Opis patentowy opublikowano: 30.06.1982115744 Tak otrzymane drugorzedowe aminy alkiluje sie halogenkiem alkilowym w obecnosci srodka wiazacego kwas takiego, jak weglan metalu alkalicznego, wodorotlenek metalu alkalicznego albo trzeciorzedowa amina w rozpuszczalniku takim, jak metyloizobutyloketon w temperaturze 0—150°C korzystnie okolo 80°C. Alkilowa¬ nie mozna takze prowadzic w reakcji z kwasem karboksylowym i nastepnie redukcji grupy C=0 wodorkiem UtówpgUnowyiiL Wymiane grupy metoksylowej na hydroksylowa prowadzi sie np. metylosiarczkiem sodowym w dwupolar- nym aprotycznym rozpuszczalniku takim jak szesciometylotrójamid kwasu fosforowego, dwumetylosulfotlenek albo dwumetyloformamid w temperaturze 50—200°C zwlaszcza 80—150°C.Acylowanie^wokiej grupy hydroksylowej praktycznie mozna prowadzic wszystkimi znanymi metodami, najprosciej w reakcji z bezwodnikami albo halogenkami kwasowymi w podwyzszonej temperaturze.Najpotrzebniejsze do wytwarzania nowych zwiazków, zwiazki wyjsciowe o wzorze ogólnym 2 nie zostaly jeszcze opisane. Wytwarza sie je nastepujaco: z cykloalkanonów, formaldehydu i pochodnych drugorzedowych benzyloamin wytwarza sie tak zwane zwiazki—Mannicha o wzorze ogólnym 3 opisane w Org. Reactions I (1942); brytyjski opis patentowy nr 615 136; J.Chem.Soc. 1950, 1512; J.Org.Chem. 24, 1069 (1959). Na drodze reakcji zwiazków o wzorze 3 z odpowiednimi zwiazkami Grignard'a otrzymuje sie zwiazki o wzorze 4 (J.Am.Chem. Soc: 71, 2050 (1949); brytyjski opis patentowy nr 997 399; opis patentowy RFN nr 1 199 764; Arzneim. Forsch. 28, 107 (1978): z których odrywa sie grupe benzylowa za pomoca wodorowania.Tak otrzymany zwiazek poddaje sie reakcji z chlorkiem chloroacetylu w obecnosci rozcienczonego lugu sodowego albo trójetyloaminy otrzymujac zwiazek o wzorze 5, z którego przez ogrzewanie z zasada taka, jak Ill-rzed. butanolan potasowy w dwumetylosulfotlenku wytwarza sie zwiazek o wzorze 2.Jesli zwiazek o wzorze 5 wytwarza sie w podany sposób, wówczas wolne grupy OH i grupy CH2-NR4—CO- CH2 Cl znajduja sie w stosunku do siebie w polozeniu cis.W przypadku wytwarzania zwiazku o wzorze 5 w formie jego optycznej antypody, celowymjest rozdziele¬ nie juz racpmicznego zwiazku 4.Substancje wytwarzane sposobem wedlug wynalazku wykazuja silne dzialanie przeciwbólowe i nadaja sie dlatego do farmakoterapii stanów bólowych róznego pochodzenia.Jako wzór do badania przeciwbólowego dzialania sluzyl tzw. test—BrennstrahTa wedlug D'AMOUR i SMITH (J.Pharmacol 72 74—79, 1941). W próbie tej podaje sie grupom po 10 myszek rodzaju zenskiego (szczep: NMRJ) o ciezarze 20—22 g, srodotrzewnowo albo doustnie badane substancje w wodnych roztworach w objetosci injekcyjnej 10 ml/kg. Reakcje bólu wywoluje sie za pomoca termicznego draznienia (zogniskowane naswietlanie cieplne ogona zwierzecia lampa halogenowa maksymalnie 30 sek) przed i 30 min. po podaniu substancji.Gzas az do odruchowego usuniecia ogona z przestrzeni naswietlanej mierzy sie jako czas reakcji. Wynosi on dla 670 nietraktowanych zwierzat 6,5 ± 0,29 