JPS6366806B2 - - Google Patents
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Description
本発明は新規な多層状フイルム製剤及びその製
造法に関する。更に詳しく言えば、水溶性の基剤
と非水溶性の基剤との組合せにより得られる多層
状のフイルム製剤であつて、それに含まれるプロ
スタグランジン類が目的とする持続的放出パター
ンを示すことを特徴とするもので、生物学的利用
率が高く、有効かつ安全な医薬品製剤を志向する
プロスタグランジン類において、これらの目的を
充分に満足させる多層状フイルム製剤及びその製
造法に関する。 本発明は、特に薬物貯蔵層及び放出制御層を多
層状にすることによつて持続的放出をコントロー
ルし、治療に必要な濃度を放出することを目的と
するものであり、実際的な面で改良された多層状
フイルム製剤を提供するものである。 従来から薬物を長時間にかたり放出させる工夫
は、多くの文献に報告されている。例えば主とし
て内服用錠剤などに見られる如く、長時間放出を
持続させるコーテイング法、更には子宮内装置、
浸透圧を利用した薬剤放出装置、半透性膜や多孔
性膜を利用したジスペンサー等が知られている。
又、近年、局所適用を目的とし持続的放出を得る
ためのポリマーの開発や、片面のみの放出により
薬物を定量的に放出する持続性フイルムやコンテ
ナーが報告されているが、いずれの場合も、高度
の技術や設備を要すると共にその装置（製剤）の
形態が生体内（投与部位）でも保持され、人に異
物感を与える欠点がある。又有効薬物の安定性に
悪影響があらわれたり、生物学的利用率が低い等
の点から、期待される薬効が得られにくい欠点が
ある。 本発明者らは、これらの従来からの技術の欠点
を取り除き、プロスタグランジン類を粘膜部位例
えば経膣投与したとき、薬物を目的とする濃度で
放出し、かつその放出を持続性にすることがで
き、さらに含まれるプロスタグランジン類の安定
性を高め、なおかつ投与後投与部位でその製剤の
形が残らない多層状フイルム製剤を見い出し本発
明を完成した。 本発明による製剤は、１種又はそれ以上の水溶
性高分子基剤、１種又はそれ以上の非水溶性基
剤、１種又はそれ以上の可塑剤及び１種又はそれ
以上のプロスタグランジンから成り、さらに１種
又はそれ以上の有機酸を含むか又は含まない多層
状フイルム製剤であり、少なくとも２枚の薬物放
出制御層と、１枚又はそれ以上の薬物貯蔵層から
構成される。 本発明に含まれる水溶性高分子基剤としては、
生物学的に不活性な通常の水溶性ポリマーが含ま
れ、好ましくはヒドロキシプロピルセルローズ、
ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチ
ルセルローズ等であり、それらの平均分子量が
10000〜400000であることが好ましい。 本発明に含まれる非水溶性高分子基剤として
は、生物学的に不活性な通常の非水溶性ポリマー
が含まれ、好ましくは酢酸セルローズ、酢酸ビニ
ル樹脂等であり、それらの平均重合度が100〜500
であることが好ましい。 本発明に含まれる可塑剤としては、生物学的に
不活性な通常の可塑剤が含まれ、好ましくはジエ
チルフタレート、ブチルフタリルブチルグリコレ
ート、グリセリン、トリアセチン、トリブチリン
等である。 本発明に含まれるプロスタグランジン類として
は、子宮筋収縮活性を有するプロスタグランジン
Ｆ系化合物及びプロスタグランジンＥ系化合物が
含まれ、好ましくは経膣投与により月経誘発、妊
娠中絶又は分娩誘発のために有効なプロスタグラ
ンジンＦ又はプロスタグランジンＥ類似化合物で
ある。 本発明に含まれる有機酸としては、クエン酸、
酒石酸、コハク酸、ステアリン酸、パルミチン酸
等の有機酸が含まれ、好ましくはクエン酸、酒石
酸、コハク酸等である。 本発明の多層状フイルム製剤（以下本発明の製
剤と記載する。）は生体内における粘膜組織へ投
与することが好ましく、特に経膣投与することが
理想的である。 次に本発明の製剤の主要な特徴をいくつかの例
（説明をよりわかりやすくするために示すもので
あり、本発明をこれらの例に限定するものではな
い。）を示して〔第１図Ａ，Ｂ及びＣ参照〕詳し
く説明する。 本発明の製剤は少なくとも２枚の薬物放出制御
層（第１図中、層１）と１枚又はそれ以上の薬物
貯蔵層（第１図中、層２及び層３）からなり、外
側の上下２面の層は薬物放出制御層である。その
大きさは、表面積（上下２面の面積の和）が1.5
〜30cm2で厚さが0.1〜３mmであることが好ましく、
特に表面積４〜15cm2、厚さ0.2〜２mmの大きさが
良い。 薬物放出制御層は１種又はそれ以上の(イ)水溶性
高分子化合物、(ロ)非水溶性高分子化合物及び(ハ)可
塑剤からなり、生体中の粘膜組織へ投与したと
き、体液により湿潤し溶解ないしは崩壊する。そ
れによつて体液が薬物貯蔵層へ浸透し、それに含
まれる薬物が浸出する。薬物放出制御層が体液に
よつて溶解ないしは崩壊する物理的性質により、
薬物の放出がコントロールされる。 本発明の製剤中に含有する薬物の種類や性質及
び目的とする薬効などに適した薬物の放出速度と
放出の持続性を得るためには、(i)薬物放出制御層
を構成する水溶性高分子化合物と非水溶性高分子
