JPS6010027B2 - Ｎ↑２−ナフタレンスルホニル−ｌ−アルギニン誘導体およびその酸付加塩 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はＮ２ーナフタレンスルホニルーＬ−アルギニン
誘導体およびその酸付加塩に関する。

また本発明はＮ２−ナフタレンスルホニル−Ｌーアルギ
ニン譲導体およびその酸付加塩から成る抗血液凝固剤に
関する。従来より血栓症の治療薬に関する多くの研究が
なされており、そのひとつとしてＮ２−（ｐ−トリルス
ルホニル）−Ｌ−アルギニンェステル類が血栓を溶解す
る作用を有することが知られている。

（米国特許３６２２６１５）また本発明者等はＮ２ーダ
ンシル−Ｌ−アルギニンェステルまたはアミドが強い抗
トロビン作用を有し血栓症の治療薬として医薬上有用な
化合物であることを報告している。

（米国特許出願４９６９３９）本発明者等はさらに強い
抗トロンビン作用を有する新規な化合物を探索した結果
、Ｎ２ーナフタレンスルホニルーＬ−アルギニン譲導体
およびその酸付加塩が強力な抗トロンビン作用を有する
ことを見出し本発明を完成した。

すなわちＮ２ーナフタレンスルホニルーＬーアルギニン
誘導体およびその酸付加塩は血液凝固系に関与する重要
なたん白質分解酵素の一つであるトロンビンに対し強い
阻害作用を有し、医薬上血液凝固を抑制する特異な生理
活性物質であり、抗トロンビン作用が持続的であるとい
う特徴を有するため、抗血液凝固剤として有用である。

本発明を詳細に説明すると、本発明化合物であるＮ２−
ナフタレンスルホニル一Ｌーアルギニン譲導体およびそ
の酸付加塩は下記一般式（１）で表わされる。上言己一
対史式（１）中でＲは以下に詳述する一般式｛または‘
で表わ される。

なお、本明細書中でＣ，，Ｃ２等は炭素数を表わす。ｍ
Ｒ＝−ＯＲ，の場合 Ｒ′，はメチル基、エチル基、プロピル基」ィソプロピ
ル基、ブチル基、ｔーブチル基Ｌペンチル基、ヘキシル
基等のＣ，〜Ｃ，ｏのアルキル基：シクロヘキシル基等
のＣ３〜Ｃ，ｏのシクロアルキル基；２ークロロェチル
基、４−クロロプチル基等のＣ．〜Ｃ，ｏのハロゲン化
アルキル基：２ーメトキシェチル基、２−ェトキシェチ
ル基等のＣ２〜Ｃ，ｏのアルコキシアルキル基：アリル
基、２ーブテニル基等のＣ２〜Ｃ，ｏのアルケニル基：
３−ブチニル基等のＣ２〜Ｃ，ｏのアルキニル基または
ペンジル基、フェネチル基等のＣ７〜Ｃ，５のアラルキ
ル基を表わす。

の場合 Ｒ２およびＲ３は水素原子：メチル基、エチル基、ブロ
ピル基、ィソプロピル基、ブチル基、ィソブチル基、ベ
ンチル基、ヘキシル基、ヘプチルタ基等のＣ，〜Ｃ，ｏ
のアルキル基：ペンジル基、フェネチル基、３−フェニ
ルプロピル基等のＣ７〜Ｃ，５のアラルキル基：または
メトキシェチル基、メトキシフ。

ロピル基、ェトキシェチル基、ェトキシカルボニルメチ
ル基、２ーメトキシカルボニルェチ０ル基、２ーェトキ
シカルボニルエチル基、３ーェトキシカルボニルプロピ
ル基等のＣ，。以下のアルコキシ基もしくはアルコキシ
カルボニル基で置換されたＣ，〜Ｃ，ｏのアルキル基を
表わす。夕｛３｝Ｒ：−Ｎ３の場合ｚはメチレン基一Ｃ
Ｈ２一およびモノ置換メチレン基（式中でＲ４はＣ，〜
Ｃ，ｏのアルキル 基、Ｃ，〜Ｃ，ｏのアシル基、Ｃ，〜Ｃ，ｏのアルコキ
シ基またはＣ２〜ＣＭのアルコキシカルボニル基を表わ
す。

）から選択される２以上の基ならびにオキタシ基一○−
、ァルキル置換ィミノ基（式中でＲ７はＣ，〜Ｃ，ｏの
アルキル基を表わす。

）、アシル置換ィミノ基（式中でＲ８はＣ，〜Ｃ，ｏの
アルキル基を表わす。

）およびフェニレン基か ら選択される０または１以上の基が任意の順序に結合し
た２価基を表わし、上記の結合する基の数は２０以下で
ある。

さらに具体的には上記Ｒは１ーアジリジニル基、１ーァ
ゼチジニル基、３ーメトキシー１−アゼチジニル基、３
ーェトキシー１ーアゼチジニル基、１ーピロリジニル基
、２ーピロリドンー１ーィル基、ピベリジノ基、４−ピ
ベリドンー１−ィル基、４−メチルピベリジノ基、４ー
ェチルピベリジノ基、４ープロピルピベリジノ基、４−
インプロピルピベリジノ基、２ーメチルピベリジ／基、
３−メチルピベリジノ基「２ーェトキシカルボニル−１
ーピロリジニル基、４ーメトキシピベリジノ基、４ーア
セチルピベリジノ基、４ーメトキシカルボニルピベリジ
ノ基「１−へキサメチレンィミニル基、１ーオクタメチ
レンィミニル基等の１一ポリメチレンィミニル基または
その誘導体：３−オキサゾリジニル基等のオキサゾール
系の基：２一ィソオキサゾリジニル基等のィソオキサゾ
ール系の基：モルフオリノ基、２，６一ジメチルモルフ
オリノ基、テトラヒドロー１，３−オキサジンー３−ィ
ル基等のオキサジン系の基：４ーメチルー１ーピベラジ
ニル基、４ーアセチルー１ーピベラジニル基、２−ィソ
ィンドリニル基、１−インドリニル基、１，２，３，４
ーテトラヒドｏ−２ーィソキノリル基、３ーアザビシク
ロ〔３，２，２〕−３ーノニル基、１，２，３，４−テ
トラヒドロ−１ーキノリル基等である。

上記Ｒのうち好ましいものは次のとおりである。｛１｝
Ｒ＝−ＯＲ，の場合 Ｃ，〜Ｃ８のアルコキシ基、シクロヘキシルオキシ基、
Ｃ２〜Ｃ６の山一クロロアルキルオキシ基「Ｃ２〜Ｃ６
の■ーアルコキシアルキルオキシ基、Ｃ３〜Ｃ６のアル
ケニルオキシ基、Ｃ２〜Ｃ６のアルキニルオキシ基、Ｃ
７〜Ｃ９のアラリキルオキシ基Ｃ，〜Ｃ９のアルキルア
ミノ基、Ｃ２〜Ｃ６の山一アルコキシキアルキルアミノ
基「Ｃ３〜Ｃ５ののーアルコキシカルボニルアルキルア
ミノ基、Ｃ，〜Ｃ，ｏのアラルキルアミ／基、Ｃ２〜Ｃ
，ｏのジアルキルアミ／基の場合 Ｃ３〜Ｃ，ｏのＮ，Ｎ−ポリメチレンィミニル基：Ｃ以
下のアルキル基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル
基もしくはアシル基で置換されたＣ３〜Ｃ，ｏのＮ．Ｎ
一ポリメチレンィミニル基：テトラヒドロー１、ｎーオ
キサジンーｎーィル基（ｎは２，３または４を表わす）
：ィソィンドリニル基：またはＣ５以下のアルキル基も
しくはアシル基で置換された１ーピベラジニル基さらに
好ましいＲの具体例を挙げれば次のとおりである。

｛１１ Ｒ＝−ＯＲ，の場合 ェトキシ基、プロポキシ基、プトキシ基、ヘキシルオキ
シ基、シクロヘキシルオキシ基、３ークロロプロポキシ
基、２ーメトキシェトキシ基、２ーブテニルオキシ基、
３ーブチニルオキシ基、ベンジルオキシ基の場合 ブチルアミノ基け２−メトキシェチルアミノ基、２−メ
トキシカルボニルェチルアミノ基、２ーェトキシカルボ
ニルエチルアミ／基、ベンジルアミノ基、Ｎ−メチル−
Ｎーブチルアミノ基【３｝Ｒ＝−Ｎ３の場合ピベリジノ
基、ヘキサメチレンィミニル基「４ーメチルピベリジノ
基、４ーェチルピベリジノ基、４ーメトキシピベリジノ
基、４−アセチルピベリジノ基、４ーメトキシカルボニ
ルピベリジノ基、モルホリノ基、２−ィソィンドリニル
基、４ーメチルー１ーピベラジニル基、４−アセチル−
１ーピベラジニル基上記一般式（１）中でＲ′は一般式 で表わされる。

上記一般式中でＲ″とＲ″′が結合していない場合には
Ｒ″，Ｒ′′′はメチル基、エチル基、プロビル基、イ
ソプロピル基、ブチル基、ィソブチル基、ｔーブチル基
等のＣ，〜Ｃ，ｏ、好ましくはＣ，〜Ｃ５のアルキル基
を表わし、Ｒ″とＲ…が結合している場合には一Ｒ″−
Ｒ′′′一はメチレン基、エチレン基、トリメチレン基
等、Ｃ，〜Ｃ，。、好ましくはＣ．〜Ｃ５のアルキレン
基を表わす。なお、アルコキシ基（一ＯＲ″，ＯＲ肌）
またはアルキレンジオキシ基（一ＯＲ″−Ｒ…○一）お
よびスルホニル基はチフタレン環のいずれの炭素原子（
１位〜８位）に結合していてもよい。通常、スルホニル
基の位置は１位または２位であり、アルキレンジオキシ
基は６，７ーアルキレンジオキシ基である。Ｒ′の好ま
しい具体例を挙げれば次のとおりである。

