、実施例1−1と同じ条件にて確認した。
2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルスルフィニル]−1H−ベンズイミダゾールとイソプロピルアミンとの塩の合成
2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルスルフィニル]−1H−ベンズイミダゾール(3.00g、8.35mmol、スルホン体(VI)1.44%含有)をアセトニトリル28.1mlおよびイソプロピルアミン5.0mlに30℃で溶解し、溶解後、酢酸n-ブチルエステル23.0mlおよび微量の種結晶(2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルスルフィニル]−1H−ベンズイミダゾールとイソプロピルアミンとの塩の結晶)を加え、1時間攪拌後−25℃まで冷却し、一晩攪拌した。析出した結晶をろ取し、−25℃(外温)で冷却したアセトニトリル5mlで洗浄し、室温で減圧乾燥して、標記化合物の白色結晶3.46g(収率93.7%、スルホン体(VI)0.02%未満含有)を得た。スルホン体の含量については、実施例1−1と同じ条件にて確認した。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ: 1.08 (d, J=6.3Hz, 6H), 2.07 (tt, J=6.1, 6.1Hz, 2H), 2.18 (s, 3H), 3.11 (sept, J=6.3Hz, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.54 (t, J=6.1Hz, 2H), 4.09 ( t, J=6.1Hz, 2H), 4.66 (d, J=13.7Hz, 1H), 4.82 (d, J=13.7Hz, 1H), 6.73 (d, J=5.6Hz, 1H), 7.30-7.34 (m, 2H), 7.62-7.67 (m, 2H), 8.30 (d, J=5.6Hz, 1H).
2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルスルフィニル]−1H−ベンズイミダゾールとシクロペンチルアミンとの塩の合成
2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルスルフィニル]−1H−ベンズイミダゾール(3.00g、8.35mmol、スルホン体(VI)0.57%含有)にトルエン(60ml)を加え、55℃で溶解し、溶解後シクロペンチルアミン(5.76ml、58.4mmol)を加えた。この混合液を−10℃(外温)で冷却し、一晩攪拌した。
混合液中に析出した結晶をろ取し、−30℃で冷却したトルエン(10ml)で洗浄し、室温下減圧乾燥して、標記化合物の白色結晶、2.97g(6.68mmol、収率80.0%、スルホン体(VI)0.06%含有)を得た。スルホン体の含量については、実施例1−1と同じ条件にて確認した。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 1.23-1.33 (m, 2H), 1.51-1.58 (m, 2H), 1.66-1.75 (m, 2H), 1.80-1.87 (m, 2H), 2.06 (tt, J=6.1, 6.1Hz, 2H), 2.17 (s, 3H), 3.30-3.38 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.49 (brs 3H), 3.53 (t, J=6.1Hz, 2H), 4.08 (t, J=6.1Hz, 2H), 4.70 (d, J=13.7Hz, 1H), 4.81 (d, J=13.7Hz, 1H), 6.72 (d, J=5.6Hz, 1H), 7.31 (dd, J=3.2, 6.1Hz, 2H), 7.63 (dd, J=3.2, 6.1Hz, 2H), 8.29 (d, J=5.6Hz, 1H).