sek.Substancje dzialajace przeciwbólowo przedluzaja czas reakcji w zaleznosci od dawki. Istnieje liniowa zalez¬ nosc miedzy logarytmami dawek (mg/kg) i wzglednym przedluzeniem czasu reakcji ( wylicza sie za pomoca analizy regresji jako ED 100% dawke, która podwaja czas reakcji. Przy maksymalnym czasie naswietlania trwajacym 30 s mozliwie najwieksze przedluzenie czasu reakcji wynosi okolo 360%.Udowodniono zaleznosc dzialania przeciwbólowego od dawki, zarówno przy podaniu sródotrzewnowym jak i doustnym. Dane przedstawiono w tablicy 1. Nowe substancje przewyzszaja tu wyraznie dzialanie przeciw¬ bólowe substancji znanych jak Nefopam /5-metylo-l-fenylo- 3,4,5,6-czterowodoro-lH-2v3-benzoksazocyna/, zwlaszcza przy waznym farmakoterapeutycznie, podaniu doustnym. Substancje wytwarzane sposobem wedlug wynalazku wykazuja tu 2—5 krotnie silniejsze dzialanie. Wyzsza skutecznosc przy podaniu doustnym idzie w parze ze wzrostem, nadzwyczaj waznej ze wzgledu na bezpieczenstwo stosowania, wzglednej jelitowej skutecz¬ nosci. Jelitowa skutecznosc wyraza iloraz z dawek skutecznych (ED 100%) przy podaniu sródotrzewnowym i podaniu doustnym. Wynosi ona dla nowych substancji 0,35-0,96 i jest pizy tym wyzsza 2,1—5,6 krotnie, niz dla Nefopamu.W warunkach testu BrennstrahFa mozna przedluzyc czas reakcji za pomoca substancji wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku maksymalnie przy podaniu sródotrzewnowym o 275^416% wzglednie przy poda¬ niu doustnym o 280—297% bez przypadków smiertelnych z powodu toksycznego dzialania substancji.Natomiast przedluzenie czasu reakcji za pomoca Nefopamu mozliwe jest tylko maksymalnie o 192% przy podaniu 21,5 mg/kg sródotrzewnowo, wzglednie o 93% pizy podaniu 46,4 mg/kg doustnie. Wyzsze dawki (46,4 mg/kg sródotrzewnowo wzglednie 100 mg/kg doustnie) sa juz smiertelne i zabijaja 60% traktowanych zwierzat (tablica 1).115744 3 Porównawczo niska toksycznosc nowych substancji mozna takze wyprowadzic z ostrych dawek smiertelnych (LD50) przy podaniu sródotrzewnowym (tablica 2). Wartosci —LD 50 sa dla nich okolo 90%—240% wyzsze niz dla Nefopamu.Tablica 1 Substanga z przykladu vn XI XIIa XIV(-) XIV(+) XIIb Nefopam Podanie sródotrzewnowo EDIOOCL1 11,4 4,66 6,55 11,0 16,7 12,6 8,08 wzgledna skutecz¬ nosc 0,71 1,73 1,23 0,74 0,48 0,64 1,00 max. skutecz¬ nosc2 mg/kg % 46,4 416 46,4 380 46,4 364 46,4 348 46,4 249 46,4 275 21,54 192 Podanie doustne ED100% 17,0 9,49 18,6 17,6 23,5 13,1 46,4 wzgledna skutecz¬ nosc 2,73 4,89 2,50 2,64 1,97 3,54 1,00 max. skutecz¬ nosc3 mg/kg A% 100 397 46,4 364 46,4 332 100 397 100 370 100 280 46,4S 93 Q3 0,67 0,49 0^5 0,63 0,71 0,96 0,17 1 Dawka (mg/kg), która przedluza czas reakcji o 100% 2 Najwieksza mozliwosc przedluzenia czasu reakcji przy odstepach dawkowania ^/I(F 3 Q = jelitowa skutecznosc = ED 100% sródotrzewnowo ED 100% doustnie 4 Przy 46,4 mg/kg 6 z 10 zwierzat padlo 5 Przy 100 mg/kg 6 z 10 zwierzat padlo Tablica 2 Substancja z przykladu nr VII XI XII a XIV(-) XIV (+) XIIb Nefopam LD50 mg/kg 110 127 165 145 110 194 57,3 Wzgledna