JPS63270676A

JPS63270676A - ベンゾジオキソ−ル誘導体

Info

Publication number: JPS63270676A
Application number: JP10550987A
Authority: JP
Inventors: Yoshitake Ogata; 緒方　善武; Makoto Ikeda; 信池田; Junichi Nagagawa; 純一永川
Original assignee: Eisai Co Ltd
Current assignee: Eisai Co Ltd
Priority date: 1987-04-28
Filing date: 1987-04-28
Publication date: 1988-11-08
Anticipated expiration: 2011-09-18
Also published as: JP2535533B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は、肝疾患治療薬として優れた作用を有するベン
ゾジオキソール誘導体に関する。

〔発明の背景及び先行技術〕

肝疾患はその病因、病像、病態生理が一様でなく、不明
な点が多く、従って肝疾患治療薬の開発は極めて困難性
が高いのが現状である。

現在、この肝疾患の治療及び予防に広く使用され、臨床
上評価されている代表的な薬剤としては、グリチルリチ
ン製剤を挙げることができる。しかしながら、グリチル
リチン製剤は、肝臓障害、肝硬変、肝炎、外科手術後の
肝臓保護などに有効であるとされているが、その薬効は
それ程強いものではなく、ステロイド様副作用があると
いう問題点もある。更にグリチルリチン製剤は静注製剤
であるが、経口では無効であるという欠点がある。

このような状況から安全性が高（、経口で有効な優れた
薬剤の開発が渇望されている。

このような実情に鑑み、本発明者等は新しい肝疾患治療
剤を開発するべく、探索研究に着手した。

本発明者等は、民間で使用されている植物を素材とし、
長期間にわたって研究を重ねた結果、ペティベリア・ア
リアセア（Ｐｅｔｉｖｅｌｉａ　ａｌｌｉａｃｅａＬ、
）及びシンナモマム・ポレクタム（Ｃｉｎｎａｍｏｍｕ
ｍｐｏｒｒｅｃｔｕｍ　（Ｒｏｘｂ、）　Ｋｏｓｔｅｒ
ｍ、　）　よりそれぞれ下記の化学構造式で示される２
−〔（フェニルメチル）トリチオ〕エタノール（Ａ）及
びクベビン（Ｂ）が肝疾患治療剤として有効な活性化合
物であることを見出した。

その後本発明者等は、これらの化合物を基本化合物とし
、種々の化合物を合成し、その薬理活性について鋭意研
究を重ねた結果、下記の一般式（Ｉ）で表されるベンゾ
ジオキソール誘導体又はその薬理学的に許容できる塩が
より安全性が高く、より優れた肝疾患治療剤として有効
な化合物であることを見出し、本発明を完成した。

肝疾患の治療を目的として、次の２件の特許出願が公開
されているが、本発明のベンゾジオキソール誘導体とは
化学構造上異なるものである。

即ち、特開昭６２−２９５２２号公報に開示されている
化合物は、ベンゾジオキソールのフェニル環に飽和アル
キル基が結合している化合物であり、殆どが公知化合物
である。

更に特開昭６２−３９５８３号公報には、（１゜３−ベ
ンゾジオキソール−５−イル）メチルチオ誘導体が開示
されているが、本発明化合物とは構造を著しく異にする
。

本発明は上述の如く、植物成分から本発明者等自身が見
出した化合物（Ａ）及び（Ｂ）からヒントを得て、後記
する本発明化合物（Ｉ）に至ったものであり、前記２件
の公開公報に見られる発明とはその発想を異にしており
、それに伴って前記２件の特許出願とは化学構造を異に
しているものである。

〔発明の構成及び効果〕

本発明の目的化合物は、次の一般式（Ｉ）で表されるベ
ンゾジオキソール誘導体又はその薬理学的に許容できる
塩である。

（式中、ｘは、式−ＣＨ２−テ示すレル基、式−ＣＨ２−ＣＨ２
−で示される基、式−［：Ｒ２−ＣＨ２−ＣＩ（２−で
示される基、又は式−ＣＨ２−ＣＨ−で示される基を意
味する。

