JPS63287746A - ２−（置換アリ−ル）プロピオン酸またはエステルの製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、医薬品および医薬品を初めとする有機合成分
野において中間体として有用な２−（置換アリール）プ
ロピオン酸エステルおよび／または２−（置換アリール
）プロピオン酸を製造する方法に関するものである。こ
れらの２−（置換アリール）プロピオン酸エステルおよ
び／または２−（置換アリール）プロピオン酸は、消炎
鎮痛効果を有する医薬品として有用な物質を多く含むも
のである。更に詳しくは、置換アリールエチレンを一酸
化炭素と、水および／またはアルコールと反応させ、カ
ルボン酸エステルおよび／またはカルボン酸を製造する
際に、特定の金属酸化物を共存させ、目的物の選択性を
高める新規な製造方法に関するものである。

［従来の技術および 本発明が解決しようとする問題点］ 従来から、置換アリールエチレンをパラジウム触媒の存
在下でヒドロエステル化して、２−（置換アリール）プ
ロピオン酸を得る方法としては、例えば、英国特許第１
，５６５，２３５号および特開昭５２−９７９３０号公
報等が提案されている。

しかしながら、とドロエステル化触媒として用いられる
ものは、複雑で、高価なパラジウム錯体触媒である。

更に、一般に末端オレフィンのカルボニル化では、目的
とするアリール基に対してα位の炭素原子に対してカル
ボニル基が導入された２−（置換アリール）体の他に、
β位の炭素原子に対してカルボニル基が導入された３−
（置換アリール）体の副生が避けられなかった。従って
、従来からこの技術分野では、有用で好ましい２−（置
換アリール）体への選択性を高める方法が望まれていた
。□即ち、２−（置換アリール）体（α）／３−（置換
アリール）体（β）のモル比で表すα／βの比率を高め
ることに努力が注がれている。

本発明者らは、非常に単純な化合物である酸化パラジウ
ムを用いても、特定の金属酸化物と塩酸並びにフォスフ
インを共存させることにより、置換アリールスチレンの
とドロエステル化反応が可能であり、しかも有用で好ま
しい反応物である２　　（置換アリール）体の収率が高
いとドロエステル化が可能であることを見出し、本発明
の方法を完成したものである。

更に本発明の方法をフローシートで表すと次のようにな
る。

水／アルコール （α）　　　　　　　　　　（β） ［問題を解決するための手段コ 即ち本発明は、塩酸、フォスフインおよびＣｕ、Ｚｎ、
　Ｆｅからなる群から選ばれる少なくとも一種の金属の
金属酸化物を、パラジウム金属１原子に対して０．０５
原子以上共存させて、置換アリールエチレンを、酸化パ
ラジウム触媒の存在下に、一酸化炭素、水および／また
は低級アルコールと反応させ、必要に応じて加水分解す
ることを特徴とする２−（置換アリール）プロピオン酸
またはそのエステルの製法を提供するものであり、有用
で好ましい２−（置換アリール）体を効率よく製造する
方法に関するものである。

本発明において置換アリールエチレンとは、スチレンの
他、メチルスチレン、エチルスチレン、ジメチルスチレ
ン、プロピルスチレン、ブチルスチレンなどのアルキル
スチレン類、その他に、ジフェニル基、フェノキシフェ
ニル基、アルコキシナフチル基、ベンゾイルフェニル基
が置換した置換アリールエチレン類等などである。これ
らの置換アリールエチレンは、従来公知の方法で製造さ
れたものであれば何れも使用することができる。

製造方法の具体例としては、 Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ　ａｎｄ　Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎ
ｇＣｈｅｍｉｓｔｒｙ。

Ｖｏｌ、　４Ｂ、　Ｎｏ、　４．６５２　（１９５４）
；Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｃｈｅｍｉｃａｌａｎｄ　Ｅ
ｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ　Ｄａｔａ。

Ｖｏｌ、　９．　Ｎｏ、１’、　１０４　（１９６４）
；Ｉ　＆　ＥＣＰｒｏｄｕｃｔ　Ｒｅ５ａｒｃｈ　ａｎ
ｄ　Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ。

