JPS6321670B2 - - Google Patents

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JPS6321670B2
JPS6321670B2 JP54501779A JP50177979A JPS6321670B2 JP S6321670 B2 JPS6321670 B2 JP S6321670B2 JP 54501779 A JP54501779 A JP 54501779A JP 50177979 A JP50177979 A JP 50177979A JP S6321670 B2 JPS6321670 B2 JP S6321670B2
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JP
Japan
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methyl
carbon atoms
perhydro
group
methoxyphenyl
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JP54501779A
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JPS55500865A (ja
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Hansu Ieruku Toraibaa
Deiitaa Renke
Uorufugangu Uorusutoman
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BASF SE
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Publication date
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Publication of JPS6321670B2 publication Critical patent/JPS6321670B2/ja
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D267/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D267/02—Seven-membered rings
    • C07D267/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D267/12—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D267/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D267/02—Seven-membered rings
    • C07D267/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D267/12—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D267/14—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring

Description

技術分野 本発明は、新規な１，４―シクロアルカノオキ
サアゼピン、その製法及び疼痛状態の抑制におけ
るその使用に関する。 技術水準 西ドイツ特許第1620198号明細書によれば、特
定のベンゾオキサゾシンが鎮痛作用を有すること
が知られている。これら公知の化合物はネフオパ
ム（５―メチル―１―フエニル―３，４，５，６
―テトラヒドロ―1H―ベンゾ〔ｆ〕―２，５―
オキサゾシン）である。 発明の開示 本発明者らは、活性がネフオパムよりも著しく
優れている化合物を見出した。 本発明は、一般式 （式中R1は水酸基又は１〜４個の炭素原子を
有するアルコキシ基もしくはアシルオキシ基、
R2は１〜３個の炭素原子を有する炭化水素残基、
