JPS6346073B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は抗真菌活性を有し、人を含む動物にお
ける真菌感染の治療において有効である新規トリ
アゾール誘導体に関する。 本発明は、次式： （式中、ｍは０、１、２、３または４を表わし、
ｎは０、１、２、３または４を表わす。）で表わ
される化合物およびその薬学上受容できる塩を提
供する。 本発明はまた前記式で表わされる化合物また
はその薬学上受容できる塩と薬学上受容できる希
釈剤またはキヤリヤーとを含む医薬組成物を提供
するものである。 本発明はまた医薬品としての使用、特に人を含
む動物における真菌感染の治療のための、前記式
で表わされる化合物またはその薬学上受容でき
る塩を提供するものである。 好ましくはｍは０または１であり、ｎは１、２
または３である。 式で表わされる化合物は、次のようにして製
造される： （式中、ＱはCl、Br、Ｉ、CF₃SO₂O−、
CH₃SO₂O−またはｐ−トルエンスルホニルオキ
シ基のような脱離性基を表わし、Ｍは好ましくは
Na、ＫまたはLiを表わす。） 代表的な方法としては、１，２，４−トリアゾ
ール、式で表わされる出発物質および炭酸カリ
ウムを、たとえばジメチルホルムアミドのような
適当な有機溶媒中、50℃〜130℃の温度にて反応
が完了するまで一緒に加熱する。次いで式で表
わされる生成物を常法により単離し精製する。 式で表わされる出発物質は、たとえば常法に
より次のようにして製造される： CF₃（CF₂）_oMgI CF₃（CF₂）_oMgI またはCF₃（CF₂）_oMgBr＋Ｑ・CH₂CO（CF₂）_nCF₃→化合
物（） （） ＱはBrであるのが好ましい。式で表わされ
る出発物質は公知化合物であるか、またはたとえ
ば次のようにして慣用法で製造される： CF₃（CF₂）_nCOCH₃Brz， ―――――――→ 濃H₂SO₄CF₃（CF₂）_n
COCH₂Br （JACS、78、2268−70〔1956〕参照） 式（）の化合物が光学活性中心をもつ場合、
本発明は分割されたものおよび未分割のもの双方
を包含する。 式（）の化合物の薬学的に受容できる酸付加
塩は無毒性の酸付加塩を形成する強酸、たとえば
塩酸、臭化水素酸、硫酸、蓚酸およびメタンスル
ホン酸から形成されるものである。 塩は常法により、たとえば等モル量の遊離塩基
および希望する酸を含有する溶液を混和すること
により得られ、目的とする塩は不溶性の場合は
過により、または溶剤の蒸発により採取される。 式（）の化合物およびそれらの薬学的に受容
できる塩はヒトを含む動物の真菌感染と戦う際に
有用な抗真菌薬である。たとえば、これらはヒト
において特にカンジタ属（Candida）、トリコフ
イトン属（Tricophyton）、ミクロスポラム属
（Microsporum）またはエピデルモフイトン属
（Epidermophyton）の菌種によりひき起こされ
る局所性真菌感染、あるいはカンジダ・アルビカ
ンス（C.albicans）によりひき起こされる粘膜感
染（たとえば口腔カンジダ症および膣カンジダ
症）の治療に有用である。これらはたとえばカン
ジダ・アルビカンス、クリプトコツカス・ネオフ
オルマンス（Cryptococcus neoformans）、アス
ペルギルス・フミガータス（Aspergillus
fumigatus）、コクシジオイデス属
（Coccidioides）、パラコクシジオイデス属
（Paracoccidioides）、ヒストプラズマ属（Hist−
Plasma）またはブラストミセス属
（Blastomyces）の菌種によりひき起こされる全
身性真菌感染の治療にも用いることができる。 本化合物の抗真菌活性のインビトロ評価は最低
発育阻止濃度（m.i.c.）の測定により行うことが
できる。これは適切な培地における特定の微生物
の生育が起こらない被験化合物濃度である。実際
には、それぞれ被験化合物を特定濃度で含有する
一連の寒天平板に、たとえばカンジダ・アルビカ
