JPS63309857A - ジヒドロペルオキシド化合物およびその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 Ｅ産業上の利用分野］ 本発明はジヒドロペルオキシド化合物およびその製造法
に関する。本発明によって提供されるジヒドロペルオキ
シド化合物は過酸化物活性化物質、例えば血液またはヘ
モグロビンの検出に有効に利用される。

尿、糞便または嘔吐物等の中に血液またはヘモグロビン
が含まれている場合には腎臓、胃、腸等泌尿器または消
化器系において炎症、潰瘍等の何らかの疾病が進行して
いるものと推定しうる。

従ってこれらの疾病を速やかに診断、治療するためには
上記法、糞便、嘔吐物等中の血液またはヘモグロビン（
潜血）を正確に検出することが重要である。本発明のジ
ヒドロペルオキシド化合物はこのような潜血の検査用試
薬として好適に使用される。

［従来技術およびその問題点］ 潜血検出用試験具は、有機ヒドロペルオキシド、呈色指
示薬、緩衝剤、湿潤剤、活性剤および安定剤を含浸する
担体からなり、試料中にヘモグロビンが存在すると有機
ヒドロペルオキシドが活性化されて発生期の酸素を生じ
、これによって指示薬が酸化されて発色する。有機ヒド
ロペルオキシドとして従来２．５−ジメチルヘキサン−
２，５−ジヒドロペルオキシドおよびクメンヒドロペル
オキシドが知られている。これらの過酸化物は実用化さ
れてはいるが経時的安定性がないため検出感度の低下が
著しいこと、ビタミンＣが試料尿中に含まれている場合
に偽陰性と判断されること、尿中成分検出用多項目試験
片の場合、隣接する他の試験片を変色させ、性能低下を
もたらすこと、呈色感度が低いこと等の欠点がある。こ
れらの欠点を改良したヒドロペルオキシドとして近年ク
メンヒドロペルオキシドのベンゼン環にＣｔ−ｅアルキ
ル基、Ｃ４）　ｒ　Ｂｒ　、Ｉ　ｒ　ＮＯ２またはカル
ボキシル基が置換した化合物が提案されている（特開昭
５９−１９０８６３号公報）。この過酸化物は従来のも
のよりかなり改善されてはいるが経時的安定性が充分満
足できるものではなかった。

［問題点を解決するための手段］ 本発明は上記の欠点のない過酸化物を提供せんとするも
のであり、本発明は下記のジヒドロペルオキシド化合物
およびその製造法よりなる。

（以下余白） １）一般式 ％式％ 〔式中Ｒは水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基またはア
ルキル基（エーテル結合を含んでいてもよい）を示し、
ｎは１〜４の整数を示す。〕で表わされるジヒドロペル
オキシド化合物。

２）ｎが２を示す第１項に記載の化合物。

３）２．５−ジフェニルヘキサン−２，５−ジヒドロペ
ルオキシド、２．５−ビス（４−ブロモフェニル）ヘキ
サン−２，５−ジヒドロペルオキシドまたは ２．５−ビス［４−（２，４，７−）リオキサオクチル
）フェニル〕ヘキサン−２，５−ジヒドロペルオキシド である第１項に記載の化合物。

４）一般式 ＯＨＯＨ 〔式中Ｒは水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基またはア
ルキル基（エーテル結合を含んでいてもよい）を示し、
ｎは１〜４の整数を示す。〕で表わされるジヒドロキシ
化合物を酸性条件下で過酸化水素水溶液で酸化すること
を特徴とする一般式 〔式中Ｒは前述したものと同一意義を有する〕で示され
るジヒドロペルオキシド化合物の製造法。

上記式中Ｒは上記したように水素原子、ノ〜ロゲン原子
、ニトロ基またはアルキル基を示す。ノ１０ゲン原子は
、いずれの原子でもよいが、塩素、臭素、ヨウ素は好ま
しい。

上記アルキル基は好ましくは炭素数１〜８の直鎖状また
は分枝鎖状のアルキル基であり、メチル、エチル、ｎ−
プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｎ
−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチ
ル等が例としてあげられる。さらに上記アルキル基はエ
ーテル結合を有していてもよく、好ましくはエーテル結
合を１〜７個含む。この場合、２．４．７−　トリオキ
サオクチル基等が例としてあげられる。

