JPWO2002092566A1 - アルギニン誘導体 - Google Patents

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Abstract

式［式中、Ａｒ１及びＡｒ２は同一又は異なって、フェニル基、置換フェニル基、ナフチル基、置換ナフチル基、又は窒素、酸素若しくは硫黄原子を一つ以上含むヘテロ芳香環基を示し、Ｙ１はＣ１−５アルキレン基、Ｃ２−５アルケニレン基又は単結合を示し、該Ｃ１−５アルキレン基はフェニル基、置換フェニル基、ナフチル基、置換ナフチル基、又はＣ１−１０アシルアミノ基で置換された炭素原子を含んでもよく、Ｑはカルボニル基又はスルホニル基を示し、Ｙ２はＣ１−５アルキレン基を示し、該Ｃ１−５アルキレン基はフェニル基、置換フェニル基、ナフチル基、置換ナフチル基、水酸基、カルバモイル基、モノ−Ｃ１−５アルキルアミド基又はジ−Ｃ１−５アルキルアミド基で置換された炭素原子を含んでもよい。］で表されるアルギニン誘導体又はその医薬上許容される塩。ＭＣ４受容体に親和性及び特異性を有するペプチド性リガンドを提供する。

Description

技術分野
本発明は、ＭＣ４受容体に対するリガンドである新規アルギニン誘導体に関する。
背景技術
メラノコルチン（α、β、γ−ＭＳＨ、ＡＣＴＨ）は脳内において、それらの前駆体であるＰＯＭＣのプロセシングより生合成され、種々の生理機能に関与していることが報告されている（Ｎａｔｕｒｅ，２７８，４２３，１９７９）。メラノコルチンはその特異的受容体に結合することによって生理機能を発現するが、現在、メラノコルチン受容体（ＭＣ受容体）はＭＣ１〜ＭＣ５まで５つのサイブタイプに分類されている。これらの受容体のうちＭＣ４受容体は脳内に特異的に発現しており、脳内に幅広い分布が認められる（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６８，１５１７４，１９９３；Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．，８，１２９８，１９９４）。
最近、ＭＣ４受容体と食欲及び肥満症との関連が示唆されている。ＭＣ４及びＭＣ３受容体に選択的なペプチド性アゴニスト及びアンタゴニストを用いた動物実験において、絶食マウス及び種々肥満モデルで強力な食欲抑制作用を示すことが報告された（Ｎａｔｕｒｅ，３８５，１６５，１９９７）。
さらに、ＭＣ４受容体ＫＯマウスにおいて著しい体重の増加、血中インシュリン量、グルコース量の増加が認められ（Ｃｅｌｌ，８８，１３１，１９９７）、ＭＣ４受容体が摂食行動及び肥満に対して抑制的に働いていることが示唆された。
一方、ＭＣ４受容体は脳内において摂食行動に深く関与する視床下部以外にも海馬、扁桃体などの辺縁系及びセロトニン神経の起始核である縫線核などにも広く分布が認められる（Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．，８，１２９８，１９９４）。さらに、ＡＣＴＨ及びα−ＭＳＨは動物実験において体温調節（Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．，１８，４７３，１９８７）、血圧（Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，２５７，Ｒ６８１，１９８９）、神経内分泌系（Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．，２５，１７９１，１９７９）、学習／記憶（Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｂｉｏｂｅｈａｖ．Ｒｅｖ．，４，９，１９８０）及び覚醒（Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｂｉｏｂｅｈａｖ．Ｒｅｖ．，４，９，１９８０）に対して作用することが認められ、さらに、不安様症状、視床下部−下垂体−副腎系活性化を引き起こすことが報告されている（Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｅｈａｖ．，３６，６３１，１９９０；Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，１７，１７１，１９９６；ｉｂｉｄ，１１，６４７，１９９０；ｉｂｉｄ，１１，９１５，１９９０；Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｅｈａｖ．，１２，７１１，１９８０）。しかしながら、ＡＣＴＨ及びα−ＭＳＨはサブタイプ非特異的アゴニストであり、メラノコルチン受容体サブタイプとこれらの生理機能との関係は明確にされていない。