化合物の構成比を変えることによつて、体液で溶
解ないしは崩壊する物理的性質を任意に設定し、
目的に適合させる、及び／又は(ii)薬物放出制御層
の表面積と厚さの比率を任意に設定し、目的に適
合させる。及び／又は(iii)薬物放出制御層の枚数を
任意に設定し、目的に適合させる〔例えば、第１
図Ｃ〕ことにより行われる。(iii)の場合各層の厚さ
は同一であつてもよいし、異なつてもよい。又各
層を構成する高分子化合物の種類や構成比は同一
であつてもよいし、異なつてもよい。 薬物放出制御層は多くの場合薬物を含有しない
が、投与後早期に薬物を放出する必要のある場合
には少量の薬物を薬物放出制御層へ含ませること
ができる。 薬物貯蔵層は１種又はそれ以上の水溶性高分子
化合物、あるいは１種又はそれ以上の(イ)水溶性高
分子化合物及び(ロ)可塑剤、あるいは１種又はそれ
以上の(イ)水溶性高分子化合物、(ロ)非水溶性高分子
化合物及び(ハ)可塑剤から成り必要量の薬物を含有
する。 薬物貯蔵層中に含有する薬物の種類や性質及び
目的とする薬効などに適した薬物の放出速度と放
出の持続性は薬物貯蔵層を次のようにすることに
よつても達成される。 (i)水溶性高分子化合物と非水溶性高分子化合物
を用い、その構成比を任意に設定する、及び／又
は(ii)構成する高分子化合物の種類又は構成比の異
る２枚以上の薬物貯蔵層とする〔例えば第１図Ｂ
又はＣ〕、及び／又は(iii)薬物含有率の異る２枚以
上の薬物貯蔵層とする〔例えば第１図Ｂ又はＣ〕
及び／又は(iv)薬物貯蔵層の厚さを任意に設定す
る。 さらに本発明では、薬物的性質の異なる２種以
上の薬物を別々の薬物貯蔵層に含有させ、薬効面
で理想的な医薬品を提供することもできる。例え
ば、分娩誘発あるいは堕胎の目的に対し第１図の
ＢあるいはＣの薬物貯蔵層２に16，16−ジメチル
−トランス−Δ2−PGE1メチルエステル（以下
ONO−802と略記する。）のような子宮頚管開大
作用の強いプロスタグランジンを、薬物貯蔵層３
に16，16−ジメチル−チオ−PGI1メチルエステ
ルのような子宮収縮作用の強いプロスタグランジ
ン類を含有する五層あるいは七層のフイルム製剤
は、子宮頚管を開大してから子宮収縮を起させる
ため、理想的である。 薬物放出制御層あるいは薬物貯蔵層において、
水溶性高分子化合物と非水溶性高分子化合物を組
合せて用いる場合、その構成比（重量比）は水溶
性高分子化合物１〜９に対し非水溶性高分子化合
物９〜１の割合で任意に設定でき、前者５〜９に
対し後者５〜１が特に好ましい。 水溶性高分子化合物は、含まれるポリマーの分
子量によつて、いくつかの規格に分けられたもの
が市販されているが、それら規格の種類を変えて
使用することによつて、又はそれら規格の２種以
上を組合せて使用することによつて、目的にあつ
たより有利な製剤とすることができる。 一方非水溶性高分子化合物も、いくつかの規格
のものが市販されているが、それらの種類を変え
て使用することによつて、又はそれらの２種以上
を組合せて使用することによつて同様の効果が生
じる。 さらに本発明では、用いる可塑剤の種類を変え
ることにより、又は２種以上の可塑剤を組合せて
使用することにより、投与部位に適した柔軟性の
あるフイルム製剤とすることができるため、従来
のフイルム製剤の欠点を改良し、投与部位に対す
る物理的障害をなくし、かつ有効成分の放出性を
高める効果が生じる。 さらに本発明においては、その製剤中に有機酸
を加えなくても、充分にプロスタグランジンの安
定性は保たれ製品とすることができるが、有機酸
を加えることにより、より安定なプロスタグラン
ジン製剤とすることができる。加える有機酸は特
に限定されないが、クエン酸、酒石酸、コハク酸
等が効果的で、特に酒石酸が好ましい。 加える有機酸の量は、製剤中に0.01〜0.3％の
割合で加えるのがよく、特に0.05％〜0.2％が好
ましい。 本発明によつて得られる製剤の特徴をまとめる
と下記のとおりである。 (1) 薬物貯蔵層と薬物放出制御層を任意に組み合
せることにより、目的に応じて薬物の放出を制
御し、持続性にすることができる。 (2) 粘膜吸収される部位に適用することができ
る。 (3) フイルムの形態が体液によつて充分溶解ない
しは崩壊されるため、物理的障害を防ぎ、異物
感を与えない。 (4) フイルム形成の工程中、有機酸の添加によつ
て不安定な物質でもほとんど分解せず長期間安
定性を保持することができる。 (5) 個人差によらず一定の薬物の放出パターンが
得られる為、少量の薬物で高い有効性を示す。 (6) 生物学的利用率が高い為に、投与薬物量が少
なくてすむので、オーバー・ドーズになる危惧
がなく、より安全な製剤を提供し得る。 本発明の製剤の製造方法は、薬物放出制御層溶
液（薬物放出制御層を作成するための溶液）と薬
物貯蔵層溶液（薬物貯蔵層を作成するための溶
液）とを調製し、(1)それぞれの溶液の有機溶媒を
乾燥により除去してフイルム状の各層を個々に作
成したのち、それらをドライラミネートあるいは
ウエツトラミネート法により幾重にも重ね合せて
目的とする多層状フイルム製剤とする方法、ある
いは(2)薬物放出制御層溶液の有機溶媒を乾燥によ
り除去して得たフイルムの上に薬物貯蔵層溶液を