ｎは１又は２の数を意味する）で表わされる１，
４―シクロアルカノオキサアゼピン、ならびにそ
の生理的に容認しうる酸付加塩である。 本発明はさらに、一般式 （式中ｎは前記の意味を有し、R3は１〜４個
の炭素原子を有するアルコキシ基、R4は１〜３
個の炭素原子を有する炭化水素残基又はベンジル
基を意味する）で表わされる化合物を還元し、続
いて所望によりアルコキシ基を水酸基もしくはア
シルオキシ基と、そして／又はベンジル基を炭化
水素残基と交換し、そして得られた化合物を所望
により生理的に容認しうる酸付加塩に変えること
による、一般式の１，４―シクロアルカノオキ
サアゼピン又はその塩の製法である。 さらに本発明は、一般式の１，４―シクロア
ルカノオキサアゼピンを含有する鎮痛剤に関す
る。 式の化合物は２個の不斉炭素原子を有するの
で、基本的に２種のジアステレオマー系を形成す
ることができる。本発明は２個の環が互いにシス
結合している化合物のみに関する。新規化合物
は、そのラセミ体の形でならびにその対掌体の形
で製造することができる。 化合物を還元するためには強い還元剤、例え
ばジボラン又は好ましくは水素化リチウムアルミ
ニウムが必要である。溶剤としては、特にテトラ
ヒドロフラン、ならびにジメトキシエタン、ジオ
キサン及びエーテルが適している。 還元は高められた温度、好ましくは溶剤の沸騰
温度において行われる。 ４位のベンジル基は接触水素化により容易に除
去することができる。水素化は、溶剤としてのア
ルコール例えばメタノールもしくはエタノール又
は酢酸中で好ましくは室温において、周期律表第
主族の貴金属好ましくはpd／炭素を用いて行
われる。 こうして得られる二級アミンは、酸結合剤例え
ば炭酸アルカリ、水酸化アルカリ又は三級アミン
の存在下に、溶剤例えばメチルイソブチルケトン
中で、０〜150℃好ましくは約80℃の温度におい
て、ハロゲン化アルキルを用いてアルキル化する
ことができる。アルキル化は、カルボン酸との反
応に続いて基Ｃ＝Ｏを水素化リチウムアルミニウ
ムで還元することによつても行うことができる。 メトキシ基を水酸基と交換するには、例えばナ
トリウムメチルメルカプチドを用いて、双極性の
中性溶剤例えばヘキサメチル燐酸トリアミド、ジ
メチルスルホキシド又はジメチルホルムアミド中
で、50〜200℃好ましくは80〜150℃において行う
ことができる。 遊離水酸基をアシル化するには、実際上すべて
の公知の方法を利用することができる。最も簡単
には高められた温度で酸無水物又は酸ハロゲニド
と反応させる。 新規化合物の製造に必要な一般式の出発物質
は文献未載の化合物である。これらの化合物は下
記のようにして製造することができる。 シクロアルカノン、ホルムアルデヒド及び二級
ベンジルアミン誘導体から、式のいわゆるマン
ニツヒ化合物を製造する（オーガニツク・リアク
シヨンズ、1942年、英国特許第615136号明細
書、ジヤーナル・オブ、ケミカル・ソサエテイ
1950年1512頁、ジヤーナル・オブ・オーガニツ
ク・ケミストリイ24巻1069頁1959年参照）。 化合物を相当するグリニヤール化合物と反応
させることにより、化合物が得られる（ジヤー
ナル・オブ・ザ・アメリカン・ケミカル・ソサエ
テイ71巻2050頁1949年、英国特許第997399号明細
書、西ドイツ特許第1199764号明細書、アルツナ
イミツテル・フオルシユング28巻107頁1978年参
照）。 この化合物からベンジル基を水素化により除去
する。こうして得られる化合物から、希苛性ソー
ダ溶液又はトリメチルアミンの存在下にクロルア
セチルクロリドと反応させることにより、化合物
が得られる。 化合物から、塩基例えばカリウム―三級ブタ
ノラートと共にジメチルスルホキシド中で加熱す
ることにより、化合物を製造することができ
る。 化合物を前記の手段で製造する場合には、化
合物における遊離の基OH及び基CH2―NR4―
CO―CH2Clは互いにシスの位置に存在する。 化合物をその光学的対掌体の形で製造する場
合には、ラセミ分割をすでに化合物において行
うことが好ましい。 本発明の物質は著しい鎮痛作用により優れてい
る。 鎮痛作用の試験のためのモデルとしては、ダモ