６，７ージメトキシー２ーナフチル基、４，６−ジメト
キシー２ーナフチル基、６，７ージェトキシ−２ーナフ
チル基、６，７−エチレンジオキシ−２ーナフチル基。

本発明化合物であるＮ２ーナフタレンスルホニル−Ｌ−
アルギニン誘導体（１）の代表例を次に挙げる。‘１’
ヱステル譲導体の場合 Ｎ２一（６，７−ジメトキシー２−ナフタレンスルホニ
ル）−Ｌ−アルギニンブロピルエステルＮ２−（６，７
ージメトキシ−２−ナフタレンスルホニル）一Ｌーアル
ギニンブチルヱステルＮ２−（６，７ージメトキシ−２
−ナフタレンスルホニル）一Ｌーアルギニンヘキシルエ
ステルＮ２一（６，７−ジメトキシー２−ナフタレンス
ルホニル）−ＬーアルギニンベンジルエステルＮ２−（
６，７ージメトキシー２一ナフタレンスルホニル）一Ｌ
−アルギニン３−クロロプロピルエステ′レＮ２−（６
，７ージメトキシー２一ナフタレンスルホニル）一Ｌー
アルギニン シクロヘキシルヱステ／しＮ２−（６，７
ージメトキシー２一ナフタレンスルホニル）−Ｌーアル
ギニン ２−メトキシエチルエステ′レＮ２−（６，７
ージメトキシ−２一ナフタレンスルホニル）−Ｌ−アル
ギニン ３−ブチニルエステ′レＮ２一（６，７−ジメ
トキシー２一ナフタレンスルホニル）‐Ｌ−アルギニン
２ーブテニルエステルＮ２−（６，７−ジメトキシー
２−ナフタレンスルホニル）‐Ｌ−アルギニン ブチル
ヱステルＮ２−（６，７ージエトキシ−２−ナフタレン
スルホニル）‐Ｌーアルギニン２−メトキシエチルエス
テノレＮ２−（６，７−ジエトキシー２一ナフタレンス
ルホニル）−Ｌーアルギニン ２ーブテニルエステルＮ
２−（４，６ージメトキシー２−ナフタレンスルホニル
）一Ｌ−アルギニン ブチルエステルＮ２一（４，６ー
ジメトキシー２一ナフタレンスルホニル）−Ｌーアルギ
ニン エチルエステルで表わされるアミド誘導体の場合
Ｎ２−（６，７ージメトキシ−２一ナフタレンスルホニ
ル）−Ｎ−プチルーＬーアルギニンアミドＮ２−（６，
７ージメトキシ−２一ナフタレンスルホニル）一Ｎ−（
２−メトキシエチル）一Ｌ−アルギーニンアミドＮ２一
（６，７ージメトキシ−２−ナフタレンスルホニル）−
Ｎ−（２−メトキシカルボニルエチル）−Ｌーアルギニ
ンアミドＮ２一（６，７ージメトキシ−２−ナフタレン
スルホニル）−Ｎ−（２−エトキシカルボニルエチル）
一Ｌ−アルギニンアミドＮ２−（６，７−エチレンジオ
キシー２一ナフタレンスルホニル）−Ｎ一（２ーメトキ
シエチル）−ＬーアルギニンアミドＮ２一（６，７−ジ
エトキシー２一ナフタレンスルホニル）一Ｎ一（２ーメ
トキシエチル）一Ｌ−アルギニソアミドＮ２一（６，７
ージエトキシ−２ーナフタレンスルホニル）一Ｎ一（２
ーメトキシカルポニルエチル）一Ｌーアルギニンアミド
Ｎ２一（６，７−ジエトキシー２−ナフタレンスルホニ
ル）一Ｎ一（２ーエトキシカルボニルエチル）一Ｌーア
ルギニンアミドＮ２一（６，７−ジメトキシー２一ナフ
タレンスルホニル）一ＮーベンジルーＬ−アルギニンア
ミドＮ２一（６，７−ジメトキシー２一ナフタレンスル
ホニル）−Ｎーメチル−Ｎ−プチル−Ｌ−アルギニンア
ミドＮ２一（６，７ージメトキシ−２−ナフタレンスル
ホニル）一ＮーメチルーＮーブチルーＬ−アルギニンア
ミド【３’Ｒ＝−ＮＺで表わされるアミド誘導体の場合
４ーメチルー１−■２一（６，７ージメトキシー２−ナ
フタレンスルホニル）−Ｌ−アルギニル）ピベリジン４
ーエチルー１一〔Ｎ２一（６，７ージメトキシ−２一ナ
フタレンスルホニル）一Ｌ−アルギニル〕ピベリジンＮ
２−（６，７ージメトキシー２一ナフタレンスルホニル
）一Ｎ，ＮーヘキサメチレンイミニルーＬ−アルギニン
アミド４一〔Ｎ２一（６，７ージメトキシー２一ナフタ
レンスルホニル）一Ｌーアルギニル〕モルホリン２−〔
Ｎ２一（６，７−ジメトキシー２一ナフタレンスルホニ
ル）一Ｌーアルギニル〕イソインドリン４ーメトキシー
１−〔Ｎ２−（６，７ージメトキシ−２一ナフタレンス
ルホニル）一Ｌ−アルギニル〕ピベリジン４−アセチル
ー１−〔Ｎ２一（６，７ージメトキシ−２一ナフタレン
スルホニル）−Ｌ−アルギニル〕ピベリジン４−メトキ
シカルボニル−１一〔Ｎ２−（６，７ージメトキシー２
一ナフタレンスルホニル）一Ｌーアルギニル〕ピベリジ
ン４ーメチルー１一〔Ｎ２−（６，７−ジメトキシ−２
一ナフタレンスルホニル）−Ｌ−アルギニル〕ピベラジ
ン４ーアセチル−１一〔Ｎ２一（６，７ージメトキシー
２一ナフタレンスルホニル）一Ｌーアルギニル〕ピベラ
ジン４ーエチル−１一〔Ｎ２−（６，７ーエチレンジオ
キシ−２−ナフタレンスルホニル）−Ｌ−アルギニル〕
ピベリジン４−メチル−１一〔Ｎ２−（６，７ージエト
キシ−２−ナフタレンスルホニル）−Ｌーアルギニル〕
ピベリジン４−メトキシ−１一〔Ｎ２一（６，７ージエ
トキシー２一ナフタレンスルホニル）−Ｌーアルギニル
〕ピベリジンＮ２−（６，７ージエトキシ−２−ナフタ
レンスルホニル）−Ｎ，Ｎ−へキサメチレンイミニル一
Ｌ−アルギニンアミド１−〔Ｎ２一（６，７−ジエトキ
シ−２−ナフタレンスルホニル）一Ｌーアルギニル〕ピ
ベリジン４−〔Ｎ２−（６，７ージエトキシー２−ナフ
タレンスルホニル）−Ｌ−アルギニル〕モルホリン４ー
メチル−１−〔Ｎ２−（４，６ージメトキシ−２一ナフ
タレンスルホニル）−Ｌーアルギニル〕ピベリジン４−
エチル一１一〔Ｎ２−（４，６ージメトキシ−２一ナフ
タレンスルホニル）一Ｌーアルギニル〕ピベリジン４ー
エチル−１−〔Ｎ２一（６，７ージヱトキシー２一ナフ
タレンスルホニル）一Ｌーアルギニル）ピベリジンなお
上記化合物の薬剤的に許容される塩もまた本発明の範囲
に含まれる。

上記化合物は本発明化合物であるＮ２ーナフタレンスル
ホニルーＬーアルギニン譲導体（１）の代表例であり、
本発明に包含される化合物は上記化合物に限定されるも
のではない。

本発明化合物であるＮ２ーナフタレンスルホニルーＬー
アルギニン誘導体（１）の製造法は出発原料および／ま
たは製造中間体によって種々考えられるが以下にその製
造法について概説する。

【１１Ｎ２−ナフタレンスルホニル−Ｌーアルギニンヱ
ステルの製造法（ａ） Ｎ２ーナフタレンスルホニルー
Ｌ−アルギニン類のヱステル化：本反応は下記反応式で
表わされる。

上記反応式中でＲ′は一般式（１）中で定義したとおり
であり、Ｒは一般式（１）で定義したＲのうち−ＯＲ，
で表わされるものを示す。

すなわちＮ２ーナフタレンスルホニルーＬ−アルギニン
類（０）をアルコール（ｍ）で下記に説明する方法によ
りェステル化することによりＮ２ーナフタレンスルホニ
ルーＬーアルギニシエステル（１）が得られる。

（ｉ）Ｎ２−ナフタレンスルホニル−Ｌーアルギニン類
（０）とアルコール（ｍ）を加熱してェステル化する。

この方法では反応速度が小さいので、高温加圧下反応さ
せることが望ましい。しかしＮ２−ナフタレンスルホニ
ル一Ｌ−アルギニン類は高温では分解し易いので注意が
必要である。皿 Ｎ２−ナフタレンスルホニル−Ｌーア
ルギニン類（０）をェステル化触媒の存在下アルコール
（ｍ）と反応させる。

ェステル化触媒としては塩化水素、臭化水素等のハ。

ゲン化水素：硫酸、硝酸、リン酸等の鉱酸：トルェンス
ルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、ト
リフルオロメタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、陽イ
オン交手製樹脂等の有機酸および三フッ化ホウ素、塩化
アルミニウム等のルイス酸が挙げられるが、特に強酸が
適している。ェステル化触媒である強酸はＮ２ーナフタ
レンスルホニルーＬ−アルギニンヱステル類に付加して
酸付加塩を形成する。