Ｖｏｌ、　３．　Ｎｏ、　１．１６　（１９６４）；米
国特許第２，４２０，６８９．２，４２２，３１８．２
，８６４，８７２．２．９５４，４１３および３，０２
５，３３０号などが提案されており、これらの方法によ
る置換アリールエチレンを何れも使用することができる
。

具体的な本発明の方法で得られる２−（置換アリール）
プロピオン酸としては、α−（３−イソブチルフェニル
）プロピオン酸、α−（３−ジフェニリル）プロピオン
酸、α−（３−フェノキシフェニル）プロピオン酸、α
−（３−アルコキシナフチル）プロピオン酸、α−（３
−ヘンジイルフェニル）プロピオン酸等が例示される。

本発明の方法において、置換アリールエチンレンと一酸
化炭素と共に反応させるものは、水、低級アルコールま
たはこれらの混合物である。

本発明の方法で、水を用いて一酸化炭素と反応させたと
きには、２−（置換アリール）プロピオン酸を遊離のカ
ルボン酸として直接製造できる。

また、低級アルコールを用いて一酸化炭素と反応させた
ときには、２−（置換アリール）プロピオン酸は使用し
たアルコールのアルキルエステルとして製造される。

このエステルは、必要に応じて、従来公知の方法で加水
分解することによって、遊離のカルボン酸に容易に変換
することができる。これらの低級アルコールは、炭素数
１から４の低級アルキル基を有する脂肪族アルコールで
ある。具体例とじては、メタノール、エタノール、ｎ−
プロパツール、イソプロパツール、ｎ−ブタノール、５
ｅＣ−ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ−ブタ、
ノールなとである。これらは単独でも、あるいは２種類
以上のアルコールを混合しても用いてもよい。その種類
は、反応させる置換アリールエチレンに応じて適宜選択
できる。アルコールの使用量は、置換アリールエチレン
に対し過剰てあればよいか、モル比で、置換アリールエ
チレンの１に対して５迄で充分である。

アルコールを用いるとドロエステル化では、一般にエス
テルの異性体としてノルマル体とイソ体との異性体が共
に生成する。これらの異性体を、例えば、蒸留により分
離精製する必要があるときには、沸点、融点などの異性
体間の物理恒数に差が生じるように、使用するアルコー
ルの種類を適宜選択すれば良い。

本発明のとドロエステル化は、酸化パラジウムのパラジ
ウム金属１原子に対して０．０５原子倍以上のＣｕ、　
Ｚｎ、　Ｆｅからなる群から選ばれた少なくとも＝・種
の金属の金属酸化物、塩酸およびフォスフインの存在下
で行なうものである。

ヒドロエステル化触媒の活性中心であるパラジウムの使
用量は、置換アリールエチレン１モルに対して、０．０
００１〜０．５モル、好ましくは０．０００５〜０．１
モルである。

フォスフインは、例えば、トリフェニルホスフィン、ト
リトリルフォスフイン、トリブチルホスフィン、トリシ
クロヘキシルホスフィン、トリエチルホスフィン等であ
る。フォスフインの添加量は、パラジウム１原子に対し
て０．８〜１０モル、好ましくは１〜４モルである。

金属酸化物はＣｕ、　Ｚｎ、　Ｆｅからなる群から選ば
れた金属の金属酸化物であり、金属酸化物の酸化数は最
大から最小の状態のいずれでもよい。これらは、単独で
も、また異る金属もしくは異る酸化数の金属の混合物の
状態で用いても良い。これら金属酸化物は、パラジウム
原子に対して、０．０５原子倍以上の添加量が好ましい
。０．０５原子倍未満の添加量では、該酸化金属の添加
の効果がない。

即ち、前述のα／β比（ｉ　／　ｏ比）を向−ヒさせる
効果がない。金属化物の添加量の上限に付いては特に制
限はなく、適宜選択できるが、実用上は１００原子倍で
充分である。

