DK150854B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1,4-cycloalkanooxazepiner,hvori ringene er cis-forbundne - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1,4-cycloalkanooxazepiner,hvori ringene er cis-forbundne Download PDFInfo
- Publication number
- DK150854B DK150854B DK272080AA DK272080A DK150854B DK 150854 B DK150854 B DK 150854B DK 272080A A DK272080A A DK 272080AA DK 272080 A DK272080 A DK 272080A DK 150854 B DK150854 B DK 150854B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- group
- compounds
- carbon atoms
- prepared
- methyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D267/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D267/02—Seven-membered rings
- C07D267/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
- C07D267/12—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D267/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D267/02—Seven-membered rings
- C07D267/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
- C07D267/12—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D267/14—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
- Separation Of Suspended Particles By Flocculating Agents (AREA)
- Epoxy Resins (AREA)
Description
i 150854
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 1,4-cycloalkanoaze-piner, hvori ringene er cis-forbundne, der er ejendommelig ved det i kravets kendetegnende del angivne. Forbindelserne er lægemidler med smertestillende virkning.
I tysk patentskrift nr. 16 20 198 er beskrevet, at visse benzoxazociner er i besiddelse af en analgetisk virkning.
Den mest kendte af disse forbindelser er Nefopam (5-me-thyl-l-phenyl-3,4,5,6-tetrahydro-lH-benz[f 3-2,5-oxazocin).
10 Man har hu fundet forbindelser, der er Nefopam betydeligt overlegne med hensyn til virkning.
Opfindelsen angår således en analogifremgangsmåde til fremstilling af 1,4-cycloalkanooxazepiner med den almene formel (I) /O*1 (I) Æ> 15 hvori ringene udelukkende er cis-forbundne, og hvori R1 betegner et hydrogenatom, en hydroxygruppe eller en alkoxy- eller alkanoyloxygruppe med 1-4 carbonatomer, R betegner en carbonhydridgruppe med 1-3 carbonatomer, n er tallet 1, 2 eller 3, og 20 x er tallet 0 eller 1, eller deres salte med fysiologisk acceptable syrer, der er ejendommelig ved, at man reducerer en forbindelse med den almene formel (II), 2 150854 €τ i (ch2)x (II) ‘»SO0·.
hvori R betegner et hydrogenatom eller en alkoxygruppe med 1-4 carbonatomer, betegner en carbonhydridgruppe med 1-3 carbonatomer eller en benzylgruppe og n og x er som ovenfor, og at 5 man herefter fjerner en eventuel benzylgruppe og indfører en C^_2“Carbonhydridgruppe og om ønsket udskifter en alkoxygruppe med en hydroxygruppe eller via en hydroxygrup-pe med en C^-C^-alkanoyloxygruppe, og at man eventuelt overfører de fremstillede forbindelser til deres salte med fysiologisk acceptable syrer.
10 Forbindelserne (I) indeholder to asymmetriske carbonato mer, således, at de principielt kan danne to diastereo-mere rækker. Den foreliggende opfindelse angår udelukkende forbindelser, i hvilke begge ringe er cis-forbundne med hinanden. De omhandlede forbindelser kan fremstilles 15 både i form af deres racemater og som deres antipoder.
For at reducere forbindelse (II) skal der anvendes stærke reduktionsmidler som diboran eller, fortrinsvis, lithiumaluminiumhydrid. Som opløsningsmidler egner sig specielt tetrahydrofuran samt dimethoxyethan, dioxan og 20 ether.
Reduktionen sker ved forhøjet temperatur, fortrinsvis ved opløsningsmidlets kogepunktstemperatur.
3 150854
En benzylgruppe i 4-stillingen lader sig let fjerne ved katalytisk hydrogenering. Hydrogeneringen kan gennemføres i alkoholer, såsom methanol eller ethanol, eller i eddikesyre som opløsningsmiddel, fortrinsvis ved stue-5 temperatur, med ædelmetaller fra det periodiske systems 8. hovedgruppe, fortrinsvis Pd/carbon.