通常Ｎ２−ナフタレンスルホニル一Ｌーアルギニンェス
テル類１当量に対し、酸１当量が付加するので、ェステ
ル化触媒はＮ２−ナフタレンスルホニル−Ｌ−アルギニ
ン類（０）に対し１当量以上使用することが望ましい。
Ｎ２−ナフタレンスルホニル−Ｌ−アルギニン類（０）
は当モルのアルコールと反応するが、反応速度を上昇さ
せるためには５モル倍以上アルコ−ルを使用することが
望ましい。

また該ェステル化反応はベンゼン、トルェン、キシレン
などの芳香族炭化水素：四塩化炭素、クロロホルム、塩
化メチレンなどの塩素化炭化水素：へキサン、シクロヘ
キサンなどの炭化水素：ジオキサン、テトラヒドロフラ
ンなどのエーテルおよびこれらの混合物等の不活性溶媒
中で行うことができる。

特にベンゼン、トルェン、キシレン、シクロヘキサン、
四塩化炭素、塩化メチレン等の溶媒は水と共鍵混合物を
作るので、ェステル化反応で生成した水を反応系外に除
去でき、平衡的に有利に反応を進めることができる。反
応温度は使用するアルコールおよび触媒の活用に応じて
適宜選べばよいが、一般には０℃からアルコールあるい
は溶媒の沸点までの温度範囲から選ばれる。

反応時間は使用するアルコールおよび触媒の活用ならび
に反応温度によって大きく異なり１０分から１虫時間程
度である。

反応終了後アルコールおよび／または不活性溶媒を蟹去
すると、Ｎ２ーナフタレンスルホニルーＬ−アルギニン
ェステル類（１）あるいはその酸付加塩が得られる。

Ｎ２−ナフタレンスルホニル一Ｌーアルギニンェステル
類（１）の酸付加塩はｐＨを調節することによって、容
易にＮ２ーナフタレンスルホニルーＬ−アルギーニンェ
ステル類（１）に変えることができる。Ｎ２ーナフタレ
ンスルホニルーＬ−アルギニンェステル類（１）および
その酸付加塩はエーテル、アルコール、アセトン等の溶
媒を組合わせて再結晶することにより、あるいはこれを
アルコールに溶解して、エーテルを加え再沈澱させるこ
とにより精製することができる。（ｉｉｉ）Ｎ２−ナフ
タレンスルホニル−Ｌ−アルギニンェステル類（０）に
アルコール（ｍ）およびハロゲン化チオニルを反応させ
る。

ハロゲン化チオニルとしては塩化チオニル、臭化チオニ
ルを挙げることができる。

Ｎ２ーナフタレンスルホニルーＬ−アルギニン類は当モ
ルのハロゲン化チオニルと反応するが、反応の完結を期
するためにはハロゲン化チオニルは２モル以上使用する
ことが好ましい。

反応によってハロゲン化チオニルはハロゲン化水素とＳ
０２に分解し、生成したハロゲン化水素はＮ２−ナフタ
レンスルホニル一Ｌーアルギニンェステル類に付加して
、通常Ｎ２−ナフタレンスルホニル−Ｌーアルギニンェ
ステル類のハロゲノ酸塩が生成する。反応温度、反応時
間、使用するアルコール類、アルコールの使用量、生成
物の分離および精製法に関しては（０）の方法（ェステ
ル化触媒を用いたェステル化法）と同じである。

ｑＷ Ｎ２−ナフタレンスルホニル一Ｌ−アルギニン類
（０）とジアゾメタンとの反応、Ｎ２一ナフタレンスル
ホニル−Ｌーアルギニン類（０）とジメチルスルフアイ
トおよびトシルスルホン酸との反応、およびＮ２−ナフ
タレンスルホニル−Ｌ−ァルギニン類（０）とジメチル
硫酸と＊の反応によってＮ２−ナフタレンスルホニル一
Ｌ−アルギニン類のメチルェステルが得られる。

Ｍ Ｎ２−ナフタレンスルホニル一Ｌ−アルギニン類（
ロ）のアルカリ金属塩とハロゲン化アルキルを極性溶媒
中で反応させることにより「Ｎ２ーナフタレンスルホニ
ルーＬーアルギニン類のアルキルェステルが得られる。

これ以外の方法によってもＮ２一ナフタレンスルホニル
−Ｌーアルギニン類（０）はェステル化され得るが、一
般的には〔ｉｉ）および（ｉｉｉ）の方法が利用される
。本反応で原料として用いられるＮ２ーナフタレンスル
ホニルーＬ−アルギニン類（０）は塩基の存在下Ｌーア
ルギニンとナフタレンスルホニルハロゲニド誘導体Ｒ′
−Ｓ０２×（式中でＲｒは一般式（１）で定義したとお
りであり、×はハロゲン原子を表わす。

）を反応させて得るものが最も一般的であるが、塩基存
在下オメガ位を保護したＬ−オルニチンとナフタレンス
ルホニルハロゲニド誘導体Ｒ′−Ｓ０２×を反応させ、
ついでオメガ位の保護基を切断して、生成するＮ２−ナ
フタレンスルホニル−Ｌ−オルニチン類を常法でグアニ
ジル化することによって得ることもできる。【ｂ）Ｌー
アルギニンエステルとナフタレンスルホニルハロゲニド
誘導体の縮合反応本反応は下記反応式で表わされる。

上記反応式でＲ′は一般式（１）中で定義したとおりで
あり、Ｒは一般式（１）中で定義したＲのうち−ＯＲ，
で表わされるものを示す。

また、Ｘはハロゲン原子を表わす。

すなわちＬーアルギニンエステル（Ｗ）とナフタレンス
ルホニルハロゲニド誘導体（Ｖ）を反応させてＮ２ーナ
フタレンスルホニルーＬ−アルギニンェステル誘導体（
１）が得られる。

Ｌ−アルギニンェステル（Ｗ）または酸付加塩とナフタ
レンスルホニルハロゲニド誘導体（Ｖ）の反応は通常塩
基の存在下行われる。

塩基は反応で生成するハロゲン化水素を捕捉し反応を促
進する。塩基としては、トリェチルアミン、ピリジン等
の有機塩基、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸
カリウム等の一般的な無機塩基を挙げることができる。

無機塩基は通常水溶液として用いられる。塩基はＬーア
ルギニンェステルに対し通常当量以上使用される。

原料としてＬーアルギニンエステルの酸付加塩を使用す
る場合、Ｌ−アルギニンェステルの酸付加塩をＬ−アル
ギニンェステルに変えるに十分な量の塩基を過剰に用い
ることが好ましい。ナフタレンスルホニルハロゲニド誘
導体Ｍは通常等モルのＬ−アルギニンェステルまたはそ
の酸付加塩と反応させる。

Ｌーアルギニンェステルまたはその酸付加塩とナフタレ
ンスルホニルハロゲニド誘導体（Ｖ｝の反応は一般には
溶媒中で行われる。溶媒としては水：塩化メチレン、ク
ロロホルム、四塩化炭素などの塩化系溶媒：ベンゼン、
トルェン、キシレンなどの芳香族炭化水素三エーテル、
テトラヒドロフラン、テトラヒドロピランなどのエーテ
ル系溶媒：アセトン、メチルエチルケトン、シクロヘキ
サノンなどのケトン系溶媒：ジメチルアセトアミド、ジ
メチルホルムアミド、テトラメチル尿素、Ｎ−メチルピ
ロリドン、ピリジン、キノリンなどの塩基性溶媒または
２以上のこれら溶媒の混合物が用いられる。塩基性溶媒
を用いると、これら溶媒は酸受容剤として作用するので
、塩基を添加する必要はない。反応温度は使用するＬ−
アルギニンェステルお＊よび塩基によって異なるが、一
般には０℃〜溶媒の沸点までの温度から選ばれる。

反応時間は使用するＬ−アルギニンヱステルによって異
なるが、通常ＩＱ分から１虫時間の範囲から選ばれる。

反応時間は使用するＬーアルギニンェステルによって異
なるが、通常１０分かち１虫時間の範囲から選ばれる。
反応終了後生成した塩類を水洗して除去し、溶媒を留去
後、水および／または溶媒で生成物を洗浄する。こうし
て得られるＮ２−ナフタレンスルホニル一Ｌーアルギニ
ンェステル類（１）にエーテルおよび酸（たとえば塩酸
、ｐートルヱンスルホン酸など）を加え、生成したＮ２
−ナフタレンスルホニル一Ｌーアルギニンヱステル類（
１）の酸付加塩を単離する。本反応で原料として用いら
れるＬーアルギニンェステル（Ｗ）またはその酸付加塩
は、Ｌーアルギニンとアルコールを酸触媒の存在下反応
させて得る方法が最も一般的である。

酸触媒を用いてェステル化すると一般にＬ−アルギニン
ェステルの酸付加塩が得られる。

【２１ Ｎ２ーナフタレンスルホニルーＬーアルギニン
アミドの製造法′ 【ａＩ Ｎ２−ナフタレンスルホニ
ル一Ｌ−アルギニンェステルと一級アミンとの反応本反
応は下記反応式で表わされる。

上記反応式中でＲ′は一般式（１）中で定義したとおり
であり、Ｒは一般式（１）中で定義したＲのうち（Ｒ２
は水素原子ではな し・）に相当し、Ｒは炭素数１０以下の低級アルコキシ
基を表わす。

すなわち、Ｎ２−ナフタレンスルホニル一Ｌ−アルギニ
ンアミド誘導体（１）はＮ２ーナフタレンスルホニルー
Ｌーアルギニンエステル（町）またはその酸付加塩とア
ミン類（肌）の反応により製造される。