ＣＨ３Ｒ１は、水素原子又は低級アルキル基を意味し、Ｙは水
素原子、アルキル基、水酸基、カルボキシル基、アリー
ル基、ヘテロアリールカルボニルオキシ基を意味する。

）本発明化合物（Ｉ）における上記の定義において　Ｒ１
の定義にみられる低級アルキル基とは、炭素数１〜６の
直鎖もしくは分枝状のアルキル基、例えばメチル、エチ
ノベｎ−プロピル、ｎ−ブチル、イソブロピノペイソブ
チル、１−メチルプロピノベｔｅｒｔ−フチル、ｎ−ペ
ンチル、１−エチルプロピノペイソアミノペｎ−ヘキシ
ルなどの基を意味するが、最も好ましい例は、メチル、
エチノベｎ−プロピルなどの基である。

またＹの定義にみられるアルキル基とは、例えばメチノ
ベエチノベｎ−プロピノペｎ−ブチル、イソプロピル、
イソブチル、１−メチルブロピノベｔｅｒｔ−フチル、
ｎ−ペンチノペ　１−エチルブロピノペイソアミル、ｎ
−ヘキシノペｎ−へブチ／Ｌ／、　ｎ−オクチル、ｎ−
ノニル、ｎ−デシルなどの直鎖又は分枝状のアルキル基
を意味する。

更にＹの定義にみられるアリール基とは、例えばフェニ
ル基、トリル基、キシリル基、ビフェニル基、ナフチル
基などを意味するが、これらのうち最も好ましい例とし
ては、フェニル基を挙げることができる。またへテロア
リールカルボニルオキシ基とは、例えばピリジン、ピリ
ミジン、ピローノペピラゾーノベイミダゾールなどの窒
素原子を含有する５〜６員環、チアゾール、オキサゾー
ルフランなどから誘導されるヘテロアリールカルボニル
オキシ基を挙げることができるが、これらのうち好まし
い例としては、ニコチノイルオキシ基などを挙げること
ができる。

薬理学的に許容できる塩とは、慣用の無毒性塩であり、
例えば塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、マレイン酸塩、
酢酸塩などを挙げることができる。

なお、本発明化合物は置換基の種類によっては不斉炭素
を有し、光学異性体が存在しうるが、これらは本発明の
範囲に属することはいうまでもない。

製造方法本発明化合物の製造方法は種々考えられるが、代表的な
方法について述べれば以下の通りである。

〔式中、Ｘ、Ｒ’、Ｙは前記の意味を有する〕即ち、一
般式（Ｉｔ）で表されるチオールと一般式（ＩＩＩ）で
表されるチオールとを反応させて、目的物質である（Ｉ
）を得ることができる。

具体的には化合物（ＩＩ）及び化合物（ＩＩＩ）を無溶
媒下、又はメタノーノペエタノール、プロパツールなど
のアルコール類、酢酸、ヨウ化カリウムの水溶液などの
中から選ばれた反応に関与しない溶媒中で氷冷下又は室
温〜加熱下で、ヨウ素、過酸化水素、二酸化鉛、酸素、
硫酸銅、塩化第二鉄、過マンガン酸カリウム、フェリシ
アン化カリウム、塩化スルフリノヘ　ジメチルスルホキ
シド、二酸化イオウ、五塩化リンのような酸化剤を加え
て、常法により反応させて目的化合物である（Ｉ）を得
ることができる。

〔式中、Ｘは前記と同様の基を意味し、Ｒ２は低級アル
キル基、アリール基、又はヘテロアリール基を、Ｈａｌ
　はハロゲン原子を意味する〕即ち、一般式（ｒＶ）で
表されるアルコール体を、例えば無溶媒又はベンゼン、
ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド等に溶解し、脱ハロゲン
化水素剤として、例えばピリジン、トリエチルアミン、
Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン、炭酸ナトリウム、炭酸水素
ナトリウムなどの塩基を用い、これに一般式（Ｖ）で表
される酸ハロゲン化物を加え反応を行い、目的化合物の
一つである化合物（ＶＩ）を得る。この場合、ピリジン
を溶媒兼脱ハロゲン化水素剤として用いることも可能で
ある。反応は水冷却下又は加熱還流下で行う。

なお、本発明の目的物質の一つである目的物質（Ｉ）の
薬理学的に許容できる塩を製造する際は、例えば一般式
（Ｉ）において、Ｙが式水素酸などを作用させて前述の
塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩などの薬理学的に許容で
きる塩を製造することができる。

