JPS5825666B2 - Ｎ↑２−置換−ω−アミジノ−α−アミノ酸誘導体またはその酸付加塩 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規なＮ２一置換−ω−アミジノ−α−アミノ
酸誘導体またはその酸付加塩に関する。

Ｎ２一置換−ω−アミジノ−α−アミノ酸誘導体または
その酸付加塩は酵素阻害剤として有効であり、特に本化
合物は抗トロンビン作用な示す、医薬上血液凝固を抑制
する特異な生理活性物質であり、その抗トロンビン作用
が持続的であるという特徴を有する。

本発明の目的は抗トロンビン作用を示し、血液凝固を抑
制する新規なＮ２一置換−ω−アミジノ−α−アミノ酸
誘導体またはその酸付加塩を提供することにある。

本発明の詳細な説明すると、本発明化合物であるＮ２一
置換−ω−アミジノ−α−アミノ酸誘導体は下記一般式
（Ｉ）で表わされる。

（上記一般式（Ｉ）中でｎは１以上１０以下の整数を表
わし、Ｒはアリールスルホニル基で表わされるアミノ基
の保護基を表わし、ｋは０１〜ＣＩＯの低級アルコキシ
基または一般式 （式中でＲ１およびＲ２は水素原子、 Ｃ１〜ＣｔＯの低級アルキル基またはＣ７〜ＣＩＯの低
級アラルキル基を表わす。

）を表わす。）上記一般式（Ｉ）中のアミノ基の保護基
Ｒは、アシル基、アルコキシカルボニル基、アリールス
ルホニル基が挙げられるが、具体的にはトシル基、タン
シル基等のアリールスルホニル基である。

上記一般式（Ｉ）中のＲ′としてはメトキシ基、エトキ
シ基、ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ
基等の通常炭素数１０以下の低級アルコキシ基；アミノ
基：エチルアミノ基、ブチルアミノ基、ヘキシルアミノ
基等の通常炭素数１０以下のモノアルキルアミノ基ニジ
エチルアミノ基、ジブチルアミノ基、ジヘキシルアミノ
基等通常炭素数２０以下のジアルキルアミノ基；ベンジ
ルアミノ基、フェネチルアミノ基等通常炭素数１０以下
のアラルキルアミノ基等が含まれる。

本発明には、上記したＮ２一置換−ω−アミジノ−α−
アミノ酸誘導体の、薬理学的に許容されうる酸付加塩が
含まれる。

これらの酸付加塩としては、塩酸塩、臭化水素塩等の無
機酸塩、Ｐ−）ルエンスルホン酸塩、ギ酸塩、酢酸塩等
の有機酸塩等が挙げられる。

上述した本発明化合物は種々の方法で製造され得るが、
たとえば、下記一般式（ｎ） （上記一般式（ＩＩ）中でｎ、 Ｒおよびｋは上記一般
式（Ｉ）において定義したとおりである。

）で表わされるＮ２一置換−ω−シアノ−α−アミノ酸
誘導体にアルコールとノ・ロゲン化水素を反応させ、得
られるＮ２−置換一ω−イミノ−ω−アルコキシ−α−
アミノ酸誘導体にアンモニアを反応させることにより製
造することができる。

上記製造方法を以下にさらに詳細に説明する。

上記一般式（ｎ）で表わされるＮ２−置換−ω−シアノ
ーα−アミノ酸誘導体の原料となるω−シアノ−α−ア
ミノ酸またはそのエステルは、たとえばω・Ｊ−ジシア
ノアルカンからテトラヘドロンレター（Ｔｅｔｒａｈｅ
ｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒ ）第２７巻２２２３頁（１９
６７年）に記載されているような方法で製造することが
できる。