2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルスルフィニル]−1H−ベンズイミダゾールとシクロペンチルアミンとの塩の合成
原料として2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルスルフィニル]−1H−ベンズイミダゾール(3.01g、8.37mmol、スルホン体(VI)0.57%含有)を用い、溶媒をトルエン(60ml)の代わりに酢酸エチル(45ml)を用い、アミン添加後の一晩撹拌を−40℃(外温)で行った。
その他は、実施例2−1の方法と同様に行い、標記化合物の白色結晶、3.21g(7.22mmol、収率86.4%、スルホン体(VI)0.26%含有)を得た。
得られた塩は、NMRデータより実施例2−1と同じであることを確認し、スルホン体の含量については、実施例1−1と同じ条件にて確認した。
2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルスルフィニル]−1H−ベンズイミダゾールとシクロペンチルアミンとの塩の合成
原料として2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルスルフィニル]−1H−ベンズイミダゾール(3.00g、8.35mmol、スルホン体(VI)0.57%含有)を用い、溶媒をトルエン(60ml)の代わりにイソプロパノール(21ml)を用い、アミン添加後の一晩撹拌を−40℃(外温)で行った。
その他は、実施例2−1の方法と同様に行い、標記化合物の白色結晶、3.30g(7.42mmol、収率88.9%、スルホン体(VI)0.26%含有)を得た。
得られた塩は、NMRデータより実施例2−1と同じであることを確認し、スルホン体の含量については、実施例1−1と同じ条件にて確認した。
2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルスルフィニル]−1H−ベンズイミダゾールとシクロペンチルアミンとの塩の合成
原料として2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルスルフィニル]−1H−ベンズイミダゾール(3.00g、8.35mmol、スルホン体(VI)0.45%含有)をアセトニトリル28.1mlおよびシクロペンチルアミン5.7mlに溶解し、酢酸n-ブチルエステル23.0mlを加えて10℃に冷却後、微量の種結晶(2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルスルフィニル]−1H−ベンズイミダゾールとシクロペンチルアミンとの塩の結晶)を加え、1時間攪拌後−25℃まで冷却し、一晩攪拌した。析出した結晶をろ取し、−25℃(外温)で冷却したアセトニトリル5mlで洗浄し、室温で減圧乾燥して、標記化合物の白色結晶3.35g(収率90.3%、スルホン体(VI)0.06%含有)を得た。
得られた塩は、NMRデータより実施例2−1と同じであることを確認し、スルホン体の含量については、実施例1−1と同じ条件にて確認した。
2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルスルフィニル]−1H−ベンズイミダゾールとsec−ブチルアミンとの塩の合成
2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルスルフィニル]−1H−ベンズイミダゾール(3.00g、8.35mmol、スルホン体(VI)0.57%含有)に酢酸エチル(45ml)を加え、55℃で溶解し、溶解後sec−ブチルアミン(5.90ml、58.4mmol)を加えた。この混合液を−40℃(外温)で冷却し、一晩攪拌した。
混合液中に析出した結晶をろ取し、−30℃で冷却した酢酸エチル(10ml)で洗浄し、室温下減圧乾燥して、標記化合物の白色結晶、3.14g(7.26mmol、収率86.9%、スルホン体(VI)0.02%未満含有)を得た。スルホン体の含量については、実施例1−1と同じ条件にて確認した。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 0.91 (d, J=7.4Hz, 3H), 1.06 (d, J=6.3Hz, 3H), 1.31-1.39 (m, 2H), 2.07 (tt, J=6.1, 6.1Hz, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.80 (brs 3H), 2.77-2.84 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.55 (t, J=6.1Hz, 2H), 4.10 (t, J=6.1Hz, 2H), 4.66 (d, J=13.7Hz, 1H), 4.82 (d, J=13.7Hz, 1H), 6.74 (d, J=5.6Hz, 1H), 7.33 (dd, J=3.2, 6.1Hz, 2H), 7.66 (dd, J=3.2, 6.1Hz, 2H), 8.31 (d, J=5.6Hz, 1H).