ＭＣ４受容体に関して、ペプチド性アゴニスト及びアンタゴニストが報告されている（Ｎａｔｕｒｅ，３８５，１６５，１９９７）。しかし、これらはＭＣ３受容体にも親和性を有し、ＭＣ４受容体に対して選択的リガンドとして使用できない。また、ＭＣ４受容体に特異的なリガンドは全く報告されていない。従って、ＭＣ受容体のうち、脳内に特異的に発現し、脳内に広く分布しているＭＣ４受容体を介した生理機能も明確にされていない。
本発明の目的は、ＭＣ４受容体に親和性及び特異性を有し医薬品として有用なペプチド性リガンドを提供することにある。
発明の開示
本発明者らは、アルギニン誘導体について鋭意検討した結果、ＭＣ４受容体に親和性を有するリガンドであるアルギニン誘導体を見出し、本発明を完成させた。
以下、本発明を説明する。本発明は、下記式［１］
Figure 2002092566
［式中、Ａｒ１及びＡｒ２は同一又は異なって、フェニル基、置換フェニル基、ナフチル基、置換ナフチル基、又は窒素、酸素若しくは硫黄原子を一つ以上含むヘテロ芳香環基を示し、Ｙ１はＣ１−５アルキレン基、Ｃ２−５アルケニレン基又は単結合を示し、該Ｃ１−５アルキレン基はフェニル基、置換フェニル基、ナフチル基、置換ナフチル基、又はＣ１−１０アシルアミノ基で置換された炭素原子を含んでもよく、Ｑはカルボニル基又はスルホニル基を示し、Ｙ２はＣ１−５アルキレン基を示し、該Ｃ１−５アルキレン基はフェニル基、置換フェニル基、ナフチル基、置換ナフチル基、水酸基、カルバモイル基、モノ−Ｃ１−５アルキルアミド基又はジ−Ｃ１−５アルキルアミド基で置換された炭素原子を含んでもよい。］で表されるアルギニン誘導体又はその医薬上許容される塩である。また、本発明のアルギニン誘導体には立体異性体が存在するが、本発明はそれらも包含する。
本発明において、置換フェニル基とはＣ１−５アルキル基、Ｃ１−５アルコキシ基、アラルキルオキシ基、水酸基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、モノ−Ｃ１−５アルキルアミノ基、ジ−Ｃ１−５アルキルアミノ基、トリフルオロメチル基及びフェニル基から任意に選択された基の１〜３個で置換されたフェニル基であり、例えば２−メチルフェニル基、３−メチルフェニル基、４−メチルフェニル基、２−エチルフェニル基、３−エチルフェニル基、４−エチルフェニル基、２−プロピルフェニル基、３−プロピルフェニル基、４−プロピルフェニル基、２−シクロペンチルフェニル基、２−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、４−メトキシフェニル基、４−エトキシフェニル基、４−イソプロポキシフェニル基、４−ベンジルオキシフェニル基、４−ヒドロキシフェニル基、２−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、４−フルオロフェニル基、２−クロロフェニル基、３−クロロフェニル基、４−クロロフェニル基、２−ブロモフェニル基、３−ブロモフェニル基、４−ブロモフェニル基、４−ニトロフェニル基、４−トリフルオロメチルフェニル基、４−ビフェニル基などである。
置換ナフチル基とはＣ１−５アルキル基、Ｃ１−５アルコキシ基、アラルキルオキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、モノ−Ｃ１−５アルキルアミノ基、ジ−Ｃ１−５アルキルアミノ基、トリフルオロメチル基及びフェニル基から任意に選択された基の１〜３個で置換されたナフチル基であり、例えば５−ジメチルアミノナフチル基などである。
窒素、酸素又は硫黄原子を一つ以上含むヘテロ芳香環基とは、窒素、酸素又は硫黄原子を一つ以上含む単環性若しくは２環性芳香族環基のことであり、例えば２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基、３−インドリル基、３−ベンゾチエニル基又は４−イミダゾリル基などである。
Ｃ１−１０アシルアミノ基とは炭素原子数１から１０個の脂肪族アシル又は芳香族アシル基が置換したアミノ基であり、例えばホルミルアミノ基、アセチルアミノ基、プロピオニルアミノ基、ブチリルアミノ基、イソブチリルアミノ基、バレリルアミノ基、イソバレリルアミノ基、ピバロイルアミノ基、シクロヘキシルアミノ基、ベンジルオキシカルボニルアミノ基、ｔ−ブトキシカルボニルアミノ基などである。
Ｃ１−５アルキル基とは炭素原子数１から５個の直鎖状、分岐鎖状又は環状のアルキル基であり、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、ブチル基、イソブチル基、シクロブチル基、シクロプロピルメチル基、ペンチル基、イソペンチル基、シクロペンチル基、シクロブチルメチル基、１−エチルプロピル基などである。
Ｃ１−５アルコキシ基とは炭素原子数１から５個の直鎖状、分岐鎖状又は環状のアルコキシ基であり、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、シクロプロピルメトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基などである。