上記反応でアミン類（肌）はＮ２−ナフタレンスルホニ
ル−Ｌーアルギニンェステル（町）に対し当量以上使用
される。

反応速度を高め」平衡的に有利に反応を進めるためには
アミン類は過剰使用することが望ましく、通常Ｎ２−ナ
フタレンスルホニル−Ｌーアルギニンェステルに対し２
〜１０倍モル使用される。原料としてＮ２ーナフタレン
スルホニルーＬ−アルギニンェステル（Ｗ）の酸付加塩
を使用する場合は、一般に添加するァミン類が酸付加塩
に変化するので生成する酸付加塩に相当するアミン類を
過剰に使用する必要がある。

触媒としては塩基性化合物を使用することができる。

具体的にはナトリウムメトキシド等のアルカリ金属原子
のアルコキシド、ピリジン等の第三級アミン等が用いら
れる。これらの触媒を使用すれば、反応速度が上昇する
のでアミン類の使用量を低減し、反応条件を緩和するこ
とができる。アミン類を大過剰使用するとアミン類はＮ
２ーナフタレンスルホニルーＬーアルギニンエステル（
Ｗ）またはその酸付加塩を溶解するので、無溶媒でも反
応は進行するが、必要に応じてメタノ−ル、エタノール
、ブタノール等のアルコール類：＊エチルエーテル、テ
トラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類：ベンゼ
ン、トルェン、シクロヘキサン等の炭化水素類：四塩化
炭素、クロロホルム、塩化メチレン等のハロゲン化炭化
水素類および水等の溶媒を使用することができる。一般
に反応はＮ２−ナフタレンスルホニル−Ｌーアルギニン
ェステル（Ｗ）またはその酸付加塩と過剰のァミン類（
肌）を混合燈拝して均一溶液となし、これを室温で放置
して行われる。

しかし反応速度を高めるためには反応液をァミン類ある
いは溶媒の沸点までの温度に加熱することができる。反
応時間は反応温度、アミン類の塩基性、アミン類の使用
量等によって異なるが数時間から数日間の範囲から選ば
れる。

反応終了後析出した生成物を炉取して水洗し、これを適
当な溶媒たとえば含水メタ／ール等から再結晶して精製
することができる。

反応生成物が析出しない場合には過剰のアミンおよび／
または使用した溶媒を蟹去し、残澄を水洗してから、適
当な溶媒を用いて再結晶を行い、精製する。‘ｂ） Ｌ
ーアルギニンアミドとナフタレンスルホニルハロゲニド
誘導体の縮合反応本発応は下記反応式で表わされる。

上記反応式中でＲ′は一般式（１）中で定義したとおり
であり、Ｒは一般式（１）中で定義したＲのうち、また
は で表わされ るものを示す。

また、Ｘはハロゲン原子を表わす。すなわちＮ２ーナフ
タレンスルホニルーＬーアルギニンアミド誘導体（１）
はＬ−アルギニンアミドと好ましくは当モルのナフタレ
ンスルホニルハロゲニド誘導体（好ましくはナフタレン
スルホニルクロリド誘導体）の縮合反応により製造され
る。

この縮合反応は一般に過剰の塩基の存在下適当な、反応
に不活性な溶媒中行われる。

塩基としてはトリェチルアミン、ピリジン等の有機塩基
、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩の水溶液
が用いられる。

反応は０℃から溶媒の沸点までの温度範囲で、１０分か
ら１虫時間行われる。

溶媒としてはベンゼン−ジェチルェーテル、ジェチルェ
ーテルー水、ジオキサンー水等の渡合溶媒が用いられる
。

反応終了後生成した塩を水で抽出除去し減圧蒸留等の通
常の方法により溶媒を留去するとＮ２ーナフタレンスル
ホニルーＬーアルギニンアミド譲導体（１）が得られる
。

このＮ２ーナフタレンスルホニルーＬーアルギニンアミ
ド誘導体（１）はジエチルエーテルーテトラヒドロフラ
ン、ジエチルェーテルーメ夕／一ル、水−メタノール等
の溶媒を用いての再沈澱、再結晶またはシリカゲルクロ
マトグラフィー等により精製することができる。本反応
で原料として用いられるＬーアルギニンアミド（Ｗ）ま
たはその酸付加塩はアルギニンの＊グアニジノ基および
ａーアミノ基をニトロ化，アセチル化，ホルミル化，フ
タロイル化、トリフルオロアセチル化、ｐーメトキシベ
ンジルオキシカルボニル化、ベンゾイル化、ベンジルオ
キシカルポニル化、ｔ−ブトキシカルボニル化あるいは
トリチル化等によって保護して、これを上記一般式（１
）のＲ‘こ対応するｐＨで表わされるァミンと酸塩化物
法、酸アジド法、混合酸無水物法、活性ェステル法、カ
ルボジィミド法等の常法に従って縮合させた後保護基を
脱離させることによって得られる。

【ｃ｝ ＮＧ−置換−Ｎ２ーナフタレンスルホニルーＬ
ーアルギニンァミド譲導体からＮＧ−置換基の分解除去
本反応は下記反応式で表わされる。

上記反応式中でＲ′は一般式（１）中で定義したとおり
であり、Ｒは一般式（１）中で定義したＲのうちまたは で表わされ るものを示す。

また、Ｘはハロゲン原子を表わし、Ｙ′はペンジルオキ
シカルボニル基、ｔ−フトキシカルボニル基等のアミノ
保護基を表わしＬＹおよびＹは水素原子またはニトロ基
、トシル基、トリチル基、オキシカルボニル基等のグア
ニジノ基の保護基を表わす。（ただしＹおよびＹ′のう
ち少なくとも一つはグアニジノ基の保護基を表わす。）
すなわちＮＧ−置換−Ｎ２−ナフタレンスルホニル−Ｌ
リアルギニンアミド誘導体（狐）のＮＧ−置換基を酸分
解あるいは水素化分解で分解除去することによりＮ２−
ナフタレンスルホニル−Ｌ−アルギニンアミド誘導体（
１）が得られる。

酸分解に使用される酸としては塩化水素、臭化水素、フ
ッ化水素等のハロゲン化水素、トリフルオロ酢酸、トリ
フルオロメタンスルホン酸、ギ酸、酢酸等の有機酸を挙
げることができる。酸分解は上述した酸の存在下無溶媒
あるいはメタノール、エタノール等のアルコール、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル：酢酸等の有
機酸：酢酸エチル等のェステル等の有機溶媒中−１０℃
〜１００ｑｏ、好ましくは室温で、３び分〜２独特間Ｎ
Ｇ−置換−Ｎ２−ナフタレンスルホニル一Ｌ−アルギニ
ンァミド誘導体（柳）またはその酸付加塩を処理するこ
とによって行われる。分解終了後溶媒および過剰の酸を
蟹去するか、適当な溶媒を加えて生成する沈澱を炉過し
乾燥させることによりＮ２ーナフタレンスルホニルーＬ
ーアルギニンアミド誘導体（１）またはその酸付加塩が
得られる。

通常、過剰の酸を用いるので保護基を除去して得られる
Ｎ２−ナフタレンスルホニル−Ｌ−アルギニンァミド誘
導体（１）は使用した酸と酸付加塩を形成するが、これ
を中和することによりＮ２ーナフタレソスルホニルーＬ
ーアルギニンアミド誘導体（（１）が容易に得られる。

ニトロ基およびペンジルオキシカルボニル基、ｐーニト
ロベンジルオキシカルボニル基等のオキシカルボニル基
の分解除去は水素化分解によっても容易になされる。水
素分解はラネーニッケルトパラジウム、白金等の水素活
性化触媒の存在下水素雰囲気中で行われる。

反応溶媒としてはメタノール、エタノール等のアルコー
ル：ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル等の
不活性溶媒を用いることができる。

反応は通常０℃から溶媒の沸点までの温度で２時間から
１２畑時間行われる。

水素左は臨界的ではないが、大気圧で十分である。

タ 水素化分解後、触媒を炉去して溶媒を蟹去するとＮ
２−ナフタレンスルホニル一Ｌーアルギニンアミド誘導
体（１）が得られる。

Ｎ２−ナフタレンスルホニル一Ｌ−アルギニンアミド誘
導体は上述の方法により精製される。

０ 本反応の原料であるＮＧ‐置換−Ｎ２ーナフタレン
スルホニルーＬーアルギニンアミド譲導体（刈）はＮＧ
−置換−Ｎ２−置換ァルギニン（肌）（Ｎ２−置換基は
通常ペンジルオキシカルボニル基、ｔープトキシカルボ
ニル基等のアミ／保護基夕である。

）とァミン（Ｋ）とを酸アジド法、混合酸無水物法，活
性化ェステル法、カルボジィミド法等によって縮合させ
て後、Ｎｏ‐置換−Ｎ２一置換アルギニンァミド（Ｘ）
のＮ２一置換基のみを接触水素化分解または酸分解によ
って選択的に分０解除去させて得られるＮｏ−置換アル
ギニンアミド（Ｍ）またはその酸付加塩とナフタレンス
ルホニルハロゲニド誘導体（Ｖ）（好ましくはナフタレ
ンスルホニルクロリド誘導体）を溶媒中で塩基の存在下
反応させることにより得られる。これらの反応の条件は
Ｌーアルギニンアミドとナフタレンスルホニルハロゲニ
ド誘導体の縮合反応、ＮＧ−置換−Ｎ２−ナフタレンス
ルホニル−Ｌーァルギニンァミド誘導体のＮＧ−置換基
の分解除去で述べたと同様である。