2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルスルフィニル]−1H−ベンズイミダゾールとsec−ブチルアミンとの塩の合成
2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルスルフィニル]−1H−ベンズイミダゾール(3.00g、8.35mmol、スルホン体(VI)0.45%含有)をアセトニトリル51.0ml、sec−ブチルアミン5.93mlに溶解し、溶解後、15℃に冷却後、微量の種結晶(2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルスルフィニル]−1H−ベンズイミダゾールとsec−ブチルアミンとの塩の結晶)を加え、1時間攪拌後−25℃まで冷却し、一晩攪拌した。析出した結晶をろ取し、−25℃(外温)で冷却したアセトニトリル5mlで洗浄し、室温で減圧乾燥して、標記化合物の白色結晶3.15g(収率87.1%、スルホン体(VI)0.02%未満含有)を得た。
得られた塩は、NMRデータより実施例3−1と同じであることを確認し、スルホン体の含量については、実施例1−1と同じ条件にて確認した。
2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルスルフィニル]−1H−ベンズイミダゾールとsec−ブチルアミンとの塩の合成
2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルスルフィニル]−1H−ベンズイミダゾール(3.00g、8.35mmol、スルホン体(VI)1.61%含有)をアセトニトリル28.1mlおよびsec−ブチルアミン5.9mlに溶解し、溶解後、炭酸ジエチル23.0mlを加え、15℃に冷却した後、微量の種結晶(2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルスルフィニル]−1H−ベンズイミダゾールとsec−ブチルアミンとの塩の結晶)を加え、1時間攪拌後−25℃まで冷却し、一晩攪拌した。析出した結晶をろ取し、−25℃(外温)で冷却したアセトニトリル5mlで洗浄し、室温で減圧乾燥して、標記化合物の白色結晶3.23g(収率89.4%、スルホン体(VI)0.02%未満含有)を得た。
得られた塩は、NMRデータより実施例3−1と同じであることを確認し、スルホン体の含量については、実施例1−1と同じ条件にて確認した。
2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルスルフィニル]−1H−ベンズイミダゾールとイソプロピルアミンとの塩の合成
2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルスルフィニル]−1H−ベンズイミダゾール 7.37gを含むアルカリ溶液41.77g(スルホン体(VI)1.75%含有)に水64.4ml、トルエン69.4mlおよび1−ブタノール3.7mlを加え、攪拌し、次いで酢酸1.74gを加え、pHを9.0に調整した。この混合溶液をトルエン層と水層とを分離し、水層はトルエン54.0mlで再度抽出し、先に抽出したトルエン層と合わせた。このトルエン層を水15.4mlで洗浄し、次いでイソプロピルアミン5.7mlを加えて減圧濃縮した。得られた残渣にアセトニトリル58.0ml、イソプロピルアミン1.9mlを加えて再度減圧濃縮した。濃縮残渣にアセトニトリル62.3mlおよびイソプロピルアミン10.2mlを加えて30℃にて攪拌後、酢酸n-ブチルエステル54.6mlおよび微量の種結晶(2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルスルフィニル]−1H−ベンズイミダゾールとイソプロピルアミンとの塩)を加え、その後−25℃(外温)まで冷却し、一晩撹拌した。析出物を濾取し、−25℃(外温)で冷却したアセトニトリル15mlで洗浄後、室温で約6時間減圧乾燥し、標記化合物の白色結晶7.94g(収率92.5%、スルホン体(VI)0.02%未満含有)を得た。スルホン体の含量については、実施例1−1と同じ条件にて確認した。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 1.07 (d, J=6.1Hz, 6H), 2.08 (tt, J=6.1, 6.1Hz, 2H), 2.20 (s, 3H), 3.11 (sept, J=6.1Hz, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.55 (t, J=6.1Hz, 2H), 4.11 (t, J=6.1Hz, 2H), 4.63 (d, J=13.7Hz, 1H), 4.83 (d, J=13.7Hz, 1H), 6.75 (d, J=5.6Hz, 1H), 7.34 (dd, J=3.2, 6.2Hz, 2H), 7.67 (dd, J=3.2, 6.2Hz, 2H), 8.32 (d, J=5.6Hz, 1H).
2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルスルフィニル]−1H−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩のアセトン錯体の合成
2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルスルフィニル]−1H−ベンズイミダゾールとイソプロピルアミンとの塩2.51g(6.0mmol、スルホン体(VI)0.02%未満含有)にエタノール26.1ml、酢酸エチル26.1mlを加え、室温で溶解した。この溶液に5mol/Lの水酸化ナトリウム水溶液1.11mlを加え、減圧濃縮した。得られた残渣に酢酸エチル50.4ml、アセトン2.5mlを加えて再度減圧濃縮した。得られた乾固物に酢酸エチル18.0ml、アセトン12.0mlを加えて溶解した。この混合溶液中へ微量の種結晶(2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルスルフィニル]−1H−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩のアセトン錯体)を加え室温で一晩攪拌した。析出物を濾取し、アセトン7mlで洗浄後、室温で減圧乾燥し、標記化合物の白色結晶2.35g(5.3mmol、収率89.2%)を得た。
2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルスルフィニル]−1H−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩の合成
2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルスルフィニル]−1H−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩のアセトン錯体2.35gを用い、WO2004−085424号 実施例6と同様の方法を行い、2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルスルフィニル]−1H−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩2.07g(スルホン体(VI)0.02%未満含有)を得た。スルホン体の含量については、実施例1−1と同じ条件にて確認した。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ: 1.97 (tt, J=6.1, 6.1Hz, 2H), 2.17 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 3.48 (t, J=6.1Hz, 2H), 4.09 (t, J=6.1Hz, 2H), 4.39 (d, J=12.9Hz, 1H), 4.74 (d, J=12.9Hz, 1H), 6.85 (dd, J=3.2, 6.1Hz, 2H), 6.92 (d, J=5.6Hz, 1H), 7.43 (dd, J=3.2, 6.1Hz, 2H), 8.27 (d, J=5.6Hz, 1H).