ール及びスミスによるいわゆる灼熱照射試験（ジ
ヤーナル・オブ・フアーマコロジイ72巻74〜79頁
1941年）が用いられる。この実験において供試物
質（水溶液：注射量10ml／Kg）を、体量20〜22ｇ
の雌マウス（種族：NMRI）10匹の群に腹腔内
又は経口的に投与する。 疼痛反応は、物質投与の前及びその30分後に熱
で刺激する（ハロゲンランプを用いて焦点を合わ
せた熱線を尾に最高30秒間照射する）ことにより
誘発させる。照射帯域から反射的に尾を引き移す
までの時間を反応時間として測定する。これは
670匹の未処理の動物において6.5±0.29秒であ
る。 鎮痛作用を有する物質は、投与量に応じて反応
時間を延長する。投与量（mg／Kg）の対数と反応
時間の相対的延長（△％）との間には直線関係が
成立し、これから回帰分析により、反応時間を２
倍にする投与量をED100％として算出する。最高
30秒の照射時間において、反応時間の最大延長は
約360％である。 腹腔内投与ならびに経口投与ののち、投与量に
応じた鎮痛作用を確認することができる（第１
表）。新規物質は、公知の鎮痛剤であるネフオパ
ム（５―メチル―１―フエニル―３，４，５，６
―テトラヒドロ―1H―２，５―ベンゾオキサゾ
シン）よりも、特に薬物療法上重要な経口投与に
おいて明らかに優れている。この場合本発明の物
質は、約２〜５倍強い効力により優れている。こ
の高い経口的効力は、使用の安全性にとつて特に
重要な相対的な腸内効力の増大をもたらす。腸内
効力は、腹腔内投与及び経口投与における有効量
（ED100％）からの商で表わされる。これは新規
物質において0.35〜0.96であり、従つてネフオパ
ムより2.1〜5.6倍大きい。 照射試験の条件において反応時間は、本発明の
化合物によつて２種の投与法において最高で275
〜416％（腹腔内）もしくは280〜297％（経口）
延長され、物質の毒性作用による死亡例は生じな
い。これに対しネフオパムにおいては、最高で
192％（21.5mg／Kg、腹腔内）もしくは93％
（46.4mg／Kg、経口）の延長が可能であるにすぎ
ない。より高い投与量（46.4mg／Kg、腹腔内もし
くは100mg／Kg、経口）は致命的であり、処理し
た動物の60％が死亡する（第１表）。 新規化合物の著しく小さい毒性は、腹腔内投与
における急性致死量（LD50）から導き出すこと
ができる（第２表）。LD50値はネフオパムのそれ
よりも約90〜240％だけ高い。
【表】
【表】
【表】 産業上の利用可能性 新規化合物は種々の原因の疼痛状態の薬物療法
に好適である。本化合物は常法により経口的又は
非経口的（静脈内、筋肉内）に適用することがで
きる。 投与量は患者の年令、状態及び体重ならびに投
与法に依存する。通常は１日当たりの有効物質の
投与は、経口投与の場合は約0.1〜2.0mg／Kg体重
及び非経口投与の場合は約0.05〜1.0mg／Kg体重
である。普通の場合は１日当たり0.3〜1.5mg／Kg
の経口投与量及び0.1〜0.5mg／Kgの非経口投与量
で好ましい結果が得られる。 新規化合物は、普通のガレヌス製剤として固形
又は液状で、例えば錠剤、カプセル剤、散剤、顆
粒剤、糖衣錠、溶液剤又は懸濁剤として使用でき
る。これらの製剤は常法により製造される。その
際有効物質を、普通のガレヌス補助剤例えば錠剤
用結合剤、賦形剤、保存剤、錠剤用崩壊剤、流動
調節剤、軟化剤、湿潤剤、分散剤、乳化剤、溶
剤、遅延剤及び／又は抗酸化剤を用いて加工する
ことができる（エル・ジー・グツドマン・エー・
ギルマン著ザ・フアーマコロジカル・ベイシス・
オブ・セラピユーテイクス参照）。 新規物質は、生理的に容認しうる酸との塩の形
でも適用できる。この種の酸は、例えば塩酸、硫
酸、燐酸、酒石酸、くえん酸、フマル酸、酢酸、
義酸、こはく酸、マレイン酸、乳酸及びアミドス
ルホン酸である。 出発物質の製造 ａ ２―Ｎ―ベンジルメチルアミノ）―メチル―
シクロペンタノン塩酸塩 Ｎ―ベンジルメチルアミン塩酸塩87.5ｇ（0.55
モル）をシクロペンタノン84ｇ（1.0モル）、パラ
ホルムアルデヒド45ｇ（ホルムアルデヒド1.5モ
ルに相当）及びエタノール500mlと共に、撹拌及
び還流下に１時間沸騰加熱すると、溶液になる。