Den således fremstillede sekundære amin kan alkyleres med et alkylhalogenid i nærværelse af et syrebindende middel, såsom alkalimetalcarhonat, alkalimetalhydroxid eller en 10 tertiær amin, i et opløsningsmiddel, såsom methylisobu-tylketon, ved en temperatur fra ca. 0 til 150°C, fortrinsvis ved ca. 80°C. Alkyleringen kan også ske ved omsætning med en carboxylsyre og efterfølgende reduktion af C=0-gruppen med lithiumaluminiumhydrid.
15 Udskiftningen af alkoxygruppen med en hydroxygruppe kan for eksempel ske med natriummethylmercaptid i et dipolært aprotisk opløsningsmiddel, såsom hexamethylphos-phorsyretriamid, dimethylsulfoxid eller dimethylform-amid, ved 50-200°C, fortrinsvis ved 80-150°C.
20 Acyleringen af de frie hydroxygrupper kan gennemføres i praksis ved alle velkendte metoder. Den enkleste er omsætning med syreanhydrider eller -halogenider ved forhøjet temperatur.
4 150854
De nødvendige udgangsmaterialer med den almene formel (il) til fremstilling af de omhandlede forbindelser er ikke tidligere beskrevet. De kan fremstilles på følgende måde:
Ud fra cycloalkanoner, formaldehyd og sekundære benzyl-5 aminderivater fremstilles de såkaldte Mannich-forbindel- ser med formel (III) (se Org. Reactions I (1942), engelsk patent 615.136, J. Chem. Soc. 1950« 1512, J. Org. Chem.
24, 1069 (1959)): 2 \ il
Ved omsætning af (III) med tilsvarende Grignard-forbin-10 delser får man forbindelserne (IV) (se J. Am. Chem. Soc.
71« 2050 (1949), engelsk patent 997*399, tysk patent 1.199*764, Arzneim. Forsch. 28, 107 (1978)): R3 Ψ (CHp) (IV) /X_0H /CH2^) fra hvilke benzylgruppen dehydrogeneres. Ud fra de således fremstillede forbindelser får man ved omsætning med 15 chloracetylchlorid i nærværelse af fortyndet natronlud eller triethylamin forbindelsen (V): 5 150854
. R3 (CHZ)X
(V) -OH .CO-CH2Cl (CH.2^J-CH2-N^r1|
Ud fra (V) fremstilles ved opvarmning med en base, som f.eks. kalium-tert.-butanolat i dimethylsulfoxid, forbindelserne (II).
I forbindelserne V står den fri OH-gruppe og 5 CH2-NR^-C0-CH2Cl-gruppen i cis-stilling til hinanden, når den fremstilles på den oven for angivne måde.
Dersom man vil fremstille forbindelsen (i) i form af dens optiske antipoder, så sker dette hensigtsmæssigt, ved at man foretager racematspaltningen allerede ved 10 forbindelserne (IV).
De omhandlede forbindelser udmærker sig ved en udpræget analgetisk virkning.
Som model til efterprøvning af den analgetiske virkning tjener det såkaldte brændestråleforsøg efter DfAMOUR og 15 SMITH (J. Pharmacol. 72, 74-79, 1941). I dette forsøg indgives de forbindelser, der skal afprøves (vandig opløsning; injektionsrumfang 10 ml/kg) til grupper på 10 hunmus (stamme: NMRI) med en vægt på 20-22 g intraperi-tonealt eller peroralt.
20 Smertereaktionerne udløses ved termisk irritation (foku seret varmebestråling af halerne med en halogenlampe i max. 30 sek.) før og 30 min. efter indgivelse af for- 6 150854 bindeisen.
Tiden, der medgår inden reflektorisk fjernelse af halen fra bestrålingszonen, måles som reaktionstiden. Den er for 670 ubehandlede dyrs vedkommende 6,5 - 0,29 sek.
