DK159315B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af hidtil ukendte 4-(2-benzofuryl)-1-pyrrolinderivater - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af hidtil ukendte 4-(2-benzofuryl)-1-pyrrolinderivater Download PDFInfo
- Publication number
- DK159315B DK159315B DK546979A DK546979A DK159315B DK 159315 B DK159315 B DK 159315B DK 546979 A DK546979 A DK 546979A DK 546979 A DK546979 A DK 546979A DK 159315 B DK159315 B DK 159315B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- benzofuryl
- formula
- hydrochloride
- derivative
- pyrroline
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
DK 159315 B
i
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 4-(2-benzofuryl)-1-pyrrolin-derivater med den almene formel I
OUL-,
LjL
^rV' 10 R1* R'i 15 / N /
1 hvor - N ’ er valgt blandt et radikal -N
\ > \ R2*' R 1 2 hvor R'i er hydrogen, og R*2 er valgt blandt hydrogen, Cj_6 alkyl, phenyl og phenyl Cj.galkyl; et radikal 20 R"i / - N hvor R"i og Rn2 er C^.galkyl; et radikal \ R" 2 25 _ __ - N^ __(CH2)4, radikalet - og radikalet - < > - ch3 30 eller farmakologisk acceptable syreadditionssalte heraf, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved det i kravets kendetegnende del angivne.
Saltene kan typisk være de, der dannes med saltsyre, svovl-35 syre, phosphorsyre, methansulfonsyre, maleinsyre, ravsyre, pa-moinsyre, eddikesyre, fumarsyre, mælkesyre, asparaginsyre og citronsyre.
DK 159315B
2
Fra beskrivelsen til dansk patent nr. 147051 kendes 4-(2-ben-zofuranyl)-tetrahydropyridiner eller -piperidiner, som har an-tidepressiv virkning.
Forbindelserne, der fremstilles ifølge den foreliggende opfin-5 delse, adskiller sig kemisk fra de kendte forbindelser, og udviser nyttige farmakologiske egenskaber, især inden for det kardiovaskulsre område: Forøgelse af den arterielle strøm ningshastighed og anti-dysrytmisk virkning. Deres toksicitet viser sig kun i doser, der meget overstiger de farmakologisk 10 aktive doser, hvilket muliggør deres terapeutiske anvendelse som lægemidler til behandling af dysrytmia og forbedring af blodcirkulationen. Forbindelserne med formlen I har således værdi til behandling af kredsløbsinsufficiens, vaskulær tætning, angina pectoris og dysrytmia.
15 Forbindelserne ned formlen I kan administreres til mennesker ad oral eller rectal vej som baser eller salte (sammensat som tabletter, kapsler, dråber eller suppositorier) eller ad den parenterale vej som vandige opløsninger af vandopløselige salte eller i andre hjælpestoffer, der sikrer forhalet resorption.
20 De forskellige præparater kan indeholde 10-1000 mg aktiv forbindelse med formlen I pr. enhedsdosis til administration ad oral og rectal vej og 5-500 mg aktiv forbindelse med formlen I til de andre administrationsveje.
Det daglige doseringsniveau kan variere fra 10 mg til 3g af-25 hængende af administrationsvejen og de tilsigtede terapeutiske anvendelser.
Fremstillingen af forbindelserne med formlen I illustreres ved følgende reaktionsskema:
DK 159315 B
3 jj +(¾¾i P^CH-COOCzH^ Π o'cho S^o^S»ch-oocx^5 (II) (111) 5 ..
^nn ^Oni + base ^X^oX^CH-CH-OOOCpHc +kat Q >k
™ i-Λ " KX
10 ^R\ . +HN „ , __ •r^^OjL ^CXX-.
15 L isÅ ^Νί^-τ/11 ^ (VI) ^^C2H5 (I) \r2^ r\ 1 \ hvor N t har den oven for angivne betydning.
R2^ 20
Den første reaktion er en omsætning af 2-formy1benzofuran (Bull. Soc. Chim. France 1962, side 1875) med carbethoxyme-thyliden-triphenyl-phosporan under de sædvanlige betingelser 25 for den sædvanlige Wittig reaktion i et indifferent opløsningsmiddel, såsom benzen eller toluen.