Ｎ２−置換一ω−シアノ−α−アミノ酸誘導体（■）は
ω−シアノ−α−アミノ酸またはそのエステルから下記
方法等により製造することができる。

（１） 塩基性触媒の存在下ω−シアノ−α−アミノ
酸にトルエンスルホニルクロリドまたはダンシルクロリ
ド等を反応させて、アミノ基の保護基な導入してＮ２−
置換一ω−シアノ−α−アミノ酸とし、これに通常の方
法でアルコールまたはアミンを反応させ、エステルまた
はアミドにかえる。

（２） ω−シアノ−α−アミノ酸なエステル化して
得られるω−シアノ−α−アミノ酸エステルな（１）と
同様な方法でＮ２−置換一ω−シアノ−α−アミノ酸エ
ステルとする。

また得られたＮ２一置換−ω−シアノ−α−アミノ酸エ
ステルにアミンを作用させるとＮ２−置換一ω−シアノ
−α−アミノ酸アミドが得られる。

このようにして得られるＮ２ 一置換−ω−シアノ−α
−アミノ酸誘導体（ｎ）を以下述べる方法でω−アミジ
ノ化するとＮ２−置換一ω−アミジノ−α−アミノ酸誘
導体（Ｉ）が得られる。

すなわち、Ｎ２一置換−ω−シアノ−α−アミノ酸誘導
体（ＩＩ）をまず一般式Ｒ３−ＯＨで表わされるアルコ
ールおよびハロゲン化水素と反応させると、下記一般式
（ＩＩＩ）で表わされるＮ２一置換−ω−イミノ−ω−
アルコキシ−α−アミノ酸誘導体が得られる。

（上記一般式（ＩＩＩ）中でｎ、ＲおよびＷは上記一般
式（Ｉ）中において定義したとおりである。

Ｒ３は反応に使用したアルコールのアルキル残基を表わ
す。

）反応に使用されるアルコールとしてはメタノール、エ
タノール、プロピルアルコール等の通常炭素数１０以下
の低級アルコールが挙げられる。

アルコールの使用量は一般にＮ２−置換一ω−シアノ−
α−アミノ酸誘導体（ｎ）に対し、１当量以上である。

好ましくは１〜５当量のアルコールを使用する。

反応に使用されるハロゲン化水素としては、塩化水素、
フッ化水素および臭化水素が挙げられる。

ハロゲン化水素の使用量はＮ２一置換−ω−シアノ−ｄ
−アミノ酸誘導体（ＩＩ）に対し、通常１〜１０当量で
ある。

上記反応はＮ２一置換−ω−シアノ−アミノ酸誘導体（
ｎ）の溶液にハロゲン化水素を吹込むか、あるいはあら
かじめ反応に必要な量のハロゲン化水素を吸収させた溶
媒にＮ２一置換−ω−シアノ−α−アミノ酸誘導体（ｎ
）を加えることによって行うことができる。

上記反応に使用される溶媒としては、アルコールが好ま
しいが、その他ジオキサン、テトラヒドロフラン、テト
ラヒドロピランなどのエーテル系溶媒：塩化メチレン、
クロロホルムなどのハロゲン化溶媒または２以上のこれ
ら溶媒の混合物を用いることができる。

反応温度は通常使用する溶媒の沸点以下である。

反応後、溶媒を留去するか、エーテル等の溶媒を加える
と上記一般式（ＩＩＩ）で表わされるＮ２一置換−ω−
イミノ−ω−アルコキシ−α−アミノ酸誘導体が分離さ
れるが、アンモニアとの反応に際しては、必ずしもこれ
を分離する必要はない。

つぎに得られた上記Ｎ２−置換一ω−イミノ−ω−アル
コキシ−α−アミノ酸誘導体（ＩＩＩ）をアンモニアと
反応させると上記一般式（Ｉ）で表わされるＮ２ 一置
換−ω−アミジノ−α−アミノ酸誘導体が得られる。

上記反応は通常溶媒中で行われる。

溶媒としてはメタノール、エタノールなどのアルコール
系溶媒；ジオキサン、テトラヒドロフラン、テトラヒド
ロピランなどのエーテル系溶媒ニジメチルアセトアミド
、ジメチルホルムアミドなどの塩基性溶媒または２以上
のこれら溶媒を混合した溶媒が挙げられる。