toksycznosc | 0,52 0,45 0,35 0,40 0,52 0,30 1,00 Substancje wytwarzane sposobem wedlug wynalazku moga byc podawane w zwykly sposób doustnie albo pozajelitowo np. dozylnie, domiesniowo.Dozowanie zalezy od wieku, stanu, wagi ciala pacjenta oraz rodzaju stosowania. Zwykle dzienna dawka substancji czynnej wynosi okolo 0,1 -2,0 mg/kg wagi ciala przy podaniu doustnym i okolo 0,05-1,9 mg/kg wagi ciala przy podaniu pozajelitowym. W przypadkach normalnych daja zadowalajace wyniki dzienne dawki wyno¬ szace 03—1,5 mg/kg przy podaniu doustnym i 0,1—0,5 mg/kg przy podaniu pozajelitowym.Wytwarzane sposobem wedlug wynalazku zwiazki i takze ich sole mozna stosowac w stalych albo plynnych srodkach farmaceutycznych takich jak np. tabletki, kapsulki, proszki, granulat, drazetki, roztwory albo czopki. Wytwarza sie je w znany sposób. Substancje czynna miesza sie ze znanymi galenowymi srodkami pomocniczymi jak srodki wiazace, napelniacze, srodki konserwujace, srodki rozkruszajace tabletki, srodki regulu¬ jace plynnosc, zmiekczajace, zwilzajace, dyspergujace, emulgatory, rozpuszczalniki, srodki przedluzajace dziala¬ nie i/albo antyutleniacze (L.G. Goodman, A. Gilman; The Pharmacological Bassis of Therapeutics.).Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku mozna takze stosowac w postaci ich soli z fizjologicznie dopuszczalnymi kwasami. Takimi kwasami sa na przyklad kwas solny, siarkowy, fosforowy, winowy, cytrynowy, fumarowy, octowy, mrókwkowy, bursztynowy, maleinowy, mlekowy amidosulfonowy.4 115744 Nastepujace przyklady blizej ilustruja wynalazek nie ograniczajac jego zakresu. Przyklady I—V ilustruja wytwarzanie substancji wyjsciowych, a przyklady VI—XIV wytwarzanie zwiazków otrzymywanych sposobem wedlug wynalazku.Przyklad I. Wytwarzanie chlorowodorku 2-/N-benzylometyloamino/ -metylocyklopentanonu. 87.5 g (0,55 mola) chlorowodorku N-benzylometyloaminy, 84 g (1,0 mola) cyklopentanonu, 45 g paraformaldehydu(- 1,5 mola formaldehydu) i 500 ml etanolu ogrzewa sie przy mieszaniu w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w czasie 1 godziny, do otrzymania roztworu. Po schlodzeniu oddestylowuje sie rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem, oleista pozostalosc rozpuszcza sie w 100 ml izopropanolu i nastepnie dodaje 500 ml octanu etylu, przy czym wykrystalizowuje po pewnym czasie produkt. Wydajnosc 75 g, co stanowi 54% wydaj¬ nosci teoretycznej, temperatura topnienia 129—130°C. Analogicznie otrzymuje sie nastepujace zwiazki o wzorze ogólnym 3, których znaczenia symboli zestawiono w tablicy 3.Tablica 3 n 1 i 2 3 R4 CH3 wzór 6 CH3 chlorowodorek temperatura topnienia (°c) 140 250-251 120-123 Wydajnosc 83% 48% ¦ 43% Przyklad II. Wytwarzanie 2-/N-benzylometyloamino/-metylo- l-/3-metoksy benzylo/-cykloheksa- nolu. Do roztworu Grignarda, przygotowanego ze 110 g (0,7 mola) chlorku 3-metoksybenzylu, 16,8 g magnezu i 700 ml suchego eteru dodaje sie przy mieszaniu i chlodzeniu, w czasie 30 min. 67 g (0,25 mola), otrzymanego wedlug przykladu I chlorowodorku 