Denne reaktion giver ethyl-3-(benzofuryl)acrylat (III), som allerede er beskrevet af Foo Pan og Tsan Ching Wang (J. Chi-30 nese Chem. Soc. 1961, serie II, 8, 374-9).
Det fremkomne acrylat (III) bringes så til at reagere med ni-tromethan (idet der i reglen anvendes et opløsningsmiddel til reaktionen) i nærværelse af stærk base, såsom Triton B (ben-35 zyltrimethylammoniumhydroxid) eller et metalalkoxid, såsom na-triumethoxid eller -methoxid, til dannelse af nitroesteren (IV).
DK 159315 B
4
Nitroesteren (IV) reduceres ved hydrogenering ved almindeligt tryk i nærværelse af en katalysator, såsom Raney nikkel i et opløsningsmiddel, såsom ethanol. Den som mellemprodukt dannede aminoester cykliseres ved opvarmning til pyrrolidin-2-on (V).
5 Pyrrolidinon (V) behandles med triethyloxoniumtetrafluorborat i et indifferent opløsningsmiddel, såsom methylenchlorid og omdannes til 2-ethoxypyrrolin (VI).
Sidstnævnte bringes til at reagere med en amin HNR^R2, hvor NR*R2 har den ovenfor angivne betydning i et opløsningsmiddel, 10 s såsom ethanol, til dannelse af 2-aminopyrrolin (I), som om ønsket derpå omdannes til et farmakologisk acceptabelt syreadditionssalt på sædvanlige måder. Hvor det drejer sig om flyg- ________tige aminer (HNRiR2), kan disse anvendes som hydrochloriderne til direkte at give hydrochloriderne af 2-aminopyrrolinerne 15 med formlen I,
De følgende eksempler anføres til at illustrere opfindelsen.
Eksempel 1 (I) R\ = R'2= H
20 (a) Ethyl-3-(2-benzofuryl)acrylat (III).
En blanding af 35 g (0,24 mol) 2-formyl-benzofuran (II) og 83,5 g (0,24 mol) carbethoxymethyliden-triphenylphosphoran i 300 ml benzen opvarmes under tilbagesvaling under en nitrogenatmosfære i 7 timer. Efter inddampning til tørhed 25 under reduceret tryk tritureres remanensen med ether, fra- filtreres ved sugning og omkrystalliseres af isopropylether.
Smp. 78°C, udbytte 100%.
5
DK 159315 B
Det fremkomne produkt kan indeholde noget triphenylphosphin-oxid dannet under reaktionen. Det kan fjernes derfra ved destillation (kogepunkt q 2 = 126°C eller kogepunkt q 5 = 140°C 5 (udbytte = 80%).
(b) Ethyl-4-nitro-3-(2-benzofuryl)butyrat (IV).
51,8 g (0,24 mol) af derivater (III) fremstillet under (a) 10 ovenfor, 61 g (1 mol) nitromethan og 10 ml Triton B (40% opløsning i methanol) opvarmes til 70-90°C i 16-24 timer.
Efter afkøling og langsom syrning med normal saltsyre eks-traheres nitroesteren med ether, vaskes med vand, tørres 15 over vandfri natriumsulfat. Afdampning af etheren efterla der en olieagtig nitroesterrest, som renses ved lyndestillation. Kogepunkt 0 1 = 150°c eller kogepunkt Q 5 = 178°C.
Hovedfraktionerne indeholdende ureageret ester (III) kan 20 recirkuleres til en anden operation (gennemsnitsudbytte for tre på hinanden følgende operationer: 69%).
(c) 4-(2-benzofuryl)pyrrolidin-2-on (V).
25 Esteren (IV) (81,5 g, 0,297 mol) fremstillet i (b) ovenfor opløses i 500 ml ethanol og hydrogeneres ved sædvanligt tryk ved 55°C i nærværelse af 10 g Raney nikkel. Hydrogenen, som kræves til reaktionen (14,8 liter) optages i løbet af 7 timer. Efter frafiltrering af katalysatoren og af-3Q dampning af ethanolen opvarmes den olieagtige remanens til 100°C under en vandpumpes vakuum i 2 timer. Ved triturer ing med isopropylether krystallerer produktet. Smp.
142°C. Vægt:47,9 g (80%).
