JPS6344142B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、文献未載の新規化合物であるアレテ
イン−Ｓ−スルホン酸、及びそれを製造するため
の方法に関する。

アレテイン−Ｓ−スルホン酸は式〔〕で示さ
れる化合物であつて、 NH₂CH₂CH₂CONHCH₂CH₂SSO₃H 〔〕 これは、有用乳酸菌であるラクトバチルス・ビ
ヒズス（Lactobacillus bifidus）を増殖促進せし
める物質（ビヒズス因子）として知られているパ
ンテテイン−Ｓ−スルホン酸、並びに、臨床医薬
として多用されているパンテテイン及びパンテチ
ン、の中間体ないし原料化合物として極めて有用
であり、文献未載の新規化合物である。

この化合物を製造するための方法も本発明に包
含され、この方法によれば、目的化合物であるア
レテイン−Ｓ−スルホン酸を高収率且つ高純度で
製造することができる。

本発明に係るアレテイン−Ｓ−スルホン酸の製
法は、エチレンイミンから得られる式〔〕で示
される２−アミノエタンチオール硫酸と、 NH₂CH₂CH₂SSO₃H 〔〕 β−アラニン化合物との脱水縮合によりペプチ
ド結合を形成させる反応を、その骨子とするもの
である。そして、このペプチド結合を形成させる
具体的な方法としては、次の(イ)〜(ハ)で示される方
法が挙げられる。

(イ) 式〔〕 NH₂CH₂CH₂SSO₃H 〔〕 で示される化合物と、式〔〕 （R₁、R₂は水素またはペプチド合成において
慣用されるアミノ基の保護基であるが、R₁、
R₂が共に水素を表わすことはない。） で表わされる化合物とを、カルボジイミド化合
物及び／またはＮ−ヒドロキシ化合物の存在下
で反応させ、次いで、慣用手段による保護基の
離脱を行うことを特徴とする方法。

カルボジイミド化合物は、脱水剤として使用
すものであるが、特に、入手の容易性および反
応終了後、尿素化合物として容易に分離される
ことからジシクロヘキシルカルボジイミドが好
適である。

Ｎ−ヒドロキシ化合物は、反応促進剤として
使用するものであつて、広くＮ−ヒドロキシ化
合物が使用できるが、特に、１−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシサクシンイ
ミドが好適である。

(ロ) 式〔〕で示される化合物と、式〔〕 （R₁、R₂は前記と同じ、Ｘはハロゲン原子を
表わす） で表わされる化合物を、脱ハロゲン化水素剤の
存在下で反応させて、次いで慣用手段による保
護基の離脱を行うことを特徴とする方法。

化合物〔〕を製するには、アミノ基を保護
したβ−アラニンに塩化チオニルまたは五塩化
リンを作用させ酸クロライドを形成させるのが
好ましい。

使用する脱ハロゲン化水素剤としては、各種
のものが適宜使用できるが、特に、アルカリ金
属、アルカリ土類金属の酸化物が好適である。

(ハ) 式〔〕で示される化合物と、式〔〕 （R₁、R₂は前記と同じ、R₃は低級アルキル基
を表わす） で表わされる化合物を反応させ、次いで、慣用
手段による保護基の離脱を行うことを特徴とす
る方法。

化合物〔〕を製するには、アミノ基を保護
したβ−アラニンに、クロル炭酸アルキル（ク
ロルギ酸アルキル）を作用させるのが一般的で
あり、なかでもクロル炭酸エチル（クロルギ酸
エチル）が好ましい。

これら(イ)〜(ハ)において使用する原料化合物であ
るβ−アラニン化合物（〔〕、〔〕、〔〕）は、
そのアミノ基を保護しておかないとこれ自体が反
応してしまい所期の目的が達成されないので、ア
ミノ基を保護しておくことが必要である。アミノ
基の保護は、ペプチド合成において広く用いられ
ている方法が適宜使用され、例えばアミノ基の保
護基としては、無水フタル酸とβ−アラニン化合
物のアミノ基とから形成されるフタリル基等が好
適である。

反応は、次のようにして行う。即ち、反応溶媒
としては、通常の脱水反応に用いられる有機溶媒
が広く使用でき、アミド系、ピリジン系、エーテ
ル系の溶媒が適宜使用できるが、とりわけ、たと
えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジン、
テトラヒドロフラン等が好適であり、また水との
混合溶媒も使用できる。反応温度は室温またはそ
れ以下が好ましく、場合によつては、０℃付近、
又はそれ以下の、例えば−５℃以下にした方が良
い場合もある。