モノ−Ｃ１−５アルキルアミノ基又はジ−Ｃ１−５アルキルアミノ基とは前記Ｃ１−５アルキル基が置換したアミノ基であり、例えばメチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基などである。
ハロゲン原子とはフッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子である。
また、医薬上許容される塩とは、鉱酸又は有機酸との塩である。それらは、例えば酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、ぎ酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、エチルコハク酸塩、ラクトビオン酸塩、グルコン酸塩、グルコヘプトン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、アジピン酸塩、システインとの塩、Ｎ−アセチルシステインとの塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、よう化水素酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、ピクリン酸塩、チオシアン酸塩、ウンデカン酸塩、アクリル酸ポリマーとの塩、カルボキシビニルポリマーとの塩などを挙げることができる。
本発明の好ましい化合物は、式［１］においてＡｒ１及びＡｒ２が同一又は異なって、フェニル基、ナフチル基又は３−ベンゾチエニル基であり、Ｙ１がＣ１−２アルキレン基又は１個のアセトアミノ基で置換されたＣ１−２アルキレン基であり、Ｑがカルボニル基又はスルホニル基であり、Ｙ２がＣ１−２アルキレン基又は１個のカルバモイル基で置換されたＣ１−２アルキレン基であるアルギニン誘導体又はその医薬上許容される塩である。更に好ましくは、下記に示される化合物ａ〜ｎ又はその医薬上許容される塩である。
ａ． Ｎ２−［Ｎ−アセチル−３−（２−ナフチル）−Ｄ−アラニル］−Ｌ−アルギニル−３−（２−ナフチル）−Ｄ−アラニナミド
Figure 2002092566
ｂ． Ｎ２−［Ｎ−アセチル−３−（２−ナフチル）−Ｄ−アラニル］−Ｌ−アルギニル−３−（２−ナフチル）−Ｌ−アラニナミド
Figure 2002092566
ｃ． Ｎ２−［Ｎ−アセチル−３−（２−ナフチル）−Ｄ−アラニル］−Ｎ−［２−（２−ナフチル）エチル］−Ｌ−アルギニナミド
Figure 2002092566
ｄ． Ｎ２−［Ｎ−アセチル−３−（１−ナフチル）−Ｄ−アラニル］−Ｌ−アルギニル−３−（２−ナフチル）−Ｄ−アラニナミド
Figure 2002092566
ｅ． Ｎ２−［Ｎ−アセチル−３−（１−ナフチル）−Ｄ−アラニル］−Ｌ−アルギニル−３−（２−ナフチル）−Ｌ−アラニナミド
Figure 2002092566
ｆ． Ｎ２−［Ｎ−アセチル−３−（１−ナフチル）−Ｄ−アラニル］−Ｌ−アルギニル−３−（１−ナフチル）−Ｌ−アラニナミド
Figure 2002092566
ｇ． Ｎ２−［Ｎ−アセチル−Ｄ−フェニルアラニル］−Ｌ−アルギニル−３−（２−ナフチル）−Ｄ−アラニナミド
Figure 2002092566
ｈ． Ｎ２−［Ｎ−アセチル−Ｄ−フェニルアラニル］−Ｌ−アルギニル−３−（２−ナフチル）−Ｌ−アラニナミド
Figure 2002092566
ｉ． Ｎ２−［Ｎ−アセチル−Ｄ−フェニルアラニル］−Ｎ−［２−（２−ナフチル）エチル］−Ｌ−アルギニナミド
Figure 2002092566
ｊ． Ｎ２−［３−（２−ナフチル）プロピオニル］−Ｌ−アルギニル−３−（２−ナフチル）−Ｌ−アラニナミド
Figure 2002092566
ｋ． Ｎ２−［３−（１−ナフチル）プロピオニル］−Ｌ−アルギニル−３−（２−ナフチル）−Ｌ−アラニナミド
Figure 2002092566
ｌ． Ｎ２−［Ｎ−アセチル−３−（３−ベンゾチエニル）−Ｌ−アラニル］−Ｌ−アルギニル−３−（２−ナフチル）−Ｌ−アラニナミド
Figure 2002092566
ｍ． Ｎ２−［Ｎ−アセチル−３−（３−ベンゾチエニル）−Ｌ−アラニル］−Ｌ−アルギニル−３−（２−ナフチル）−Ｄ−アラニナミド
Figure 2002092566
ｎ． Ｎ２−［１−ナフタレンスルホニル］−Ｌ−アルギニル−３−（３−ベンゾチエニル）−Ｄ−アラニナミド
Figure 2002092566