35 (d) 2-ethoxy-4-(2-benzofuryl)-Δ-1-pyrrolin (VI).
8 g (0,04 mol) 4-(2-benzofuryl)-pyrrolidin-2-on (V) og 12 g (0,06 mol) triethyloxoniumtetrafluorborat opløses i 80 ml methylenchlorid og omrøres en uge ved sædvanlig
6 DK 159315 B
temperatur. Blandingen hydrolyseres så ved tilsætning af 15 g kaliumhydroxid opløst i 30 ml vand. Uopløseligt stof frafiltreres,og den organiske fase vaskes med vand, tørres 5 over natriumsulfat og destilleres. Kogepunkt 0 3 = 128-130°C. Vægt: 5,9 g (64%) .
(e) 2-amino-4-(2-benzofuryl)-Δ-1-pyrrolinhydrochlorid.
10 De 5,9 g (0,025 mol) derivat (VI) fremkommet ved foregående reaktion opløses i 50 ml ethanol med 1,36 g (0,025 mol) ammo- niumchlorid. Det ønskede-hydrochlorid af aminoderivatet krystalliserer ved afkøling. Det frafiltreres ved sugning og tørres i vakuum. Smp. 253°C. Vægt: 4 g (42%).
15
Eksempel 2 (I) ri = H, R· = CH3.
2-methylairtino-4- (2-benzofuryl) -Δ-1-pyrrolinhydrochlorid.
20
Ovenstående forbindelse fås på samme måde som derivatet (I) i eksempel 1 ved indvirkning af methylaminhydrochlorid på 2-ethoxy-4-(2-benzofuryl)-Δ-pyrrolin (VI) i kogende ethanol. Opløsningen inddampes så til tørhed, og remanensen 25 optages i varm ethanol. Efter tilsætning af ethylacetat og omrøring i 24 timer ved almindelig temperatur frafiltreres bundfaldet ved sugning og tørres. Smp. 151°C. Udbytte 45%.
Eksempel 3 30 (I) = H, R’2 = iC3H7 2-isopropylamino-4-(2-benzofuryl)-Δ-1-pyrrolinhydrochlorid.
Ovennævnte forbindelse fås på samme måde som derivatet (I) 35 i eksempel 1 ved indvirkning af isopropylaminhydroch]orid på derivatet (VI) i kogende ethanol. Efter afdampning af opløsningsmidlet optages remanensen i varm isopropanol.
Det ønskede hydrochlorid krystalliserer ved tilsætning af isopropylether efterfulgt af afkøling. Smp. 186°C. Udbytte 66%.
Eksempel 4
DK 159315 B
7 (I) R'^ = R"2 = CH3 5 2-dimethylamino-4-(2-benzofuryl) -Δ-1-pyrrolinhydrochlorld.
Ovenstående forbindelse fås på samme måde som derivatet (I) i eksempel 1 ved indvirkning af dimethylaminhydrochlorid på 2-ethoxy-4-(2-benzofuryl)-Δ-1-pyrrolin (VI) i varm ethanol.
10 Efter inddampning til tørhed og optagelse i isopropanol krystalliserer hydrochloridet ved tilsætning af ethert Smp. 154°C. Udbytte 8.4%.
Eksempel 5 15 (I) IP-L = R"2 = C2H5 2-diethylamino-4-(2-benzofuryl)-Δ-1-pyrrolinfumarat.
Hydrochloridet fås ved fremgangsmåden i foregående eksempler 20 ved indvirkning af diethylaminhydrochlorid på derivatet (VI) i kogende ethanol (20 timer). Efter afdampning af opløsningsmidlet optages remanensen i chloroform, hvorefter opløsningen vaskes med N-natriumhydroxid og derpå med vand. Den olie-agtige remanens, som bliver tilbage efter afdampning af chlo-25 roformen,destilleres under reduceret tryk. Kogepunkt g i = 162- 168°C.
Den fremkomne base opløses i propanol sammen med den støkiometriske mængde fumarsyre i varmen. Fumaratet krystalliserer 30 ved afkøling. Smp. 154°C. Udbytte 35%.
Eksempel 6 (I) R*x = H, R»2= C6H5 35 2-anilino-4-(2-benzofuryl)-Δ-1-pyrrolinhydrochlorid.
