JPS64941B2

JPS64941B2 -

Info

Publication number: JPS64941B2
Application number: JP55052241A
Authority: JP
Inventors: Takeshi Ju; Toshio Tanaka; Takeo Ooba; Noriaki Okamura; Kyoshi Sakauchi; Kenzo Watanabe; Seiji Kurozumi; Yoshiaki Okamya; Tatsuyuki Naruchi
Original assignee: Teijin Ltd
Current assignee: Teijin Ltd
Priority date: 1980-04-22
Filing date: 1980-04-22
Publication date: 1989-01-10
Also published as: JPS56150041A

Description

【発明の詳細な説明】本発明はセコプロスタグランジン誘導体及びそ
の製造法に関する。さらに詳しくは、医薬品として近年注目されて
いる６―ケト―プロスタグランジン類縁体の内、
11位の炭素原子のないいわゆる11，12―セコプロ
スタグランジン誘導体及びその製造法に関する。従来、プロスタグランジン類は生体において重
要な生理的な役割を有し、その作用は抗血小板作
用、抗潰瘍作用、抗アレルギー作用、血圧調節作
用、炎症促進作用、免疫調節作用、骨代謝調節作
用等々と幅広い生理的役割を有している（例えば
鹿取，山本，佐藤ら“プロスタグランジン”
（1978）講談社サイエンテイフイツク出版参照）。そこで、このプロスタグランジン類を哺乳動物
の種々の病気に対処するために医薬品として利用
する試みがなされ、例えばプロスタグランジン
F₂α，プロスタグランジンE₂の天然プロスタグラ
ンジンが陣痛促進剤として使用されている。とこ
ろが天然プロスタグランジンは生体内で速やかに
代謝されて不活化されてしまうため、必ずしも適
当な医薬品とはいえない。また、その生物学的作
用は上述の如く広範囲にわたり、薬剤としては特
異性を有していない等などの欠点を有している。また、これらのプロスタグランジンは複雑な化
学的方法及び生化学的方法で製造することが出来
るが、かかる方法は製造費が高く、結果として入
手が困難であるという欠点も有している。この
為、生理活性の選択性の高い、しかも容易に入手
出来るプロスタグランジン類が検討されている
（例えばエス，エム，ロバーツ（S.M.Roberts）
らケミカル．バイオケミストリー．（Chem.
Biochem.SPharmacol.Activity of
Prostanoids，Pergumon Press Ltd，Ｕ，Ｋ，）
（1979）参照）。これらの中で従来から知られてい
るプロスタグランジン類の中にはC₂₀のプロスタ
ン酸骨格に適当な置換基を導入したり、プロスタ
ン酸骨格構成炭素原子をヘテロ原子で置換した誘
導体が知られている。また特異なプロスタグラン
ジン類としてプロスタン酸骨格構成炭素原子を省
略したセコプロスタグランジン類が類少ないが知
られている（例えばイ―ジエー．クラゴール，ジ
ユニア（E.J.Cragol Jr）ら，ジヤーナル．オブ．
メデイシイナル．ケミストリー（J.Med.Chem.），
20，35（1977）参照）。一方、最近、プロスタグランジン研究において
重要な発見がなされた。すなわち、プロスタサイ
クリンは、プロスタグランエンドパーオキシドの
代謝産物として血管壁より産出し、種々の生理作
用を及ぼすことが知られているが、プロスタサイ
クリンあるいはその加水分解産物である６―ケト
プロスタグランジンF₁αから新たに６位にカルボ
ニル基を有する６―ケトプロスタグランジンE₁
生成することが見出され、プロスタサイクリン様
の生理作用を有することが報告された。（シー．
ピー．クイリー（C.P.Quilley）らヨーロピアン，
ジヤーナル．オブ．フアーマコロジー
（European Journal of Pharmacology）57巻，
273（1979），ダブリユー．エツチ．リー（W.H.