具体的な本発明の金属酸化物は、ＣｕＯ１Ｃｕ２０、Ｚ
ｎＯ１ＦｅＯ１Ｆｅ２０３などである。

反応系に添加し共存させる塩酸は、ＨＣＩの水溶液で゛
もよいし、ガス状のＨＣＩでもよい。添加量は適宜選択
できるが、過大な添加は、副反応である置換アリールエ
チレンとアルコールとの付加反応によるエーテルの副生
をもたらすため、実用上は酸化パラジウムに対して、２
倍モルから５０倍モルの範囲が好ましい。

ヒドロエステル化反応は反応温度４０〜２００℃、好ま
しくは５０〜１８０℃で行なう。反応温度が４０℃未満
では反応速度が著しく遅くなり、実用上実施することが
できない。また、反応温度が２００℃を越えると、重合
等の副反応や、パラジウム系カルボニル化触媒の分解が
生じ好ましくない。

反応圧力は５にｇ／ｃｍ２以上あれば適宜選択できる。

５にｇ／ｃｍ２未満では実用上実施することができない
程反応が遅くなる。また、圧力は高い程反応が速やかに
進行し好ましいが、圧力を必要以上に高く設定すると、
反応器の耐圧を非常に高する必要があるなど、製造装置
の点から自ずと限界がある。

従って、実用上は５００　Ｋｇ／ｃｍ２以下の圧力で充
分である ヒドロエステル化反応は、一酸化炭素の吸収による圧力
減少がみられなくなるまで行なえばよく、通常は４〜２
０時間の反応時間で充分である。

供給する一酸化炭素は単独で供給すればよい。

しかし、カルボニル化反応に不活性な、窒素、ヘリウム
、アルゴン、メタン、エタン等の気体か共存しても良い
。

本発明のとドロエステル化において、一般的には無溶媒
の状態で充分好ましい結果が得られるが、ヒドロエステ
ノ□し化に不活性な溶媒を反応熱除去等の目的で用いる
こともできる。ヒドロエステル化に不活性な溶媒として
は、エーテル、ケトン、アルコール等の極性溶媒や、パ
ラフィン、シクロパラフィン、芳香族炭化水素のような
無極性溶媒が挙げられる。

アルコールと反応させたときには、２−（置換アリール
）プロピオン酸はアルコールエステルの形で得られる。

これを必要に応じて、カルボン酸の形に変換するには、
例えば、アルカリ水溶液と共に加熱し加水分解した後、
適当な酸で酸性にして遊離のカルボン酸に変換した後、
カルボン酸を溶剤などで抽出分離すればよい。

反応終了後、再結晶などにより目的とする２−（置換ア
リール）プロピオン酸が得られる。

［発明の効果］ 本発明の方法によれば、複雑で高価なパラジウム錯体触
媒を用いることなく、実際の使用面で好ましい２−（置
換アリール）プロピオン酸を選択性良く、効率的に製造
することが出来る。

［実施例］ 以下に実施例により、本発明を更に詳しく説明する。

実施例１ −スチレンのヒドロエステル化− 容量２００ｍ１のかき混ぜ機付耐圧容器に、４２ｇのス
チレン（０，４モル）、５６ｍｇのＰｄＯ（０，４ミリ
モル）、０．２１３ｇのトリフェニルフォスフイン（０
，８ミリモル）、３５％塩酸（１５０ｍｇ、１．４ミリ
モル）および下記に示す量のＣｕＯを入れ、一酸化炭素
によって７５　Ｋｇ／ｃｍ２まで加圧し、加圧状態を保
った。加圧下で攪拌しながら、温度９０℃において１０
時間反応させた。反応終了後冷却し、更に余剰の一酸化
炭素を放出して得られた反応物を、ガスクロマトダラム
で分析し、α−フェニルプロピオン酸メチルエステルの
収率、および選択性としてβ位体に対するα位体のモル
比を算出した。その結果を次に示す。

表　　１ （注）選択性：得られたエステルの（α位体／β位体）
のモル比実験例１から４で得られた反応物をまとめて、
精密蒸留により、１２ｍｍＨｇから２２ｍｍＨｇの圧力
における留出温度９８℃から１１９℃の留分であるα−
フェニルプロピオン酸メチルエステル（回収率８３％、
純度９７．７％）を得た。