5 Analgetisk virkende forbindelser forlænger reaktions tiden afhængig af dosis. Mellem dosens logaritme (mg/kg) og reaktionstidens relative forlængelse (Δ %) findes der en lineær afhængighed, ud fra hvilken man kan beregne den dosis, som ED 100%, der vil fordoble reaktionstiden.
10 Ved en bestrålingslængde på max. 30 sek. andrager den størst mulige forlængelse af reaktionstiden ca. 360%.
Både efter intraperitoneal, men også efter peroral indgivelse, kan påvises en dosisafhængig analgetisk virkning (Tabel 1). De omhandlede forbindelser er tydeligt 15 det hidtil kendte analgetikum Nefopam (5-methyl-l-phenyl- 3,4,5,6-tetrahydro-lH-2,5-benzoxazocin) betydeligt overlegen, specielt ved den farmakoterapeutisk vigtige perorale indgiftsmåde. De omhandlede forbindelser udviser en ca. 2-5 gange stærkere virkning. Den højere per-20 orale virkning ledsages af en forøgelse af den for an vendelsessikkerheden overordentligt vigtige relative enterale virkning. Den enterale virkning udtrykkes ved kvotienten af de virksomme doser (ED 100%) ved intrape-ritoneal og ved peroral indgivelse. Den ligger for de 25 omhandlede forbindelsers vedkommende mellem 0,35 og 0,96 og er derfor 2,1-5,6 gange højere end for Nefopam.
Ved brændestråleforsøget kan reaktionstiden ved hjælp af de omhandlede forbindelser i begge applikationsformer forlænges med max. 275-416% (i.p.) eller 280-297% 30 (per os), uden at der optræder dødsfald på grund af toksisk virkning af forbindelserne. Derimod er forlængelsen ved Nefopam kun mulig på max. 192% (21,5 mg/kg i.p.) 7 150854 eller 93% (46,4 mg/kg per os). Højere doser (46,4 mg/kg i.p. eller 100 mg/kg per os) virker allerede letale og afliver 60% af de behandlede dyr (Tabel 1).
Den forholdsvis mindre toksisitet af de omhandlede for-5 bindeiser fremgår også af de akutte letale doser (LD 50) ved intraperitoneal indgivelse (Tabel 2). LD 50-værdien ligger ca. 90% til 240% højere end ved Nefopam.
8 150854
^ Ν (Λ ΙΛ ΙΛ H VO N
ΚΑ VO -cl· VO CTN Η η ·« κ η ·« ιν r <3 ΟΟΟΟΟΟΟ '-Ν IS 4 W IS ο ο κν ΚΑ ·£= CA VO Ι*Α OA IS- 00 ΟΑ κα κα ro in na c\]
bO
S r · «--fi g m ^
•H
cq > bo -4 -if -4 °cd
o · jy - - - A
X \ O VO VO O O O VO _, d ed bo o -4 -4 o o o 4 d CD g S H r-HHH d
A___CO
——^—————— _P
-P > M
CH-H KA OA O -4 D" -4 O ‘H
•H-Pl N CO IA VO OV m O Cd bO cd,y bo ------- cq d H Ih ΰ CM 4 CM CM Η ΝΑ Η ·Η
g CD -Η ·Η CQ
Η A > £ · Ο 0=R d --0 ^ Od ο οα Η α> ο ο 4 νο ιο m Η 4 {—{ It «V IV I« Κ Ik Ιν ‘Tj lrj ι>- σ> οο ι>- κλ γό νο ω ω Ω Η Η Η CM Η -4 S t> H d d H ------ Φ <1) d d P VO O 4 CO m in N ·Η·Η
P CM H CO VO 4 4 N σν -P-P
PQ 4 ΙΑ ΙΑ IA W CVI H CQ CQ CQ