次に本発明化合物の効果を詳細に説明するため薬理実験
例を示す。

実験方法体重１８０ｇ前後のＦｉｓｃｈｅｒ系（Ｆ３４４）雄性
ラットにＤ−ガラクトサミン４００ｍｇ／ｋｇを皮下投
与し、肝障害を惹起させた。各試験化合物は０．５％メ
チルセルロース水溶液に懸濁し、１００ｍｇ／ｋｇの用
景をＤ−ガラクトづミソ投与１時間後に経口投与した。

Ｄ−ガラクトサミン投与４８時間後にラット尾部より採
血し、血液凝固時間をヘパプラスチンテスＩ−（ＨＰＴ
）　　により測定すると共に、血漿中のＧＰＴ活性を酵
素法により測定した。

Ｄ−ガラクトサミンによる肝障害に対する各試験化合物
の肝障害の抑制率を表１に示した。

表　１　　試験化合物及びＤ−ガラクトサミン肝障害モ
デルに対する成績表　１　（続き）実験例２実験方法体重１８０ｇ前後のＦｉｓｃｈｅｒ系（Ｆ３４４）雄性
’ｙフット四塩化炭素Ｑ、５ｍＩ！／ｋｇを腹腔内投与
して病態を作製した。四塩化炭素はオリーブ油で希釈し
、最終濃度を０．２５ｍｊ！／ｒｎＩ！とじた。

各試験化合物は０．５％メチルセルロース水溶液に懸濁
し、四塩化炭素投与１時間前に１００ｍｇ／ｋｇの用量
を経口投与した。

四塩化炭素投与２４時間後にラット尾部より採血し、肝
障害の指標として血漿中のＧＰＴ活性を酵素法により測
定した。各試験化合物の四塩化炭素による肝障害の抑制
率を表２に示した。

表　２　四塩化炭素肝障害モデルに対する成績体重３０
ｇ前後の７週令ｄｄｙ系雄性マウスを使用し、表１に示
した本発明化合物のうち、化合物１．　３．　６．　７
を４日間経口投与（投与量４００ｍｇ／ｋｇ）　　した
場合、いずれの化合物も死亡例を認めなかった。

実験例１．２から本発明化合物は、Ｄ−ガラクトサミン
及び四塩化炭素による肝障害を著しく抑制することが明
らかであり、肝疾患治療剤として高い有用性を有する。

従って本発明化合物は、ヒトを含む動物の種々の肝障害
の治療・予防薬として有用であり、具体的には、例えば
慢性肝炎、急性肝炎、薬物中毒性肝障害、ウィルス性肝
炎、アルコール性肝炎、黄痕、更にはそれらの終末像で
ある肝硬変の治療或いは予防に使用することができる。

更に本発明化合物は実験例３で明らかな如く、毒性が極
めて低く、安全性が高い。従って、本発明化合物は疾患
の性質上、長期間の連続投与が余儀なくされる場合が多
いが、この意味でも本発明は価値が高い。

本発明化合物を肝疾患治療・予防剤として投与する場合
、散剤、顆粒剤、カプセル剤、シロップ剤などとして経
口的に投与してもよいし、また坐剤、注射剤、外用剤、
点滴剤として非経口的に投与してもよい。投与量は症状
の程度、年令、肝疾患の種類などにより著しく異なるが
、通常成人１日当たり約０．１ｍｇ〜１，０００ｍｇ　
、好ましくは２ｍｇ〜５００ｍｇ　、更に好ましくは５
〜ｌｏＯｍｇを１日１〜数回にわけて投与する。

製剤化の際は通常の製剤担体を用い、常法により製造す
る。

すなわち、経口用固形製剤を調製する場合は、生薬に賦
形剤、更に必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色
剤、矯味矯臭剤などを加えた後、常法により錠剤、被覆
錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤などとする。

賦形剤としては、例えば乳糖、コーンスターチ、白糖、
ブドウ糖、ソルビット、結晶セルロース、二酸化ケイ素
などが、結合剤としては、例えばポリビニルアルコール
、ポリビニルエーテル、エチルセルロース、メチルセル
ロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シェラ
ツク、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース、クエン酸カルシウム、デキスト
リン、ペクチン等が、滑沢剤としでは、例えばステアリ
ン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコーノベ
シリ力、硬化植物油等が、着色剤としては医薬品に添加
することが許可されているものが、矯味矯臭剤としては
、ココア末、ハツカ脳、芳香酸、ノ＼ツカ油、龍脳、桂
皮末等が用いられる。これらの錠剤、頚粒剤には糖衣、
ゼラチン衣、その他必要により適宜コーティングするこ
とは勿論差し支えない。