式［１］の化合物は、以下の一般的製造法によって製造することができる。（以下の反応式中、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｙ１、Ｙ２、Ｑは前記と同義であり、Ｘは水酸基、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を示し、Ｐ１はｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基等の一般的なアミノ基の保護基を示し、Ｐ２、Ｐ３はｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ニトロ基、トシル基又は２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホニル基等の一般的なグアジニノ基の保護基を示す。）
［一般的製造法］
Figure 2002092566
［工程１］
化合物（１）と化合物（２）を塩基の存在下又は非存在下、不活性溶媒中縮合し化合物（３）へ変換することができる。
ここで塩基とは、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリンなどの有機アミン類、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムなどの無機塩基類を示す。縮合とは、例えば酸クロリド又は酸ブロミド等の酸ハライド経由のアミド化、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソブチル等を用いた混合酸無水物経由のアミド化、又は１−（３，３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジフェニルホスホリルアジド、シアノリン酸ジエチル又はカルボニルイミダゾール等の縮合剤を用いたアミド化を示す。不活性溶媒とは、例えばメタノール、エタノールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル類、トルエン、ベンゼンなどの炭化水素類、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭素系溶媒、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、水又はこれらの混合溶媒等である。
［工程２］
化合物（３）に対して酸の存在下又は非存在下不活性溶媒中脱保護を行い、化合物（４）とすることができる。ここで化合物（３）の脱保護については、ＰＲＯ−ＴＥＣＴＩＶＥ ＧＲＯＵＰＳ ＩＮ ＯＲＧＡＮＩＣ ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ，ＴＨＥＯＤＯＲＡ Ｗ．ＧＲＥＥＮＥ ａｎｄ ＰＥＴＥＲ Ｇ．Ｍ．ＷＵＴＳ著に記載の方法を用いることができる。
［工程３］
化合物（４）と化合物（５）を塩基の存在下又は非存在下、不活性溶媒中縮合し、化合物（６）へ変換することができる。このときＹ１に保護されたアミノ基を含む場合、脱保護後、塩基の存在下又は非存在下不活性溶媒中、アミノ基のアシル化を行うことができる。
ここで塩基とは、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン又はＮ−メチルモルホリンなどの有機アミン類、例えば炭酸カリウム又は炭酸水素ナトリウムなどの無機塩基類を示す。縮合とは、例えば酸クロリド又は酸ブロミド等の酸ハライド経由のアミド化、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソブチル等を用いた混合酸無水物経由のアミド化、又は１−（３，３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジフェニルホスホリルアジド、シアノリン酸ジエチル又はカルボニルイミダゾール等の縮合剤を用いたアミド化を示す。不活性溶媒とは、例えばメタノール、エタノールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル類、トルエン、ベンゼンなどの炭化水素類、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭素系溶媒、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、水又はこれらの混合溶媒等である。保護されたアミノ基とはＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ ＧＲＯＵＰＳ ＩＮ ＯＲＧＡＮＩＣ ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ，ＴＨＥＯＤＯＲＡ Ｗ．ＧＲＥＥＮＥ ａｎｄ ＰＥＴＥＲ Ｇ．Ｍ．ＷＵＴＳ著に記載の保護アミノ基のことであり、例えばｔ−ブトキシカルボニルアミノ基又はベンジルオキシカルボニルアミノ基等である。脱保護とはＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ ＧＲＯＵＰＳ ＩＮ ＯＲＧＡ−ＮＩＣ ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ，ＴＨＥＯＤＯＲＡ Ｗ．