2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルスルフィニル]−1H−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩の合成
2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルスルフィニル]−1H−ベンズイミダゾールとイソプロピルアミンとの塩2.00g(4.8mmol、スルホン体(VI)0.02%未満含有)、水5.0ml、5mol/Lの水酸化ナトリウム水溶液0.89mlを加え、攪拌溶解した後、水1.0mlで洗いこみ、凍結乾燥を行った。その後、50℃にて約21時間減圧乾燥し、標記化合物の白色固体1.79g(4.7mmol、収率98.0%、スルホン体(VI)0.02%未満含有)を得た。スルホン体の含量については、実施例1−1と同じ条件にて確認した。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ: 1.97 (tt, J=6.1, 6.1 Hz, 2H), 2.17 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 3.48 (t, J=6.1Hz, 2H), 4.08 (t, J=6.1Hz, 2H), 4.39 (d, J=12.7Hz, 1H), 4.77 (d, J=12.7Hz, 1H), 6.86 (dd, J=3.2, 6.1Hz, 2H), 6.91 (d, J=5.6Hz, 1H), 7.44 (dd, J=3.2, 6.1Hz, 2H), 8.26 (d, J=5.6Hz, 1H).
2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルスルフィニル]−1H−ベンズイミダゾールとシクロペンチルアミンとの塩の合成
2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルスルフィニル]−1H−ベンズイミダゾール 7.38gを含むアルカリ溶液41.66g(スルホン体(VI)1.66%含有)に水64.4ml、トルエン69.4mlおよび1−ブタノール3.7mlを加え、攪拌し、次いで酢酸1.98gおよび5mol/Lの水酸化ナトリウム水溶液0.36gを加え、pHを9.0に調整した。この混合溶液をトルエン層と水層とを分離し、水層はトルエン54.0mlで再度抽出し、先に抽出したトルエン層と合わせた。このトルエン層を水25.9mlで洗浄し、次いでシクロペンチルアミン5.9mlを加えて減圧濃縮した。得られた残渣にアセトニトリル58.0ml、シクロペンチルアミン2.0mlを加えて再度減圧濃縮した。濃縮残渣にアセトニトリル62.3mlおよびシクロペンチルアミン11.8ml、酢酸n-ブチルエステル54.6mlを加えて、2℃で攪拌した。微量の種結晶(2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルスルフィニル]−1H−ベンズイミダゾールとシクロペンチルアミンとの塩)を加え、結晶析出確認後、30℃(外温)で60分攪拌し、−25℃(外温)まで冷却した。析出物を濾取し、−25℃(外温)で冷却したアセトニトリル10mlで洗浄後、室温で約3時間減圧乾燥し、標記化合物の白色結晶8.23g(収率90.2%、スルホン体(VI)0.10%含有)を得た。スルホン体の含量については、実施例1−1と同じ条件にて確認した。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.24-1.32 (m, 2H), 1.53-1.59 (m, 2H), 1.67-1.73 (m, 2H), 1.79-1.87 (m, 2H), 2.07 (tt, J=6.1, 6.1 Hz, 2H), 2.18 (s, 3H), 3.20 (brs, 3H), 3.30-3.38 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.54 (t, J=6.1 Hz, 2H), 4.09 (t, J=6.1 Hz, 2H), 4.66 (d, J=13.7 Hz, 1H), 4.82 (d, J=13.7 Hz, 1H), 6.73 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.32 (dd, J=3.2, 6.1 Hz, 2H), 7.64 (dd, J=3.2, 6.1 Hz, 2H), 8.30 (d, J=5.6 Hz, 1H).