注射剤を調製する場合には、生薬に必要によりｐＨ調整
剤、緩衝剤、安定化剤、可溶化剤などを添加し、常法に
より皮下、筋肉内、静脈内用注射剤とする。

次に本発明の実施例を掲げるが、本発明がこれらに限定
されることがないことは云うまでもない。

本発明化合物を製造する際に用いる出発物質の製造法に
ついては製造例１〜３に示した。

製造例１２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）エタン
チオール５−（２−ブロモエチル）−１，３−ベンゾジオキソー
ル７５０ｇをエタノール１２に溶解し、チオ尿素３１２
ｇを加え、沸騰水浴上で２時間加熱還流した。反応液を
冷却後、水酸化ナトリウム３００ｇを水１１に溶解した
液を加え、４５分間沸騰水浴上で加熱還流した。冷却後
、水３βを加え、酢酸エチル５βで抽出し、これを希塩
酸で洗浄した。次いで洗液がほぼ中性となるまで水洗し
、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、４０℃で溶媒を留去し
、帯黄色油状物質的５７０ｇが得られた。これを約３ｋ
ｇのシリカゲルを用いてカラムクロマトクラフィー（ヘ
キサン：ベンゼン＝２　：　１）　ヲ行い精製すると、
標記化合物３１０ｇが無色油状物として得られた。

・’ｌ（−ＮＭＲ（９０Ｍ）Ｉｚ、　ＣＤＣ１３）　　
δ；１、３６（＋ｍ、　ＬＨ）　、　２．６〜２．９（
ｍ、　４）り、　５．８７（ｓ、　２８＞。

６、５０〜６．７４　（ｍ、　３Ｈ）サフロール５３．５　ｇに室温〜氷水冷却下撹拌しなが
らチオ酢酸２５ｇを少しずつ加え、３０分間反応した。

２０ｇの水酸化す）　ＩＪウムを１００ｍｊ！の水と２
００ｍｊ！のエタノールとの混液に溶解した液を反応液
に加え、２０分間加熱還流した。冷却後、反応液に希硫
酸を加え中和した後、ベンゼン１βを加え、抽出し、水
洗後ベンゼン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン）にて精製す
ると標記化合物４２．８ｇが無色油状物として得られた
。

・’Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ５）　　δ；
１、２０〜１．４６（＋ｎ、　ＩＨ）、　１．６８〜２
．　ＩＱ（ｍ、　２）１）、　２．３４〜２．７８（ｍ
、　４Ｈ）、　５．８４（ｓ、　２Ｈ）、　６．４４〜
６．７５（ｍ、　３Ｈ）製造例３ −１−メチルエタンチオールサフロール１００ｇに無水塩化すず５ｇを加え、水冷下
塩酸ガスを１時間３０分間通気した。反応液に酢酸エチ
ル２Ｉｌを加え溶解後、水洗２回し、無水硫酸す）　Ｉ
Ｊウムで乾燥後溶媒を留去した。

残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン
／ベンゼン＝１０：１）にて精製すると５−（２−クロ
ルプロピル）−１，３−ベンゾジオキソール４１．７ｇ
が無色油状物として得られた。これをエタノール１５０
ｒｄに溶解し、チオ尿素４８ｇを加え、７日間加熱還流
した。冷却後反応液を濾過し、ろ液に、１２．８ｇの水
酸化ナトリウムを１００ｄの水に溶解した液を加え２時
間加熱還流した。冷却後、反応液を希硫酸で酸性とし、
ベンゼン１βと水１ｆ！とを加え分液し、べンゼン層を
２回水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトクラフィー（ヘキ
サン／ベンゼン＝１０＋１）にて精製すると標記化合物
８．５ｇが無色油状物として得られた。

・’　Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ５）　　δ
：１、３２（ｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ、　３Ｈ）、　１．５４
（ｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ、　１１（）、　２．６１〜２．８
４（ｍ、　２）（）、　２．９０〜３．３５（ｍ、　Ｉ
Ｈ）、　５．８６（ｓ、　２Ｈ）。