2-/N-benzylometyloamino/- metylocykloheksanonu i calosc miesza dalej w czasie 16 godzin w temperaturze pokojowej, rozklada osad reakcyjny nadmiarem stezonego roztworu chlorku amonu, oddziela warstwe eterowa, suszy siarczanem sodu. odpedza eter a pozostalosc destyluje pod zmniejszo¬ nym cisnieniem. Wydajnosc 60 g, co stanowi 68% wydajnosci teoretycznej, temperatura wrzenia 200—205°C /0,7 Pa. Analogicznie wytwarza sie nastepujace zwiazki o wzorze ogólnym 4, których znaczenia symboli zesta¬ wiono w tablicy 4.Tablica 4 R3 CH30 CH3O CH3O H CH3O R4 CH3 CH3 CH3 CH3 wzór 6 X 0 0 1 0 0 n 1 2 2 2 2 wydajnosc % 54 81 68 87 52 temperatura wrzenia (°C)Pa 220/2,6 220-230/13 180-190/13 180-185/70 240-260/17 Sposób rozdzielania racemicznego /2-/N-benzylometyloamino/ -metylo-l-/3-metoksyfenylo/ -cykloheksa- nolu.Z roztworu zawierajacego 150 g (0,44 mola) 2-/N-benzylometyloamino/- metylo-l-/3-metoksyfenylo/-cy- kloheksanolu i 168 g (0,44 mola) monohydratu kwasu L/-/-0,0-dwu benzoilowinowego w 1000 ml izopropanolu wykrystalizowuje dwubenzoilowinian lewoskretnej zasady. Po dalszej dwukrotnej krystalizaqi kazdorazowo z trzykrotnej ilosci izopropanolu otrzymuje sie 130 2, co stanowi 86% wydajnosci teoretycznej, produktu o stalej skrecalnosci wlasciwej. Skrecalnosc wlasciwa: [a]j) = —77°C (metanol c=27 mg/ml).Z soli otrzymuje sie w podobny sposób zasade o skrecalnosci wlasciwej: fa] ^ = -89° (metanol, c=22 mg/ml).Stosujac do rozdzialu kwas D/+/-0,0-dwubenzoilowinowy, otrzymuje sie analogicznie dwubenzoilowinian prawoskretnej zasady o skrecalnosci wlasciwej [a]j) = +77° i zasade o skrecalnosci wlasciwej [a]]) = +89°.Przyklad III. Wytwarzanie 2-/benzyloamino/-metylo-l-/3-metoksyfenylo/ -cykloheksanolu. 43,0g (0,103 mola) 2-dwubenzyloaminometylo-l- /3-metoksyfenylo/-cykloheksanolu, otrzymanego wedlug Przykladu115744 5 II rozpuszcza sie w 300 ml metanolu i wodoruje wobec 10 g katalizatora 5% palladu na weglu, pod normalnym cisnieniem, w temperaturze pokojowej. Po pobraniu równowaznika wodoru wodorowanie konczy sie. Odsacza sie nastepnie katalizator, zateza roztwór a produkt destyluje pod zmniejszonym cisnieniem. Wydajnosc: 25 g, co stanowi 73% wydajnosci teoretycznej, temperatura wrzenia 180—190°C/7 Pa. Analogicznie otrzymuje sie naste¬ pujace zwiazki o wzorze ogólnym 7, których znaczenia symboli zestawiono w tablicy 5.Tablica 5 1 RI H CHsO H CH3O CH3O CH3O R2 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 X 0 0 1 1 0 0 n 2 2 2 2 1 3 Wydajnosc % 95 91 87 94 57 61 Temperaturawrzenia COPa 130-135/70 160/7 150/70 170-180/7 130-140/1,3 / 150-160/1,3 Przyklad IV. Wytwarzanie 2-/N-chloroacetylo/-metyloaminometylo-l/3 -metoksyfenylo/-cyklohek- sanolu. Do roztworu 30 g (0,12 mola) 2-metyloaminometylo-l- /3-metoksyfenylo/-cykloheksanolu, wytworzo¬ nego wedlug Przykladu III, w 300 ml eteru dodaje sie 100 ml 2N-lugu sodowego i nastepnie wkrapla do tego. przy mieszaniu w czasie 15 minut, 17 g (0,15 mola) chlorku chloroacetylu. Potem ogrzewa sie 30 minut, chlodzi, oddziela warstwe eterowa, suszy siarczanem sodu i oddestylowuje