2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルスルフィニル]−1H−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩のアセトン錯体の合成
2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルスルフィニル]−1H−ベンズイミダゾールとシクロペンチルアミンとの塩2.51g(5.6mmol、スルホン体(VI)0.10%含有)にエタノール25.1ml、酢酸エチル25.1mlを加え、室温で溶解した。この溶液に5mol/Lの水酸化ナトリウム水溶液1.11mlを加え、減圧濃縮した。得られた残渣に酢酸エチル50.2ml、アセトン2.5mlを加えて再度減圧濃縮した。得られた乾固物に酢酸エチル18.0ml、アセトン12.0mlを加えて溶解した。この混合溶液中へ微量の種結晶(2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルスルフィニル]−1H−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩のアセトン錯体)を加え室温で一晩攪拌した。析出物を濾取し、アセトン7mlで洗浄後、室温で減圧乾燥し、標記化合物の白色結晶2.32g(5.3mmol、収率93.7%)を得た。
2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルスルフィニル]−1H−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩の合成
2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルスルフィニル]−1H−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩のアセトン錯体2.32gを用い、WO2004−085424号 実施例6と同様の方法を行い、2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルスルフィニル]−1H−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩2.04g(スルホン体(VI)0.08%含有)を得た。
得られた塩は、NMRデータより実施例1X−3と同じであることを確認し、スルホン体の含量については、実施例1−1と同じ条件にて確認した。
2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルスルフィニル]−1H−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩の合成
2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルスルフィニル]−1H−ベンズイミダゾールとシクロペンチルアミンとの塩2.00g(4.5mmol、スルホン体(VI)0.10%含有)、水5.0ml、5mol/Lの水酸化ナトリウム水溶液を加え、攪拌溶解した後、水1.0mlで洗いこみ、凍結乾燥を行った。その後、50℃にて約21時間減圧乾燥し、標記化合物の白色固体1.81g(4.7mmol、収率105.2%、スルホン体(VI)0.11%含有)を得た。
得られた塩は、NMRデータより実施例1X−4と同じであることを確認し、スルホン体の含量については、実施例1−1と同じ条件にて確認した。
2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルスルフィニル]−1H−ベンズイミダゾールとsec-ブチルアミンとの塩の合成
2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルスルフィニル]−1H−ベンズイミダゾール 7.38gを含むアルカリ溶液41.66g(スルホン体(VI)1.66%含有)に水64.4ml、トルエン69.4mlおよび1−ブタノール3.7mlを加え、攪拌し、次いで酢酸1.90gを加え、pHを9.0に調整した。この混合溶液をトルエン層と水層とを分離し、水層はトルエン54.0mlで再度抽出し、先に抽出したトルエン層と合わせた。このトルエン層を水25.9mlで洗浄し、次いでsec-ブチルアミン6.0mlを加えて減圧濃縮した。得られた残渣にアセトニトリル58.0ml、sec-ブチルアミン2.0mlを加えて再度減圧濃縮した。濃縮残渣にアセトニトリル62.3mlおよびsec-ブチルアミン12.3ml、酢酸n-ブチルエステル54.6mlを加えて、12℃で攪拌した。微量の種結晶(2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルスルフィニル]−1H−ベンズイミダゾールとsec-ブチルアミンとの塩)を加え、−15℃(外温)まで冷却し、結晶析出確認後、20℃(外温)で20分攪拌し、−25℃(外温)まで冷却した。析出物を濾取し、−25℃(外温)で冷却したアセトニトリル10mlで洗浄後、室温で約3.5時間減圧乾燥し、標記化合物の白色結晶8.10g(収率91.3%、スルホン体(VI)0.02%未満含有)を得た。スルホン体の含量については、実施例1−1と同じ条件にて確認した。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 0.91 (t, J=7.4 Hz, 3H), 1.06 (d, J=6.3 Hz, 3H), 1.31-1.39 (m, 2H), 2.07 (tt, J=6.1, 6.1 Hz, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.76-2.84 (m, 1H), 3.13 (brs, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.54 (t, J=6.1 Hz, 2H), 4.09 (t, J=6.1 Hz, 2H), 4.66 (d, J=13.7 Hz, 1H), 4.82 (d, J=13.7 Hz, 1H), 6.73 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.32 (dd, J=3.2, 6.1 Hz, 2H), 7.64 (dd, J=3.2, 6.1 Hz, 2H), 8.30 (d, J=5.6 Hz, 1H).