【ｄｌ Ｎ２−ナフタレンスルホニル−Ｌーアルギニル
ハラィドとァミン類の縮合反応本反応は下記反応式で表
わされる。

上記反応式中Ｒ′は一般式（１）中で定義したとおりで
あり、Ｒは一般式（１）中で定義したＲのうちまたは で表わされる ものを示す。

また、Ｘはハロゲン原子を表わす。すなわちＮ２ーナフ
タレンスルホニルーＬ−アルギニルハラィド（Ｘｍ）と
アミン類（Ｋ）の縮合反応によりＮ２ーナフタレンスル
ホニルーＬ−アルギニンアミド誘導体（１）が得られる
。Ｎ２−ナフタレンスルホニル−Ｌ−アルギニルハラィ
ド（Ｘｍ）（好ましくはＮ２−ナフタレンスルホニル−
Ｌ−アルギニルクロリド）は少くとも当モルのアミン類
（Ｋ）と反応する。本反応は無溶媒でも進行するが、ジ
メチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等の塩基性
溶媒：クロロホルム、ジクロロメタン等の塩素系溶媒等
の溶媒中で行うのが好ましい。

溶媒の量は臨界的ではないが、Ｎ２−ナフタレンスルホ
ニル−Ｌーアルギニルハラィド‘こ対し５〜１０折音（
重量）程度である。

反応温度は−１ｏｏ〜室温の範囲であり、反応時間は臨
界的ではなく使用するアミン類により異なるが一般的に
５分から１餌時間の範囲である。

反応終了後Ｎ２ーナフタレンスルホニルーＬ−アルギニ
ンアミド誘導体（１）は前述の方法により単離、精製さ
れうる。本反応で原料として用いられるＮ２−ナフタレ
ンスルホニル−Ｌ−アルギニルハライド（Ｘｍ）はＮ２
ーナフタレンスルホニルーＬ−アルギニンと少なくとも
当モルのハロゲン化剤を反応させることにより製造され
る。

ハロゲン化剤としては塩化チオニル、三塩化ホスホリル
、三塩化リン、五塩化リン、三臭化リン等が挙げられる
。

ハロゲン化反応は無溶媒でも、クロロホルム・ジクロロ
メタン等の塩素系溶媒、テトラヒドロフラソ、ジオキサ
ン等のエーテル系溶媒中でも行われる。

溶媒の使用量は臨界的ではないがＮ２ーナフタレンスル
ホニルーＬ−アルギニンに対して５〜１０ぴ音（重量）
程度である。

好ましい反応温度は−１０ｑｏから室温の範囲であり、
反応時間はハロゲン化剤、反応温度等により異なるが通
常１扮劫）ら５時間である。｛ｅ｝ Ｎ２−ナフタレン
スルホニル一Ｌ−オルニチソアミドまたはその酸付加塩
のグアニジノ化本反応は下記反応式で表わされる。

上記反応式中でＲ′は一般式（１）中で定義したとおり
であり、Ｒは一般式（１）で定義したＲのうちまたは で表わされる ものを示す。

すなわちＮ２一ナフタレンスルホニル−Ｌーオルニチン
アミド（ＸＷ）を通常のグアニジノ化剤でグアニジノ化
するとＮ２ーナフタレンスルホニルーＬーアルギニンア
ミドが得られる。

グアニジノ化剤としては、０−アルキルィソ尿素、Ｓ−
アルキルィソチオ尿素、１−グアニルー３、５−ジメチ
ルピラゾール、カルボジィミド等が用いられるが、０−
アルキルィソ尿素、Ｓ−アルキルィソチオ尿素が好まし
い。

０−ァルキルィソ尿素、Ｓーアルキルィソチオ尿素を用
いてのグアニジ／化反応は通常塩基の存在下、溶媒中で
行われる。

反応温度は０℃から溶媒の沸点までの温度範囲であり反
応時間は３粉劫１ら即時間程度である。

塩基としてはトリェチルアミン、ピリジント水酸化ナト
リウム、ナトリウムメトキシド等が用いられる。塩基の
使用量はＮ２−ナフタレンスルホニル−Ｌ−オルニチン
アミドに対して０．０１〜０．１当量である。

溶媒としては水、水−エタノール、水ージオキサン等が
用いられる。

反応終了後、溶媒を留去し、過剰の塩基や生成した塩類
を水洗して除去してＮ２−ナフタレンスルホニル−Ｌー
アルギニンアミド譲導体（１）を単離する。

本発明化合物であるＮ２−ナフタレンスルホニル−Ｌ−
アルギニン議導体（１）は種々の無機酸、有機酸と酸付
加塩を形成する。

上述の反応で得られるＮ２−ナフタレンスルホニル−Ｌ
−アルギニン議導体（１）は遊離の塩基としてまたは酸
付加塩として単離される。

遊離の塩基を酸と反応させることによりＮ２ーナフタレ
ンスルホニルーＬ−アルギニン誘導体（１）の薬剤的に
許容されうる酸付加塩を得ることができる。

上記の酸としては、塩化水素酸、臭化水素酸、ョウ化水
素酸、硝酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、マレィン
酸、コハク酸、乳酸、酒石酸、グルコン酸、安息香酸、
メタンスルホン酸、ェタンスルホン酸、ベンゼンスルホ
ン酸、ｐ−トルェンスルホン酸等が挙げられる。

既述のとおり本発明のＮ２一ナフタレンスルホニル−Ｌ
−アルギニン誘導体（１）およびその酸付加塩、トロン
ビンに対して特異性の高い阻害効果を有することから、
血中のトロンビンを測定する診断薬あるいは血栓の治療
および予防に有用である。

本発明のＮ２ーナフタレンスルホニルーＬーアルギニン
議導体（１）の抗トロンビン作用をフィブリノーゲン凝
固時間を測定することにより、既知の抗トロンビン剤で
あるＴＡＭ旧（Ｎ２一（ｐ−トリルスルホニル）一Ｌー
アルギニンメチルエステルと比較した。

試験は次のようにして行った。

牛フィブリノーゲン（コーン フラクション１（Ｃｏｈ
ｎＦｒａｃｔｉｏｎｌ）、アーマー（Ａｒｍｏｕｒ）社
製１５■ｈｇを４０偽のボレートサラインバツフア（舷
ｒａにＳａｌｊ船Ｂ山ｆｅｒ（ｐＨ７．４））に溶解し
た溶液０．８の‘と０．１の上のボレート サライン
バツフア（対照試料）または試料溶液を氷冷下で混和し
、さらに５肌ｉＧ／の‘のトロンビン（持田製薬■製試
薬）０．１の‘を氷袷下で添加してよく混和し直ちに２
５ｑ０の恒温槽に移す。

値溢槽に入れた瞬間にストップウオッチを始動させ、フ
ィブリン系を認めた時までの時間を測定した。試料無添
加の場合（対照実験）の凝固時間は５０−５９酸であっ
た。実験結果を表一１に示す。表一１で凝固時間を２倍
に延長する濃度とは、対照実験での凝固時間５０〜５白
砂を凝固時間１００〜１１現物こ延長するのに必要な濃
度を表わす。ＴＡＭＥについては、その凝固時間を２倍
に延長する濃度は１１００仏Ｍであった。

なお下記表−１においてＮ２−ナフタレンスル＊＊ホニ
ル−Ｌーアルギニン誘導体（１）は表中のＲ，Ｒ′およ
び付加物を特定することにより表わす。

本発明のＮ２−ナフタレンスルホニル−Ｌーアルギニン
誘導体（１）の溶液を動物に静脈投与した場合、循環血
中の高い抗トロンビソ作用が１〜３時間保持され、本発
明の抗トロンビン剤の循環血中の消失半減期はほぼ３ひ
げであった。

実験動物（ラット、兎、犬およびチンパンジー）の生理
状態は良好に保たれた。実験動物にトロンピンを連続注
入することによって起るフィブリノーゲンの減少はこの
発明の阻害剤を同時注入することにより抑制された。

本発明化合物のマウス（雄性、２腿）に対する経口投与
による急性毒性（ＬＤ５ｏ）は約１０００〜１０，００
０ｈｇ／ｋ９体重である。本発明化合物の代表的なＬＤ
５ｏ値を以下に示す。本発明化合物は、治療剤として用
いられる場合単独または薬剤的に可能な担体と複合して
投与される。その組成は、化合物の溶解度、化学的性質
、投与経路、投与計画等によって決定される。たとえば
化合物を非経口的に筋肉内注射、静脈内注射、皮下注射
で投与する場合、溶液を等張にするために食塩あるいは
グルコース等の他の溶質を添加した無菌溶液として使用
される。また化合物は、でんぷん、乳糖、白糠等の適当
な賦形剤を含む錠剤、カプセル剤または顎粒剤の形で経
口投与される。また化合物に糖、コーンシロップ、香料
、色素等を加えて脱水成型し固型化してトローチまたは
ロゼンジのような口中錠として使用する。また溶液とし
て経口投与する場合は着色剤および香料を加える。本発
明化合物の投与量は投与法、化合物の種類、患者の状態
により医師によって決定される。

経口投与で非経口投与で得られるのと同等の効果を得る
には大量投与が必要である。袷療量は一般に非経口投与
で１０一５０ｍｇ／ｋｇｌ日、経口投与で１０〜５０仇
ｈｇノｋ９１日である。

次に本発明化合物の製法を実施例にて具体的に説明する
が、本発明はその要旨を超えない限り、これらの実施例
で合成された化合物に限定されない。実施例 １ ４−エチル−１−〔ＮＧ−ニトロ一Ｎ２一（６，７ージ
メトキシー２一ナフタレンスルホニル）一Ｌ−アルギニ
ル〕ピベリジン１．０ｇ（０．００１８ｍｏｌｅ）にア
ニソール５．ね（０．００５３ｈｏｌｅ）およびフツ化
水素３の‘をドライアイスーアセトン冷却下加え、氷冷
下３０分間鷹拝する。

