JPS649309B2

JPS649309B2 -

Info

Publication number: JPS649309B2
Application number: JP7352181A
Authority: JP
Inventors: Masaharu Oooka; Toshio Kato; Ryuichi Mita; Nobuyuki Kawashima; Chojiro Higuchi; Nobuhiro Kawashima; Teruhiro Yamaguchi; Shosuke Nagai; Takao Takano
Original assignee: Mitsui Toatsu Chemicals Inc
Current assignee: Mitsui Toatsu Chemicals Inc
Priority date: 1981-05-18
Filing date: 1981-05-18
Publication date: 1989-02-16
Also published as: JPS57188548A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、β―クロロアラニンの製造方法に関
するものである。さらに詳しくは、アジリジン―
２―カルボン酸塩類と塩化水素を反応させてβ―
クロロアラニンを製造する方法において、該反応
をアジリジン―２―カルボン酸塩類に対し2.0〜
5.0モル比の塩化水素を用いて水溶液中で行なつ
た後、該反応溶液からβ―クロロアラニンを選択
的に晶出させる条件下に単離することを特徴とす
るβ―クロロアラニンの製造方法に関するもので
ある。

β―クロロアラニンは生理活性を有するアミノ
酸であり、さらには含硫アミノ酸システインその
他医薬品等の合成中間体として極めて有用な化合
物である。しかしながら、従来、β―クロロアラ
ニンは工業的に有利に製造する方法が確立されて
いなかつたため、必ずしも充分には利用されるに
は至つていない。β―クロロアラニンの公知の合
成法としては、セリンを原料として、エステル
化、塩素化ついで加水分解して製造する方法（J.
L.Wood，L.van Middlesworth，J.Bio.chem.，
第179巻、592頁、1949年）やシスチン誘導体を有
機溶剤中、塩素を作用させて塩素化分解して製造
する方法（H.Baganzand G.Dransch，chem.
Bre.，第93巻、782頁、1960年）などが知られて
いるが、いずれの方法も非常に高価な原料を用い
ているため、工業的な製造方法としては適当では
ない。一方、アジリジン―２―カルボン酸ナトリ
ウムを塩化水素と処理することによりβ―クロロ
アラニンを合成する方法（K.D.Gunderman，G.
Holtmann.H―J.Rose，H.Schulze，Ber.，第93
巻、1632頁、1960年）が公知である。

しかしながら、この方法では反応に際して大過
剰の塩化水素を必要とする上、生成する塩化ナト
リウムをβ―クロロアラニンの塩酸塩と副生成物
であるα―クロロ―β―アラニンの塩酸塩との混
合物から分離するために多量のアルコールを使用
して抽出操作を行ない、得られたβ―クロロアラ
ニン塩酸塩とα―クロロ―β―アラニン塩酸塩と
の混合物をアンモニアで処理した後、さらに水と
エタノールから再結晶してβ―クロロアラニンを
単離している。

このような方法であつても、β―クロロアラニ
ンの単離収率は10％と低く、しかも単離操作が極
めて煩雑であることから考えて、工業的には必ず
しも有利な製造法とは言い難い。

本発明者らは、アジリジン―２―カルボン酸お
よびその塩類と塩化水素との反応を鋭意検討した
結果、アジリジン―２―カルボン酸塩類と塩化水
素との反応によりβ―クロロアラニンとα―クロ
ロ―β―アラニンを合成するに際して、塩化水素
はアジリジン―２―カルボン酸またはその塩類に
対して大過剰に用いる必要はなく、理論量または
少過剰の塩化水素を使用することにより目的は達
せられること、および反応混合物からβ―クロロ
アラニンのみを選択的に晶出せしめて分離できる
ことを見出し、本発明の方法に到達した。

本発明の方法によれば公知の方法にくらべて、
目的物が直接反応溶液中から結晶として析出して
くるため、副生成物との分離に特別な操作が必要
ではなく、工業的に純粋なβ―クロロアラニンを
過によつて容易に単離できる。すなわち、本発
明の方法は反応操作的にも極めて簡略化されるだ
けでなく、β―クロロアラニンの単離収率が大巾
に向上し、工業的に有利なβ―クロロアラニンの
製造方法である。

本発明の方法ではアジリジン―２―カルボン酸
塩類が用いられる。アジリジン―２―カルボン酸
塩類としてはリチウム、ナトリウム、カリウム等
のアルカリ金属塩、マグネシウム、カルシウム等
のアルカリ土類金属塩またはアンモニウム塩等が
適宜用いられる。