DK 159315 B
8
Basen fremstilles ved indvirkning af overskud af anilin på derivatet (VI) i ethanol under tilbagesvaling (48 timer).
Efter inddampning under reduceret tryk optages remanensen i ethylacetat, hvori basen krystalliserer ved omrøring.
5
Ovennævnte base omdannes til hydrochloridet ved tilsætning af en opløsning af vandfri HC1 i ethanol til en opløsning af basen i isopropanol i varmen. Hydrochloridet krystalliserer ved afkøling. Smp. 203°C. Udbytte 68%.
10 Eksempel 7 (D = H, R'2 = CH2CH2C6H5 2-phenethylamino-4-(2-benzofuryl)-Δ-1-pyrrolinhydrochlorid.
15 Basen fås som derivatet i eksempel 6, idet der i stedet for anilin an- ‘vendes phenethylamin i ethanol, og omdannes så til hydrochloridet. Smp.l21°C. Udbytte 62%.
Eksempel 8 20 (I) R1-R2 = -(CH2)4~ 2-pyrrolidino-4-(2-benzofuryl)-Δ-1-pyrrolinhydrochlorid.
Ovennævnte forbindelse fås på samme måde som derivatet 25 (I) i eksempel 1 ved indvirkning af pyrrolidinhydrochlorid på derivatet (VI) i varm ethanol. Efter afdampning af opløsningsmidlet og genopløsning i varm isopropanol krystalliserer hydrochloridet ved tilsætning af isopropylether og afkøling. Smp. 260°C. Udbytte 84%.
30
Eksempel 9 (I) R1_R2 = -(CH2)2-O-(CH2)2~ 2-morfolino-4-(2-benzofuryl)-Δ-1-pyrrolinhydrochlorid.
DK 159315 B
9
Ovennævnte forbindelse fås på samme måde som derivatet (I) i eksempel 1 ved indvirkning af morfolinhydrochlorid på derivatet (VI) i varm ethanol efterfulgt af omkrystallisation af isopropanol. Smp. 195°C. Udbytte 81%.
5
Eksempel 10 ch3 (I) R^R2 = -(CH2) 2-N-(CH2) 2~ 2-(4-methyl-piperazino)-4-(2-benzofuryl)-Δ-1-pyrrolinmethare-10 sulfonat.
Ovennævnte forbindelse fås på samme måde som derivatet (I) i eksempel 1 ved indvirkning af N-methylpipera:zin på derivatet (VI) i ethanol i varmen. Efter inddampning under re-15 duceret tryk tritureres remanensen med petroleumsether, frafiltreres ved sugning og tørres. Smp. 124f5°C. Udbytte 68%.
Basen omdannes til methansulfonatet ved tilsætning af et 20 lille underskud af methansulfonsyre i ethylacetat og omrøring 3 timer. Det uopløselige salt frafiltreres ved sugning og tørres. Smp. 146°C. Udbytte 79,5%.
Eksempel 11 25 (I) R1 = H, R2 = CH2CH2N(CH3)2 2- (2-dimethylamino- ethy]) -4- (2-benzofuryl) -Δ-1-pyrrolindi-hydrochlorid.
30
Ovenstående forbindelse fås på samme måde som derivatet i eksempel 6 ved indvirkning af 2-ddmethylaminoethylamin på derivatet (VI) i varmen i ethanol efterfulgt af omdannelse af basen til dihydrochloridet i isopropanol. Dihydro-chloridet krystalliserer ved afkøling. Smp. 240°C. Udbytte 35 52%.
Eksempel 12
DK 159315 B
10 (I) R1 = H, R2 = OC2H2C6H5 2-benzyloxyamino-4-(2-benzofuryl)-Δ-1-pyrrolinhydrochlorid.
5
Ovenstående forbindelse fås på samme måde som derivatet (I) i eksempel 1 ved indvirkning af benzyloxyaminhydrochlorid på derivatet (VI) i ethanol i varmen. Efter afdampning af opløsningsmidlet og genopløsning i varm isopropanol kry-10 stalliserer hydrochloridet ved tilsætning af isopropylether og afkøling. Smp. 183°C. Udbytte 39%.