ＧＲＥＥＮＥ ａｎｄ ＰＥＴＥＲ Ｇ．Ｍ．ＷＵＴＳ著に記載の方法によるアミノ基の脱保護を示す。アシル化とは例えば酸クロリド又は酸ブロミド等の酸ハライド経由のアシル化、無水酢酸等の酸無水物を用いたアシル化、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソブチル等を用いた混合酸無水物経由のアシル化、又は１−（３，３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジフェニルホスホリルアジド、シアノリン酸ジエチル又はカルボニルイミダゾール等の縮合剤を用いたアシル化を示す。
［工程４］
酸の存在下、非存在下不活性溶媒中グアジニノ基の脱保護を行うことで本発明化合物（６）を得ることができる。
ここで化合物グアジニノ基の脱保護は、ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ ＧＲＯＵＰＳ ＩＮ ＯＲＧＡＮＩＣ ＳＹＮＴ−ＨＥＳＩＳ，ＴＨＥＯＤＯＲＡ Ｗ．ＧＲＥＥＮＥ ａｎｄ ＰＥＴＥＲ Ｇ．Ｍ．ＷＵＴＳ著に記載の方法を用いることができる。
本発明に係る化合物を医薬又はＭＣ４受容体に対するリガンドとして用いる場合の投与量は、成人を治療する場合で、１日１〜２０００ｍｇが好ましく、これを１日１回又は数回に分けて投与することができる。この投与量は、用途、患者の年齢、体重及び症状等によって適宜増減することができる。
本発明に係る化合物は、経口又は非経口的に投与することができる。その投与剤型は錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、粉剤、トローチ剤、軟膏剤、クリーム剤、乳剤、懸濁剤、坐剤、注射剤、経鼻投与剤などであり、いずれも慣用の製剤技術（例えば、第１４改正日本薬局方に規定する方法）によって製造することができる。これらの投与剤型は、患者の症状、年齢及び治療の目的に応じて適宜選択することができる。各種剤型の製剤の製造においては、常用の賦形剤（例えば、結晶セルロース、デンプン、乳糖、マンニトールなど）、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドンなど）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルクなど）、崩壊剤（例えば、カルボキシメチルセルロースカルシウムなど）などを用いることができる。
発明を実施するための最良の形態
次に、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。（以下の式中、Ｂｏｃはｔ−ブチルカルボニル基、Ｚはベンジルオキシカルボニル基、Ａｃはアセチル基を示す。）
実施例１［表１中の化合物２２４の合成］
Figure 2002092566
（１）中間体１（２．１６ｇ）、中間体２（１．００ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（０．９２ｇ）及びＮ−メチルモルホリン（０．４２ｇ）をジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解し、氷冷下１−（３，３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．９６ｇ）を加え、ゆっくり室温まで昇温し、３日間攪拌した。反応溶液を酢酸エチルと水の混合溶媒に注ぎ、分液後有機層を５％硫酸水素カリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液にて順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、乾燥剤を濾別し減圧下濃縮した。得られた結晶を酢酸エチルにて再結晶を行い、中間体３（２．２７ｇ）を得た。
Figure 2002092566
（２）（１）で得た中間体３（１．５０ｇ）を塩化メチレン（１５ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１５ｍＬ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応溶液を減圧下濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮し、粗の中間体４を得た。この中間体４は精製せずに次の反応に用いた。
Figure 2002092566