アニソールおよび過剰のフッ化水素を氷袷下減圧留去し
、残存している油状物質に無水エーテル１００の‘を加
え、よく洗浄する。エーテル層をデカンテーションによ
り除き、得られた粉末をメタノールに溶解した後、エー
テルを加えて再沈澱すると、７５％の収率で粉体状の４
ーエチルー１−〔Ｎ２−（６，７ージメトキシー２−ナ
フタレンスルホニル）一Ｌーアルギニル〕ピベリジン・
フッ化水素塩が得られる。元素分析：Ｃ２５日３７０５
ＳＮ５・ＨＦとしてＣ 日Ｎ計算値（％） ５５．６４
７．１０ １２．９８実験値（％） ５５．５０
７．１２ １２．８７実施例 ２４一〔ＮＧーニトロ
−Ｎ２一（６，７ージメトキシ−２一ナフタレンスルホ
ニル）−Ｌーアルギニル〕モルホリン１．雌（０．００
１８６モル）をエタノール３０の【および酢酸１０の上
からなる溶媒に溶解し、パラジウム−黒０．１ｇの存在
下、室温で水素ガスを導入する。

６０時間で反応を終了し、触媒を炉夫し、溶媒を減圧蟹
去すると、粘鋼な油状物質が得られる。

この油状物質をメタノールに溶解後、エーテルを加えて
再沈澱すると「８２％の収率で粉体状の４一〔Ｎ２一（
６，７−ジメトキシ−２−ナフタレンスルホニル）一Ｌ
−アルギニル〕モルホリン・酢酸塩が得られる。元素分
析：Ｃ２２日３，０６Ｎ５Ｓ・ＣＨ３ＣＯＯ日としてＣ
日Ｎ計算値（％） ５２．０７ ６．３７ １２．６５
実験値（％） ５１．９９ ６．２８ １２．４１実
施例 ３Ｎ一〔ＮＧ，ＮＧージベンジルオキシカルポニ
ルーＮ２−（６，７−ジメトキシ−２一ナフタレンスル
ホニル）−Ｌ−アルギニル〕プチルアミン２．雌（０．
００２７モル）をエタノール５０のとおよび酢酸１０私
からなる混合溶媒に溶解し、２０％パラジウム−カーボ
ンの存在下、室温で水素ガスを導入する。

１餌時間で反応を終了し、溶媒を炉去し、溶媒を減圧蟹
去すると粘稲な油状物質が得られる。

この油状物質をメタノールーェーテルで再沈澱すると７
８％の収率で粉体状のＮ−〔Ｎ２一（６，７ージメトキ
シー２−ナフタレンスルホニル）一Ｌ−アルギニル〕ブ
チルアミン・酢酸塩が得られる。元素分析：Ｃ２２日３
３０５Ｎ２Ｓ・ＣＨ３ＣＯＯ日としてＣ日Ｎ計算値（％
） ５３．４２ ６．９１ １２．９８実験値（％）
５３．３９ ６．７２ １２．７３実施例 ４冷塩化チ
オニル５．０の‘（０．０６靴ｏｌ）に「強く縄拝しな
がらＮ２−（６，７−ジメトキシー２−ナフタレンスル
ホニル）‐Ｌーアルギニン１．雌（０。

００２３跡０１）を加え、室温で１時間反応させる。

反応後これに無水エーテル１００Ｍを加える。析出した
沈澱物をさらに無水エーテル５０の‘でよく洗浄する。
得られた粉末状のＮ２−（６，７−ジメトキシー２−ナ
フタレンスルホニル）一Ｌーアルギニルクロリド・２塩
酸塩を、クロロホルム１０の‘に４−メチルピベリジン
１．衣（０．０１２ｈｏｌ）を溶かした溶液に燈拝しな
がら加え、室温で３時間放置する。反応終了後、溶媒お
よび過剰の４−メチルピベリジンを減圧で蟹去し、残燈
をクロロホルム２０泌に溶かす。クロロホルム層を飽和
食塩水でよく洗浄する。クロロホルム層を硫酸ナトリウ
ムで乾燥後、溶媒を減圧で蟹去する。残澄に酢酸１０私
を加え、酢酸塩とする。これにエーテル１００の【を加
えると油状物質が析出する。エーテルをデカントして除
き、油状物質をさらに無水エーテルでよく洗浄すると、
粉末状の４ーメチルー１一（Ｎ２一（６，７ージメトキ
シ−２一ナフタレンスルホニル）−Ｌ−アルギニル）ピ
ベリジン・１酢酸塩を得る。収量１．１ｇ、収率８４％
。元素分析値：Ｃ２４日３５Ｎ５０５Ｓ・ＣＨ５ＣＯＯ
日としてＣ日Ｎ計算値（％） ５５．２１ ６．９５
１２．斑実験値（％） ５５．１１ ６．７４ １２
．０１実施例 ５Ｎ２−（６，７ージメトキシ−２一ナ
フタレンスルホニル）一Ｌーアルギニン１０咳（０．０
０２３脚ｏｌ）を無水テトラヒドロフラン２０泌に懸濁
させ、これに、氷水で冷却しながら五塩化リン０．９礎
（０．００４７ｍｏｌ）を少量ずつ加える。

混合液を０００〜５℃で１時間濃伴し、さらに室温で２
時間鷹梓した後、これに無水エーテル１００泌を加え、
上澄液をデカントして除き、油状物質を得る。この油状
物質をさらに無水エーテル５０の‘で洗浄し、得られた
粉末状のＮ２−（６，７−ジメトキシー２一ナフタレン
スルホニル）一Ｌーアルギニルクロリド・２塩酸塩を、
クロロホルム１０私にＮーメチル−Ｎ−ブチルアミン１
．３１ｇ（ｏ．０１跡ｏｌ）を溶かした溶液に蝿拝しな
がら加える。以下、実施例１と同様の操作を行ってＮ−
メチル一Ｎ−ブチル−Ｎ２−（６，７ージメトキシー２
一ナフタレンスルホニル）一Ｌーアルギニンァミド・１
酢酸塩を得る。収量０．７鍵・収率５８％元素分析値：
Ｃ２５日３５Ｎ５０５Ｓ・ＣＨ３ＣＯＯ日としてＣ日Ｎ
計算値（％） ５４．２４ ７．１０ １フＳ５実験値
（％） ５４．００ ７．２１ 乙．４６実施例 ６
Ｌーアルギニンェチルェステル・２塩酸塩１．雌（０．
００４モル）に塩化メチレン５０泌、トリェチルアミン
１．１班（０．０１２モル）を加え、室温で鷹梓下さら
に４，６ージメトキシ−２ーナフタレンスルホニルクロ
リド１．１処（０．００４モル）を加える。

室温で５時間縄梓後、反応液を水洗し、生成したトリェ
チルアミンの塩酸塩を除去する。硫酸ナトリウムを加え
て脱水乾燥後塩化メチレンを減圧蟹去すると、Ｎ２（４
，６ージメトキシ−２一ナフタレンスルホニル）−Ｌー
アルギニンヱチルエステルが得られる。これにエーテル
を加えて、塩酸ガスを吹込み」生成したＮ２一（４，６
ージメトキシー２−ナフタレンスルホニル）一Ｌーアル
ギニンェチルェステル・１塩酸塩の粉体を炉取する。収
率８４％。元素分析：Ｃ２日２９０６Ｎ４ＳＣＩとして
Ｃ 日Ｎ計算値（％） ４９．１３ ５．９７ １１
．４６実験値（％） ４８．９６ ６．１５ １１．５
２実施例 ７Ｌ−アルギニンプチルエステル・２塩酸塩
１．５咳（０．００５モル）を炭酸カリウム１．公およ
び水１０の【からなる溶液に懸濁させ０〜５℃に冷却す
る。

この懸濁液中に激しく縄拝しながら、６，７−ジメトキ
シー２−ナフタレンスルホニルクロリド１．４礎（０．
００５モル）を１０の乙のエチルエーテルに溶解した溶
液を３粉粉）けて滴下し、さらに１０分間縄拝すると粘
穂な析出物が得られる。デカンテーションによって溶媒
を分離し、析出物を水およびエーテルで洗浄する。これ
をエーテル２０必中に懸濁させ、これにｐ−トルヱンス
ルホン酸・１水和物滋を加えてよく混合すると結晶が析
出する。これを炉取してエーテルで数回洗浄すると、融
点１１３−１１５ｑＣのＮ２−（６，７−ジメトキシー
２一ナフタレンスルホニル）−Ｌーアルギニンブチルェ
ステル・Ｐートルェンスルホン酸塩が収率９２％で得ら
れる。元素分析：Ｃ２虹４・０９Ｎ４Ｓ２としてＣ日Ｎ 計算値（％） 球．３６ ６．１８ ８．５９実験値（
％） ５３．２３ ６．１４ ８．７０実施例 ８４−
エチル−１一（Ｌ−アルギニル）ピベリジン１．０雌（
０．００３７モル）を炭酸カリウム０．６１ｇ（０．０
０４４モル）および水１０の【からなる溶液に懸濁させ
、０℃に冷却する。

この懸濁液に激しく縄拝しながら、６．７−ジメトキシ
ー２−ナフタレンスルホニルクロリド１．２舷（０．０
０４４モル）を３０泌のジオキサンに溶解した溶液を３
０分かけて滴下する。