６、４６〜６．７６　（ｍ、　３Ｈ）２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）エタン
チオール３５ｇと２−メルカプトエタノール７５ｇとを
１５０ｍｊ！のエタノールに溶解し、ヨウ素４３ｇを加
え室温で３０分間撹拌した。反応液に２１の酢酸エチル
と２１の水を加え、分液し、酢酸エチル層を２回水洗後
、１％−亜硫酸水素ナトリウム水溶液１βで２回洗浄し
、さらに水洗３回した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。

これを濾過し、溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（ベンゼン／酢酸エチル＝１０：１）
にて精製すると標記化合物１１．５ｇが無色油状物とし
て得られた。

・’Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ５）　　δ；
１、９８（ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ、　ＬＨ）、　２．８５（
ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ、　２Ｈ）、　２．９１（ｓ、　４８
）、　３．８９（ｑ、　Ｊ　＝７Ｈｚ、　２Ｈ）、　５
．９２（ｓ、　２Ｈ）、　６．５５〜６．８４　（ｍ、
　３Ｈ）・ＭＳ　ｍ／ｚ　；　２５８（Ｍ”）　、　１４９実施
例１と同様の方法により、２−（１，３−ベンゾジオキ
ソール−５−イル）エタンチオール３ｇより標記化合物
２ｇが無色結晶として得られた。

・融点（℃）；７６〜７８・’Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、　ＣＤＣ１３）　　δ；
２、８７（ｓ、　８Ｈ）、　５．９０（ｓ、　４Ｈ）、
６．５１〜６．８１（ｍ、　６Ｈ）・ＭＳ　ｍ／ｚ　；
　　３６２（Ｍ”）　、　１４９実施例１で得られた２
−Ｃ（２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）
エチル）ジチオ〕エタノール４ｇを、ピリジン２０ｒｎ
ｌとベンゼン５０−の混液に加え溶解し、これにニコチ
ン酸クロリド塩酸塩４ｇを加え、２時間加熱還流した。

反応液を氷水に注ぎ、炭酸水素ナトリウムを加えて弱ア
ルカリ性とした後、酢酸エチルを加え分液し、酢酸エチ
ル層を５回水洗した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶
媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（ヘキサン／酢酸エチル＝３　：　１）で精製すると
、標記化合物５．４ｇが無色油状物として得られた。

・’Ｈ−ＮＭＲ（９０１４Ｈｚ、　ＣＤＣｌ、）　　δ
；２、９２（ｓ、　４Ｈ）、　３．０６（ｔ、　Ｊ　＝
７Ｈｚ、　２Ｈ）、　４．６２（ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ、　
２１（）　、　５．９２　（ｓ、　２Ｈ）　、　６．４
０〜６．８６　（ｍ、　３Ｈ）　、　７．３０〜７．５
０（ｍ、　ＬＨ）、　８．２０〜８．４１（ｍ、　ＬＨ
）、　８．６８〜８．８５（ｍ、　ＩＨ）、　９．１４
〜９．３４（ｍ、　ＬＨ）・ＭＳ　ｍ／ｚ　；　３６３
（Ｍ”　）　、　１４９塩酸塩実施例３で得られたニコチン酸２−Ｃ（２−（１，３−
ベンゾジオキソール−５−イル）エチル）ジチオ〕エチ
ル２．５ｇを酢酸エチル２０ｍ１に溶解し、塩酸の酢酸
エチル溶液を加え、溶媒を留去した。メタノール−エタ
ノール混液に溶解後濾過し、溶液を濃縮し、さらにエタ
ノール／イソプロピルエーテル混液を加えて再結すると
、標記化合物２．５ｇが無色結晶として得られた。

・融点（ｔ）　　；１１３〜１２２・’　Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、　ＤＭＳＯｄｓ）δ；
２、６６〜３．００（ｍ、　４Ｈ）、　３．１１（ｔ、
　Ｊ　＝ＴＨｚ、　２Ｈ）、　４．５３（ｔ、　Ｊ＝７
ｆｌｚ、　２ｔｌ）、　５．９０（ｓ、　２Ｈ）、　６
．４８〜６．９２（ｍ、　３Ｈ）、７．６２〜７．９１
（ｍ、ＩＨ）、　８．３６〜８．６０（ｍ、ＬＨ）。