反応終了後、保護基を除去する必要があるが、
これも常法によつて行ない、例えばβ−アラニン
の保護基がフタリル基であれば、ヒドラジン分解
によつて保護基の離脱を行なつて、目的化合物で
あるアレテイン−Ｓ−スルホン酸を得ることがで
きる。

次に本発明の実施例を述べ、最後に、本発明に
係る化合物を出発原料としてビヒズス因子として
有用なパンテテイン−Ｓ−スルホン酸カルシウム
の製造を、参考例として記述する。

実施例 １ 無水フタル酸とβ−アラニンから常法によりβ
−フタルイミドプロピオン酸を合成する。このよ
うにして得たβ−フタルイミドプロピオン酸43.8
ｇ、２−アミノエタンチオール硫酸31.4ｇ、ピリ
ジン300ml、水60mlを混合する。ピリジン100mlに
溶解した１−ヒドロキシベンゾトリアゾール27.0
ｇを加え、氷浴で10℃まで冷却する。ピリジン
100mlに溶解したジシクロヘキシルカルボジイミ
ド41.3ｇとピリジン100mlを加え、氷浴中で１時
間、その後室温に戻して一晩撹拌反応させる。

溶媒を減圧除去して、残渣に水200mlを加え、
析出する結晶を去する。液に残存するピリジ
ンと水との共沸により完全に除いたのち水200ml
を加え析出結晶を去する。液をエチルエーテ
ル50mlで２回抽出洗浄後、水層を減圧で濃縮乾固
する。残渣をエタノール400mlに溶解し、抱水ヒ
ドラジン（含有量90％）15.0ｇをエタノール100
mlに溶解したものを添加して、３時間還流させ
る。冷却後、析出している結晶を別し、水100
mlに溶解する。1N−HClをPH４まで添加し、析
出結晶を去する。液を減圧濃縮し、残渣にエ
タノールを添加すると白色結晶が析出する。これ
を過・乾燥すればアレテイン−Ｓ−スルホン酸
38.5ｇ（収率84.2％）が得られる。このものは薄
層クロマトグラフイー（展開溶媒：水飽和ｎ−ブ
タノール）で単一のスポツトを示し、元素分析す
れば次の通りである。

Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ 計算値(%) 26.32 5.26 12.28 28.07 分析値(%) 26.18 5.31 12.18 27.98 実施例 ２ β−フタルイミドプロピオン酸43.8ｇ、２−ア
ミノエタンチオール硫酸31.4ｇ、ピリジン400ml、
水60mlを混合する。氷浴で10℃まで冷却する。ピ
リジン100mlに溶解したジシクロヘキシルカルボ
ジイミド41.3ｇとピリジン100mlを加え、氷浴中
で１時間、その後室温で一晩撹拌反応させる。

溶媒を減圧除去して、残渣に水200mlを加え析
出する結晶を去する。液をエチルエーテル50
mlで２回抽出洗浄後、水層を減圧で濃縮乾固す
る。以下、実施例１と同様の操作を行えばアレテ
イン−Ｓ−スルホン酸の白色結晶32.0ｇ（収率
70.1ｇ）を得る。

このもののI.R.スペクトルは標準品のそれと一
致し、薄層クロマトグラフイーでも単一のスポツ
トを、標準品と同一Rf値に示した。

実施例 ３ β−フタルイミドプロピオン酸と塩化チオニー
ルから常法によりβ−フタルイミドプロピオン酸
クロライドを合成する。２−アミノエタンチオー
ル硫酸15.7ｇを水100mlに溶解し、酸化マグネシ
ウム8.1ｇを添加する。氷−食塩浴で液温を０℃
以下に保ちながら、ジオキサン180mlに溶解した
β−フタルイミドプロピオン酸クロライド23.8ｇ
を滴下する。そのまま30分間撹拌を続ける。

反応液を濃縮乾固し、水100mlを添加する。不
溶分を別し、これを水300mlに加温溶解したの
ち冷去し、強酸性イオン交換樹脂（商品名：ダイ
ヤイオンSK1B〔H⁺〕）300mlに通液する。流出液
にピリジンを加えて中性にしたのち濃縮乾固す
る。残渣をエタノール150mlに溶解し、抱水ヒド
ラジン（含有量90％）7.5ｇをエタノール50mlに
溶解したものを添加して３時間還流する。冷却
後、析出している結晶を別し、水80mlに溶解す
る。1N−HClをPH４まで添加し、析出結晶を
去する。

液を濃縮し、残渣にエタノールを添加する
と、白色結晶が析出する。これを過乾燥すれ
ば、アレテイン−Ｓ−スルホン酸17.1ｇ（収率
75.0％）を得る。このもののI.R.スペクトルは標
準品のそれと一致し、薄層クロマトグラフイーで
単一スポツトを標準品と同一Rf値に示した。