ンスの標準培養物を接種し、次いで各平板を37℃
で48時間培養する。次いで平板を菌類の生育の有
無につき検査し、適宜なm.i.c.値を記録する。こ
の種の試験に用いられる他の微生物には、クリプ
トコツカス・ネオフオルマンス、アスペルギル
ス・フミガータス、トリコフイトンspp、ミクロ
スポラムspp、エピデルモフイトン・フロツコサ
ム（E.floccosum）、コクシジオイデス・イミチ
ス（C.immitis）およびトルロプシス・グラブラ
ータ（Torulopsis glabrata）が含まれる。 本化合物のインビボ評価は次のようにして行
う。即ち、接種用の菌として、カンジダ・アルビ
カンス（Candida albicans）Y0102株の菌をサ
ブロー・デキストロース・アガープレート
（Saboraud dextrose agar plate）上で一晩37℃
で培養した後、培地表面から菌を洗い出すことに
より調製する。この菌の懸濁液を希釈して、0.2
ml中に約10⁷個の菌を含有する接種液を得る。試
験化合物の各投与量に対して５匹づつのタツクア
ルビノ種（Tuck albino）雌マウスのグループ
に、尾静脈から接種液0.2mlを投与する。試験化
合物は、PH７のリン酸緩衝液に適当な溶解助剤と
ともに溶解し、上記マウスに菌を接種した後１時
間、４時間および24時間目にマウスに経口投与す
る。各化合物の投与量は、10、５、1.0、0.5およ
び0.1mg／Kgとするが、必要であれば増減させて
よい。この試験において、試験化合物を投与しな
い対照群のマウスは48時間以内に死亡する。化合
物の各投与量について、接種した菌の感染による
死亡から半数のマウスを保護する化合物量
（PD₅₀）を、接種２日後の生存マウス数から統計
的に計算する。PD₅₀値が小さいほど化合物の効
果は大である。 ヒトに用いる場合、式（）の抗真菌化合物を
単独で投与することができるが、一般には、意図
する投与経路および標準的な制剤の実務に関して
選ばれる製剤用キヤリヤーとの混合物として投与
されるであろう。たとえばこれらを、デンプンも
しくは乳糖のような賦形剤を含有する錠剤の形
で、または単独のもしくは賦形剤と混和したカプ
セル剤としてもしくは小卵状態で、または矯味矯
臭剤もしくは着色剤を含有するエリキシル剤もし
くは懸濁剤の形で経口投与することができる。こ
れらを非経口的に、たとえば静脈内、筋肉内また
は皮下に投与することもできる。注射により投与
するためには、これらを無菌水溶液の形で用いる
ことが最も良く、これらは他の物質、たとえば溶
液を血液と等張にするために十分な塩またはグル
コースを含有してもよい。 患者（人体）に経口および非経口投与するため
には、式（）の抗真菌化合物の１日量は経口ま
たは非経口いずれの経路により投与する場合も
0.1〜10mg／Kg（分割した用量で）であろう。従
つて本化合物の錠剤またはカプセル剤は一般に適
宜１回に１個または２個以上を投与するために５
mgないし0.5ｇの有効化合物を含有するであろう。
いずれにしろ医師が各患者に最適と思われる実際
の用量を決定するであろう。これはその患者の年
令、体重および反応に応じて変るでであろう。上
記の用量は平均的な場合の一例であり、もちろん
これよりも高いかまたは低い用量範囲が有益であ
る個々の例もあり、これらも本発明の範囲内にあ
る。 あるいは式（）の抗真菌化合物を坐剤または
膣坐剤の形で投与することができ、あるいはこれ
らをローシヨン、液剤、クリーム、軟こうまたは
散粉剤の形で局所的に施してもよい。たとえばこ
れらをポリエチレングリコールまたは流動パラフ
インの水性エマルジヨンよりなるクリームに含有
させることができる。あるいはこれらを１〜10％
の濃度で、白ろうまたは白色軟ろう基剤、ならび
に必要な安定剤および保存剤よりなる軟こうに含
有させることもできる。 以下の実施例により本発明を説明する。温度は
すべて℃である。 実施例 １ デカフルオロ−２−（1H−１，２，４−トリア
ゾール−１−イルメチル）ペンタン−２−オー