８、７８〜９．０２（ｍ、　ＩＨ）、　９．０２〜９．
２４（ｍ、　ＩＨ）・ＭＳ　ｍ／ｚ　；　３６３．１４
９・元素分析値：　Ｃ＋Ｊ＋ｔ０４ＮＳｚ・ＨＣＩ　とし
てＣＨＮ　　　　Ｃ１理論値（％）　　５１．０６　４．５４　３．５０　８
．８７実測値（％）　　５１．０５　４．５１　３．５
９　８．８４実施例１と同様の方法により、３−（１，
３−ベンゾジオキソール−５−イル）プロパンチオール
２７．８ｇ　と２−メルカプトエタノール５．５ｇより
標記化合物８．４ｇが無色油状物として得られた。

・’Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、　ＣＤＣ１３）　　δ；
１、７２〜２．１４（ｍ、　３Ｈ）、　２．４８〜２．
７２（ｍ、　４Ｈ）、　２．８０（ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ、
　２８）、　３．８４（ｑ、　Ｊ＝７Ｈｚ、　２Ｈ）、
　５．８５（ｓ、　２Ｈ）、　６．４４〜６．７４（ｍ
、　３Ｈ）・ＭＳ　ｍ／ｚ　；　２７２（１１”　）　
、　１３５実施例１と同様の方法により、３−　（１，
３−ベンゾジオキソール−５−イル）プロパンチオール
５ｇとフェネチルメルカプタン５ｇより、標記化合物１
．５ｇが無色油状物として得られた。

・’Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ、）　　δ；
１、７０〜２．２０　（ｍ、　２Ｈ）、　２．５０〜２
．８０　（ｍ、　４Ｈ）、　２．９２（ｓ、　４Ｈ）、
　５．８５　（ｓ、　２Ｈ）、　６．４４〜６．７８　
（ｍ、　３Ｈ）、　７．００〜７．５２　（ｍ、　５Ｈ
）・ＭＳ　ｍ／ｚ　；　　３３２（ＲＰ　）実施例３と同
様の方法により、実施例５で得られた２−（（３−（１
，３−ベンゾジオキソール−５−イル）プロピル）ジチ
オ〕エタノール５０ｇとニコチン酸クロリド塩酸塩５０
ｇから標記化合物５６．１ｇが無色油状物として得られ
た。

・’Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、　ＣＤＣ１３）　　δ；
１、７２〜２．１２（ｍ、　２Ｈ）、　２．６５（Ｑ、
　Ｊ＝７Ｈｚ、　４Ｈ）、　３．００（ｔ、　Ｊ＝７）
１ｚ、　２Ｈ）、　４．５６（ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ、　２
Ｈ）、　５．８５（ｓ、　２Ｈ）、　６．４２〜６．７
０（ｍ、　３Ｈ）、　７．２０〜？、　４０（ｍ、　Ｌ
Ｈ）。

８、１０〜８．３０（ｍ、　１）ｉ）、　８．５８〜８
．７８（ｍ、　ＬＨ）、　９．０６〜９．２２　（ｍ、
　ＬＨ） −ＭＳ　ｍ／ｚ　；　　３７７（Ｍ”）塩酸塩実施例４と同様の方法により、実施例７で得られたニコ
チン酸２−　（（３−（１，３−ベンゾジオキソール−
５−イル）プロピル）ジチオ〕エチル４６．１　ｇから
標記化合物４８．５　ｇが無色結晶として得られた。

・融点（ｔ）　　；１０５〜１１０・’ｔｌ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、　ＤＭＳＯ−ｄｓ）δ
；１、６８〜２．０８（ｍ、　２Ｈ）、　２．７１（Ｑ
、　Ｊ＝７Ｈｚ、　４Ｈ）、　３．１３（ｔ、　Ｊ＝７
Ｈｚ、　２Ｈ）、　４．．５８（ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ、　
２Ｈ）、　５．９６（ｓ、　２Ｈ）、　６．５４〜６．
８７（ｍ、３Ｈ）、　７．６９〜７．９０（ｍ、ＬＨ）
。