（３）（２）で得た中間体４（０．４２ｇ）、中間体５（０．２４ｇ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（０．１６ｇ）をジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に溶解し、氷冷下１−（３，３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．１６ｇ）を加え、ゆっくり室温まで昇温し一晩攪拌した。反応溶液を酢酸エチルと水の混合溶媒に注ぎ、分液後有機層を５％硫酸水素カリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液にて順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、乾燥剤を濾別し減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチル中で結晶化し、中間体６（０．４３ｇ）を得た。
Figure 2002092566
（４）（３）で得た中間体６（０．４０ｇ）を塩化メチレン（５ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を加え室温にて２時間攪拌した。反応溶液を減圧下濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮した。残渣を塩化メチレン（３ｍＬ）に溶解し、無水酢酸（４８ｍｇ）及びピリジン（３７ｍｇ）の塩化メチレン溶液（１ｍＬ）を加え、室温にて２時間攪拌した。反応溶液を減圧下濃縮し、酢酸エチルを注ぎ、水、５％硫酸水素カリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液にて順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、乾燥剤を濾別し減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチル中で結晶化し、中間体７（０．２８ｇ）を得た。
Figure 2002092566
（５）（４）で得た中間体７（０．２８ｇ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、２０％水酸化パラジウム−活性炭（１００ｍｇ）を加え、水素雰囲気下２日間攪拌した。反応溶液をセライト濾過して固形物を除き、減圧下濃縮した。残渣をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、４Ｍ塩化水素−酢酸エチル溶液（０．１０ｍＬ）を加え減圧下濃縮し、酢酸エチル中固化させ化合物２２４の塩酸塩（０．１８ｇ）を得た。
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表１に示した。
Figure 2002092566
Figure 2002092566
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Figure 2002092566
Figure 2002092566
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Figure 2002092566
Figure 2002092566
Figure 2002092566
試験例［ＭＣ４受容体結合実験］
ＭＣ４受容体結合実験はＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ＆ Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ，７９，１６１−１６５，１９９６に掲載された方法に従って行った。ヒトＭＣ４受容体をＨＥＫ−２９３細胞に発現させたヒトＭＣ４受容体発現細胞膜はバイオリンクス社より購入した。細胞膜を２ｍＭエチレンジアミン四酢酸、１０ｍＭ塩化カルシウム及び１００μＭフェニルメチルスルフォニルフルオリドを含む５０ｍＭトリス塩酸緩衝液（ｐＨ７．４）でホモジナイズした。ホモジネートを４８，０００×ｇで２０分間、４℃にて遠心分離した。遠心分離により得られた沈査を同緩衝液で再ホモジナイズし、ホモジネートを４８，０００×ｇで２０分間、４℃にて遠心分離した。この操作を２度繰り返した。沈査をタンパク質濃度１００μｇ／ｍｌとなるように２ｍＭエチレンジアミン四酢酸、１０ｍＭ塩化カルシウム、１００μＭフェニルメチルスルフォニルフルオリド及び０．１％ウシ血清アルブミンを含む５０ｍＭトリス塩酸緩衝液（ｐＨ７．４）に懸濁し、粗膜標品として結合実験に用いた。粗膜標品（０．２５ｍｌ、２５μｇタンパク）を［１２５Ｉ］Ｎｌｅ４−Ｄ−Ｐｈｅ７−α−ＭＳＨ（最終濃度０．２ｎＭ）と２５℃で１２０分間反応させた。反応終了後、反応液をレセプター結合実験用セルハーバスターを用い、０．５％ウシ血清を含む５０ｍＭトリス塩酸緩衝液（ｐＨ７．４）に２時間浸したＧＦ／Ｃガラス繊維濾紙上に吸引濾過した。濾紙上の放射活性をγカウンターにて測定した。１μＭのＮｌｅ４−Ｄ−Ｐｈｅ７−α−ＭＳＨ存在下における結合量を非特異的結合とし、１μＭのＮｌｅ４−Ｄ−Ｐｈｅ７−α−ＭＳＨ非存在下の結合である総結合から非特異的結合を差し引いたものを特異的結合とした。被検薬は１００％ＤＭＳＯ溶液に溶解し、［１２５Ｉ］Ｎｌｅ４−Ｄ−Ｐｈｅ７−α−ＭＳＨと同時に膜標品に添加した。１０−９〜１０−５濃度での抑制曲線からＩＣ５０値を算出した。