Eksempel 13 15 (I) R1 = H, R2 = OCH3 2-methoxyamino-4-(2-benzofuryl)-Δ-1-pyrrolinhydrochlorid.
Ovenstående forbindelse fås på samme måde som derivatet (I) i eksempel 1 ved indvirkning af O-methylhydroxylaminhydro-chlorid på derivatet (VI) i varm ethanol. Smp. 184°C under 20 dekomponering. Udbytte 67%.
Eksempel 14 (I) R1 = H, R2 = CH0CH=CH 25 2 2-allylamino-4(2-benzofuryl)-Δ-1-pyrrolinhydrochlorid.
Ovenstående forbindelse fås på samme måde som derivatet (I) i eksempel 6 ved indvirkning af allylamin på forbin-^ delsen (VI) i varm ethanol. Efter inddampning til tørhed omdannes remanensen til hydrochloridet ved tilsætning af en opløsning af HC1 i vandfri ether. Smp. 160°C. Udbytte 98%.
Eksempel 15 35 --
(i) R1 = H, R2 = CH2C=CH
2-propar.gylamino-4- (2-benzofuryl) -Δ-1-pyrrolinhydrochlor id.
u DK 159315 B
Ovenstående forbindelse fås på samme måde som derivatet (I) i eksempel 1 ved indvirkning af propargylaminhydrochlorid på forbindelsen (VI) i varm ethanol. Efter afdampning af opløsningsmidlet omkrystalliseres remanensen af isopropanol.
5 Smp. 196°C. Udbytte 75%.
Eksempel 16 /)ch3 (I) R1 = H, R1 = CH2CH2-^J^-0CH3 2-(3,4-dimethoxy-phenethylamino)-4-(2-benzofuryl)-Δ-1-pyrroLinhydrochlor id.
Ovenstående forbindelse fås på samme måde som derivatet (I) 15 i eksempel 1 ved indvirkning af 2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl-aminhydrochlorid på forbindelsen (VI) i varm ethanol. Efter afdampning af opløsningsmidlet omkrystalliseres remanensen af isopropanol. Smp. 180°C. Udbytte 76%.
20
Eksempel 17
(I) R1 = H, R1 = CH2CH2OH
2-(2-hydroxyethylamino)-4-(2-benzofuryl)-Δ-1-pyrrolinhydrochlorid.
5
Ovenstående forbindelse fås på samme måde som derivatet (I) i eksempel 6 ved indvirkning af ethanolamin på forbindelsen (VI) i varm ethanol. Base isoleret efter afdampning af ethanolen (smp. 130°C. Udbytte 69%) omdannes til hydro= chloridet med en opløsning af HCl i vandfri ether. Smp. 171°C.
30 Udbytte 82%.
Eksempel 18 12
DK 159315 B
(I) R1 = H, R2 = CH2COOC2H5 5 2- (2-ethoxycarbonyl-methylgitd.no) -—4- (2-benzofuryl) -A-l-pyrrolin~ hydrochlorid.
Ovenstående forbindelse fås på saitme måde som derivatet (I) i eksempel 1 ved indvirkning åf ethyl-2-aminoacetathydrochlo= rid på forbindelsen (VI) i varm ethanol. Smp. 168°C. Udbytte 69%.
Resultater af tosikologiske og farmakologiske undersøgelser af forbindelserne med formel I* s egenskaber er gengivet nedenfor.
a) Akut toksicitet hos mus.
Hver forbindelse med formlen I blev administreret oralt, in-traperitonealt eller intravenøst som en enkelt dosis. Dyrenes opførsel og dødelighed blev iagttaget i flere timer efter be-20 handlingen og derefter dagligt i mindst en uge. De fremkomne resultater er anført i tabel l.
DK 159315 B
13 TABEL I 5
Eksempel LD50' Ρ·°· -LD50' i,p* LD50' i*v* Bem®rkninger 1 115 mg/kg 58 mg/kg 46 mg/kg vasodilation 10 2 >200 mg/kg 58 mg/kg agitations- konvulsioner 3 200 mg/kg 58 mg/kg konvuIsioner dyspnea 4 240 mg/kg 38,5 mg/kg konvultioner 15------- 5 180 mg/kg 58 mg/kg central sti mulering 6 110 mg/kg 58 mg/kg hyperesthesia 20 7 >200 mg/kg 98 mg/kg konvulsioner 8 200 mg/kg 76 mg/kg agitations- konvulsioner 9 >200 mg/kg 142 mg/kg konvulsioner 2g cyanosis 10 >200 mg/kg 142 mg/kg agitations- konvulsioner 30 b) Virkning på centralnervesystemet.