冷却したのち溶剤を真空中で留去し、油状残査を
イソプロパノール100mlに溶解し、次いで酢酸エ
チルエステル500mlを添加すると、しばらくのの
ち生成物は結晶析出する。収量75ｇ（理論値の54
％）、融点129〜130℃。 同様にして、下記の化合物が得られる。
【表】 ｂ ２―（Ｎ―ベンジルメチルアミノ）―メチル
―１―（３―メトキシベンジル）―シクロヘキ
サノール ３―メトキシベンジルクロリド110ｇ（0.7モ
ル）、マグネシウム16.8ｇ及び乾燥エーテル700ml
から調製されたグリニヤール溶液中に、撹拌及び
冷却下に30分以内に、２―（Ｎ―ベンジルメチル
アミノ）―メチルシクロヘキサノン塩酸塩（ａに
より得られたもの）67ｇ（0.2モル）を加え、室
温で16時間撹拌し、過剰の濃塩化アンモニウム溶
液で反応混合物を分解し、エーテルを除去し、残
査を真空蒸留する。収量60ｇ（理論値の68％）、
沸点200〜205℃／0.007ミリバール。 同様にして、下記の化合物が得られる。
【表】 ２―（Ｎ―ベンジルメチルアミノ）―メチル―
１―（３―メトキシフエニル）―シクロヘキサノ
ールのラセミ分割 ２―（Ｎ―ベンジルメチルアミノ）―メチル―
１―（３―メトキシフエニル）―シクロヘキサノ
ール150ｇ（0.44モル）及びＬ（−）−Ｏ，Ｏ―ジ
ベンゾイル酒石酸１水和物168ｇ（0.44モル）の
イソプロパノール1000ml中の溶液から、左旋性塩
基のジベンゾイル酒石酸塩を結晶析出させる。各
３倍量のイソプロパノールからさらに２回再結晶
したのち、一定の旋光度を有する生成物130ｇ
（理論値の86％）が得られる。比旋光度：〔α〕20 D
＝−77゜（メタノール、Ｃ＝27mg／ml） この塩から常法により下記の比旋光度を有する
塩基が得られる。 〔α〕20 D＝−89゜（メタノール、Ｃ＝22mg／ml） 分割のためにＤ（＋）−Ｏ，Ｏ―ジベンゾイル酒
石酸を用いると、同様にして〔α〕20 D＝＋77゜の比
旋光度を有する右旋性塩基のジベンゾイル酒石酸
塩、ならびに〔α〕20 D＝＋89゜の比旋光度を有する
塩基が得られる。 ｃ ２―（ベンジルアミノ）―メチル―１―（３
―メトキシフエニル）―シクロヘキサノール ２―ジベンジルアミノメチル―１―（３―メト
キシフエニル）―シクロヘキサノール（ｂにより
製造されたもの）43.0ｇ（0.103モル）をメタノ
ール300mlに溶解し、５％パラジウム炭素触媒10
ｇを用いて常圧及び室温において水素化する。当
量の水素が吸収されたのち、水素化を停止する。
触媒を吸引過し、溶液を蒸発濃縮し、生成物を
真空蒸留する。収量25ｇ（理論値の73％）、沸点
180〜190℃／0.07ミリバール。 同様にして、下記の化合物が得られる。
【表】 ｄ ２―（Ｎ―クロルアセチル）―メチルアミノ
メチル―１―（３―メトキシフエニル）―シク
ロヘキサノール ２―メチルアミノメチル―１―（３―メトキシ
フエニル）―シクロヘキサノール（ｃ参照）30ｇ
（0.12モル）のエーテル300ml中の溶液に、2N―
苛性ソーダ溶液100mlを加え、次いで撹拌下に15
分以内にクロルアセチルクロリド17ｇ（0.15モ
ル）を滴加する。続いて30分間加熱し、冷却し、
エーテル層を分離し、硫酸ソーダで乾燥し、溶剤
を留去する。残査を粗製のままでさらに加工でき
る。収率は理論値の約100％である。 同様にして、下記の化合物が得られる。
【表】 ｅ ４―メチル―9a―（３―メトキシフエニル）
―パーヒドロ―1.4―ベンゾオキサアゼピン―
３―オン ｄ）に記載の２―（Ｎ―クロルアセチル）―メ
チルアミノメチル―１―（３―メトキシフエニ
ル）―シクロヘキサノール16ｇ（0.05モル）を、
ジメチルスルホキシド200mlに撹拌下に溶解し、
軽微な冷却下に20℃でカリウム―三級ブタノラー
ト10ｇを少量ずつ30分かけて添加する。続いて50
℃に30分間加温し、室温で１夜撹拌する。仕上げ
処理のためジメチルスルホキシドを真空中で留去
し、残査を水に溶解し、塩化メチレンで抽出し、
有機相を分離し、乾燥し、この溶液を蒸発濃縮す
る。残査をイソプロパノール２部から再結晶す
る。収量8.5ｇ（理論値の65％）、融点120〜121