Lee）らフエデレイシヨン．プロシーデイング，
アメリカンソサイエテイーイクスペアリメンタ
ル，バイオロジー（Fed.Proc.Am.Soc.Exp.Biol）
38，419（1979））。そこで、本発明者らは、これまで全く知られて
いない６位にカルボニル基を有するセコプロスタ
グランジン誘導体を得るべく鋭意検討した結果本
発明に到達したものである。すなわち本発明は下記式〔〕（式中、R₁は炭素数１〜６のアルキル基を、
R²はメチル基又はエチル基を、Ｚは水素原子、
トリメチルシリル基又はｔ―ブチルジメチルシリ
ル基をそれぞれ表わす）。で示される新規セコプロスタグランジン誘導体で
ある。本発明で提供される上記式〔〕で表わされる
化合物をより具体的に説明すれば以下の通りであ
る。式中、R¹は水素原子又は炭素数１〜６のアル
キル基である。アルキル基としてはメチル，エチル，プロピ
ル，ブチル，ペンチル，ヘキシル，ｔブチル，シ
クロヘキシル基であり、中でもメチル，エチル基
が好ましいものとして挙げられる。また、R²は、メチル基あるいはエチル基であ
る。また、Ｚは水素原子であるこのような新規セコプロスタグランジン誘導体
の好ましい具体例としては、例えば次のようなも
のが挙げられる。 (1) ６―オキソ―８―アセチル―12（Ｓ）―ｔ―
ブチルジメチルシロキシヘプタデカ―10―トラ
ンス―エン酸メチルエステル， (2) ６―オキソ―８―アセチル―12（Ｓ）―ヒド
ロキシヘプタデカ―10―トランス―エン酸メチ
ルエステル， (3) ６―オキソ―８―アセチル―12（Ｓ）―ｔ―
ブチルジメチルシロキシオクタデカ―10―トラ
ンス―エン酸メチルエステル， (4) ６―オキソ―８―アセチル―12（Ｓ）―ヒド
ロキシオクタデカ―10―トランス―エン酸メチ
ルエステル， (5) ６―オキソ―８―アセチル12（Ｓ）―ヒドロ
キシオクタデカ―10―トランス―エン酸。本発明の新規セコプロスタグランジン誘導体
は、下記式〔〕〔式中、R¹′，R²及びZ′は上記定義に同じであ
る。〕で示される化合物を加水分解することによ
り下記式〔〕〔式中、R¹′，R²及びZ′は上記定義に同じであ
る。〕で示される化合物とし、次いで酸化せしめ、必要
に応じ脱保護、加水分解せしめることにより製造
される。ここで用いられる上記式〔〕で示される原料
化合物は本発明者らが別途出願（特願昭54―
139384）した方法で合成される。また、式〔〕におけるZ′は、次の酸化反応に
おいて、15位のヒドロキシル基と９位のヒドロキ
シル基とを区別し、選択的に９位のヒドロキシル
基のみを酸化することが必要であるため、保護基
であるものが用いられる。式〔〕の化合物の加水分解反応は無触媒下で
も進行するが、反応を速める為には、酸性触媒存
在下で行うのが好ましい。式〔〕で示される化
合物に含まれるビニルエーテル結合は、酸性条件
下で非常に迅速に加水分解されるため、たとえ酸
性条件下で加水分解を受ける保護基（Z′）、例え
ば、テトラヒドロピラニル基、２―エトキシエチ
ル基、ｔ―ブチルジメチルシリル基が、同時に式
〔〕の化合物中に存在していたとしても、容易
に選択的にビニルエーテル結合だけを加水分解す
ることが可能である。酸性触媒としては、酢酸、トリフルオロ酢酸、
ギ酸、安息香酸等の有機酸もしくはシリカゲル、
酸性アルミナ、塩化亜鉛、硫酸マグネシウム、塩
化アンモニウム、硫酸アンモニウム等の無機酸な
どの弱酸、あるいは塩酸、硫酸、硝酸等の鉱酸も
しくはメタンスルホン酸、ｐ―トルエンスルホン