その結果、例えば化合物２２４のＩＣ５０値は６９０ｎＭであった。
産業上の利用可能性
式［１］で表される化合物又はその医薬上許容される塩は、ＭＣ４受容体に親和性及び特異性を有しペプチド性リガンドとして有用で医薬品として使用することができる。
【０００２】
Ｂｉｏｂｅｈａｖ．Ｒｅｖ．，４，９，１９８０）に対して作用することが認められ、さらに、不安様症状、視床下部−下垂体−副腎系活性化を引き起こすことが報告されている（Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｅｈａｖ．，３６，６３１，１９９０；Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，１７，１７１，１９９６；ｉｂｉｄ，１１，６４７，１９９０；ｉｂｉｄ，１１，９１５，１９９０；Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｅｈａｖ．，１２，７１１，１９８０）。しかしながら、ＡＣＴＨ及びα−ＭＳＨはサブタイプ非特異的アゴニストであり、メラノコルチン受容体サブタイプとこれらの生理機能との関係は明確にされていない。
ＭＣ４受容体に関して、ペプチド性アゴニスト及びアンタゴニストが報告されている（Ｎａｔｕｒｅ，３８５，１６５，１９９７）。しかし、これらはＭＣ３受容体にも親和性を有し、ＭＣ４受容体に対して選択的リガンドとして使用できない。また、ＭＣ４受容体に特異的なリガンドは全く報告されていない。従って、ＭＣ受容体のうち、脳内に特異的に発現し、脳内に広く分布しているＭＣ４受容体を介した生理機能も明確にされていない。
本発明の目的は、ＭＣ４受容体に親和性及び特異性を有し医薬品として有用なペプチド性リガンドを提供することにある。
発明の開示
本発明者らは、アルギニン誘導体について鋭意検討した結果、ＭＣ４受容体に親和性を有するリガンドであるアルギニン誘導体を見出し、本発明を完成させた。
以下、本発明を説明する。本発明は、下記式［１］
Figure 2002092566
［式中、Ａｒ１及びＡｒ２は同一又は異なって、フェニル基、置換フェニル基、ナフチル基、又は窒素、酸素若しくは硫黄原子を一つ以上含むヘテロ芳香環基を示し、Ｙ１はＣ１−５アルキレン基、Ｃ２−５アルケニレン基又は単結合を示し、該Ｃ１−５アルキレン基はフェニル基、置換フェニル基、ナフチル基、置換ナフチル基、又
【０００３】
はＣ１−１０アシルアミノ基で置換された炭素原子を含んでもよく、Ｑはカルボニル基又はスルホニル基を示し、Ｙ２はＣ１−５アルキレン基を示し、該Ｃ１−５アルキレン基はフェニル基、置換フェニル基、ナフチル基、置換ナフチル基、水酸基、カルバモイル基、モノ−Ｃ１−５アルキルアミド基又はジ−Ｃ１−５アルキルアミド基で置換された炭素原子を含んでもよい。］で表されるアルギニン誘導体又はその医薬上許容される塩である。また、本発明のアルギニン誘導体には立体異性体が存在するが、本発明はそれらも包含する。
本発明において、置換フェニル基とはＣ１−５アルキル基、Ｃ１−５アルコキシ基、アラルキルオキシ基、水酸基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、モノ−Ｃ１−５アルキルアミノ基、ジ−Ｃ１−５アルキルアミノ基、トリフルオロメチル基及びフェニル基から任意に選択された基の１〜３個で置換されたフェニル基であり、例えば２−メチルフェニル基、３−メチルフェニル基、４−メチルフェニル基、２−エチルフェニル基、３−エチルフェニル基、４−エチルフェニル基、２−プロピルフェニル基、３−プロピルフェニル基、４−プロピルフェニル基、２−シクロペンチルフェニル基、２−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、４−メトキシフェニル基、４−エトキシフェニル基、４−イソプロポキシフェニル基、４−ベンジルオキシフェニル基、４−ヒドロキシフェニル基、２−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、４−フルオロフェニル基、２−クロロフェニル基、３−クロロフェニル基、４−クロロフェニル基、２−ブロモフェニル基、３−ブロモフェニル基、４−ブロモフェニル基、４−ニトロフェニル基、４−トリフルオロメチルフェニル基、４−ビフェニル基などである。
窒素、酸素又は硫黄原子を一つ以上含むヘテロ芳香環基とは、窒素、酸素又は硫黄原子を一つ以上含む単環性若しくは２環性芳香族環基のことであり、例えば２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基、３−インドリル基、３−ベ