℃、沸点195〜200℃／0.07ミリバール。 同様にして、下記の化合物が得られる。しかし
これらすべてのものは結晶としては得られない。
【表】 目的物質の製造 実施例 １ ４―メチル―9a―（３―メトキシベンジル）
―パーヒドロ―１，４―ベンゾオキサアゼピン 粗製の４―メチル―9a―（３―メトキシベン
ジル）―パーヒドロ―１，４―ベンゾオキサアゼ
ピン―３―オン（ｅ参照）40.8ｇ（0.14モル）
を、無水テトラヒドロフラン100mlに溶解し、そ
してテトラヒドロフラン250ml中の水素化リチウ
ムアルミニウム9.5ｇ（0.25モル）の沸騰懸濁液
に、還流温度で徐々に滴加する。続いてこの溶液
を窒素下に16時間沸騰状態に保持し、冷却し、少
量の水を添加し、溶剤を留去したのち、粗製の塩
基が得られ、これを蒸留する。 この純粋な塩基を、イソプロパノール性塩酸を
用いてその塩酸塩に変える。収量（塩基）24.5ｇ
（理論値の60％）、沸点190〜210℃／0.27ミリバー
ル、塩酸塩の融点220〜221℃。 同様にして、次表に示す化合物が得られる。
【表】 実施例 ４ α ４―メチル―9a―（３―ヒドロキシフエニ
ル）―パーヒドロ―１，４―ベンゾオキサアゼ
ピン ナトリウム2.3ｇ（0.1モル）、無水エタノール
100ml及びエチルメルカプタン6.2ｇ（0.1モル）
から、ナトリウムメチルメルカプタイドのエタノ
ール溶液を調製し、次いでアルコールを真空中で
留去し、無水ジメチルホルムアミド50ml及び４―
メチル―9a―（３―メトキシフエニル）―パー
ヒドロ―１，４―ベンゾオキサアゼピン（実施例
１により得られたもの）5.5ｇ（0.02モル）を添
加し、140℃に３時間加熱する。続いて水500mlで
希釈し、酢酸で中和し、溶液を塩化メチレンで数
回抽出する。溶剤を除去したのち、エーテル100
mlに溶解し、塩化水素ガスの導入により生成物を
塩酸塩として沈殿させ、イソプロパノールから再
結晶する。収量4.6ｇ（理論値の77％）、融点230
℃。 β ４―メチル―9a―（３―アセトキシフエニ
ル）―パーヒドロ―１，４―ベンゾオキサアゼ
ピン こうして得られた化合物3.0ｇ（0.1モル）を、
無水酢酸50mlと共に還流下に３時間沸騰加熱す
る。続いて過剰の無水酢酸を減圧下に留去し、残
査を少量のイソプロパノールから再結晶すると、
化合物は塩酸塩として得られる。収量2.8ｇ（理
論値の82％）、融点210℃。 実施例 ５ α 9a―（３―メトキシフエニル）―パーヒド
ロ―１，４―ベンゾオキサアゼピン 実施例１と同様にして得られる４―ベンジル―
9a―（３―メトキシフエニル）―パーヒドロ―
１，４―ベンゾオキサアゼピン（沸点240〜260
℃／0.07ミリバール）16ｇ（0.045モル）を、常
法によりパラジウム―炭素触媒（５ｇ、炭素上の
パラジウム５％）を用いて氷酢酸中で水素化する
と、過及び蒸留ののち、沸点180〜185℃／0.07
ミリバールの9a―（３―メトキシフエニル）―
パーヒドロ―１，４―ベンゾオキサアゼピン8.8
ｇ（理論値の75％）が得られる。 β ４―アリル―9a―（３―メトキシフエニル）
―パーヒドロ―１，４―ベンゾオキサアゼピン こうして得られた化合物を、メチルイソブチル
ケトン80ml、臭化アリル3.2ｇ及び粉末状炭酸カ
リウム3.6ｇと共に撹拌下に還流加熱する。水100
mlを添加し、有機相を分離し、溶剤を除去し、エ
ーテルに溶解し、ガス状塩化水素の導入により生
成物を塩酸塩として沈殿させる。イソプロパノー
ルから再結晶したのち、融点225℃の塩酸塩6.4ｇ
（理論値の57％）が得られる。 同様にして臭化エチルを用いると、４―エチル
―9a―（３―メトキシフエニル）―パーヒドロ
―１，４―ベンゾオキサアゼピンが得られる。収
率は理論値の52％、融点195〜196℃。 実施例 ６ （＋）―及び（−）―４―メチル―9a―（３
―メトキシフエニル）―パーヒドロ―１，４―
ベンゾオキサアゼピン ｂ）により製造された（＋）―及び（−）―２
―（Ｎ―ベンジル―メチルアミノ）―メチル―１
―（３―メトキシフエニル）―シクロヘキサノー
ルから、ｃ，ｄ及びｅの方法を用いて、実施例１
と同様にして、４―メチル―9a―（３―メトキ
シフエニル）―パーヒドロ―１，４―ベンゾオキ