比較例１ 実施例１の実験例２において、各々　ＣｕＯ１塩酸を添
加せずにヒドロエステル化を行なった。同様に収率およ
び選択性を求めた。

表　　　２ 実施例２ 一ブチルスチレンのとドロエステル化−実施例１と同様
に、容量２００ｍ１のかき混ぜ機付き耐圧容器に、８３
ｇのｐ−イソブチルスチレン（０，４モル）、５６ｍｇ
のＰｄＯ（０，４ミリモル）、０．２１３ｇのトリフェ
ニルフォスフイン（０，８ミリモル）、２０ｇのメタノ
ール（０，６モル）および各々下記に示す量のＺｎＯお
よび３５％塩酸（１５０ｍｇ、１．４ミリモル）を入れ
、一酸化炭素によって圧カフ５にｇ／ｃｍ２まで加圧し
、加圧状態を保った。加圧下で、攪拌しながら温度９０
℃において１０時間反応させた。反応終了後に冷却した
後余剰の一酸化炭素を放出し、得られた反応物をガスク
ロマトダラムで分析し、収率、および選択性としてβ位
体に対するα位体のモル比を算出した。その結果を次に
示す。

表　　３ （注）選択性：得られたエステルの（α位体／β位体）
のモル比実験例５から８で得られた反応物をまとめて、
精密蒸留により３　ｍｍＨｇから５　ｍｍＨｇの圧力に
おける留出温度１２０℃から１２９℃の留分であるα−
（ｐ−イソブチルフェニル）プロピオン酸メチルエステ
ル（回収率８７％、純度９８．４％）を得た。１比較例
２ 実施例２の実験例８において、各々　ＺｎＯ１塩酸を添
加せずにヒドロエステル化を行なった。また同様に収率
および選択性を求めた。

表　　　４ 実施例３ 一ブチルスチレンのとドロエステル化−実施例２と同様
にして、下に示す金属塩をＰｄ原子に対して０．５原子
比となる量を添加してｐ−インブチルスチレンのヒドロ
エステル化を行なフた。

表　　５ 実施例５ 一加水分解　一 実施例２の蒸留で得られたα−（ｐ−イソブチルフェニ
ル）プロピオン酸メチルエステル留分１１０ｇを用いて
加水分解を行なった。

容量１リツトルの、還流冷却器、攪拌き付の反応器に、
エステル１７０ｇの１０％苛性ソーダ水溶液を入れ、か
き混ぜながら徐々に加熱し、８０℃から９５℃に保って
３時間反応させた。反応終了後室温まて冷却し、３５％
塩酸を加えて酸性にした。カルボン酸として遊離した生
成物のために白濁した反応混合物に３００ｇのトルエン
を加えカルボン酸を抽出した。抽出後トルエンを蒸留分
離して淡黄色のα−（ｐ−インブチルフェニル）プロピ
オン酸９８ｇ（融点７３．５℃から７５．０℃）を得た
。

淡黄色結晶をｎ−ヘキサンから再結晶し、融点７５．０
℃から７５．５℃の白色結晶を得た。このものは、標品
との混合融点試験でも同一の融点を示した。

実施例６および比較実験例 一プロビルアルコール、ブチルアルコールによるヒドロ
エステル化− 実施例２の実験例７において１．メチルアルコールの代
りに、イソプロピルアルコール、５ｅｃ−ブチルアルコ
ールを用いてとドロエステル化を行なった。更に各々の
場合において塩酸を添加しない系に付いても比較実験を
行なった。

表　　　６

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）酸化パラジウム触媒の存在下に、塩酸、フォスフ
   ィン、およびＣｕ、Ｚｎ、Ｆｅからなる群から選ばれる
   少なくとも一種の金属の金属酸化物を、パラジウム金属
   １原子に対して０．０５原子以上共存させて、置換アリ
   ールエチレンを、一酸化炭素、水および／または低級ア
   ルコールと反応させ、必要に応じて加水分解することを
   特徴とする２−（置換アリール）プロピオン酸またはエ
   ステルの製法。