室温で５時間鷹梓後析出物を炉去し、溶媒を減圧留去す
る。クロロホルム５０泌を加え、不溶物を炉去後硫酸ナ
トリウムで乾燥し、酢酸ｌｏｗ‘を加えて溶媒を蟹去す
ると粘鋼油状物質が得られる。これをメタノールーェー
テルで再沈毅すると、４−エチル−１−（Ｎ２−（６，
７−ジメトキシー２一ナフタレンスルホニル）−Ｌーア
ルギニル）ピベリジン・酢酸塩が６２％の収率で得られ
る。元素分析：Ｃ２４日３５０７Ｎ５ＳとしてＣ日Ｎ 計算値（％） ５５．０１ ７．２８ １２．３４実験
値（％） ５４．９３ ７．１４ １２．２８実施例
９４一（Ｌーアルギニル）モルホリン１．０雌（０．０
０４１モル）にクロロホルム５０叫およびトリエチルア
ミン０．５雄（０．００５２モル）を加え、室温で凝梓
下さらに６，７−ジメトキシ−２ーナフタレンスルホニ
ルクロリド１．４鍵（０．００５２モル）を加える。

室温で５時間燈梓後、水１０机【を加えて洗浄し水層を
分液して除く。クロロホルム層を硫酸ナトリウムで乾燥
後、酢酸２の‘を加えてクロロホルムを留去すると、粘
穂な油状物質が残る。これをメタノールーェーテルで再
沈澱すると、６６％の収率で４一（Ｎ２−（６，７−ジ
メトキシ−２−ナフタレンスルホニル）−Ｌーアルギニ
ル）モルホリン・酢酸塩が得られる。元素分析：Ｃ２，
日２９０８Ｎ５ＳとしてＣ日Ｎ 計算値（％） ５２．０７ ６．３７ １２．６５実験
値（％） ５１．総 ６．２６ １２．２６実施例 １
０Ｎ２一（４，６ージメトキシ−２一ナフタレンスルホ
ニル）一Ｌーアルギニン１．０ｇをエタノール３０Ｍに
懸濁させた中へチオニルクロラィドを徐々に加えながら
雛辞する。

懸濁溶液は間もなく均一溶液になる。さらに凝拝しなが
ら４時間還流したのち減圧下でエタノールを留去すると
粘稲な液状物質が残る。２０の上のエチルエーテルで３
回よく洗練すると無色粉体のＮ２一（４，６ージメトキ
シ−２一ナフタレンスルホニル）一Ｌーアルギニンエチ
ルェステル、塩酸塩が９６％の収率で得られる。

元素分析値：Ｃ２汎２９０６Ｎ４ＳＣＩとしてＣ日Ｎ計
算値（％） ４９．１３ ５．９７ １１．４６実験値
（％） ４８．９６ ６．１５ １１．５２実施例 １
１Ｎ２−（６，７ージメトキシー２−ナフタレンスルホ
ニル）‐Ｌ−アルギニン１．雌およびｐートルヱンスル
ホン酸・１水和物１．雌にブチルアルコール５叫および
ベンゼン３０地を加え、反応で生成する水を除去しなが
ら５時間還流した。

減圧下に濃縮し、残留物にエーテルを加えると結晶が析
出する。この結晶を炉取し数回エーテルで洗濃すると、
Ｎ２一（６，７ージメトキシ−２一ナフタレンスルホニ
ル）一Ｌ−アルギニンブチルエステル・Ｐートルェンス
ルホン酸塩が得られる。収率９２％、融点１１３〜１１
５℃元素分析値：Ｃ２幻４ぬ９Ｎ４Ｓ２としてＣ日Ｎ 計算値（％） ５３．３６ ６．１８ ８．５９実験
値（％） ５３．２３ ６．１４ ８．７０その他各
種のＮ２ーナフタレンスルホニルーＬ−アルギニン誘導
体（１）を上記実施例の方法に従って合成した。