rozpuszczalnik. Pozostalosc w postaci surowej przerabia sie dalej. Wydajnosc: okolo 100% wydajnosci teoretycznej. Analogicznie otrzymuje sie nastepujace zwiazki o wzorze ogólnym 5, których znaczenia symboli zestawiono w tablicy 6.Talica 6 1 2 3 4 5 6 R3 H H CH3O CH3O CH3O CH3O R4 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 X 0 1 1 0 0 0 n 2 2 2 1 3 2 Przyklad V. Wytwarzanie 4-metylo-9a-/3-metoksyfenylo/-nadwodoro- l,4-benzoksazepin-3-on. 16g (0,05 mola) opisanego w przykladzie III 2-/N-chloroacetylo/ -metyloaminometylo-l-/3-metoksyfenylo/ -cyklo- hekdanolu rozpuszcza sie w 200 ml dwumetylosulfotlenku przy mieszaniu i nastepnie dodaje porcjami w czasie 30 minut, przy lekkim chlodzeniu, w temperaturze 20°C 10 g III-rzed.butanolanu potasowego.Calosc potem ogrzewa sie w temperaturze 50°C w czasie 30 minut i pozostawia przez noc w temperaturze pokojowej, przy mieszaniu. Nastepnego dnia oddestylowuje sie dwumetylosulfotlenek pod zmniejszonym cisnie¬ niem, pozostalosc przenosi do wody, ekstrahuje chlorkiem metylenu: oddziela organiczna faze, suszy i roztwór zateza. Pozostalosc przekrystalizowuje sie z 2 czesci izopropanolu. Wydajnosc: 8,5 g, co stanowi 65% wydaj¬ nosci teoretycznej. Temperatura topnienia 120-121°C. Temperatura wrzenia 195—200°C/7 Pa. Analogicznie otrzymuje sie nastepujace zwiazki o wzorze ogólnym 2, których znaczenia symboli zestawiono w tablicy 7.Zwiazków tych nie mozna otrzymac w formie krystalicznej.6 115744 Tablica 7 1 2 3 4 5 6 R3 H H CH30 CH3O CH3O CH3O R4 CH3 CH3 CHj CH3 CH3 wzór 6 X 0 1 1 1° 'o 0 n 2 2 2 1 3 2 Wydajnosc 100 (surowy) 81 (surowy) 100 (surowy) 65 (surowy) 100 (surowy) 100 (surowy) Przyklad VI. Wytwarzanie 4-metyk9a-/3-metoksybenzylo/-nadwodoro- 1,4-benzooksazepiny. 40*8 g (0,14 mola) otrzymanego wedlug przykladu V surowego 4-metylo-9a- /3-metoksybenzylo-nadwodoro-l ,4- •benzoksazepin-3-onu rozpuszcza sie w 100 ml absolutnego czterowodorofuranu i w temperaturze orosienia po¬ woli wkrapla sie do wrzacej zawiesiny 9,5 g (0,25 mola) wodorku litowoglinowego w 250 ml czterowodorofu- ranu. Roztwór potem utrzymuje sie pod azotem we wrzeniu w czasie 6 godzin, chlodzi, rozklada mala iloscia wody i po oddestylowaniu rozpuszczalnika otrzymuje surowa zasade, która destyluje sie. Czysta zasade przepro¬ wadza sie w chlorowodorek za pomoca izopropanolowego roztworu kwasu solnego. Wydajnosc (zasady) 24,5 g, co stanowi 60% wydajnosci teoretycznej. Temperaturawrzenia 190-210°C/27 Pa. Temperatura topnienia chloro¬ wodorku 220—221°C. Analogicznie otrzymuje sie nastepujace zwiazki o wzorze ogólnym 1, którego znaczenie symboli zestawiono w tablicy 8.Tablica 8 1 Przyklad vn VIII DC X XI R1 H CHjO H CH30 CH3O R2 CH3 CH3 CH3 CHj CH3 X 0 0 1 0 0 n 2 2 2 3 1 Wydajnosc % 67 74 58 55 46 Chlorowodorek temp. topnie- ma C | 250 214 251 208-10 218-20 Przyklad VII. a) Wytwarzanie 4-metylo-9a-/3-hydroksyfenyio/-nadwodoro-l ,4- benzoksazepiny. Z 23 g (0,1 mola) sodu, 100 nil absolutnego etanolu i 6,2 g (0,1 mola) etylomerkaptanu przygotowuje sie etanolowy, roztwór