JPS647988B2

JPS647988B2 -

Info

Publication number: JPS647988B2
Application number: JP4660882A
Authority: JP
Inventors: Motoaki Tanaka; Tomio Yamazaki; Takatsugu Pponna
Original assignee: Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1982-03-24
Filing date: 1982-03-24
Publication date: 1989-02-10
Also published as: JPS58164577A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規な４−ベンジル−１−（2H）イソ
キノロン誘導体に関する。本発明に係る４−ベン
ジル−１−（2H）イソキノロン誘導体は下記一般
式(1)で示される化合物及びその酸付加塩である。（式中R¹及びR²は互に独立して低級アルキル基
を、ｎは２又は３の整数を意味する）上記一般式(1)においてR¹及びR²で示される低
級アルキル基の好ましい例としては例えばメチ
ル、エチル、プロピル基等の炭素数１〜４のアル
キル基が挙げられる。又、式(1)で示される化合物
の酸付加塩としては製薬上許容される酸、例えば
塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸等の無機酸並び
に酢酸、乳酸、コハク酸、マレイン酸、酒石酸、
メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の
有機酸との塩が挙げられる。本発明の上記化合物は文献未載の新規化合物で
あつて血小板凝集抑制作用、抗炎症作用、抗ヒス
タミン作用、抗セロトニン作用、抗アレルギー作
用を有し、医薬として産業上有用なものである。試験例１下記化合物を用いて抗ヒスタミン作用の検定を
行つた。被験化合物 ●２−（２−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエチル）−４
−ベンジル−１（2H）−イソキノロン・酒石酸
塩（本発明化合物） ●２−（３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル）−
４−フエニル−１（2H）−イソキノロン・酒石
酸塩（比較化合物Ａ） ●２−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル）−４
−フエニル−１（2H）−イソキノロン・塩酸塩
（比較化合物Ｂ） ●４−シアノ−２−（３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミ
ノプロピル）−１（2H）−イソキノロン・酒石酸
塩（比較化合物Ｃ）摘出モルモツト回腸片の一端を20mlの液槽（37
℃）の底に固定し、他端をFD−ピツクアツプに
吊した。FD−ピツクアツプはCA−AMPに接続
し、更にレコーダーに接続した。約30分間95％酸
素＋５％二酸化炭素混合ガスでバブリングさせな
がら静置させた後、種々な濃度（10^-10〜10^-7M）
のヒスタミン液で腸管をトレーニングさせて、そ
の後、一定濃度のヒスタミン（10^-8M）を反復し
て作用させた際に、その収縮高が常に一定になる
のを確認した。そのの後、標準ヒスタミン液
（10^-6〜10^-3M）を1/2log doseで最大収縮を示す
までクムラテイブに作用させた。最大収縮に達し
た後、タイロード液で３回洗浄し、７分間休ませ
た。次いで、種々な濃度の被験化合物のクムラテ
イブアデイシヨンを行い、von Rassumらの方
法に従つてPA₂を算出した。結果を第１表に示
す。