ルの製造： この反応の各段階は、すべて窒素雰囲気下で行
なわれる。 (A) ヨウ化ヘプタフルオロプロピル（５ｇ）を−
78゜にて乾燥ジエチルエーテル（20ml）中で撹
拌する。次いで、臭化フエニルマグネシウム
（10ml、1.88Mエーテル溶液）を−65゜以下に保
ちながら滴加する。滴加終了後、反応混合物を
−20゜で１時間撹拌する。次いで−78゜まで冷却
し、温度を−65゜以下に保ちながら乾燥ジエチ
ルエーテル（20ml）中の３−ブロモ−１，１，
１−トリフルオロプロパノン（4.87ｇ）を滴加
する。滴加終了後、この混合物を−20゜〜−50゜
の間で４時間撹拌する。ジエチルエーテル（５
ml））中の氷酢酸（３ml）をゆつくり加え、続
いて水（15ml）を加える。次いで、この反応混
合物を5゜まで温ため、層を分離する。水層をエ
ーテル（25ml×２回）で洗う。エーテル性抽出
物を合せて、乾燥（MgSO₄）し、蒸発させる
と粗２−ブロモメチル−デカフルオロペンタン
−２−オール（5.0ｇ）が得られる。 (B) 前記工程(A)で得られた粗ペンタノール（5.0
ｇ）を１，２，４−トリアゾール（６ｇ）、無
水炭酸カリウム（18ｇ）および乾燥ジメチルホ
ルムアミド（DMF）（60ml）と一緒にし、この
混合物を一晩80゜にて撹拌加熱する。次いで、
DMFを除き、残渣に水（100ml）と酢酸エチル
（75ml）を加える。層を分離し、水層を酢酸エ
チル（75ml×２回）で抽出する。酢酸エチル抽
出液を合わせ、水（100ml）で洗い、乾燥
（MgSO₄）し、蒸発する。最初に塩化メチレ
ン／メタノール／アンモニア（容量比93：７：
１）、２番目に酢酸エチル／ヘキサン（容量比
７：１）で溶離しながらシリカ（230〜400メツ
シユ）を用いたフラツシユクロマトグラフイー
により残渣を精製し、ヘキサンと磨砕すると、
標記化合物が得られる。これを塩化メチレンと
ヘキサンとの混合物から再結晶すると純粋な生
成物130mgが得られる（融点99〜101゜）。 分析（％）： 実測値 C27.9：H1.4：N12.1 計算値（C₈H₅N₃F₁₀O）： C27.5：H1.4：N12.0 実施例 ２〜５ 実施例１(A)および(B)の方法と同様にして適当な
出発物質を用いて下記表に記載の化合物が製造さ
れる。ただし、ハロゲン化は以下の点で異なる。

【表】 実施例２および３においては、(A)段階の反応混
合物を氷酢酸／エーテル／水の代わりに10％塩化
アンモニウム水溶液で冷却し、また実施例４およ
び５では30％塩化アンモニウム水溶液を用いる。
実施例３および５の(A)段階では臭化フエニルマグ
ネシウムの代わりに臭化メチルマグネシウムを用
いる。また、すべての実施例の(A)段階において、
ブロモケトン添加後の反応混合物の温度を−20゜
〜−50゜の代わりに−30゜に保つ。 前述の試験方法により得られるカンジダ・アル
ビカンスに対する化合物（経口、マウス）の
PD₅₀値（mg／Kg）は次のようである：実施例番号の化合物 PD₅₀（mg／Kg） １ 0.1 ２ 〜40 ３ ＜1.0 ４ 2.2 ５ ＜1.0 マウスを用いて実施例１の化合物を夫々20mgお
よび40mg／Kg静脈投与して急性毒性を調べたが、
40mg／Kg投与でも急性毒性は認められなかつた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 次式： （式中、ｍは０、１、２、３または４を表わし、
   ｎは０、１、２、３または４を表わす。） で表わされる化合物またはその薬学上受容できる
   塩。 ２ ｍが０または１を表わし、ｎが１、２または
   ３を表わす特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３ 次式： （式中、ｍは０、１、２、３または４を表わし、
   ｎは０、１、２、３または４を表わす。） で表わされる化合物またはその薬学上受容できる
   塩と、薬学上受容できる希釈剤またはキヤリヤー
   とを含有する抗真菌剤組成物。