上記式中ｎは１〜４の整数を示し、特にｎは２であるこ
とが好ましい。

本発明のジヒドロペルオキシド化合物の代表的な化合物
としては、２．５−ジフェニルヘキサン−２，５−ジヒ
ドロペルオキシド、 ２．５−ビス（４−ブロモフェニル）ヘキサン−２，５
−ジヒドロペルオキシドまたは ２．５−ビス（４−（２，４，７−）リオキサオクチル
）フェニル〕ヘキサン−２，５−ジヒドロペルオキシド があげられる。

本発明の前記式（１）で示されるジヒドロペルオキシド
化合物は新規化合物であって前記式（ＩＩ）で示される
ジヒドロキシ化合物を酸性条件下で過酸化水素水溶液で
酸化することによって製造される。好ましくはジヒドロ
キシ化合物（ｎ）をエーテル等の適当な有機溶剤にとか
し、この溶液に３０％または５０％過酸化水素水溶液お
よび少量の鉱酸、例えば硫酸または塩酸を加え室温で十
数時間反応させる。反応終了後所望の生成物は常法に従
って反応混合物中から採取される。例えば反応混合物に
水を加え、酢酸エチル等の適当な有機溶剤で抽出し、抽
出物から溶剤を留去し、残留物をカラムクロマトグラフ
ィー等で精製することによって所望の生成物を得ること
ができる。

ジヒドロキシ化合物（ＩＩ）は、一般式（ＩＩＩ）〔式
中Ｒは水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基またはアルキ
ル基（エーテル結合を含んでいてもよい）を示し、Ｘは
ハロゲン原子を示す〕で表わされるフェニルハライド誘
導体をｎ−ブチルリチウム（またはマグネシウム）と反
応させたのち、一般式 （ｎは１〜４の整数を示す）で示されるジケトン体と反
応させることによって得ることができる。

フェニルハライド誘導体とｎ−ブチルリチウムまたはマ
グネシウムとの反応は通常のグリニヤール反応と同様の
条件で実施される。例えばテトラヒドロフラン、ジエチ
ルエーテル等の適当な有機溶媒中、両化合物を一７８℃
（ｎ−ブチルリチウムの場合）または室温ないし還流下
（マグネシウムの場合）で反応させ、次いでジケトン体
を加えることによって化合物（ｎ）が得られる。

本発明のジヒドロペルオキシド化合物（Ｉ）は前述した
ように過酸化物活性化物質の測定における過酸化物とし
て使用され、特に尿、糞便、嘔吐物中の潜血の検出に有
利に使用される。

かかる潜血検出用試験具は本発明のジヒドロペルオキシ
ド化合物（Ｉ）および呈色指示薬ならびに必要により緩
衝剤、湿潤剤、活性剤、安定剤および溶剤からなる組成
物を含浸する担体からなる。

指示薬としては酸化されて呈色するいわゆる酸化指示薬
とよばれるものが使用され、その例としてオルトトリジ
ン、ベンジジン、ロイコマラカイトグリーン等があげら
れる。

緩衝剤は試験具上のｐＨ値を一定に保つために使用され
、例えばクエン酸塩、リンゴ酸塩、コハク酸塩のような
試験具を試料中に浸漬した際ＯｐＨ値が４〜８の範囲に
維持できるようなものが好ましい。湿潤剤は試験具を試
料中に浸したとき、試料液が試験具に均一に湿潤するよ
うに使用され、例えばラウリル硫酸ナトリウム、ドデシ
ルベンゼンスルホン酸ナトリウム、ジオクチルスルホコ
ハク酸ナトリウム等の界面活性剤が好適に使用される。

活性剤は試験具上での呈色反応の感度を高めるために用
いられ、３−アミノ牛ノリン、キニン、イソキノリン等
が好ましい。安定剤は試験具がら試験薬の流出を防止す
るために粘稠剤が使用され、ポリビニルアルコール、ポ
リビニルピロリドン、ポリエチレングリコール等の重合
物あるいはゼラチン、アラビアゴム等が好ましい、溶剤
は上記薬剤の混合物が容易に溶けるものであればよく、
有利にはエチルアルコール、アセトン、ベンゼン、トル
エン、クロロホルム等が使用される。担体としては濾紙
、ガラス繊維、プラスチック素材からなる不織布が好適
であり、上記溶剤に溶けたり反応したすせず、かつ上記
組成物を吸収するものであればよい。

上記試験組成物および試験具に用いられるジヒドロペル
オキシド化合物およびその他の試薬の量は特に重要では
なく、従来のものに準じて適宜決定される。即ち、検出
対象の過酸化物活性化物質に対して反応させ、呈色反応
を起させるに十分な量が選択される。