コーテイングし有機溶媒を乾燥により除去する操
作を繰り返すことにより順次フイルム状の各層を
作成して、目的とする多層状フイルム製剤とする
方法がある。 薬物放出制御層溶液は、１種又はそれ以上の非
水溶性高分子化合物及び１種又はそれ以上の可塑
剤を有機溶媒に溶解させ、透明な溶液になつた時
点で、１種又はそれ以上の水溶性高分子化合物を
加え、充分時間をかけて溶解させ、所望により有
機溶媒に溶解した有機酸を含むか又は含まないプ
ロスタグランジン類の溶液を加えて得られる。 薬物貯蔵層溶液は、１種又はそれ以上の水溶性
高分子化合物又は、１種又はそれ以上の水溶性高
分子化合物と１種又はそれ以上の非水溶性高分子
化合物との混合物を、有機溶媒に溶解させ、透明
な溶液になつた時点で、所望により１種又はそれ
以上の可塑剤を加えたのち、有機溶媒に溶解した
有機酸を含むか又は含まないプロスタグランジン
類の溶液を加え均一になるまでかきまぜたのち静
置して充分に脱気して得られる。 用いる有機溶媒は製剤となる各成分を溶解で
き、それらに対し非活性なものであればなんでも
よいが、メタノール、エタノール、アセトン、メ
チレンクロライド等が好ましく、それらを単独で
又は２種以上混合して用いてもよい。 乾燥方法としては、室温放置、加温乾燥、流動
層乾燥等通常の乾燥方法が用いられるが、プロス
タグランジンの安定性の面から高温による乾燥は
適しない。室温から60℃までの温度が好ましい。
従つて温度及び風量を調節することができる装置
を用いて乾燥するのが好ましい。 多層状フイルム製剤の大きさ、形及びその厚さ
等は、含まれるプロスタグランジン類の薬理的性
質や使用目的等により任意に設定することがで
き、多層状フイルム製剤を製造するための通常の
方法により製造することができる。 以下、実施例及び実験例によつて本発明を詳述
するが、本発明はこれらに限定されるものではな
い。 実施例 １ (1) 薬物放出制御層溶液の調製：酢酸ビニル樹脂
1.2ｇ、グリセリン200mg及びトリアセチン200
mgをメタノール40mlに加え透明になるまでかき
まぜる。次いでヒドロキシプロピルセルローズ
2.4ｇを加えてかきまぜたのち静置して脱気す
る。 (2) 薬物貯蔵層溶液の調製：ヒドロキシプロピル
セルローズ1.88ｇ、グリセリン10mg及びトリア
セチン100mgをメタノール20mlに加えかきまぜ
る。得られた溶液に、ONO−802 10mg及び無
水酒石酸３mgを10mlのメタノールに溶解した溶
液を加えてかきまぜたのち、静置して脱気す
る。 (3) 多層状フイルム製剤の製造： (イ) 薬物放出制御層溶液10mlを室温でキヤステ
イング法により乾燥したのち、薬物貯蔵層溶
液15mlを流し込んで同様に乾燥する。最後に
薬物放出制御層溶液10mlを流し込んで同様に
乾燥して厚さが約0.9mmの３層状フイルム製
剤を得た。 (ロ) 薬物放出制御層溶液10mlずつを各々室温で
キヤステイング法により乾燥して２枚のフイ
ルムを得る。薬物貯蔵層溶液15mlを同様にし
て乾燥して得たフイルムを真中にして、先に
得た２枚のフイルムをラミネート法により貼
り合せて厚さ約0.9mmの３層状フイルム製剤
を得た。 実施例 ２ 実施例１で用いた酢酸ビニル樹脂のかわりに酢
酸セルローズを、ヒドロキシプロピルセルローズ
のかわりにヒドロキシプロピルメチルセルローズ
を、グリセリンのかわりにブチルフタリルブチル
グリコレートを用いて実施例１と同様にして厚さ
約0.9mmの３層状フイルム製剤を得た。 実施例 ３ 実施例１で用いたヒドロキシプロピルセルロー
ズのかわりにポリビニルピロリドンを用いて実施
例１と同様にして厚さ約0.9mmの３層状フイルム
製剤を得た。 実施例 ４ (1) 酢酸ビニル樹脂130mg、グリセリン70mg、ト
リアセチン70mg、メタノール20mg及びヒドロキ
シプロピルセルローズ1.07ｇを用い実施例１の
(1)及び(3)の(ロ)と同様にして２枚のフイルムを得
る。 (2) 酢酸ビニル樹脂70mg、グリセリン30mg及びト
リアセチン30mgをメタノール15mlに加え透明に
なるまでかきまぜたのちヒドロキシプロピルセ
ルローズ538.5mgを加えかきまぜる。この溶液
に16，16−ジメチル−チオ−PGI1メチルエス
テル1.5mgをメタノール５mlに溶解した溶液を
加えかきまぜたのち静置して脱気する。得られ
た溶液を室温でキヤステイング法により乾燥し
て１枚のフイルムを得る。 (3) ヒドロキシプロピルセルローズ1.26ｇ、トリ
アセチン65mg、グリセリン65mgメタノール15
ml、ONO−802 2.5mg、無水酒石酸２mg及びメ
タノール５mlを用い実施例１の(2)及び(3)の(ロ)と
同様にして２枚のフイルムを得る。 (4) ラミネート法により、(1)で得られたフイル
ム、(3)で得られたフイルム、(2)で得られたフイ
ルム、(3)で得られたフイルム、(1)で得られたフ
イルムの順に貼り合せて、厚さ約1.0mmの５層
状のフイルム製剤を得た。 実施例 ５ 実施例４で用いたヒドロキシプロピルセルロー
ズのかわりにポリビニルピロリドンを用いて実施
例４と同様にして厚さ約1.0mmの５層状フイルム
製剤を得た。 実施例 ６ (1) 酢酸ビニル樹脂300mg、グリセリン150mg、ト
リアセチン150mg、メタノール30ml及びヒドロ