実施例 ４ β−フタルイミドプロピオン酸11.0ｇをテトラ
ヒドロフラン100mlに溶解し、テトラヒドロフラ
ン20mlに溶解したトリエチルアミン5.1ｇを添加
する。氷−食塩浴で液温を−５℃以下に保ちなが
ら、テトラヒドロフラン30mlに溶解したクロル炭
酸エチル（クロルギ酸エチル）5.4ｇを滴下する。
そのまま10分間撹拌反応を続け、下式で表される
フタルイミドプルピオン酸と炭酸エチル（ギ酸エ
チル）からなる混合酸無水物（３−Phthalimido
propionic ethoxyformic anhydride）を得る。

得られた反応液に対し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド100mlに２−アミノエタンチオール硫酸
7.9ｇとトリエチルアミン5.1ｇを溶解したものを
液温を０℃以下に保ちながら滴下する。そのまま
１時間、撹拌反応を続ける。

不溶分を去し、液を濃縮する。残渣を水
100mlに溶解し、強酸性イオン交換樹脂（商品
名：ダイヤイオンSK1B〔H⁺〕）150mlに通液す
る。流出液にピリジンを加えて中和したのち濃縮
する。残渣をエタノール80mlに溶解し、エタノー
ル20mlに溶解した抱水ヒドラジン（含有量90％）
3.7ｇを添加する。３時間、還流させる。

冷却後、析出している結晶を別し、水60mlに
溶解する。1N−HClをPH４まで添加し、析出結
晶を去する。液を濃縮し、残渣にエタノール
を添加すると、白色結晶が析出する。これを過
乾燥すれと、アレテイン−Ｓ−スルホン酸8.8ｇ
（収率77.2％）を得る。

このもののI.R.スペクトルは標準品のそれと一
致し、薄層クロマトグラフイーでも単一のスポツ
トを標準品と同一Rf値に示した。

参考例 金属ナトリウム1.1ｇを無水メタノール75mlに
溶解する。アレテイン−Ｓ−スルホン酸11.4ｇを
加え、40℃で１時間、撹拌する。

パントラクトン8.5ｇを添加し、還流下、20時
間、反応させる。

メタノールを減圧除去し、水に再溶解して、強
酸性イオン交換樹脂（商品名：ダイヤイオン
SK1B〔H⁺〕）100mlに通液する。流出液を水酸化
カルシウムで中和したのち、濃縮する。残渣をエ
タノール30mlに溶解し、イソプロパノール200ml
を加えて白色の油状物を析出沈殿させる。アルコ
ールをデカンテーシヨンにより除き、シリカゲル
クロマトグラフイーで精製する。減圧乾燥したの
ち、さらに五酸化リン上で一昼夜乾燥すればパン
テテイン−Ｓ−スルホン酸カルシウムの白色粉末
状結晶14.5ｇ（収率75.6％）を得る。

このもののI.R.スペクトルは標準品のそれと一
致し、薄層クロマトグラフイーでも、単一スポツ
トを標準品と同一Rf値に示した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式〔〕で示される化合物、アレテイン−Ｓ
   −スルホン酸 NH₂CH₂CH₂CONHCH₂CH₂SSO₃H 〔〕 ２ 式〔〕 NH₂CH₂CH₂SSO₃H 〔〕 で示される化合物と、式〔〕 （R₁、R₂は水素またはペプチド合成において慣
   用されるアミノ基の保護基であるが、R₁、R₂が
   共に水素を表わすことはない。） で示される化合物とを、カルボジイミド化合物及
   び／または、Ｎ−ヒドロキシ化合物の存在下で反
   応させ、次いで、慣用手段によつて保護基の離脱
   を行うことを特徴とする式〔〕で示される化合
   物、アレテイン−Ｓ−スルホン酸の製法。 ３ 式〔〕で示される化合物と、式〔〕 （R₁、R₂は前記と同じ、Ｘはハロゲン原子を表
   わす。） で示される化合物を、脱ハロゲン化水素剤の存在
   下で反応させ、次いで慣用手段によつて保護基の
   離脱を行うことを特徴とする式〔〕で示される
   化合物、アレテイン−Ｓ−スルホン酸の製法。 ４ 式〔〕で示される化合物と、式〔〕 （R₁、R₂は前記と同じ、R₃は低級アルキル基を
   表わす。） で示される化合物を反応させ、次いで、慣用手段
   によつて保護基の離脱を行うことを特徴とする式
   〔〕で示される化合物、アレテイン−Ｓ−スル
   ホン酸の製法。