次に実施例、参考例および試験例を示して本発明をさら
に具体的に説明する。・ 実施例　１ ２．５−ジフェニルヘキサン−２，５−ジヒドロペルオ
キシド Ｈ３Ｃ−Ｃ−ＣＨ２ＣＨ，、−Ｃ−ＣＨ３００Ｈ０ＯＨ ７ルーｒン雰囲気下、２，５−へ牛サンジオン５．７（
１ｇ（５０ＩＩ１ｍｏｌ）の５０ｍ１乾燥テトラヒドロ
フラン溶液にフェニルマグネシウムブロマイドの２Ｍテ
トラヒドロフラン溶液（６２，５ｍｌ、　１２５＋＋ｌ
ｌ１ｏｌ）を０℃にて加えたのち、室温にて一晩撹拌し
た。反応液に、水を加え酢酸エチルにて抽出をおこなっ
た。有機層を減圧濃縮し得られる残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー　（ＣＨ２Ｃｊ？　２　”Ｍｅ　
ＯＨ。

２０：１）にて精製をおこない、２，５−ジフェニルヘ
キサン−２，５−ジオール８．００ｇ　（２９，８ｍｍ
ｏｌ）を得た。

上記アルコール化合物８．ＯＯｇ　（２９，８ＩｎＩＩ
ｌｏｌ）の７ｍｌジエチルエーテル溶液に３０％過酸化
水素水溶液１５ｍ１．濃硫酸０Ｊ７２　ｍｌを０℃にて
加え、室温にて一晩反応させた。反応液に水を加え酢酸
エチルにて抽出をおこなった。有機層を減圧濃縮し得ら
れる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精
製した。ジクロロメタン−メタノール（２０：１）にて
溶離することにより２，５−ジフェニルヘキサン−２，
５−ジヒドロペルオキシド６．２７ｓ−（２０，７ｓａ
ｏｌ）を得た。

（以下余白） Ｎ　Ｍ　Ｒ（＋）Ｉ）ｍ　、　ＣＤ　ＣＤ　ａ　）７．
９３（ｓ、２Ｈ）、　　７．２８（ｓ、１０Ｈ）　、　
　１．９０（ｓ、４Ｈ）。

１．５２（ｓ、ｆ３Ｈ） １Ｒ（ν印　、　ＣＨＣＩＩ　３）　８５２０．３３２
０実施例　２ ２．５−ビス（４−ブロモフェニル）ヘキサン−２，５
−ジヒドロペルオキシド ００ＨＯＯＨ アルゴン雰囲気下、１．４−ジブロ大ベンゼン９．４０
　ｇ　（３９，８ｍｎ＋ｏｌ）の乾燥テトラヒト０７ラ
ン（３０ｍｌ）溶液にマグネシウム９７２ｍｇ　（４０
，Ｏｌｌｍｏｌ）を加えた。さらに、反応液に２．５−
ヘキサンジオン１．２０ｍ１　（１０，２ｍｍｏ＋）を
加え一晩撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加
え酢酸エチルにて抽出した。有機層を減圧濃縮し、得ら
れる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精
製をおこなった。ジクロロメタン−メタノール（２０：
１）で展開することにより、２，５−ビス（４−ブロモ
フェニル）ヘキサン−２，５−ジオール２．８８ｇ　（
８，７２６１１１ｍｏｌ）を得た。

上記アルコール化合物２．８８ｇ　（６，７２８ｍｌｌ
１ｏｌ）にエーテル５ｍｌ、５０％過酸化水素水溶液２
０ｍ１と濃硫酸０．５００　ｍｌを加え室温にて１６時
間反応させた後、水を加え酢酸エチルにて抽出をおこな
った。有機層を水洗した後、減圧濃縮し得られる残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて分離精製をお
こなった。酢酸エチル−ヘキサン（２：　１）で溶離す
ることにより２，５−ビス（４−ブロモフェニル）ヘキ
サン−２，５−ジヒドロペルオキシド２．０７　ｇ　Ｃ
４，５０ＩＩＩＩＩｌｏｌ）を得た。