このようなアジリジン―２―カルボン酸塩類は
α―クロロ―β―アミノプロピオニトリル塩酸
塩、またはα―アミノ―β―クロロプロピオニト
リル塩酸塩とを３〜3.5モル比のリチウム、ナト
リウム、カリウム等のアルカリ金属、マグネシウ
ム、カルシウム等のアルカリ土類金属の水酸化物
と反応させることにより容易にかつ高収率で合成
することができる。

本発明の方法において、使用する塩化水素は、
通常、濃塩酸が用いられる。必要に応じ塩化水素
ガスを系内に吹込んでも何ら問題はない。塩化水
素の使用量はアジリジン―２―カルボン酸アルカ
リ金属塩またはアンモニウム塩に対しては、2.0
〜2.5モル比であり、好ましくは、2.05〜2.3モル
比、アジリジン―２―カルボン酸アルカリ土類金
属塩に対しては、4.0〜5.0モル比であり、好まし
くは4.05〜4.8モル比である。塩化水素使用量が
アジリジン―２―カルボン酸アルカリ金属塩また
はアンモニウム塩に対して2.0モル比、アジリジ
ン―２―カルボン酸アルカリ土類金属塩に対して
4.0モル比未満では反応収率が低く、β―クロロ
アラニンの単離収率も低下する。また塩化水素使
用量がアジリジン―２―カルボン酸アルカリ金属
塩またはアンモニウム塩に対して2.5モル比、ア
ジリジン―２―カルボン酸アルカリ土類金属塩に
対して5.0モル比を越えるとβ―クロロアラニン
の単離収率が著しく低下するため好ましくない。

本発明の方法において、反応は水溶媒中で行な
う。反応に際して使用する溶媒の量は、とくに制
限されるものではない。したがつて、後記のβ―
クロロアラニンの晶析濃度範囲以下またはそれ以
上で反応を行なつても差し支えない。しかし、反
応溶液からβ―クロロアラニンを晶析させるため
に希釈または濃縮などの反応溶液の濃度調整が必
要となるので、β―クロロアラニンの晶析条件を
考慮し通常は、選択的にβ―クロロアラニンを晶
出せしめる濃度範囲となるのに必要な量を使用す
ることが好ましい。

本発明の方法において、反応温度は０〜100℃、
好ましくは、０〜50℃の範囲である。反応時間は
反応の各種条件により変動するが、通常１〜50時
間、好ましくは２〜25時間である。反応の終点は
高速液体クロマトグラフイー等の分析手段を用い
て速やかにかつ容易に定めることができる。

本発明の方法では、以上のように反応させて得
られる反応溶液中から選択的にβ―クロロアラニ
ンを晶出させる。β―クロロアラニンを選択的に
晶出させるに必要な条件としては、反応溶液中の
β―クロロアラニンおよびα―クロロ―β―アラ
ニンとの濃度および晶出温度である。

反応溶液中からβ―クロロアラニンを晶出させ
るためには、反応溶液中のβ―クロロアラニンと
α―クロロ―β―アラニンの合計濃度を調整す
る。この調整は原料として用いるアジリジン―２
―カルボン酸塩類により異なり、それぞれ使用す
る原料に応じて次の通りである。

アジリジン―２―カルボン酸リチウムを用い
た場合、10〜47重量％、好ましくは27〜46重量
％、アジリジン―２―カルボン酸ナトリウムを用
いた場合、８〜28重量％、好ましくは15〜27重
量％、アジリジン―２―カルボン酸カリウムを用い
た場合、８〜25重量％、好ましくは、12〜24重
量％、アジリジン―２―カルボン酸マグネシウムを
用いた場合10〜41重量％、好ましくは26〜40重
量％、アジリジン―２―カルボン酸カルシウムを用
いた場合10〜46重量％、好ましくは20〜45重量
％アジリジン―２―カルボン酸アンモニウム８
〜31重量％、好ましくは18〜30重量％となる濃度範囲である。

したがつて、塩素化反応を上記各アジリジン―
２―カルボン酸塩類に示した晶析濃度範囲で行な
つた場合は何ら調整する必要はないが、塩素化反
応を晶析濃度範囲外で行なつた場合には、反応溶
液を濃縮または希釈して各アジリジン―２―カル
ボン酸塩類に応じて上記晶析濃度範囲に調整す
る。β―クロロアラニンの晶析を上記各アジリジ
ン―２―カルボン酸塩類に示した下限濃度未満で
行なうと、β―クロロアラニンの単離収率の低
下、また、各上限濃度を越えて行なうと、副生成
物（α―クロロ―β―アラニン）および生成無機
塩の混入をまねくため好ましくない。