<l &Q d d o EH d o o •Η ·Η ·Η P- d d -P-P · Cd
X--^ -Η A
d ^ cd cd · •H >4 ω ω JR ω >b0 ddOOdCl) • X 4 4 4 4 4 4 A O O S d
. M \ ------- d P hH d S
Pi Cd M IOVOVOVOVOVOH CD cd d •g S 4 4 4 4 4 4 CM fcO P P d •H __J__;_ d CD PP >> d ίΒ ω d >5 -P ί> Η H d
P-H H A A 4 00 4 O d 0) II O
H -P I IS IS Al D- 4 VO O ObO HO
bO cd.« bO ------- ch d bO r-l
dHdd OHHOOOH ?B d<H
d Cl) ·Η -H ||( d r—I ·Η Cd CH
h od > pi odd co _ _ d o ,*1 vo
Ch d VO
•JR - -Η bO
O VOLTA 00 -'-n CD > ,¾ bO
O 4 VO A O S VD O bobo H ^ ------- b0\
Η H 4 VO H VD Al (D \H cd S bO
P r—I HHH bOdP S
P SS ω -4
___' -P - O
-p d vo o
CQ cq P <J- H
II ^ 'Τ' S -H d d^H 1+ cd cQiaildd •η ω ω ω o-P ω cd pcqp opwa>> drl d g · NA V£> !4 C5A OA IS- <Η O 0) d 0) d φ
pdCHCQd S H CM A 4 A
9 150854 TABEL 2
Forbindelse LD 50 Relativ fra eksempel toksisitet nr. mg/kg 3 110 0,52 6 127 0,45 7 165 0,35 9 (-) 145 0,40 9 (+) 110 0,52 7 β 194 0,30
Nefopam 57>5 Hl,00 150854 ίο
De omhandlede forbindelser egner sig til farmakoterapi af smertetilstande af forskellig oprindelse. De kan anvendes på sædvanlig måde peroralt eller parenteralt (intravenøst, intramuskulært).
5 Doseringen afhænger af patientens alder, tilstand og vægt samt af applikationsmåden. Som regel andrager den daglige dosis af aktiv forbindelse mellem ca. 0,1 og 2,0 mg/kg legemsvægt ved peroral indgivelse og mellem ca. 0,05 og 1,0 mg/kg legemsvægt ved parenteral indgivelse. Sædvan-10 ligvis opnås tilfredsstillende resultater ved daglige do ser på 0,3-1,5 mg/kg peroralt og. 0,1-0,5 mg/kg parenteralt.
De omhandlede forbindelser kan anvendes til sædvanlige galeniske faste eller flydende applikationsformer, f.eks.
15 som tabletter, kapsler, pulvere, granulater, dragéer, op løsninger eller suppositorier.
De omhandlede forbindelser kan også oparbejdes i form af salte med fysiologisk acceptable syrer. Sådanne syrer er f.eks. saltsyre, svovlsyre, phosphorsyre, vinsyre, citron-20 syre, fumarsyre, eddikesyre, myresyre, ravsyre, malein- syre, mælkesyre og amidosulfonsyre.
11 150854
Fremstilling af udgangsforbindelserne a) 2- (N-benzylmethylamino)-methyl-cyclopentanon- hydrochlorid_ 87,5 g (0,55 mol) N-benzylmethylamin-hydrochlorid 5 opvarmes med 84 g (1,0 mol) cyclopentanon, 45 g paraformaldehyd (= 1,5 mol formaldehyd) og 500 ml ethanol i en time under omrøring og kogning med tilbagesvaling, indtil man opnår opløsning. Efter afkøling afdestilleres opløsningsmidlet i vacuum, 10 og den olieagtige remanens opløses i 100 ml iso- propanol og tilsættes herefter 500 ml eddikesyre-ethylester, hvorefter forbindelsen udkrystalliserer efter et stykke tid.