キシプロピルセルローズ2.4ｇを用い実施例１
の(1)と同様にして約30mlの溶液を得る。 (2) (1)で得た溶液10mlにメタノール１mlに溶解し
たONO−802 ５mgの溶液を加えかきまぜたの
ち静置して脱気する。 (3) (1)で得られた溶液20ml及び(2)で得られた溶液
を用い実施例１の(3)の(ロ)と同様にして厚さ約
0.9mmの３層状フイルム製剤を得た。 実験例 １ 実施例１及び６で製造した多層状フイルム製
剤、水溶性高分子化合物を用いた単層のフイルム
製剤（ヒドロキシプロピルセルローズ199.5mg、
ONO−802 0.2mg及び酒石酸0.3mgを用いて、特願
昭54−110469号明細書実施例１の記載と同様にし
て製造した。以下HPCフイルムと略記する。）、
及び水溶性高分子化合物と非水溶性高分子化合物
の混合物を用いた単層のフイルム製剤（酢酸ビニ
ル樹脂20mg、グリセリン10mg、トリアセチン10
mg、ヒドロキシプロピルセルローズのHPC−
M30mgとHPC−L130mg、ONO−802 0.2mg及び
無水酒石酸0.3mgを用いて、特願昭55−45148号明
細書実施例１の記載と同様にして製造した。以下
HPTGフイルムと略記する。）とにつき、薬物の
放出速度と放出の持続性を比較するため
USPpaddle法に準拠して溶出試験を行つた。実
験結果を第１表及び第２図に示す。
造法に関する。更に詳しく言えば、水溶性の基剤
と非水溶性の基剤との組合せにより得られる多層
状のフイルム製剤であつて、それに含まれるプロ
スタグランジン類が目的とする持続的放出パター
ンを示すことを特徴とするもので、生物学的利用
率が高く、有効かつ安全な医薬品製剤を志向する
プロスタグランジン類において、これらの目的を
充分に満足させる多層状フイルム製剤及びその製
造法に関する。 本発明は、特に薬物貯蔵層及び放出制御層を多
層状にすることによつて持続的放出をコントロー
ルし、治療に必要な濃度を放出することを目的と
するものであり、実際的な面で改良された多層状
フイルム製剤を提供するものである。 従来から薬物を長時間にかたり放出させる工夫
は、多くの文献に報告されている。例えば主とし
て内服用錠剤などに見られる如く、長時間放出を
持続させるコーテイング法、更には子宮内装置、
浸透圧を利用した薬剤放出装置、半透性膜や多孔
性膜を利用したジスペンサー等が知られている。
又、近年、局所適用を目的とし持続的放出を得る
ためのポリマーの開発や、片面のみの放出により
薬物を定量的に放出する持続性フイルムやコンテ
ナーが報告されているが、いずれの場合も、高度
の技術や設備を要すると共にその装置（製剤）の
形態が生体内（投与部位）でも保持され、人に異
物感を与える欠点がある。又有効薬物の安定性に
悪影響があらわれたり、生物学的利用率が低い等
の点から、期待される薬効が得られにくい欠点が
ある。 本発明者らは、これらの従来からの技術の欠点
を取り除き、プロスタグランジン類を粘膜部位例
えば経膣投与したとき、薬物を目的とする濃度で
放出し、かつその放出を持続性にすることがで
き、さらに含まれるプロスタグランジン類の安定
性を高め、なおかつ投与後投与部位でその製剤の
形が残らない多層状フイルム製剤を見い出し本発
明を完成した。 本発明による製剤は、１種又はそれ以上の水溶
性高分子基剤、１種又はそれ以上の非水溶性基
剤、１種又はそれ以上の可塑剤及び１種又はそれ
以上のプロスタグランジンから成り、さらに１種
又はそれ以上の有機酸を含むか又は含まない多層
状フイルム製剤であり、少なくとも２枚の薬物放
出制御層と、１枚又はそれ以上の薬物貯蔵層から
構成される。 本発明に含まれる水溶性高分子基剤としては、
生物学的に不活性な通常の水溶性ポリマーが含ま
れ、好ましくはヒドロキシプロピルセルローズ、
ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチ
ルセルローズ等であり、それらの平均分子量が
10000〜400000であることが好ましい。 本発明に含まれる非水溶性高分子基剤として
は、生物学的に不活性な通常の非水溶性ポリマー
が含まれ、好ましくは酢酸セルローズ、酢酸ビニ
ル樹脂等であり、それらの平均重合度が100〜500
であることが好ましい。 本発明に含まれる可塑剤としては、生物学的に
不活性な通常の可塑剤が含まれ、好ましくはジエ
チルフタレート、ブチルフタリルブチルグリコレ
ート、グリセリン、トリアセチン、トリブチリン
等である。 本発明に含まれるプロスタグランジン類として
は、子宮筋収縮活性を有するプロスタグランジン
Ｆ系化合物及びプロスタグランジンＥ系化合物が
含まれ、好ましくは経膣投与により月経誘発、妊
娠中絶又は分娩誘発のために有効なプロスタグラ
ンジンＦ又はプロスタグランジンＥ類似化合物で
ある。 本発明に含まれる有機酸としては、クエン酸、
酒石酸、コハク酸、ステアリン酸、パルミチン酸
等の有機酸が含まれ、好ましくはクエン酸、酒石
酸、コハク酸等である。 本発明の多層状フイルム製剤（以下本発明の製
剤と記載する。）は生体内における粘膜組織へ投
与することが好ましく、特に経膣投与することが
理想的である。 次に本発明の製剤の主要な特徴をいくつかの例
（説明をよりわかりやすくするために示すもので