８、４４〜８．６４（ｍ、　ＬＨ）、　８．８７〜９．
０２（ｍ、　ＬＨ）、　９．１２〜９．２４　（ｍ、　
ＬＨ） −ＭＳ　ｍ／ｚ　；　　３７７・元素分析値：Ｃ３８）１１９０４〜Ｓ２・ＨＣＩ　と
してＣＨＮ　　　　　Ｃ１理論値（％）　　５２．２３　４．８７　３．３８　８
．５６実測値（％）　　５２．３２　４．８０’　　３
．４７　８．５８実施例１と同様の方法により、３−　
（１，３−ペンツジオキソ−ルー５−イル）プロパンチ
オール１０ｇとノニルメルカプタン５ｇより標記化合物
６，２ｇが無色油状物として得られた。

・’ＨＮＭＲ（９０ＭＨ２，ＣＯＣｌ３）　　δ；０、
７４〜１．０２　（ｍ、　３Ｈ）　、　１．０８〜１．
４８　（ｂｓ、　１４Ｈ）、　１．８０〜２．１２　（
ｍ、　２Ｈ）、　２．５０〜２．７６　（ｍ、　６Ｈ）
、　５．８６　（ｓ、　２Ｈ）。

６、４６〜６．７５　（ｍ、　３Ｈ）・ＭＳ　ｍ／ｚ　；　　３５４（！Ｐ　）実施例３と同
様の方法により、２−〔（（１゜３−ベンゾジオキソー
ル−５−イル）メチル）ジチオ〕エタノール２ｇとニコ
チン酸クロリド塩酸塩２．２ｇより、標記化合物２．８
ｇが無色油状物として得られた。

・’Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、　ＣＤＣ１３）　　δ；
２．７６（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、　３．８２（ｓ、
２）１）、　４．４５（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、　５
．８９（ｓ、２Ｈ）、６．５２〜６．９１　（Ｌ３）１
）。

７．１２〜７．４２（ｍ、ＬＨ＞、　８．１０〜８．３
４（ｍ、ＬＨ）、　８．６４〜８．８７（ｍ、１）ｌ）
、　　　９．０Ｔ　〜９．２８（ｍ、１）１）−ＭＳ　
ｍ／ｚ　；　３４９（Ｍ”　）イル）−１−メチルエチ
ル）ジスルフィド実施例１と同様の方法により、２−（
１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−メチル
エタンチオール４ｇより標記化合物３．５ｇが無色油状
物として得られた。

・’Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、　ＣＤＣｌり　　δ；１
、２４（ｄ、　Ｊ　＝７Ｈｚ、　６Ｈ）、　２．３２〜
２．７Ｈｍ、　２Ｈ）、　２．７２〜３．１６（ｍ、４
Ｈ）、　５．９１（ｓ、４Ｈ）、　６．４８〜６．８２
（＋ｍ、６Ｈ）・ＭＳ　ｍ／ｚ　；　３９０（Ｍ”）実施例１と同様の方法により、２−（１，３−ベンゾジ
オキソール−５−イル）−１−メチルエタンチオール８
，４ｇと２−メルカプトエタノール２．２４ｇより標記
化合物５．０ｇが無色油状物として得られた。

Claims

【特許請求の範囲】１　一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘは、式−ＣＨ＿２−で示される基、式−ＣＨ＿２−Ｃ
Ｈ＿２−で示される基、式−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−ＣＨ
＿２−で示される基、又は式▲数式、化学式、表等があ
ります▼で示される基を意味する。Ｒ＾１は、水素原子又は低級アルキル基を意味し、Ｙは
水素原子、アルキル基、水酸基、カルボキシル基、アリ
ール基、ヘテロアリールカルボニルオキシ基を意味する
。）で表されるベンゾジオキソール誘導体及びその薬理学的
に許容できる塩。２　一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘは、式−ＣＨ＿２−で示される基、式−ＣＨ＿２−Ｃ
Ｈ＿２−で示される基、式−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−ＣＨ
＿２−で示される基、又は式▲数式、化学式、表等があ
ります▼で示される基を意味する。Ｒ＾１は、水素原子又は低級アルキル基を意味し、Ｙは
水素原子、アルキル基、水酸基、カルボキシル基、アリ
ール基、ヘテロアリールカルボニルオキシ基を意味する
。）で表されるベンゾジオキソール誘導体又はその薬理学的
に許容できる塩を有効成分とする肝疾患治療・予防剤。