DK 159315 B
14
Virkningen på centralnervesystemet af de forskellige forbindelser med formlen I blev undersøgt på mus ved hjælp af en række prøver:
Traktionsprøve, samvirken med den hypnotiske virkning af barbiturater, 5 oxotremorinprøve, reserpinprøve (ptosis).
Den ovenstående række prøver kunne ikke give noget tegn på kendelig virkning på centralnervesystemet.
10 c) Kardiovaskulære virkninger.
De kardiovaskulære virkninger af hver forbindelse med formlen 15 I blev undersøgt på anæstisticerede hunde.
Der blev påvist en kraftig arteriel dilatorvirkning med et antal forbindelser med formlen I.
d) Anti-dysrytmiske virkninger.
20
Den anti-dysrytmiske virkning af forbindelserne med formlen I blev bedømt ved følgende farmakologiske prøver:
Maksimal stimulering af hjertefrekvens (FMS).
25 FMS bestemt in vivo på kaniner ved hjertestimulering ved hjælp af en stimuleringssonde anbragt i venstre aurikulære hulhed giver en samlet bestemmelse af varigheden af den upåvirkelige periode af ledningsbanerne og af fibrene i myocardium.
30
Dysrytmia ved central stimulering i kaniner: elektrisk stimulering af bageste hypothalamus inducerer intens aktivering af det sympatetiske system og af dysrytmia.
35
DK 159315B
15
Akonitininduceret dysrytmia i rotter: Dette mid-del har en dybt forstyrrende virkning på den ioniske permeabilitet af mem-5 branerne.
Ouabaininduceret dysrytmia i marsvin: i toksiske doser påvirker ouabain transmembranionbytninger. På den anden side inducerer det en ledsagende sympatetisk aktivering.
10
Anoxiainduceret dysrytmia i rotter efter forbehandling med en subliminal dosis af akonitin (kombination af virkningerne af en sympatetisk stimulering med de, der skyldes forstyrrelser af ionledninger).
15
Fremgangsmåde ifølge Harris i hunde: Coronarligation og dys-rytmia induceret af lokaliseret ischemia.
De fremkomne resultater er vist i tabel II. Denne tabel viser 2Q den stærke anti-arytmiske virkning af forbindelserne af formlen I.
DK 159315 B
16 g o
•H
+j tri 0¾ -Z; •3 S* H s tn ε u a d <d rt + E Λ __ di o
Η Ή CN
to > i X tn . 3 td 5-i d o §____*________
,SP j? "&i ”tP
I ° 1 i * 8 ? S' „ S' Η Φ Ο Ο Ο Ο Χ -Ρ Η Η q g η ι) -— —' τ—I ι—1 j do , + r r η ΰ c ρ ++ + + H G--~ ~ j ^4 tn i? &t ^ 'T· H y 4 < j? J? 5 t S ^ & å S < g ^ 3 * a * S’ & o- o g.
^ -P Φ o o o o „ „ . C| Cj>
æ rj+j i—i cm<n inq tn-P G
•P O +> "" I > wd Srt-H
s x o j- 22 ++ ΉΛίβ
-P å p + d ^ ++ tiuM
>i t t rX! ·Ρ p
P + + P >-P
tn -P > _____________ -P , t) I RJ +>
P G G P H
P g d — Φ Φ td 5 ·Η·Η ^ j? * IS I I I I 5|1 s g· I I 3 °· °;’i -P ·Ρ ^ ” * S P + , φ Φ + + + UH « - "*"1 ,—" Ή --d~" ^ ^ tn « ϋ t ι -B * g £ £ £ f > M LO LO m s
v k k *H
ω t" <N ΓΊ N
g W W W
IP + + + +
H
Φ O.