あり、本発明をこれらの例に限定するものではな
い。）を示して〔第１図Ａ，Ｂ及びＣ参照〕詳し
く説明する。 本発明の製剤は少なくとも２枚の薬物放出制御
層（第１図中、層１）と１枚又はそれ以上の薬物
貯蔵層（第１図中、層２及び層３）からなり、外
側の上下２面の層は薬物放出制御層である。その
大きさは、表面積（上下２面の面積の和）が1.5
〜30cm2で厚さが0.1〜３mmであることが好ましく、
特に表面積４〜15cm2、厚さ0.2〜２mmの大きさが
良い。 薬物放出制御層は１種又はそれ以上の(イ)水溶性
高分子化合物、(ロ)非水溶性高分子化合物及び(ハ)可
塑剤からなり、生体中の粘膜組織へ投与したと
き、体液により湿潤し溶解ないしは崩壊する。そ
れによつて体液が薬物貯蔵層へ浸透し、それに含
まれる薬物が浸出する。薬物放出制御層が体液に
よつて溶解ないしは崩壊する物理的性質により、
薬物の放出がコントロールされる。 本発明の製剤中に含有する薬物の種類や性質及
び目的とする薬効などに適した薬物の放出速度と
放出の持続性を得るためには、(i)薬物放出制御層
を構成する水溶性高分子化合物と非水溶性高分子
化合物の構成比を変えることによつて、体液で溶
解ないしは崩壊する物理的性質を任意に設定し、
目的に適合させる、及び／又は(ii)薬物放出制御層
の表面積と厚さの比率を任意に設定し、目的に適
合させる。及び／又は(iii)薬物放出制御層の枚数を
任意に設定し、目的に適合させる〔例えば、第１
図Ｃ〕ことにより行われる。(iii)の場合各層の厚さ
は同一であつてもよいし、異なつてもよい。又各
層を構成する高分子化合物の種類や構成比は同一
であつてもよいし、異なつてもよい。 薬物放出制御層は多くの場合薬物を含有しない
が、投与後早期に薬物を放出する必要のある場合
には少量の薬物を薬物放出制御層へ含ませること
ができる。 薬物貯蔵層は１種又はそれ以上の水溶性高分子
化合物、あるいは１種又はそれ以上の(イ)水溶性高
分子化合物及び(ロ)可塑剤、あるいは１種又はそれ
以上の(イ)水溶性高分子化合物、(ロ)非水溶性高分子
化合物及び(ハ)可塑剤から成り必要量の薬物を含有
する。 薬物貯蔵層中に含有する薬物の種類や性質及び
目的とする薬効などに適した薬物の放出速度と放
出の持続性は薬物貯蔵層を次のようにすることに
よつても達成される。 (i)水溶性高分子化合物と非水溶性高分子化合物
を用い、その構成比を任意に設定する、及び／又
は(ii)構成する高分子化合物の種類又は構成比の異
る２枚以上の薬物貯蔵層とする〔例えば第１図Ｂ
又はＣ〕、及び／又は(iii)薬物含有率の異る２枚以
上の薬物貯蔵層とする〔例えば第１図Ｂ又はＣ〕
及び／又は(iv)薬物貯蔵層の厚さを任意に設定す
る。 さらに本発明では、薬物的性質の異なる２種以
上の薬物を別々の薬物貯蔵層に含有させ、薬効面
で理想的な医薬品を提供することもできる。例え
ば、分娩誘発あるいは堕胎の目的に対し第１図の
ＢあるいはＣの薬物貯蔵層２に16，16−ジメチル
−トランス−Δ2−PGE1メチルエステル（以下
ONO−802と略記する。）のような子宮頚管開大
作用の強いプロスタグランジンを、薬物貯蔵層３
に16，16−ジメチル−チオ−PGI1メチルエステ
ルのような子宮収縮作用の強いプロスタグランジ
ン類を含有する五層あるいは七層のフイルム製剤
は、子宮頚管を開大してから子宮収縮を起させる
ため、理想的である。 薬物放出制御層あるいは薬物貯蔵層において、
水溶性高分子化合物と非水溶性高分子化合物を組
合せて用いる場合、その構成比（重量比）は水溶
性高分子化合物１〜９に対し非水溶性高分子化合
物９〜１の割合で任意に設定でき、前者５〜９に
対し後者５〜１が特に好ましい。 水溶性高分子化合物は、含まれるポリマーの分
子量によつて、いくつかの規格に分けられたもの
が市販されているが、それら規格の種類を変えて
使用することによつて、又はそれら規格の２種以
上を組合せて使用することによつて、目的にあつ
たより有利な製剤とすることができる。 一方非水溶性高分子化合物も、いくつかの規格
のものが市販されているが、それらの種類を変え
て使用することによつて、又はそれらの２種以上
を組合せて使用することによつて同様の効果が生
じる。 さらに本発明では、用いる可塑剤の種類を変え
ることにより、又は２種以上の可塑剤を組合せて
使用することにより、投与部位に適した柔軟性の
あるフイルム製剤とすることができるため、従来
のフイルム製剤の欠点を改良し、投与部位に対す
る物理的障害をなくし、かつ有効成分の放出性を
高める効果が生じる。 さらに本発明においては、その製剤中に有機酸
を加えなくても、充分にプロスタグランジンの安
定性は保たれ製品とすることができるが、有機酸
を加えることにより、より安定なプロスタグラン
ジン製剤とすることができる。加える有機酸は特
に限定されないが、クエン酸、酒石酸、コハク酸
等が効果的で、特に酒石酸が好ましい。 加える有機酸の量は、製剤中に0.01〜0.3％の
割合で加えるのがよく、特に0.05％〜0.2％が好
ましい。 本発明によつて得られる製剤の特徴をまとめる
と下記のとおりである。 (1) 薬物貯蔵層と薬物放出制御層を任意に組み合
せることにより、目的に応じて薬物の放出を制