2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルスルフィニル]−1H−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩のアセトン錯体の合成
2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルスルフィニル]−1H−ベンズイミダゾールとsec-ブチルアミンとの塩2.61g(6.0mmol、スルホン体(VI)0.02%未満含有)にエタノール26.1ml、酢酸エチル26.1mlを加え、室温で溶解した。この溶液に5mol/Lの水酸化ナトリウム水溶液1.14mlを加え、減圧濃縮した。得られた残渣に酢酸エチル52.2ml、アセトン2.6mlを加えて再度減圧濃縮した。得られた乾固物に酢酸エチル18.0ml、アセトン12.0mlを加えて溶解した。この混合溶液中へ微量の種結晶(2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルスルフィニル]−1H−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩のアセトン錯体)を加え室温で一晩攪拌した。析出物を濾取し、アセトン6mlで洗浄後、室温で減圧乾燥し、標記化合物の白色結晶2.36g(5.4mmol、収率88.9%)を得た。
2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルスルフィニル]−1H−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩の合成
2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルスルフィニル]−1H−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩のアセトン錯体2.36gを用い、WO2004−085424号 実施例6と同様の方法を行い、2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルスルフィニル]−1H−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩2.08g(スルホン体(VI)0.02%未満含有)を得た。
得られた塩は、NMRデータより実施例1X−3と同じであることを確認し、スルホン体の含量については、実施例1−1と同じ条件にて確認した。
2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルスルフィニル]−1H−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩の合成
2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルスルフィニル]−1H−ベンズイミダゾールとsec-ブチルアミンとの塩2.00g(4.6mmol、スルホン体(VI)0.02%未満含有)、水5.0ml、5mol/Lの水酸化ナトリウム水溶液0.87mlを加え、攪拌溶解した後、水1.0mlで洗いこみ、凍結乾燥を行った。その後、50℃にて約21時間減圧乾燥し、標記化合物の白色固体1.75g(4.6mmol、収率99.3%、スルホン体(VI)0.02%未満含有)を得た。
得られた塩は、NMRデータより実施例1X−4と同じであることを確認し、スルホン体の含量については、実施例1−1と同じ条件にて確認した。
各実施例で得られた塩の粉末X線回折測定は、日本薬局方の一般試験法に記載された粉末X線回折測定法に従い、以下の測定条件で行った。
(装置)
理学X線DTAシステム:RINT−2000(株式会社リガク製)
(操作方法)
試料についてメノウ乳鉢で粉砕後ガラス板にサンプリングし、以下の条件で測定を行った。
使用X線:CuKα線
管電圧:40kV
管電流:20mA
発散スリット:1deg
受光スリット:0.15mm
散乱スリット:1deg
走査速度:2゜/分
走査ステップ:0.02゜
測定範囲(2θ):5〜40゜
Claims (10)
- 2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルスルフィニル]−1H−ベンズイミダゾール・アルカリ金属塩(V)、および0.2%以下の量の2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルスルホニル]−1H−ベンズイミダゾール(VI)を含有する、胃酸分泌抑制剤。
- 2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルスルフィニル]−1H−ベンズイミダゾール・アルカリ金属塩(V)、および0.2%以下の量の2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルスルホニル]−1H−ベンズイミダゾール(VI)を含有する、胃酸に起因する疾患の治療および/または予防剤。
- 胃酸に起因する疾患が、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、吻合部潰瘍、逆流性食道炎、Zollinger-Ellison症候群、症候性逆流性食道炎、内視鏡陰性逆流性食道炎、胃食道逆流症、咽喉頭異常、Barrett食道、NSAID潰瘍、胃炎、胃出血、消化管出血、消化性潰瘍、出血性潰瘍、ストレス潰瘍、胃過酸症、消化不良、胃不全、高齢者潰瘍、難治性潰瘍、急性胃粘膜病変、胸焼け、歯ぎしり、胃痛、胃もたれ、顎関節症または胃びらんである、請求項9に記載の治療および/または予防剤。
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