§0 Μη^ιην£)Γ~οοσ^ο
tns H
JP_________J___J-
Claims (2)
- 0. CH-CH2COOC2H5
- 5 CH2N02 b) irreduktion af den fremkomne nitroester med formlen (IV) ved hydrogenering i nærværelse af en katalysator til dannelse af en aminoester, som cykliseres ved opvarmning til en pyrroli- 10 din-2-on med formlen Ocv, 15 c) omsætning af den fremkomne pyrrolidin-2-on med formlen (V) med triethyloxoniumtetrafluorborat i et indifferent opløsningsmiddel til dannelse af en 2-ethoxypyrrolin med formlen OCX—. kN^OC2H5 25 d) omsætning af den fremkomne 2-ethoxypyrrolin med formlen (VI) med en amin med formlen HNrIr2, hvor NR*R2 har den ovennævnte betydning, til dannelse af en forbindelse med formlen (I), og 30 e) om ønsket omdannelse af den fremkomne forbindelse med formlen (I) til et farmakologisk acceptabelt syreadditionssalt heraf.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DK546979A DK159315C (da) | 1979-12-20 | 1979-12-20 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af hidtil ukendte 4-(2-benzofuryl)-1-pyrrolinderivater |
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DK546979 | 1979-12-20 | ||
DK546979A DK159315C (da) | 1979-12-20 | 1979-12-20 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af hidtil ukendte 4-(2-benzofuryl)-1-pyrrolinderivater |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DK546979A DK546979A (da) | 1981-06-21 |
DK159315B true DK159315B (da) | 1990-10-01 |
DK159315C DK159315C (da) | 1991-04-29 |
Family
ID=8142701
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DK546979A DK159315C (da) | 1979-12-20 | 1979-12-20 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af hidtil ukendte 4-(2-benzofuryl)-1-pyrrolinderivater |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
DK (1) | DK159315C (da) |
-
1979
- 1979-12-20 DK DK546979A patent/DK159315C/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DK546979A (da) | 1981-06-21 |
DK159315C (da) | 1991-04-29 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4681970A (en) | Bicyclo-substituted phenylacetonitrile derivatives | |
NO162818B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 1,4-dihyropyridiner. | |
US5190965A (en) | Phenoxyphenyl derivatives, compositions and methods of use thereof | |
US4339384A (en) | Benzofuran derivatives and their therapeutic applications | |
US5852019A (en) | Pyrimidinylpyrazole derivatives | |
JPS595577B2 (ja) | チカンサレテイル サンカンシキアミノアルコ−ルノ セイホウ | |
NO157931B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 2-(4-(difenylmethylen)-1-piperidinyl)-eddiksyrer samt deres amider og salter. | |
GB2142021A (en) | 1 4-dihydropyridine derivatives their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
DK159315B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af hidtil ukendte 4-(2-benzofuryl)-1-pyrrolinderivater | |
CA1207774A (en) | 1-phenylindazol-3-one compounds, a method of preparing them and pharmaceutical compositions containing these compounds | |
US3225031A (en) | Phenyl-benzazepines and methods for their manufacture | |
IE55033B1 (en) | Esters of cyproheptadine-3-carboxylic acid and structurally related compounds,process for their preparation and pharmaceutical composition containing them | |
US4229350A (en) | Dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocine derivatives | |
DK151807B (da) | Triazolisokinolinderivater med antifertilitetsvirkning | |
CA1109469A (en) | Benzofuran derivatives, process for their preparation and their therapeutic applications | |
SU670216A3 (ru) | Способ получени производных оксима или их солей | |
NO781618L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av nye chromenderivater | |
Zelesko et al. | Cardiac-slowing amidines containing the 3-thioindole group. Potential antianginal agents | |
US6528504B2 (en) | Oxazepine derivatives and medicine containing the same | |
FI64591B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 4-(2-bensofuryl)-1-pyrrolinderivat | |
NO146744B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk virksomme (omega-aminoalkoksy)-dibenzyl derivater | |
IE49024B1 (en) | New benzofuran derivatives,process for their preparation and their therapeutic applications | |
KR0139810B1 (ko) | 1,7'-[이미다조-[1,2-a]피리딘]5'-(6'H)온 유도체 및 이의 제조방법 | |
US3701786A (en) | Dibenzofuranyl-aminoalcohols | |
PL115744B2 (en) | Process for preparing novel 1,4-cycloalkanooxazepins |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PBP | Patent lapsed |