Udbytte 75 g (54$ af det teoretiske)
15 Smp. 129-130°C
På samme måde opnåedes:
<CMn R
n R Hydrochlorid smp.(°C) Udbytte 2 CHj 140 83 % 2 CH2*^) 250 " 251 % 3 CH^ 120 - 123 43 % b) 2- (N-benzylmethylamino) -methyl-1- (3-methoxy- benzyl)-cyclohexanol_ 12 150854
Til en Grignardopløsning, som man har fremstillet ud fra 110 g (0,7 mol) 3-methoxybenzylchlorid, 5 16,8 g magnesium og 700 ml tør ether, sætter man under omrøring og afkøling i løbet af 30 min. 67 g (0,25 mol) 2-(N-benzylmethylamino)-methylcyclo-hexanon-hydrochlorid (fremstillet som under punkt a)) og omrører yderligere i 16 timer, sønderdeler 10 reaktionsblandingen med et overskud af koncentreret ammoniumchlorid, fraskiller etherlaget, tørrer med natriumsulfat, fjerner etheren og destillerer resten i vacuum.
Udbytte 60 g (68% af det teoretiske) 15 Kogepunkt 200 - 205°C/0,007 mbar På samme måde fremstilledes: "it R1 . R2 x n Kgp. (°C)/mbar CH^O CH3 0 1 5^ 220/0,026 CH^O CH3 0 2 8l 220-230/0,13 CH30 CH3 12 68 180-190/0,13 H CH3 02 87 180-135/0,7 ch3o ch2 02 52 240-260/0,07
Racemat spaltning af 2-(N-benzylmethylamino)-methyl- 1-(3-methoxy-phenyl)-cyclohexanol_ 13 150854
Af en opløsning på 150 g (0,44 mol) 2-(N-benzyl-methylamino)-methyl-1-(3-methoxy-phenyl)-cyclohexa-5 nol og 168 g (0,44 mol) L(-)-0,0-dibenzoylvinsyre- monohydrat i 1000 ml isopropanol udkrystalliserer dibenzoyltartratet af den venstredrejende base.
Efter yderligere to omkrystallisationer, hver gang med den tredobbelte mængde isopropanol, får man 10 130 g (86% af den teoretiske værdi) af en forbindel se med konstant drejningsværdi.
Specifik drejning:ja] = -77° (methanol, C = 27 mg/ml).
Af saltet får man på sædvanlig måde basen med den 15 specifikke drejning: JVJ^° = "89° (methanol, C = 22 mg/ml).
Anvender man til spaltningen D(+)-0,0-dibenzoyl-vinsyre, så får man analogt dibenzoyltartratet af den højredrejende base med den specifikke drej-20 ning på: t°D D° = +77° og basen med den specifikke drejning:
Hd0 = +89°- 14 150854 c) 2-(benzylamino)-methyl-1-(3-methoxyphenyl)- cyclohexanol 43,0 g (0,103 mol) 2-dibenzylaminomethyl-1-(3-methoxyphenyl)-cyclohexanol (fremstillet som be-5 skrevet under b)) opløstes i 300 ml methanol og blev hydreret med 10 g 5% palladium-carbonkataly-sator ved normaltryk og stuetemperatur. Efter optagelse af et ækvivalent hydrogen standser hydre-ringen. Man frasuger katalysatoren, inddamper op-10 løsningen og destillerer produktet i vacuum.
Udbytte 25 g (73 % af det teoretiske)
Kogepunkt 180-190°C/0,07- mbar.