【表】 PA₂はヒスタミンの用量反応曲線を２倍高用量
側へ平行移動させるのに必要な被験試薬剤のモル
濃度の負の対数である。従つて、本発明化合物は
比較化合物と比較し、同濃度において10^1.39〜
10^2.63倍の強さを示し、比較化合物に対し10倍か
ら100倍を越える強力な抗ヒスタミン作用を示し
た。本発明に係る一般式(1)で示される４−ベンジル
−１−（2H）イソキノロン誘導体は、例えば式(2)
で示される４−ベンジル−１−（2H）イソキノロ
ンと一般式(3)で示されるハロゲン化合物とを反応
させることにより製造することができる。（式中R¹、R²及びｎは前記と同じであり、Ｘは
ハロゲン原子を意味する）上式において、４−ベンジル−１−（2H）イソ
キノロン(2)とハロゲン化合物(3)との反応は一般に
塩基性化合物の存在下溶媒中で行なうのが好適で
ある。塩基性化合物としては例えば水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カ
リウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウ
ム、水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、ナト
リウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等が挙
げられる。溶媒としては不活性な溶媒であれば特
に限定されないが、例えばメタノール、エタノー
ル、プロパノール等の低級アルコール類、エーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテ
ル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族
炭化水素類、ジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシド等の非プロトン性極性溶媒等が挙げら
れる。これらの溶媒は使用する塩基性化合物の種
類により適宜選択して使用することができる。ハ
ロゲン化合物(3)及び塩基性化合物の使用割合は適
宜選択することができるが、通常４−ベンジル−
１−（2H）イソキノロン(2)に対してハロゲン化合
物を等モル量程度、塩基性化合物を約0.5〜３倍
モル量程度使用するのが有利である。反応温度は
適宜選択することができるが、一般に０〜140℃
程度で反応させるのが有利である。上記反応により本発明化合物(1)が生成し、これ
は通常の分離手段により容易に単離可能である。
更に必要ならば通常の化学操作によつて適当な酸
付加塩に導くことも可能である。次に実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明
する。実施例１４−ベンジル−１−（2H）イソキノロン2.35ｇ
及び水素化ナトリウム（50％油性）0.55ｇをジメ
チルスルホキシド15ml中に加えて室温で１時間撹
拌する。次に２−ジエチルアミノエチルクロリド
1.75mlを加えて18時間撹拌したのち反応液を氷水
中で注加する。エーテル抽出し、水洗し、無水炭
酸カリウムで乾燥したのち溶媒を留去する。残渣
をアルミナカラムを用いて分離し、油状の４−ベ
ンジル−２−（２−ジエチルアミノエチル）−１−
（2H）イソキノロン2.87ｇを得た（収率86％）。４−ベンジル−２−（２−ジエチルアミノエチ
ル）−１−（2H）イソキノロン1.67ｇをエーテル
20mlに溶解し、マレイン酸0.87ｇのエーテル20ml
溶液を加え室温で撹拌する。析出した結晶を取
し、エタノール−エーテルから再結晶して融点
121〜122℃の４−ベンジル−２−（２−ジエチル
アミノエチル）−１−（2H）イソキノロン・マレ
イン酸塩2.0ｇを得た（収率90％）。元素分析（C₂₂H₂₆N₂O・C₄H₄O₄として）計算値(%) Ｃ 69.31、Ｈ 6.71、Ｎ 6.22 実測値(%) Ｃ 69.19、Ｈ 6.86、Ｎ 6.17 実施例２実施例１と同様の方法により以下の化合物を得
た。 Γ４−ベンジル−２−（２−ジメチルアミノエチ
ル）−１−（2H）イソキノロン融点90.5〜92℃ 元素分析（C₂₀H₂₂N₂Oとして）計測値(%) Ｃ 78.39、Ｈ 7.24、Ｎ 9.14 実測値(%) Ｃ 78.76、Ｈ 7.30、Ｎ 8.97 Γ４−ベンジル−２−（２−ジメチルアミノエチ
ル）−１−（2H）イソキノロン・マレイン酸塩融点197〜199℃ 元素分析（C₂₀H₂₂N₂O・C₄H₄O₄として）計算値(%) Ｃ 68.23、Ｈ 6.20、Ｎ 6.63 実測値(%) Ｃ 68.19、Ｈ 6.27、Ｎ 6.59 実施例３実施例１と同様の方法により油状の４−ベンジ
ル−２−（ジメチルアミノプロピル）−１−（2H）
イソキノロンを得、これにマレイン酸を反応させ
て４−ベンジル−２−（ジメチルアミノプロピル）
−１−（2H）イソキノロン・マレイン酸塩を得
た。融点147〜149℃ 元素分析（C₂₁H₂₄N₂O・C₄H₄O₄として）計算値(%) Ｃ 68.79、Ｈ 6.47、Ｎ 6.42 実測値(%) Ｃ 68.63、Ｈ 6.53、Ｎ 6.28

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（式中R¹及びR²は互に独立して低級アルキル基
を、ｎは２又は３の整数を意味する）で示される
４−ベンジル−１−（2H）イソキノロン誘導体及
びその酸付加塩。