酸、トリフルオロメタンスルホン酸等の有機酸な
どの強酸が挙げられるが、特に、酢酸、トリフル
オロ酢酸、ギ酸、安息香酸等の有機酸もしくはシ
リカゲル、酸性アルミナ、塩化亜鉛、硫酸マグネ
シウム、塩化アンモニウム、硫酸アンモニウム等
の無機酸などの弱酸が好ましい。この加水分解反応は、上記酸性触媒と、水及
び／または有機媒体中で達成出来る。有機媒体と
しては、一般に使われるものであれば十分使用出
来る。反応は、均一系でも二層系でも行い得る。
反応温度は、−78゜〜50℃の範囲から選ばれ、反応
の進行は、薄層クロマトグラフイーの方法により
追跡される。反応時間は、選ばれる酸性触媒の種
類と量により異なるが、通常は100時間以内で完
結する。反応生成物は、通常の手段により、溶媒
の留去、抽出、洗滌、クロマトグラフイーあるい
はこれらの組合せにより製取することが出来る。かくして得られる上記式〔〕で示される化合
物は、次に酸化反応せしめられる。酸化剤として
は、通常、ヒドロキシル基をカルボニル基に酸化
することが知られているものが使用されるが、ク
ロム酸、ジメチルスルホキシドなどが、好ましく
選ばれる。クロム酸酸化は、ピリジン、酢酸、硫酸などと
組合せて好適に行われ、ジメチルスルホキシドに
よる酸化は修酸クロリドと組合わせて行うことが
出来る。反応溶媒、反応温度、反応時間などの反
応条件は、これらの酸化反応で通常使われるもの
でよい。上述の様にして、本発明の上記式〔〕で表わ
されるセコプロスタグランジン類において、R¹
が炭素数１〜６のアルキル基、R²がメチルある
いはエチル基、Ｚが保護基であるセコプロスタグ
ランジン誘導体が得られる。かくして得られるセ
コプロスタグランジン誘導体をそれ自体公知の方
法（例えば、イ―．ジエ―．コーリイ―（E.J.
COrey）らジヤーナル．オブ．アメリカン．ケミ
カル．ソサイエテイ―（J.Amer.Chem.Soc.），
94，6190（1972）参照）で脱保護することによつ
て、上記式〔〕においてＺが水原子であるセコ
プロスタグランジン誘導体が得られる。また、上記式〔〕においてＲが水素原子であ
るセコプロスタグランジン誘導体は上述した方法
で得られるセコプロスタグランジン誘導体を加水
分解することによつて製造される。酵素による加
水分解法が好適に用いられる（ジヤーナル，オ
ブ．アメリカン．ケミカル．ソサイエテイー（J.
Amer.Chem.Soc.）947827（1972）参照）。酵素と
しては粗膵臓性リパーゼパン酵母、リゾブス．オ
リージエ（Rhizopus oryzae）菌などが好適に用
いられる。また上記式〔〕の化合物の内、R¹およびＺ
が水素原子であるセコプロスタグランジン誘導体
を得るには、式〔〕の化合物を加水分解し、次
いで、酸化せしめる方法も有用である。すなわ
ち、この加水分解は水酸化リチウム、水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム水溶液中で反応させるこ
とにより達成される。この反応をスムーズに進行
させるためにテトラヒドロフラン，ジオキサン等
のエーテル，メチルアルコール，エチルアルコー
ル等のアルコールを添加してもよい。次いで反応
液を塩酸、硫酸等の酸で中和し、遊離するカルボ
ン酸を通常の方法で抽出することにより、上記式
〔〕においてR¹が水素原子、Ｚが保護基である
化合物が得られ、更に前述の酸化反応を行い脱保
護反応して、上記式〔〕においてＲおよびＺが
水素原子であるセコプロスタグランジン誘導体を