御し、持続性にすることができる。 (2) 粘膜吸収される部位に適用することができ
る。 (3) フイルムの形態が体液によつて充分溶解ない
しは崩壊されるため、物理的障害を防ぎ、異物
感を与えない。 (4) フイルム形成の工程中、有機酸の添加によつ
て不安定な物質でもほとんど分解せず長期間安
定性を保持することができる。 (5) 個人差によらず一定の薬物の放出パターンが
得られる為、少量の薬物で高い有効性を示す。 (6) 生物学的利用率が高い為に、投与薬物量が少
なくてすむので、オーバー・ドーズになる危惧
がなく、より安全な製剤を提供し得る。 本発明の製剤の製造方法は、薬物放出制御層溶
液（薬物放出制御層を作成するための溶液）と薬
物貯蔵層溶液（薬物貯蔵層を作成するための溶
液）とを調製し、(1)それぞれの溶液の有機溶媒を
乾燥により除去してフイルム状の各層を個々に作
成したのち、それらをドライラミネートあるいは
ウエツトラミネート法により幾重にも重ね合せて
目的とする多層状フイルム製剤とする方法、ある
いは(2)薬物放出制御層溶液の有機溶媒を乾燥によ
り除去して得たフイルムの上に薬物貯蔵層溶液を
コーテイングし有機溶媒を乾燥により除去する操
作を繰り返すことにより順次フイルム状の各層を
作成して、目的とする多層状フイルム製剤とする
方法がある。 薬物放出制御層溶液は、１種又はそれ以上の非
水溶性高分子化合物及び１種又はそれ以上の可塑
剤を有機溶媒に溶解させ、透明な溶液になつた時
点で、１種又はそれ以上の水溶性高分子化合物を
加え、充分時間をかけて溶解させ、所望により有
機溶媒に溶解した有機酸を含むか又は含まないプ
ロスタグランジン類の溶液を加えて得られる。 薬物貯蔵層溶液は、１種又はそれ以上の水溶性
高分子化合物又は、１種又はそれ以上の水溶性高
分子化合物と１種又はそれ以上の非水溶性高分子
化合物との混合物を、有機溶媒に溶解させ、透明
な溶液になつた時点で、所望により１種又はそれ
以上の可塑剤を加えたのち、有機溶媒に溶解した
有機酸を含むか又は含まないプロスタグランジン
類の溶液を加え均一になるまでかきまぜたのち静
置して充分に脱気して得られる。 用いる有機溶媒は製剤となる各成分を溶解で
き、それらに対し非活性なものであればなんでも
よいが、メタノール、エタノール、アセトン、メ
チレンクロライド等が好ましく、それらを単独で
又は２種以上混合して用いてもよい。 乾燥方法としては、室温放置、加温乾燥、流動
層乾燥等通常の乾燥方法が用いられるが、プロス
タグランジンの安定性の面から高温による乾燥は
適しない。室温から60℃までの温度が好ましい。
従つて温度及び風量を調節することができる装置
を用いて乾燥するのが好ましい。 多層状フイルム製剤の大きさ、形及びその厚さ
等は、含まれるプロスタグランジン類の薬理的性
質や使用目的等により任意に設定することがで
き、多層状フイルム製剤を製造するための通常の
方法により製造することができる。 以下、実施例及び実験例によつて本発明を詳述
するが、本発明はこれらに限定されるものではな
い。 実施例 １ (1) 薬物放出制御層溶液の調製：酢酸ビニル樹脂
1.2ｇ、グリセリン200mg及びトリアセチン200
mgをメタノール40mlに加え透明になるまでかき
まぜる。次いでヒドロキシプロピルセルローズ
2.4ｇを加えてかきまぜたのち静置して脱気す
る。 (2) 薬物貯蔵層溶液の調製：ヒドロキシプロピル
セルローズ1.88ｇ、グリセリン10mg及びトリア
セチン100mgをメタノール20mlに加えかきまぜ
る。得られた溶液に、ONO−802 10mg及び無
水酒石酸３mgを10mlのメタノールに溶解した溶
液を加えてかきまぜたのち、静置して脱気す
る。 (3) 多層状フイルム製剤の製造： (イ) 薬物放出制御層溶液10mlを室温でキヤステ
イング法により乾燥したのち、薬物貯蔵層溶
液15mlを流し込んで同様に乾燥する。最後に
薬物放出制御層溶液10mlを流し込んで同様に
乾燥して厚さが約0.9mmの３層状フイルム製
剤を得た。 (ロ) 薬物放出制御層溶液10mlずつを各々室温で
キヤステイング法により乾燥して２枚のフイ
ルムを得る。薬物貯蔵層溶液15mlを同様にし
て乾燥して得たフイルムを真中にして、先に
得た２枚のフイルムをラミネート法により貼
り合せて厚さ約0.9mmの３層状フイルム製剤
を得た。 実施例 ２ 実施例１で用いた酢酸ビニル樹脂のかわりに酢
酸セルローズを、ヒドロキシプロピルセルローズ
のかわりにヒドロキシプロピルメチルセルローズ
を、グリセリンのかわりにブチルフタリルブチル
グリコレートを用いて実施例１と同様にして厚さ
約0.9mmの３層状フイルム製剤を得た。 実施例 ３ 実施例１で用いたヒドロキシプロピルセルロー
ズのかわりにポリビニルピロリドンを用いて実施
例１と同様にして厚さ約0.9mmの３層状フイルム
製剤を得た。 実施例 ４ (1) 酢酸ビニル樹脂130mg、グリセリン70mg、ト
リアセチン70mg、メタノール20mg及びヒドロキ
シプロピルセルローズ1.07ｇを用い実施例１の
(1)及び(3)の(ロ)と同様にして２枚のフイルムを得
る。 (2) 酢酸ビニル樹脂70mg、グリセリン30mg及びト
リアセチン30mgをメタノール15mlに加え透明に
なるまでかきまぜたのちヒドロキシプロピルセ