ＮＭＲ（ｐｐｍ　、　ＣＤＣ，Ｑ　３）８．０３（ｓ、
２）１）、　７．３３（ｄ、４Ｈ，Ｊ−９Ｈｚ）、　７
．１０（ｄ、４Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ） 一■ ＩＲ（ν印　、　ＣＨＣｊｌｌ　８）　３５２０．３３
２０−　１５　　一 実施例　３ ２．５−ビス［４−（２，４，７−トリオキサオクチル
）フェニル〕ヘキサン−２，５−ジヒドロペルオキシド アルゴン雰囲気下、４−ブロモベンジルアルコールＬ７
１ｇ　（１９，８１１ＩＩＩｌｏｌ）の乾燥ジクロロメ
タン（８７ｍｌ）溶液にβ−メトキシエトキシメチルク
ロライド２．７０ｍ１　（２３，８ｍｌ１ｌｏｌ）とＮ
、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン５．２１ｍ１　（２
９，釦ｍｏｌ）を加え室温にて１８時間反応させた。そ
の溶液に水を加えジクロロメタンにて抽出をおこない、
有機層を水洗し減圧濃縮した。得られる残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーにて分離精製をおこなった
。ジクロロメタンで溶離することにより４−ブロモ−１
−　（２，４，７−）リオキサオクチル）ベンゼン４．
８７ｇ　（１７，７１１ＩＩＩｌｏｌ）を得た。

アルゴン雰囲気下、上記ブロモ化合物４．８７ｇ（１７
，７ｍＩＩＩｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（５０ｍ
ｌ）溶液にマグネシウム片４ＢＤ　ｌｌ１ｇ　（１ｇ、
９ｍＩｏｌ）を加え４時間還流させた。反応液を０℃に
冷却した後、２．５−ヘキサンジオン８７１　ｍｇ　（
５，８８ｎ＋ｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（７ｍ
ｌ）溶液を加えた。室温にて１６時間反応させた後、飽
和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルにて抽出し
た。有機層を減圧濃縮し得られる残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー精製をおこなった。ジクロロメタ
ン−メタノール（２０：１）で溶離することにより２，
５　−ビス［４−（２，４，７−）リオキサオクチル）
フェニル〕ヘキサン−２，５−ジオール１．５６ｇ（３
，０８ｍｍｏｌ）を得た。

上記アルコール化合物１．５６ｇ　（３，０８ｍｍｏｌ
）にエーテル４ｍｌ、５０％過酸化水素水溶液ＩＥｉｍ
ｌと濃硫酸０．４００　ｍｌを加え室温にて１９時間反
応させた後、水を加え酢酸エチルにて抽出した。有機層
を水洗した後、減圧濃縮し得られる残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーにて分離精製をおこなった。酢
酸エチル−ヘキサン（２：１）で溶離することにより、
２．５−ビス（４−（２，４，７−ドリオキサオクチル
）フェニル〕ヘキサン−２，５−ジヒドロペルオキシド
１．１９ｇ　（２，２１ｍ５＋ｏｌ）を得た。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ｐｐｍ　、　ＣＤ　ＣＩｌ　ｓ　）８．０
６（ｓ、２Ｈ）、　７．５０〜７．１４（ｍ、８１１）
、　４．７６（ｓ、４Ｈ）、　４．５４（ｓ、４Ｈ）、
　３．８５〜３．４７（ｍ、８Ｈ）。

８．４１（ｓ、８Ｊ（）、　１．９４（ｓ、４）１）、
　１．５３（ｓ、８Ｈ）１Ｒ（ν印　、　ＣＨＣＮ　３
）　８５２０．３３２０参考例 試験紙の製造法 溶液Ｉ ジヒドロペルオキシド化合物（１） 分子量Ｘ　２．２４Ｘ　１０’ｇ ｐ−トルエンスルホニル−Ｎ−ジエチルアミド５、Ｏｇ ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム１．５ｇエタノー
ル　　　　　ｌｏｏｍｌ 濾紙を溶液Ｉに充分湿潤して、４０℃の乾燥オーブンで
２０分間乾燥する。

溶液■ ア　　り　　リ　　ル　ア　　ミ　　ド　　　　　　　
　　　　　　　１０ｇポリエチレングリコール　　　　
　　　１０ｇクエン酸三ナトリウム・二水和物　　　９
ｇクエン酸・−水和物　　　　　　１ｇ サ　　　　ボ　　　　ニ　　　　ン　　　　　　　　　
　１００ｍｇＥＤＴＡ　−２Ｎａ　　　　３０ｍｇ 水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１０
０ｍ１溶液Ｉで乾燥した濾紙を溶液Ｈに充分浸潤して４
０℃の乾燥オーブンで５０分間乾燥する。

溶液■ オルトトリジン　　　１．２０ｇ ３−アミノキノリン　　　　　０．５ｇベ　　　　ン　
　　　ゼ　　　　ン　　　　　　　　　　　　　１００
　　ｍｌ溶液■で乾燥した濾紙を溶液■に充分浸潤して
４０℃の乾燥オーブンで１０分間乾燥する。これを、性
能評価用の試験紙として使用する。