På samme måde fik man: 'Ό
OH H
(CH2>nJ V
R1 R2 x n Udbytte % Kgp.(°C)/mbar H CH3 0 2 95 130-135/0,7 CH-jO CH3 0 2 91 160/0,07 H CH3 1 2 87 150/0,7 CH30 CH3 12 9¾ 170-180/0,07 CH30 CH3 0 1 57 130-140/0,013 ch3o ch3 0 3 61 150-160/0,013 i d) 2-(N-chloracetyl)-methylaminomethyl-1-(3-methoxy- phenyl)-cyclohexanol_ 150854 15
Til en opløsning af 30 g (0,12 mol) 2-methylamino-methyl-l-(3--methoxyphenyl)-cyclohexanol (se c)) i 5 300 ml ether sætter man 100 ml 2-N-natronlud og tildrypper herefter i løbet af 15 min. under omrøring 17 g (0,15 mol) chloracetylchlorid. Herefter opvarmer man i 30 min., afkøler, fraskiller ether-laget og tørrer med natriumsulfat og afdestillerer 10 opløsningsmidlet. Remanensen videreforarbejdes uden rensning.
Udbytte: ca. 100% af den teoretiske værdi.
På lignende måde fik man: (cLx 0H C0CH2C1
V
R1 R2 x n 1 H CH^ 0 2 2 H CH5 1 2 • 3 CHx0 CH* 1 2 3 j 4 CH^O Ch'3 0 1 5 CH30 CH3 O 5 6 CHjO CH2- O 2 16 150854 e) 4-methyl-9a-(3-methoxyphenyl)-perhydro-1,4- benzoxazepin-3- on 16 g (0,05 mol) af det i c) beskrevne 2-(N-chlor-acetyl)-methylaminomethyl-1-(3-methoxyphenyl)-5 cyclohexanol opløses i 200 ml dimethylsulfoxid under omrøring og tilsættes portionsvis i løbet af 30 min. under let afkøling til 20°C 10 g kalium-tert.-butanolat. Herefter opvarmer man til 50°C i 30 min. og omrører natten over ved stuetemperatur.
10 For at oparbejde afdestillerer man dimethylsulfoxi- det i vacuum, optager remanensen i vand, ekstrahe-rer med methylenchlorid, fraskiller den organiske fase, tørrer og inddamper opløsningen.
Remanensen omkrystalliseres med 2 dele isopropanol.
15 Udbytte 8,5 g (65 % af det teoretiske)
Smp. 120-12l’°C.
Kgp. 195-200°C/0,07 mbar.
På lignende måde fik man nedenstående forbindelser, der dog ikke alle kan fås krystallinsk.
O,
V
(CH2)x 11 /0—^ ΟΓ / (CH2^n -Ns 2
R
17 150854 R1 x n Udbytte 1 H CH3 0 2 100 (råt) 2 H CH3 1 2 81 (råt) 3 CH30 CH3 1 2 100 (råt) 4 CH30 CH3 0 1 65 (råt) • 5 CH30 CH3 0 3 100 (råt) 6 CH30 c.h2“(w) 0 2 100 (råt) _______
Fremstilling af slutprodukter EKSEMPEL 1 4-methyl-9a-(3-methoxybenzyl)-perhydro-1,4-benzoxa-zepin_ 5 40,8 g (0,14 mol) af det rå 4-methyl-9a-(3-methoxyben- zyl-perhydro-l,4-benzoxazepin-3-on (se e)) opløses i 100 ml absolut tetrahydrofuran og dryppes ved tilbagesvalingstemperatur langsomt til en kogende suspension af 9,5 g (0,25 mol) lithiumaluminiumhydrid i 250 ml 10 tetrahydrofuran. Herefter holder man opløsningen på koge punktet under nitrogen i 6 timer, afkøler, tilsætter lidt vand og får efter afdestillation af opløsningsmidlet en rå base, der destilleres.
Den rene base overføres med isopropanolisk saltsyre til 15 hydrochloridet.
Udbytte (base) 24,5 g (60% af teoretiske)
Kogepunkt 190-210°C/0,27 mbar Hydrochlorid: 220-221°C.