アンモニアの使用量はＮ２一置換−ω−イミノ−ω−ア
ルコキシ−α−アミノ酸誘導体（ｍ）に対し通常２〜１
５当量である。

反応温度は通常使用する溶媒の沸点以下であるが、好ま
しくはＯ℃〜室温である。

上記反応はＮ２ 一置換−ω−イミノ−ω−アルコキシ
−α−アミノ酸誘導体（ｎＩ）の溶液にアンモニアな吹
込むかあるいは反応に必要な量のアンモニアをあらかじ
め吸収させた溶媒にＮ２一置換−ω−イミノ−ω−アル
コキシ−α−アミノ酸誘導体（ＩＩＩ）を加えることに
よって行われる。

反応後溶媒を留去すると上記一般式＜１）で表わされる
Ｎ２一置換−ω−アミジノ−α−アミノ酸誘導体が得ら
れる。

得られたＮ２−置換一ω−アミジノ−α−アミノ酸誘導
体（Ｉ）はエーテルで洗浄することにより、あるいはＨ
ＣＩ含有メタノールに溶解後エーテルを加えて沈澱させ
る等の方法により精製され得る。

またＮ２一置換−ω−アミジノ−α−アミノ酸誘導体（
Ｉ）に有機酸および無機酸な作用させることにより、塩
酸塩、臭化水素塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ギ酸塩
、酢酸塩等を得ることができる。

次に本発明の化合物であるＮ２一置換−ω−アミジノ−
α−アミノ酸誘導体（Ｉ）またはその酸付加塩の薬理効
果を説明する。

既述の通りＮ２ 一置換−ω−アミジノ−α−アミノ酸
誘導体（Ｉ）またはその酸付加塩は抗トロンビン作用を
有するが、既知の抗トロンとン剤であるＴＡＭＥ（Ｎ２
−（Ｐ−）リルスルホニル）−Ｌ−アルギニン、メチル
エステル）トＮ２−置換−ω−アミジノーα−アミノ酸
誘導体（Ｉ）またはその酸付加塩の抗トロンビン作用を
フィブリノーゲン凝固時間な測定して比較した。

試験は次のようにして行った。

牛フィブリノーゲン（コーンフラクション１（Ｃｏｈｎ
Ｆｒａｃｔｉｏｎ １ ）、アーマ（Ａｒｍｏｕｒ
）社製）１５０〜を４．０１ｒｌｌのボレートサライ
ンバッファ（Ｂｏｒａｔｅ ５ａｌｉｎｅ Ｂｕｆ
ｆｅｒ （ｐＨ７，４） ）に溶解した溶液０．８ｍｌ
と０．１ ｍ７のボレートサラインバッファ（対照試料
）または試料溶液を水冷下で混和し、さらに５ｕｎｉｔ
ｓ／ｍｌのトロンビン（持出製薬■製試薬）０．１ｍｌ
を水冷下で添加してよく混和し直ちに２５℃の恒温槽に
移す。

恒温槽に入れた瞬間にストップウォッチを始動させ、フ
ィブリン系を認めた時までの時間を測定した。

試料無添加の場合（対照実験）の凝固時間は５０−５５
秒であった。

実験結果な表−１に示す。

表−１で凝固時間を２倍に延長する濃度とは、対照実験
での凝固時間５０−５５秒を凝固時間１００−１１０秒
に延長するのに必要な濃度な表わす。

ＴＡＭＥについては、その凝固時間を２倍に延長する濃
度は１１００μＭであった。

なお、下記表−１においてＮ２−置換一ω−アミジノ−
α−アミノ酸誘導体またはその酸付加塩は、表中のｎ、
Ｒ，Ｒ’および付加物を特定することによって表わす
。

次に本発明化合物の製造方法を実施例にて具体的に説明
する。

実施例 Ｉ Ｎ−ブチル−２〜ダンシルアミノ−５−シアノバレラミ
ド０．８Ｐ（０，００１８６モル）をエタノール１ｏｒ
ｕｌおよびジオキサン３．０ ｙｄの混合溶媒に溶かす
。