試験例　１ 上記試験紙の製造例で示したようにして得られた試験片
を試料中に１秒間浸漬させる。前記試験片の呈色を時間
の経過につれて所定の色調表と照らし合わせて色調表に
記された判定符号を目視により読みとる。前記色調表に
よって呈色の度合から試料中潜血の濃度を判定する。そ
の判定符号と、ヘモグロビン濃度との相関を下に示す。

表　　　　１ なお、色調表のヘモグロビン濃度と相関する色調は、過
酸化物２．５−ジメチルヘキサン−２，５−ジヒドロベ
ルオキシドを用いて前記製造例で示した方法により作製
した試験片の判定時間８０秒後の色を示している。

その結果、２，５−ジフェニルヘキサン−２，５−ジヒ
ドロペルオキシドは、約３０秒の判定時間で色調表に相
当する呈色をしていた。なお色調表を作成するに用いた
２、５−ジメチルへ牛サンー２，５−ジヒドロペルオキ
シドは６０秒を要している。

以上のことから、本発明のジヒドロペルオキシド化合物
（Ｉ）は、市販されている尿中潜血測定試験紙に用いら
れている過酸化物２，５−ジメチルヘキサン−２，５−
ジヒドロペルオキシドよりも高い感度を有していること
がわかった。

次に、６０℃で貯蔵後に試験をおこなった判定結果を表
２および３に示す。

（以下余白） 表２および表３から２．５−ジフェニルヘキサン−２，
５−ジヒドロペルオキシドが、経時変化に対する安定性
に優れていることがわかる。

試験例　２ スティック上で、潜血測定用試験片とブドウ糖測定用試
験片が隣接している場合、ブドウ糖試験、紙に変色が生
ずることが知られている。

過酸化物として２．５−ジフェニルヘキサン−２，５−
ジヒドロペルオキシドを用いて前記製造例で示した方法
により作製した試験片と２，５−ジメチルヘキサン−２
，５−ジヒドロペルオキシドを用いた試験片とを、別々
のスティック上に貼り、その各々のスティック上の隣接
する部位にブドウ糖試験片を貼り、４０℃１力月間保管
した。その結果は、前者がブドウ糖試験片に、変色がな
いのに対して、後者は変色が生じていた。このことから
、本発明の過酸化物（Ｉ）は隣接する他の尿中試験項目
への影響が少ない。

［発明の効果］ 本発明のジヒドロペルオキシド化合物（Ｉ）は過酸化物
活性化物質、特に血液またはヘモグロビンの検出に有効
に利用される。即ち、有機ヒドロペルオキシド、呈色指
示薬からなる過酸化物活性化物質測定組成物において有
機ヒドロペルオキシドとして本発明のジヒドロペルオキ
シド化合物（Ｉ）を使用すると下記の特長を有する該測
定組成物が得られる。

（１）　　経時的に安定であり、長期間貯蔵しても良好
な検出感度を維持することができる。

（２）尿中成分検出用多項目試験片の場合、ブドウ糖試
験片等隣接する他の試験片を変色させることがなく、性
能低下をもたらさない。

（３）従来の測定組成物より呈色反応の速度が速く、呈
色感度が高い。

このように本発明のジヒドロペルオキシド化合物（Ｉ）
は過酸化物活性化物質測定用の有機ヒドロペルオキシド
として非常に優れた性質を有している。

さらに本発明によれば、かかるジヒドロペルオキシド化
合物（１）の有利な製造法が提供される。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ｒは水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基またはア
   ルキル基（エーテル結合を含んでいてもよい）を示し、
   ｎは１〜４の整数を示す。〕で表わされるジヒドロペル
   オキシド化合物。 ２）ｎが２を示す特許請求の範囲第１項に記載の化合物
   。 ３）２，５−ジフェニルヘキサン−２，５−ジヒドロペ
   ルオキシド、２，５−ビス（４−ブロモフェニル）ヘキ
   サン−２，５−ジヒドロペルオキシドまたは ２，５−ビス〔４−（２，４，７−トリオキサオクチル
   ）フェニル〕ヘキサン−２，５−ジヒドロペルオキシド である特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ４）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中Ｒは水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基またはア
   ルキル基（エーテル結合を含んでいてもよい）を示し、
   ｎは１〜４の整数を示す。〕で示されるジヒドロキシ化
   合物を酸性条件下で過酸化水素水溶液で酸化することを
   特徴とする一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ｒは前述したものと同一意義を有する〕で表わさ
   れるジヒドロペルオキシド化合物の製造法。