ルローズ538.5mgを加えかきまぜる。この溶液
に16，16−ジメチル−チオ−PGI1メチルエス
テル1.5mgをメタノール５mlに溶解した溶液を
加えかきまぜたのち静置して脱気する。得られ
た溶液を室温でキヤステイング法により乾燥し
て１枚のフイルムを得る。 (3) ヒドロキシプロピルセルローズ1.26ｇ、トリ
アセチン65mg、グリセリン65mgメタノール15
ml、ONO−802 2.5mg、無水酒石酸２mg及びメ
タノール５mlを用い実施例１の(2)及び(3)の(ロ)と
同様にして２枚のフイルムを得る。 (4) ラミネート法により、(1)で得られたフイル
ム、(3)で得られたフイルム、(2)で得られたフイ
ルム、(3)で得られたフイルム、(1)で得られたフ
イルムの順に貼り合せて、厚さ約1.0mmの５層
状のフイルム製剤を得た。 実施例 ５ 実施例４で用いたヒドロキシプロピルセルロー
ズのかわりにポリビニルピロリドンを用いて実施
例４と同様にして厚さ約1.0mmの５層状フイルム
製剤を得た。 実施例 ６ (1) 酢酸ビニル樹脂300mg、グリセリン150mg、ト
リアセチン150mg、メタノール30ml及びヒドロ
キシプロピルセルローズ2.4ｇを用い実施例１
の(1)と同様にして約30mlの溶液を得る。 (2) (1)で得た溶液10mlにメタノール１mlに溶解し
たONO−802 ５mgの溶液を加えかきまぜたの
ち静置して脱気する。 (3) (1)で得られた溶液20ml及び(2)で得られた溶液
を用い実施例１の(3)の(ロ)と同様にして厚さ約
0.9mmの３層状フイルム製剤を得た。 実験例 １ 実施例１及び６で製造した多層状フイルム製
剤、水溶性高分子化合物を用いた単層のフイルム
製剤（ヒドロキシプロピルセルローズ199.5mg、
ONO−802 0.2mg及び酒石酸0.3mgを用いて、特願
昭54−110469号明細書実施例１の記載と同様にし
て製造した。以下HPCフイルムと略記する。）、
及び水溶性高分子化合物と非水溶性高分子化合物
の混合物を用いた単層のフイルム製剤（酢酸ビニ
ル樹脂20mg、グリセリン10mg、トリアセチン10
mg、ヒドロキシプロピルセルローズのHPC−
M30mgとHPC−L130mg、ONO−802 0.2mg及び
無水酒石酸0.3mgを用いて、特願昭55−45148号明
細書実施例１の記載と同様にして製造した。以下
HPTGフイルムと略記する。）とにつき、薬物の
放出速度と放出の持続性を比較するため
USPpaddle法に準拠して溶出試験を行つた。実
験結果を第１表及び第２図に示す。
【表】
実験例 ２
実施例１で製造した多層状フイルム製剤と
HPTGフイルムとにつき、ONO−802の薬理活
性である子宮収縮活性を無麻酔下ラツトで比較し
た。なお各製剤はそれぞれの投与量に相当する大
きさに切つたものを投与した。実験結果を第表
に示す。
HPTGフイルムとにつき、ONO−802の薬理活
性である子宮収縮活性を無麻酔下ラツトで比較し
た。なお各製剤はそれぞれの投与量に相当する大
きさに切つたものを投与した。実験結果を第表
に示す。
【表】
子宮収縮活性の持続時間は、実施例１の製剤に
おいて大幅に長くなつた。活性の強さは同一投与
量においてはHPTGフイルムの方が実施例１の
製剤より大きい。HPTGフイルム100μｇ投与に
対して実施例１の製剤は約400μｇ投与に対応し
た。実施例１の製剤の投与量においては200μｇ
では弱いパターンを示したが400、800μｇではい
ずれも中程度の持続型パターンを示した。
おいて大幅に長くなつた。活性の強さは同一投与
量においてはHPTGフイルムの方が実施例１の
製剤より大きい。HPTGフイルム100μｇ投与に
対して実施例１の製剤は約400μｇ投与に対応し
た。実施例１の製剤の投与量においては200μｇ
では弱いパターンを示したが400、800μｇではい
ずれも中程度の持続型パターンを示した。
第１図Ａ，Ｂ及びＣは本発明の多層状フイルム
製剤の例を示す断面図であり、第２図は各種製剤
の薬物溶出率を示すグラフである。 図中符号：１……薬物放出制御層；２，３……
薬物貯蔵層；４……HPCフイルム製剤；５……
HPTGフイルム製剤；６……実施例６のフイル
ム製剤；７……実施例１のフイルム製剤。
製剤の例を示す断面図であり、第２図は各種製剤
の薬物溶出率を示すグラフである。 図中符号：１……薬物放出制御層；２，３……
薬物貯蔵層；４……HPCフイルム製剤；５……
HPTGフイルム製剤；６……実施例６のフイル
ム製剤；７……実施例１のフイルム製剤。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ １枚又はそれ以上の、水溶性高分子化合物、
あるいは１種又はそれ以上の(イ)水溶性高分子化合
物及び(ロ)可塑剤、あるいは１種又はそれ以上の(イ)
水溶性高分子化合物、(ロ)非水溶性高分子化合物及
び(ハ)可塑剤からなる薬物貯蔵層と、２枚又はそれ
以上の、１種又はそれ以上の(イ)水溶性高分子化合
物、(ロ)非水溶性高分子化合物及び(ハ)可塑剤からな
る薬物放出制御層からなり、外側の上下２面の層
が薬物放出制御層であつて、プロスタグランジン
類を有効成分として含有し、１種又はそれ以上の
有機酸を含有するかあるいは含有しない粘膜投与