得ることが出来る。かくして得られた本発明の式〔〕で示される
セコプロスタグランジン類は新規化合物であり、
医薬品として期待される物質である。本発明化合
物はその合成が簡単で、低製造費で製造し得るこ
とが出来、従来のプロスタグランジン様の活性が
期待されるばかりでなく、その化学構造上の特徴
から明らかな如く、不飽和脂肪酸の誘導体ともみ
なすことが出来るという特徴を有している。これ
らの利点の組み合せは、種々の人間及び動物の病
気の治療、予防に対して有効な経口、非経口の医
薬品を提供することが期待される。すなわち、本
発明は心臓血管、腎、消化管及び生殖系における
適用及び脂質代謝、炎症、血液凝固、血小板、皮
膚病及びある種の癌の抑制、免疫機能の制御に適
用される可能性のある極めて有用な化合物を提供
する。以下に実施例をあげて本発明を説明するが、以
下の諸例は本発明を例示の為にかかげるものであ
り、もとよりこれらに限定されるものではない。実施例１ dl―11.12―セコPGI₂メチルエステルの15（Ｓ）
―ｔ―ブチルジメチルシリルエーテル41mgをテト
ラヒドロフラン１mlに溶解し、酢酸0.5ml，
H₂O0.12mlを加えて、室温10分撹拌した後、エー
テル30ml加え、飽和NaHCO₃水（10ml×４回）、
飽和NaHCl（５ml×２回）洗浄した。洗浄水を１
回エーテルで抽出し、飽和NaHCO₃水、飽和
NaCl水で洗浄した後、合わせた有機層を無水
Na₂SO₄で乾燥した。減圧留去すると無色油状物
42mgを得た。このものは、TLCにて二つのスポ
ツトを示し、シクロヘキサン―酢酸エチル７：３
で分離することにより、６―オキソ―８―（１―
ヒドロキシエチル）―15（Ｓ）―ｔ―ブチルジメ
チルシリロキシヘプタテカ―10―トランス―エン
酸メチルエステルの２種の立体異性体を得た。こ
のものの性状はそれぞれ次の如くであつた。極性小；15.5mg nmr（CDCl₃）δ； 1.20（3H，ｄ，Ｊ＝６Hz），3.68（3H，Ｓ），
3.7〜4.2（2H，ｍ），5.32―5.60（2H，ｍ） ir（CCl₄）；3400，1740cm^-1 極性大；22mg nmr（CDCl₃）δ； 1.10（3H，ｄ，Ｊ＝６Hz），3.68（3H，Ｓ），
3.7〜4.2（2H，ｍ），5.48（2H，ｍ） ir（CCl₄）；3450，1740cm^-1 (i) 上記で得られた極性小のアルコール体15mgを
メチレンクロリド0.3mlに溶解した溶液をピリ
ジン33μのメチレンクロリド0.4ml溶液と無水
クロム酸20.5mgとから調整した溶液に加え、室
温25分撹拌した。エーテル10ml加え、セライト
を使つてロカし、ロ液を飽和アンモニア水、水
にて洗浄後、MgSO₄で乾燥減圧留去した所、
無色油状物12mgを得た。このものは、次の反応
に使用するのに十分きれいであり、６―オキソ
―８―アセチル―12（Ｓ）―ｔ―ブチルジメチ
ルシロキシへプタデカ―10―トランス―エン酸
メチルエステルであることを次の性状より確認
した。 nmr（CDCl₃）δ； 2.20（3H，Ｓ），3.63（3H，Ｓ），3.9―4.2
（1H，ｍ），5.48（2H，ｍ） ir（CCl₄）；1740，1717cm^-1 (ii) 上記で得られた立体異性体の内、極性大のア
ルコール体９mgを使用して、ピリジン20μ、
無水クロム酸12.3mg、塩化メチレン0.3mlと反
応して、(i)で得られたものと全く同一の化合物
８mgを得た。実施例２６―オキソ―８―アセチル―12（Ｓ）―ｔ―ブ