サアゼピンの両方の光学的対掌体を製造する。 比旋光度（メタノール中で測定、Ｃ＝20mg／
ml）： 塩 基：〔α〕20 D＝±15゜ 塩酸塩：〔α〕20 D＝±35゜ 融点：190〜191℃ 実施例 ７ 打錠機を用いて常法により下記の組成を有する
錠剤を打錠する。 ４―メチル―9a―（３―メトキシフエニル）
―パーヒドロ―１，４―ベンゾオキサアゼピン
20.00mg とうもろこし殿粉 50.00mg ゼラチン 4.50mg 乳 糖 15.00mg タルク 7.50mg エーロシル（超顕微鏡的粒度分布の化学的に純
粋な珪酸） 0.75mg ばれいしよ殿粉（６％の糊状物として） 2.25mg 実施例 ８ 常法により下記の組成を有する糖衣錠を製造す
る。 ４―メチル―9a―（３―アセトキシフエニル）
―パーヒドロ―１，４―ベンゾオキサアゼピン
20.00mg 心材料 50.00mg 糖衣材料 40.00mg 心材料は、とうもろこし殿粉９部、乳糖３部及
びルビスコールVA64（ビニルピロリドン―酢酸
ビニルの60：40の共重合物、Pharm.Ind.1962年
586頁参照）１部から成る。糖衣材料は、粗糖５
部、とうもろこし殿粉２部、炭酸カルシウム２部
及びタルク１部から成る。こうして製造された糖
衣錠に、続いて耐胃液性の被覆を施す。 実施例 ９ ４―メチル―9a―（３―メトキシベンジル）
―パーヒドロ―１，４―ベンゾオキサアゼピン塩
酸塩10ｇを水2.0に溶解し、食塩で等張液とな
し、内容２mlのアンプルに無菌的に充填する。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中R1は水酸基又は１〜４個の炭素原子を
    有するアルコキシ基もしくはアシルオキシ基、
    R2は１〜３個の炭素原子を有する炭化水素残基、
    ｎは１又は２の数を意味する）で表わされる１，
    ４―シクロアルカノオキサアゼピンならびに生理
    的に容認しうる酸とのその塩。 ２ ４―メチル―9a―（３―メトキシフエニル）
    ―パーヒドロ―１，４―ベンゾオキサアゼピン、
    （＋）―４―メチル―9a―（３―メトキシフエニ
    ル）―パーヒドロ―１，４―ベンゾオキサアゼピ
    ン、（−）―４―メチル―9a―（３―メトキシフ
    エニル）―パーヒドロ―１，４―ベンゾオキサア
    ゼピン、４―メチル―8a―（３―メトキシフエ
    ニル）―パーヒドロ―１，４―シクロペントオキ
    サアゼピン、４―メチル―9a―（３―ヒドロキ
    シフエニル）―パーヒドロ―１，４―ベンゾオキ
    サアゼピン及び４―メチル―9a―（３―アセト
    キシフエニル）―パーヒドロ―１，４―ベンゾオ
    キサアゼピンから成る群から選ばれた、特許請求
    の範囲第１項に記載の化合物。 ３ 一般式 （式中R3は１〜４個の炭素原子を有するアル
    コキシ基、R4は１〜３個の炭素原子を有する炭
    化水素残基又はベンジル基を意味し、ｎは後記の
    意味を有する）で表わされる化合物を還元し、続
    いて所望によりアルコキシ基を水酸基もしくはア
    シルオキシ基と交換し、そして／又はベンジル基
    を炭化水素残基と交換し、こうして得られる化合
    物を所望により生理的に容認しうる酸との塩に変
    えることを特徴とする、一般式 （式中R1は水酸基又は１〜４個の炭素原子を
    有するアルコキシ基もしくはアシルオキシ基、
    R2は１〜３個の炭素原子を有する炭化水素残基、
    ｎは１又は２の数を意味する）で表わされる１，
    ４―シクロアルカノオキサアゼピンならびにその
    生理的に容認しうる酸との塩の製法。 ４ 一般式 （式中R1は水酸基又は１〜４個の炭素原子を
    有するアルコキシ基もしくはアシルオキシ基、
    R2は１〜３個の炭素原子を有する炭化水素残基、
    ｎは１又は２の数を意味する）で表わされる１，
    ４―シクロアルカノオキサアゼピンならびに生理
    的に容認しうる酸とのその塩を含有する鎮痛剤。
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