上記のように濃度調整した反応溶液からβ―ク
ロロアラニンを晶析させる温度は、通常、−30〜
40℃、好ましくは−20〜30℃の範囲である。この
温度範囲の下限以下で晶出させると、副生成物等
の混入、また上限以上の温度では、β―クロロア
ラニンの単離収率が大幅に低下して、好ましくな
い。晶析に要する時間は、とくに制限がない。上
記温度範囲で、0.5〜80時間、通常は、１〜50時
間で十分に晶出が完結する。晶析の終点は高速液
体クロマトグラフイー等の分析手段によつても速
やかに、且つ容易に知ることができる。

このように本発明の方法ではβ―クロロアラニ
ンが選択的に反応溶液から沈殿として分離してく
るので、過操作により容易に単離することがで
きる。得られたβ―クロロアラニンの結晶に微量
の不純物が付着していてもこれらは少量の冷水ま
たは／および水と混和性のある有機溶媒にて洗浄
すれば除くことができる。ここで用いられる有機
溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、
ｎ―プロパノール、イソプロパノール、tert―ブ
タノール等のアルコール類、アセトン、ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン等が適宜用いられる。

以下、本発明の方法を実施例で示す。

実施例１アジリジン―２―カルボン酸ナトリウムの32％
水溶液117.9gを氷冷下に撹拌した35％塩酸84gに
２時間かけて加えた。その後、室温で22時間反応
させ、反応液を５時間氷冷した。析出したβ―ク
ロロアラニンを過して取り、メタノール少量に
て洗浄しβ―クロロアラニン17gを得た。収率39
％（対アジリジン―２―カルボン酸ナトリウム）。
融点142℃（分解）得られたβ―クロロアラニン
の結晶のNMRスペクトル（溶媒D₂O）測定の結
果からα―クロロ―β―アラニンは含まれていな
かつた。

実施例２アジリジン―２―カルボン酸リチウム9.3gを氷
冷下に撹拌した35％塩酸23gに１時間かけて加
え、室温にて６時間反応させた。反応液を５時間
氷冷し、析出した結晶を過し、エタノール少量
で洗浄し、β―クロロアラニン5.2gを得た。アジ
リジン―２―カルボン酸リチウムに対するモル収
率42％であつた。

実施例３アジリジン―２―カルボン酸カリウムの28％水
溶液194gを氷冷下に撹拌した35％塩酸94gに１時
間かけて加えた。その後室温にて10時間反応さ
せ、反応液を４時間氷冷した。析出した結晶を
過し、メタノール少量で洗浄し、β―クロロアラ
ニン20.7gを得た。アジリジン―２―カルボン酸
カリウムに対するモル収率39％であつた。

実施例４アジリジン―２―カルボン酸カルシウム21.2g
を氷冷下に撹拌した35％塩酸43.8gに２時間かけ
て加え、その後室温にて20時間反応させた。反応
液を５時間氷冷し析出したβ―クロロアラニンを
過して取りメタノール少量で洗浄し、9.1gのβ
―クロロアラニンを得た。収率37％（対アジリジ
ン―２―カルボン酸カルシウム）。

実施例５アジリジン―２―カルボン酸アンモニウムの37
％水溶液27.9gを氷冷下に撹拌した35％塩酸22.9g
に２時間かけて加え、その後室温にて23時間反応
させた。反応液を４時間氷冷し、析出したβ―ク
ロロアラニンを過して取り、メタノール少量で
洗浄し、4.5gのβ―クロロアラニンを得た。収率
36％（対アジリジン―２―カルボン酸アンモニウ
ム）。

実施例６アジリジン―２―カルボン酸ナトリウムの32％
水溶液236gを、40℃に加温した35％塩酸168gに
２時間を要して加えた。その後40〜45℃で１時間
反応させ、反応液を−16℃で２時間冷却した。

析出したβ―クロロアラニンを過して取り、
イソプロパノール少量にて洗浄し39gのβ―クロ
ロアラニンを得た。アジリジン―２―カルボン酸
ナトリウムに対するモル収率45％であつた。

Claims

【特許請求の範囲】

１アジリジン―２―カルボン酸塩類と塩化水素
を反応させてβ―クロロアラニンを製造する方法
において、該反応をアジリジン―２―カルボン酸
塩類に対し2.0〜5.0モル比の塩化水素を用いて水
溶液中で行ない、得られた反応溶液からβ―クロ
ロアラニンを選択的に晶出させるに必要な条件下
に単離することを特徴とするβ―クロロアラニン
の製造方法。