温度を０〜５℃に保ちながら乾燥塩化水素ガス０．５Ｐ
（０，０１３モル）を吸収させる。

反応後、５〜８℃で３日間放置する。

反応混合物に乾燥エーテル５０ｍ１を加えると粉末状の
Ｎ−ブチル−２−ダンシルアミノ−６−ゴミツー６−エ
トキシヘキサンアミド塩酸塩０−９５ｆが得られる。

これを乾燥エタノール５ｒｒＬｌに溶かした溶液を、あ
らかじめアンモニアガスを飽和したエタノール１０ｒｒ
Ｌｌに、温度を０〜５℃に調節しながら加える。

室温で２時間攪拌後、溶媒を留去する。

残有をエーテルでよく洗浄後、水１０ｍ１に溶かしＩＮ
の水酸化ナトリウムを加えてｐＨ７，５に調節すると、
Ｎ−ブチル−２−ダンシルアミノ−５−アミジノバレラ
ミドが７８％（０，６５９）の収率で得られる。

上記化合物の元素分析値および融点は下記表−１に示す
。

実施例 ２ ２−ダンシルアミノ−６−シアノヘキサン酸のメチルエ
ステル１． Ｏ？ （０，ＯＯ２５モル）をメタノール
１５ ｒｕｌおよびジオキサン３．０ｍｌの混合溶媒に
溶かす。

氷水冷却下、乾燥塩化水素ガス０．９１（０，０２５モ
ル）を吸収させ５〜８℃で３日間放置する。

反応混合物に乾燥エーテル５０ＴＬｌを加えると、油状
の２−ダンシルアミノ−７−イミツー７−メトキシへブ
タン酸のメチルエステル（１，１１）が得られる。

これをメタノールＩＯｄに溶かした溶液を、あらかじめ
アンモニアガスを飽和したエタノール１０麻に、温度を
０〜２℃に調節しながら加える。

この温度でさらに１．５時間攪拌後、溶媒を３０℃以下
で減圧留去する。

得られる残有を水に溶かし強塩基性イオン交換樹脂を通
して精製する。

水で溶出した塩基性部分を集めて１０℃以下で減圧濃縮
する。

得られた油状残有を５膨の５％ＨＣＩ 含有メタノール
に溶かし、これに乾燥エーテル２０ｍ１を加えると粉末
状の２−ダンシルアミノ−６−アミジノヘキサン酸のメ
チルエステル２塩酸塩が０．７２Ｓ’（６３％）得られ
る。

上記化合物の元素分析値および融点は下記表−１に示す
。

その他各種のＮ２一置換−ω−アミジノ−ａ−アミノ酸
誘導体およびその酸付加塩を上記実施例の方法に従って
合成した。

結果を下記表−１に示す。

なお、本発明に包含される化合物は、本発明の要旨を超
えない限り、これら実施例で合成された化合物に限定さ
れるものではない。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 下記一般式（Ｉ） （上記一般式（Ｉ）中でｎは１以上１０以下の整数を表
   わし、Ｒはアリールスルホニル基で表わされるアミン基
   の保護基を表わし、ＷはＣ１〜ＣｌＯＲ。 の低級アルコキシ基または一般式−Ｎ／ （式＼ ２ 中でＲ１およびＲ２は水素原子、Ｃ１〜Ｃ１ｏの低級ア
   ルキル基またはＣ７〜Ｃ１ｏの低級アラルキル基を表わ
   す。 ）を表わす。）で表わされるＮ２−置換一ω−アミジノ
   −α−アミノ酸誘導体またはその酸付加塩。