metylosiar- czku sodu, oddestylowaje alkohol pod zmniejszonym cisnieniem, dodaje do tego 50 ml suchego dwumetylofor- mamidu i 5,5 g (0,02 mola)4-metylo-9a- /3-metoksyfenylo/-nadwodoro-l,4-benzoksazepiny (otrzymanej wedlug przykladu VI) i ogrzewa w temperaturze J40°C w czasie 3 godzin. Potem rozciencza sie 500 ml wody, neutrali¬ zuje kwasem octowym i ekstrahuje roztwór kilkakrotnie chlorkiem metylenu. Po usunieciu rozpuszczalnika pozostalosc przenosi do 100 ml eteru, a substancja wypada w postaci chlorowodorku przez przepuszczanie gazo¬ wego chlorowodoru. Przekrystalizowuje sie go z izopropanolu. Wydajnosc: 4,6 g cc stanowi 77% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia 230°C. b) Wytwarzanie 4-metylo-9a-/3-acetoksyfenylo/-nadwodoro-l,4- benzoksazepiny. 3,0 g (0,1 mola) tak otrzymanej substancji ogrzewa sie we wrzeniu pod chlodnica zwrotna z 50 ml bezwodnika kwasu octowego, w czasie 3 godzin. Potem oddestylowuje sie nadmiar bezwodnika kwasu octowego pod zmniejszonym cisnieniem i przekrystalizowuje pozostalosc z malej ilosci izopropanolu. Otrzymuje sie produkt w postaci chlorowodorku.Wydajnosc: 2,8 g, co stanowi 82% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia 210°C.Przyklad XIII. a)Wytwarzanie 9a-/3-metoksyfenylo/-nadwodoro-l,4-benzoksazepiny. 16 g (0,045 mola), otrzymanej w sposób analogiczny do Przykladu VI, 4-benzylo-9a-/3-metoksyfenylo/-nadwodoro- 1,4-benzoksazepiny o tem¬ peraturze wrzenia 240-260°C/7 Pa wodoruje sie w znany sposób wobec 5 g 5% palladu na weglu, jako kataliza¬ tora, w kwasie octowym. Po odsaczeniu i destylacji otrzymuje sie 8,8 g, co stanowi 75% wydajnosci teoretycznej 9a-/3-metoksyfenylo/-nadwodoro-1,4-benzoksazepiny, o temperaturze wrzenia 180-185°C/7 Pa.115744 7 b) Wytwarzanie 4-aMUo-9a/3-metoksyfenylo/-nadwodoro-l,4- benzoksazepiny. Tak otrzymany zwiazek ogrzewa sie pizy mieszaniu we wrzeniu pod chlodnica zwrotna, w czasie 6 godzin z 80 ml metyloizobutyloke- tonu, 3,2 g bromku allilu i 3,6 g sproszkowanego weglanu potasu. Nastepnie dodaje sie 100 ml wody. Oddziela warstwe organiczna, usuwa rozpuszczalnik, pozostalosc przenosi do eteru, przepuszcza gazowy chlorowodór i produkt wypada w postaci chlorowodorku. Po przekrystalizowaniu z izopropanolu otrzymuje sie 5,4 g, co stanowi 57% wydajnosci teoretycznej, chlorowodorku o temperaturze topnienia 225°C. W analogiczny sposób przy zastosowaniu bromku etylu otrzymuje sie 4-etylo-9a/3-metoksyfenylo/-nadwodoro- 1,4-benzoksazepiny.Wydajnosc: 52%, temperatura topnienia 195-196°C.Przyklad XIV. Wytwarzanie (+) i(-)-4-metylo-9a-/3-metoksyfenylo/-nadwodoro-l,4-benzoksaze- iny. Z wytworzonego w sposób opisany w przykladzie II (+) — i (—)-2-/N-benzylometyloamino/-metylo- l-/3-me- toksyfenylo/-cykloheksanolu otrzymuje sie przy zastosowaniu Przykladów III, IV, V i VI obie optyczne anty¬ pody 4-metylo-9a-/3-metoksyfenylo/- nadwodoro-1,4-benzoksazepiny. Skrecalnosc wlasciwa mierzona w meta¬ nolu przy c = 20 mg/ml zasada: [^ = ±15° chlorowodorek: [a]^ = ±35° temperatura topnienia: 190—191WC PL PL PL