Claims (6)

  1. 式
    Figure 2002092566
    ［式中、Ａｒ１及びＡｒ２は同一又は異なって、フェニル基、置換フェニル基、ナフチル基、置換ナフチル基、又は窒素、酸素若しくは硫黄原子を一つ以上含むヘテロ芳香環基を示し、Ｙ１はＣ１−５アルキレン基、Ｃ２−５アルケニレン基又は単結合を示し、該Ｃ１−５アルキレン基はフェニル基、置換フェニル基、ナフチル基、置換ナフチル基、又はＣ１−１０アシルアミノ基で置換された炭素原子を含んでもよく、Ｑはカルボニル基又はスルホニル基を示し、Ｙ２はＣ１−５アルキレン基を示し、該Ｃ１−５アルキレン基はフェニル基、置換フェニル基、ナフチル基、置換ナフチル基、水酸基、カルバモイル基、モノ−Ｃ１−５アルキルアミド基又はジ−Ｃ１−５アルキルアミド基で置換された炭素原子を含んでもよい。］で表されるアルギニン誘導体又はその医薬上許容される塩。
  2. 置換フェニル基がＣ１−５アルキル基、Ｃ１−５アルコキシ基、アラルキルオキシ基、水酸基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、モノ−Ｃ１−５アルキルアミノ基、ジ−Ｃ１−５アルキルアミノ基、トリフルオロメチル基及びフェニル基から任意に選択された基の１〜３個で置換されたフェニル基であり、置換ナフチル基がＣ１−５アルキル基、Ｃ１−５アルコキシ基、アラルキルオキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、モノ−Ｃ１−５アルキルアミノ基、ジ−Ｃ１−５アルキルアミノ基、トリフルオロメチル基及びフェニル基から任意に選択された基の１〜３個で置換されたナフチル基であり、ヘテロ芳香環基が窒素、酸素又は硫黄原子を一つ以上含む単環性若しくは２環性芳香族環基である請求の範囲第１項記載のアルギニン誘導体又はその医薬上許容される塩。
  3. Ａｒ１及びＡｒ２が同一又は異なって、フェニル基、ナフチル基又は３−ベンゾチエニル基であり、Ｙ１がＣ１−２アルキレン基又は１個のアセトアミノ基で置換されたＣ１−２アルキレン基であり、Ｑがカルボニル基又はスルホニル基であり、Ｙ２がＣ１−２アルキレン基又は１個のカルバモイル基で置換されたＣ１−２アルキレン基である請求の範囲第１項記載のアルギニン誘導体又はその医薬上許容される塩。
  4. 下記ａ〜ｎから選択される請求の範囲第１項記載のアルギニン誘導体又はその医薬上許容される塩。
    ａ． Ｎ２−［Ｎ−アセチル−３−（２−ナフチル）−Ｄ−アラニル］−Ｌ−アルギニル−３−（２−ナフチル）−Ｄ−アラニナミド
    ｂ． Ｎ２−［Ｎ−アセチル−３−（２−ナフチル）−Ｄ−アラニル］−Ｌ−アルギニル−３−（２−ナフチル）−Ｌ−アラニナミド
    ｃ． Ｎ２−［Ｎ−アセチル−３−（２−ナフチル）−Ｄ−アラニル］−Ｎ−［２−（２−ナフチル）エチル］−Ｌ−アルギニナミド
    ｄ． Ｎ２−［Ｎ−アセチル−３−（１−ナフチル）−Ｄ−アラニル］−Ｌ−アルギニル−３−（２−ナフチル）−Ｄ−アラニナミド
    ｅ． Ｎ２−［Ｎ−アセチル−３−（１−ナフチル）−Ｄ−アラニル］−Ｌ−アルギニル−３−（２−ナフチル）−Ｌ−アラニナミド
    ｆ． Ｎ２−［Ｎ−アセチル−３−（１−ナフチル）−Ｄ−アラニル］−Ｌ−アルギニル−３−（１−ナフチル）−Ｌ−アラニナミド
    ｇ． Ｎ２−［Ｎ−アセチル−Ｄ−フェニルアラニル］−Ｌ−アルギニル−３−（２−ナフチル）−Ｄ−アラニナミド
    ｈ． Ｎ２−［Ｎ−アセチル−Ｄ−フェニルアラニル］−Ｌ−アルギニル−３−（２−ナフチル）−Ｌ−アラニナミド
    ｉ． Ｎ２−［Ｎ−アセチル−Ｄ−フェニルアラニル］−Ｎ−［２−（２−ナフチル）エチル］−Ｌ−アルギニナミド
    ｊ． Ｎ２−［３−（２−ナフチル）プロピオニル］−Ｌ−アルギニル−３−（２−ナフチル）−Ｌ−アラニナミド
    ｋ． Ｎ２−［３−（１−ナフチル）プロピオニル］−Ｌ−アルギニル−３−（２−ナフチル）−Ｌ−アラニナミド
    ｌ． Ｎ２−［Ｎ−アセチル−３−（３−ベンゾチエニル）−Ｌ−アラニル］−Ｌ−アルギニル−３−（２−ナフチル）−Ｌ−アラニナミド
    ｍ． Ｎ２−［Ｎ−アセチル−３−（３−ベンゾチエニル）−Ｌ−アラニル］−Ｌ−アルギニル−３−（２−ナフチル）−Ｄ−アラニナミド
    ｎ． Ｎ２−［１−ナフタレンスルホニル］−Ｌ−アルギニル−３−（３−ベンゾチエニル）−Ｄ−アラニナミド
  5. 請求の範囲第１〜４項のいずれか記載のアルギニン誘導体又はその医薬上許容される塩からなる医薬。
  6. 請求の範囲第１〜４項のいずれか記載のアルギニン誘導体又はその医薬上許容される塩のＭＣ４受容体に対するリガンドとしての利用。
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