チルジメチルシロキシヘプタデカ10―トランス―
エン酸メチルエスチル８mgを酢酸0.5ml、テトラ
ヒドロフラン0.2ml、H₂O0.2mlに溶解し、室温に
て６時間撹拌した。トルエンを加えて、真空ポン
プで留去し、得られた油状物をTLC（シクロヘキ
サン―酢酸エチル４：６）にで精製し４mgの６―
オキソ―８―アセチル―12（Ｓ）―ヒドロキシヘ
プタデカ―10―トランス―エン酸メチルエステル
を得た。 IR（CCl₄）1740，1717，965cm^-1 NMR（CDCl₃） 0.06（6H，Ｓ），0.86（12H，bs），1.0―2.0
（12H，ｍ）2.0―3.1（9H，ｍ），2.20（3H，
Ｓ），3.63（3H，Ｓ），3.9―4.2（1H，ｍ），
5.48（2H，ｍ）実施例３ dl―ω―ホモ―11，12―PGI₂メチルエステル
15（Ｓ）―ｔ―ブチルジメチルシリルエーテル50
mgをテトラヒドロフラン１mlに溶解し、酢酸0.5
ml、H₂O0.12mlを加えて、室温10分撹拌した後、
エーテル30ml加え、飽和NaHCO₃（10ml×４回），
飽和NaCl（５ml×２回）洗浄した。洗浄水を１回
エーテルで抽出し、飽和NaHCO₃水，飽和NaCl
水で洗浄した後、合わせた有機層を無水Na₂SO₄
で乾燥した。減圧留去すると無色油状物50mgを得
た。このものはTLCにて２つのスポツトを示し
たが、そのまま、次の酸化反応にそのまま用い
た。粗生成物のnmr（CDCl₃）δ； 1.20（3H，ｄ，Ｊ＝６Hz），3.69（3H，Ｓ），
3.7〜4.2（2H，ｍ），5.30〜5.6（2H，ｍ） ir（CCl₄）；3400，1740cm^-1 上記で得られたアルコール体30mgを塩化メチレ
ン0.6mlに溶解した溶液をピリジン70μの塩化メ
チレン0.8ml溶液と無水クロム酸40mgとから調整
した溶液に加え、室温25分撹拌した。エーテル15
ml加え、実施例２と同様の処理をして、６―オキ
ソ―８―アセチル―12（Ｓ）―ｔ―ブチルジメチ
ルシロキシオクタデカ―10―トランス―エン酸メ
チルエステルの粗生成物25mgを得た。このものの
性状は次の如くであつた。 nmr（CDCl₃））δ； 2.20（3H，Ｓ），3.65（3H，Ｓ），，3.9―4.2
（1H，ｍ），5.50（2H，ｍ） ir（CCl₄）；1740，1715cm^-1 この粗生成物は、そのまま、酢酸0.6mlテトラ
ヒドロフラン0.2ml，H₂O0.2mlに溶解し、室温―
夜撹拌し実施例２と同様の処理をして得られた油
状物をTLC（シクロヘキサン―酢酸エチル５：
５）にて精製し、16mgの６―オキソ―８―アセチ
ル―12（Ｓ）ヒドロキシオクタデカ―10―トラン
スエン酸メチルエステルを得た。 IR（CCl₄）1740，1717，965cm^-1 NMR（CDCl₃） 0.06（6H，Ｓ），0.86（12H，bs），1.0―2.0
（14H，ｍ），2.0―3.0（9H，ｍ），2.20（3H，
Ｓ），3.63（3H，Ｓ），3.9―4.2（1H，ｍ），
5.48（2H，ｍ）

Claims

【特許請求の範囲】１下記式［］〔式中、R¹は炭素数１〜６のアルキル基を、
R²はメチル基又はエチル基を、Ｚは水素原子、
トリメチルシリル基又はｔ―ブチルジメチルシリ
ル基をそれぞれ表わす。〕で示される新規セコプロスタグランジン誘導体。２上記式［］において、R¹がメチル基であ
る特許請求の範囲第１項記載の新規セコプロスタ
グランジン誘導体。