その結果を実施例１〜１１の結果と弊せて表−１に示す
。■ 船

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 下記一般式（I） ▲数式、化学式、表等があります▼ （上記一般式（I）中でＲは一般式（１）−ＯＲ＿１
   （式中でＲ＿１はＣ＿１〜Ｃ＿１＿０のアルキル基、Ｃ
   ＿３〜Ｃ＿１＿０のシクロアルキル基、Ｃ＿１〜Ｃ＿１
   ＿０のハロゲン化アルキル基、Ｃ＿２〜Ｃ＿１＿０のア
   ルコキシアルキル基、Ｃ＿２〜Ｃ＿１＿０のアルケニル
   基、Ｃ＿２〜Ｃ＿１＿０のアルキニル基またはＣ＿７〜
   Ｃ＿１＿５のアラルキル基を表わす。 ）一般式（２）▲数式、化学式、表等があります▼ （式中でＲ＿２およびＲ＿３は水 素原子、Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０のアルキル基、Ｃ＿７〜Ｃ
   ＿１＿５のアラルキル基またはＣ＿１〜Ｃ＿１＿０のア
   ルコキシ基もしくはＣ＿２〜Ｃ＿１＿０のアルコキシカ
   ルボニル基で置換されたＣ＿１〜Ｃ＿１＿０のアルキル
   基を表わす。 ）、または一般式（３）−Ｎｚ（式中でｚはメチレン基
   −ＣＨ＿２−およびモノ置換メチレン基▲数式、化学式
   、表等があります▼ （式中でＲ＿４はＣ＿１〜 Ｃ＿１＿０のアルキル基、Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０のアシル
   基、Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０のアルコキシ基またはＣ＿２〜
   Ｃ＿１＿０のアルコキシカルボニル基を表わす。 ）から選択される２以上の基ならびにオキシ基−Ｏ−、
   アルキル置換イミノ基▲数式、化学式、表等があります
   ▼（式中でＲ＿７はＣ＿１〜Ｃ＿１＿０のアルキル基を
   表わす。 ）、アシル置換イミノ基▲数式、化学式、表等がありま
   す▼ （式中 でＲ＿８はＣ＿１〜Ｃ＿１＿０のアルキル基を表わす。 ）およびフエニレン基▲数式、化学式、表等があります
   ▼ から選択される０また は１以上の基が任意の順序に結合した２価基を表わし、
   上記の結合する基の数は２０以下である。 ）を表わす。またＲ′は一般式▲数式、化学式、表等が
   あります▼ （式中、Ｒ″とＲ′″が 結合していない場合には、Ｒ″およびＲ′″はそれぞれ
   Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０のアルキル基を表わし、Ｒ″とＲ′
   ″が結合している場合には−Ｒ″−Ｒ′″−はＣ＿１〜
   Ｃ＿１＿０のアルキレン基を表わす。 ）を表わす。）で表わされるＮ＾２−ナフタレンスルホ
   ニル−Ｌ−アルギニン誘導体およびその酸付加塩。２
   特許請求の範囲第１項に於て、Ｒが一般式−ＯＲ＿１（
   式中でＲ＿１はＣ＿１〜Ｃ＿１＿０のアルキル基、Ｃ＿
   ３〜Ｃ＿１＿０のシクロアルキル基、Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿
   ０のハロゲン化アルキル基、Ｃ＿２〜Ｃ＿１＿０のアル
   コキシアルキル基、Ｃ＿２〜Ｃ＿１＿０のアルケニル基
   、Ｃ＿２〜Ｃ＿１＿０のアルキニル基またはＣ＿７〜Ｃ
   ＿１＿５のアラルキル基を表わす。 ）で表わされ、Ｒ″が一般式▲数式、化学式、表等があ
   ります▼ （式中、Ｒ″とＲ′″が 結合していない場合には、Ｒ″およびＲ′″はそれぞれ
   Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０のアルキル基を表わし、Ｒ″とＲ′
   ″が結合している場合には−Ｒ″−Ｒ′″−はＣ＿１〜
   Ｃ＿１＿０のアルキレン基を表わす。 ）で表わされる、特許請求の範囲第２項記載のＮ＾２−
   ナフタレンスルホニル−Ｌ−アルギニンエステル類およ
   びその酸付加塩。３ 特許請求の範囲第２項に於て、Ｒ
   がＣ＿１〜Ｃ＿８のアルコキシ基、シクロヘキシルオキ
   シ基、Ｃ＿２〜Ｃ＿６のω−クロロアルキルオキシ基、
   Ｃ＿２〜Ｃ＿８のω−アルコキシアルキルオキシ基、Ｃ
   ＿３〜Ｃ＿６のアルケニルオキシ基、Ｃ＿２〜Ｃ＿６の
   アルキニルオキシ基またはＣ＿７〜Ｃ＿９のアラルキル
   オキシ基であり、Ｒ′が一般式▲数式、化学式、表等が
   あります▼ （式中、 Ｒ″とＲ′″が結合していない場合にはＲ″およびＲ′
   ″はそれぞれＣ＿１〜Ｃ＿５のアルキル基を表わし、Ｒ
   ″とＲ′″が結合している場合には−Ｒ″−Ｒ′″−は
   Ｃ＿１〜Ｃ＿５のアルキレン基を表わす。 ）で表わされる、特許請求の範囲第２項記載のＮ＾２−
   ナフタレンスルホニル−Ｌ−アルギニンエステル類およ
   びその酸付加塩。４ 特許請求の範囲第３項に於て、Ｒ
   がエトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、ヘキシルオ
   キシ基、シクロヘキシルオキシ基、３−クロロプロポキ
   シ基、２−メトキシエトキシ基、２−ブチニルオキシ基
   、３−ブチニルオキシ基またはベンジルオキシ基であり
   、Ｒ′が６，７−ジメトキシ−２−ナフチル基、４，６
   −ジメトキシ−２−ナフチル基、６，７−ジエトキシ−
   ２−ナフチル基または６，７−エチレンジオキシ−２−
   ナフチル基である、特許請求の範囲第３項記載のＮ＾２
   −ナフタレンスルホニル−Ｌ−アルギニンエステル類お
   よびその酸付加塩。 ５ 特許請求の範囲第１項に於て、Ｒが一般式▲数式、
   化学式、表等があります▼（式中でＲ＿２およびＲ＿３
   は水素原子、Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０のアルキル基、Ｃ＿７
   〜Ｃ＿１＿５のアラルキル基またはＣ＿１〜Ｃ＿１＿０
   のアルコキシ基もしくはＣ＿２〜Ｃ＿１＿０のアルコキ
   シカルボニル基で置換されたＣ＿１〜Ｃ＿１＿０のアル
   キル基を表わす。 ）で表わされ、Ｒ′が一般式▲数式、化学式、表等があ
   ります▼（式中、Ｒ″とＲ′″が結合していない場合に
   は、Ｒ″およびＲ′″はそれぞれＣ＿１〜Ｃ＿１＿０の
   アルキル基を表わし、Ｒ″とＲ′″が結合している場合
   には−Ｒ″−Ｒ′″−はＣ＿１〜Ｃ＿１＿０のアルキレ
   ン基を表わす。 ）で表わされる、特許請求の範囲第１項記載のＮ＾２−
   ナフタレンスルホニル−Ｌ−アルギニンアミド類および
   その酸付加塩。６ 特許請求の範囲第５項に於て、Ｒが
   Ｃ＿１〜Ｃ＿９のアルキルアミノ基、Ｃ＿２〜Ｃ＿６の
   ω−アルコキシアルキルアミノ基、Ｃ＿３〜Ｃ＿８のω
   −アルコキシカルボニルアルキルアミノ基、Ｃ＿７〜Ｃ
   ＿１＿０のアラルキルアミノ基またはＣ＿２〜Ｃ＿１＿
   ０のジアルキルアミノ基であり、Ｒが一般式▲数式、化
   学式、表等があります▼ （式中、Ｒ″とＲ′″が 結合していない場合にはＲ″およびＲ′″はそれぞれＣ
   ＿１〜Ｃ＿５のアルキル基を表わし、Ｒ″とＲ′″が結
   合している場合には−Ｒ″−Ｒ′″−はＣ＿１〜Ｃ＿５
   のアルキル基を表わす。 ）で表わされる、特許請求の範囲第５項記載のＮ＾２−
   ナフタレンスルホニル−Ｌ−アルギニンアミド類および
   その酸付加塩。７ 特許請求の範囲第６項に於て、Ｒが
   ブチルアミノ基、２−メトキシエチルアミノ基、２−メ
   トキシカルボニルエチルアミノ基、２−エトキシカルボ
   ニルエチルアミノ基、ベンジルアミノ基またはＮ−メチ
   ル−Ｎ−ブチルアミノ基であり、Ｒ′が６，７−ジメト
   キシ−２−ナフチル基、４，６−ジメトキシ−２−ナフ
   チル基、６，７−ジエトキシ−２−ナフチル基または６
   ，７−エチレンジオキシ−２−ナフチル基である、特許
   請求の範囲第６項記載のＮ＾２−ナフタレンスルホニル
   −Ｌ−アルギニンアミド類およびその酸付加塩。 ８ 特許請求の範囲第１項に於て、Ｒが一般式−Ｎｚ（
   式中でｚはメチレン基−ＣＨ＿２−およびモノ置換メチ
   レン基▲数式、化学式、表等があります▼ （式中でＲ＿４はＣ＿１〜Ｃ＿１＿０の アルキル基、Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０のアシル基、Ｃ＿１〜
   Ｃ＿１＿０のアルコキシ基またはＣ＿２〜Ｃ＿１＿０の
   アルコキシカルボニル基を表わす。 ）から選択される２以上の基ならびにオキシ基−Ｏ−、
   アルキル置換イミノ基▲数式、化学式、表等があります
   ▼（式中でＲ＿７はＣ＿１〜Ｃ＿１＿０のアルキル基を
   表わす。 ）、アシル置換イミノ基▲数式、化学式、表等がありま
   す▼ （式中 でＲ＿８はＣ＿１〜Ｃ＿１＿０のアルキル基を表わす。 ）およびフエニレン基▲数式、化学式、表等があります
   ▼ から選択される０また は１以上の基が任意の順序に結合した２価基を表わし、
   上記の結合する基の数は２０以下である。 ）で表わされ、Ｒ′が一般式▲数式、化学式、表等があ
   ります▼ （式中、Ｒ″とＲ′″が 結合していない場合には、Ｒ″およびＲ′″はそれぞれ
   Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０のアルキル基を表わし、Ｒ″とＲ′
   ″が結合している場合には−Ｒ″−Ｒ′″−はＣ＿１〜
   Ｃ＿１＿０のアルキレン基を表わす。 ）で表わされる、特許請求の範囲第１項記載のＮ＾２−
   ナフタレンスルホニル−Ｌ−アルギニンアミド類および
   その酸付加塩。９ 特許請求の範囲第８項に於て、Ｒが
   Ｃ＿３〜Ｃ＿１＿０のＮ，Ｎ−ポリメチレンイミニル基
   ：Ｃ＿５以下のアルキル基、アルコキシ基、アルコキシ
   カルボニル基もしくはアシル基で置換されたＣ＿３〜Ｃ
   ＿１＿０のＮ，Ｎ−ポリメチレンイミニル基：テトラヒ
   ドロ−１，ｎ−オキサジン−ｎ−イル基（ｎは２，３ま
   たは４を表わす）：イソインドリニル基：またはＣ＿５
   以下のアルキル基もしくはアシル基で置換された１−ピ
   ペラジニル基であり、Ｒ′が一般式▲数式、化学式、表
   等があります▼（式中、Ｒ″とＲ′″が結合していない
   場合にはＲ″およびＲ′″はそれぞれＣ＿１〜Ｃ＿５の
   アルキル基を表わし、Ｒ″とＲ′″が結合している場合
   には−Ｒ″−Ｒ′″−はＣ＿１〜Ｃ＿５のアルキレン基
   を表わす。 ）で表わされる、特許請求の範囲第８項記載のＮ＾２−
   ナフタレンスルホニル−Ｌ−アルギニンアミド類および
   その酸付加塩。１０ 特許請求の範囲第９項に於て、Ｒ
   がピペリジノ基、ヘキサメチレンイミニル基、４−メチ
   ルピペリジノ基、４−エチルピペリジノ基、４−メトキ
   シピペリジノ基、４−アセチルピペリジノ基、４−メト
   キシカルボニルピペリジノ基、モルホリノ基、２−イソ
   インドリニル基、４−メチル−１−ピペラジニル基また
   は４−アセチル−１−ピペラジニル基であり、Ｒ′が６
   ，７−ジメトキシ−２−ナフチル基、４，６−ジメトキ
   シ−２−ナフチル基、６，７−ジメトキシ−２−ナフチ
   ル基または６，７−エチレンジオキシ−２−ナフチル基
   である、特許請求の範囲第９項記載のＮ＾２−ナフタレ
   ンスルホニル−Ｌ−アルギニンアミド類およびその酸付
   加塩。 １１ 下記一般式（I） ▲数式、化学式、表等があります▼ （上記一般式（I）中でＲは一般式（１）−ＯＲ＿１（
   式中でＲ＿１はＣ＿１〜Ｃ＿１＿０のアルキル基、Ｃ＿
   ３〜Ｃ＿１＿０のシクロアルキル基、Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿
   ０のハロゲン化アルキル基、Ｃ＿２〜Ｃ＿１＿０のアル
   コキシアルキル基、Ｃ＿２〜Ｃ＿１＿０のアルケニル基
   、Ｃ＿２〜Ｃ＿１＿０のアルキニル基またはＣ＿７〜Ｃ
   ＿１＿５のアラルキル基を表わす。 ）、一般式（２）▲数式、化学式、表等があります▼（
   式中でＲ＿２およびＲ＿３は水素原子、Ｃ＿１〜Ｃ＿１
   ＿０のアルキル基、Ｃ＿７〜Ｃ＿１＿５のアラルキル基
   またはＣ＿１〜Ｃ＿１＿０のアルコキシ基もしくはＣ＿
   ２〜Ｃ＿１＿０のアルコキシカルボニル基で置換された
   Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０のアルキル基を表わす。 ）、または一般式（３）▲数式、化学式、表等がありま
   す▼（式中でｚはメチレン基−ＣＨ＿２−およびモノ置
   換メチレン基▲数式、化学式、表等があります▼ （式中でＲ＿４はＣ＿１〜Ｃ＿１＿０のアルキル基、Ｃ
   ＿１〜Ｃ＿１＿０のアシル基、Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０のア
   ルコキシ基、またはＣ＿１〜Ｃ＿１＿０のアルコキシカ
   ルボニル基を表わす。 ）から選択される２以上の基ならびにオキシ基−Ｏ−、
   アルキル置換イミノ基▲数式、化学式、表等があります
   ▼ （式中でＲ＿７はＣ＿１〜Ｃ＿１＿０のアルキル基を表
   わす。 ）、アシル置換イミノ基▲数式、化学式、表等がありま
   す▼ （式中でＲ＿８はＣ＿１〜Ｃ＿１＿０のアルキル基を表
   わす。 ）およびフエニレン基▲数式、化学式、表等があります
   ▼ か ら選択される０または１以上の基が任意の順序に結合し
   た２価基を表わし、上記の結合する基の数は２０以下で
   ある。 ）を表わす。またＲ′は一般式▲数式、化学式、表等が
   あります▼（式中、Ｒ″とＲ′″が 結合していない場合には、Ｒ″およびＲ′″はそれぞれ
   Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０のアルキル基を表わし、Ｒ″とＲ′
   ″が結合している場合には−Ｒ″−Ｒ′″−はＣ＿１〜
   Ｃ＿１＿０のアルキレン基を表わす。 ）を表わす。）で表わされるＮ＾２−ナフタレンスルホ
   ニル−Ｌ−アルギニン誘導体またはその酸付加塩を含有
   する抗血液凝固剤。