用多層状フイルム製剤。 ２ 薬物貯蔵層にプロスタグランジン類を含有す
る特許請求の範囲第１項記載の粘膜投与用多層状
フイルム製剤。 ３ 薬物貯蔵層と少なくとも１枚の薬物放出制御
層にプロスタグランジン類を含有する特許請求の
範囲第１項記載の粘膜投与用多層状フイルム製
剤。 ４ １種又はそれ以上の水溶性高分子化合物から
なり、１種又はそれ以上の可塑剤を含有するかあ
るいは含有しない薬物貯蔵層を有する特許請求の
範囲第１項記載の粘膜投与用多層状フイルム製
剤。 ５ １種又はそれ以上の(イ)水溶性高分子化合物、
(ロ)非水溶性高分子化合物及び(ハ)可塑剤からなる薬
物貯蔵層を有する特許請求の範囲第１項記載の粘
膜投与用多層状フイルム製剤。 ６ 1.5〜30cm2の表面積を有し、厚さが0.1〜３mm
である特許請求の範囲第１項記載の粘膜投与用多
層状フイルム製剤。 ７ 水溶性高分子化合物がヒドロキシプロピルセ
ルローズ、ポリビニルピロリドン又はヒドロキシ
プロピルメチルセルローズである特許請求の範囲
第１項記載の粘膜投与用多層状フイルム製剤。 ８ 非水溶性高分子化合物が酢酸セルローズ又は
酢酸ビニル樹脂である特許請求の範囲第１項記載
の粘膜投与用多層状フイルム製剤。 ９ 可塑剤がジエチルフタレート、ブチルフタリ
ルブチルグリコレート、グリセリン、トリアセチ
ン、又はトリブチリンである特許請求の範囲第１
項記載の粘膜投与用多層状フイルム製剤。 １０ プロスタグランジンがＦ型又はＥ型のプロ
スタグランジンである特許請求の範囲第１項記載
の粘膜投与用多層状フイルム製剤。 １１ 有機酸がクエン酸又は酒石酸である特許請
求の範囲第１項記載の粘膜投与用多層状フイルム
製剤。 １２ 水溶性高分子化合物が10〜80％の割合で含
まれることを特徴とする特許請求の範囲第１項記
載の粘膜投与用多層状フイルム製剤。 １３ 非水溶性高分子化合物が10〜80％の割合で
含まれることを特徴とする特許請求の範囲第１項
記載の粘膜投与用多層状フイルム製剤。 １４ 可塑剤が10〜30％の割合で含まれることを
特徴とする特許請求の範囲第１項記載の粘膜投与
用多層状フイルム製剤。 １５ 有機酸が0.01〜0.3％の割合で含まれるこ
とを特徴とする特許請求の範囲第１項記載の粘膜
投与用多層状フイルム製剤。
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP55144503A JPS5770816A (en) | 1980-10-17 | 1980-10-17 | Multilayered film preparation of prostagladin of prolonged action |
| EP81304805A EP0050480B1 (en) | 1980-10-17 | 1981-10-15 | Long lasting multi-layered film preparation and process for its production |
| DE8181304805T DE3173575D1 (en) | 1980-10-17 | 1981-10-15 | Long lasting multi-layered film preparation and process for its production |
| US06/312,458 US4552751A (en) | 1980-10-17 | 1981-10-19 | Long-lasting multi-layered film preparation |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP55144503A JPS5770816A (en) | 1980-10-17 | 1980-10-17 | Multilayered film preparation of prostagladin of prolonged action |
Publications (2)
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|---|---|
| JPS5770816A JPS5770816A (en) | 1982-05-01 |
| JPS6366806B2 true JPS6366806B2 (ja) | 1988-12-22 |
Family
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Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
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Country Status (4)
| Country | Link |
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| EP (1) | EP0050480B1 (ja) |
| JP (1) | JPS5770816A (ja) |
| DE (1) | DE3173575D1 (ja) |
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