18 150854 På samme måde fik man de i tabellen opførte forbindelser:
' P
<Ci2>x ΓΤΊ
(CH^^N
R2 12 '
Eksem- R R x n Udbytte Hydrochlorid psl ' - I_____* Smp. °c 2 . H CH3 0 2 67 250 . 3 * CH30 CH3 0 2 _ 7¾ 214 4 H CH3 1 2 58 251 5' ’ CH30 CH3 0 3 55 208-10 6 CH30 CH3 0 1 46 218-20 EKSEMPEL 7 oc) 4-methyl-9a- (3-hydroxyphenyl) -perhydro-1,4- 5 benzoxazepin__
Af 2,3 g (0,1 mol) natrium, 100 ml absolut ethanol og 6,2 g (0,1 mol) ethylmercaptan fremstiller man en ethanolisk opløsning af natriumethylmercaptid, herefter destillerer man alkoholen af i vacuum, 10 tilsætter 50 ml tør dimethylformamid og 5,5 g (0,02 mol) 4-methyl-9a-(3-methoxyphenyl)-perhydr0- 1,4-benzoxazepin (fremstillet som beskrevet i 19 150854 eksempel 1) og opvarmer 3 timer til 140°C. Herefter fortynder man med 500 ml vand, neutraliserer med eddikesyre og ekstraherer opløsningen flere gange med methylenchlorid. Efter fjernelse af op-5 løsningsmidlet optager man i 100 ml ether og ud fælder forbindelsen som hydrochloridet ved tilledning af hydrogenchloridgas. Der omkrystalliseres med isopropanol.
Udbytte 4,6 g (77% af det teoretiske) 10 Smeltepunkt 230°C.
β) 4-methyl-9a-(3-acetoxyphenyl)-perhydro-1,4-benz- oxazepin_ 3,0 g (0,1 mol) af den således fremstillede forbindelse opvarmes med 50 ml eddikesyreanhydrid til 15 kogepunktet med tilbagesvaling i 3 timer. Heref- efter afdestillerer man det overskydende eddikesyreanhydrid under formindsket tryk og omkrystalliserer remanensen med lidt isopropanol. Man får forbindelsen som hydrochloridet.
20 Udbytte 2,8 g (82 % af det teoretiske)
Smeltepunkt 210°C.
EKSEMPEL 8 a) 9a-(5-methoxyphenvl)-perhydro-1,4-benzoxazepin 16 g (0,045 mol) af det analogt med eksempel 1 frem-25 stillede 4-benzyl-9a-(3-methoxyphenyl)-perhydro- 1,4-benzoxazepin (kogepunkt 240-260°C/0,07 mbar) hydreres på sædvanlig måde med palladium-carbon-katalysator (5 g % palladium på carbon) i iseddike, 20 150854 hvorefter man efter filtrering og destillation får 8,8 g (75% af det teoretiske udbytte) af 9a-(3-methoxyphenyl)-perhydro-1,4-benzoxazepin med kogepunktet 180-185°C/0,07 mhar.
5 β) 4-allyl-9a-(3-methoxyphenyl)-perhydro-1,4- henzoxazepin_
Den således fremstillede forbindelse opvarmes med 80 ml methylisobutylketon, 3,2 g allylbromid og 3,6 g pulveriseret kaliumcarbonat i 6 timer under 10 omrøring med tilbagesvaling til kogepunktet. Man tilsætter 100 ml vand, fraskiller det organiske lag, fjerner opløsningsmidlet, optager i ether og udfælder forbindelsen som hydrochlorid ved tilledning af gasformigt hydrogenchlorid.' 15 Efter omkrystallisation med isopropanol får man 6,4 g (57% af det teoretiske udbytte) af hydro-chloridet med smeltepunkt 225°C.
På samme måde fås under anvendelse af ethylbromid 4-ethyl-9a-(3-methoxyphenyl)-perhydro-1,4-benzoxa-20 zepin.
Udbytte: 52% af den teoretiske værdi.
Smeltepunkt 195-196°C.
EKSEMPEL 9 (+)- og (-)-4-methyl-9a-(3-methoxyphenyl)-perhydro-25 1,4-benzoxazepin_
Udfra det under b) fremstillede (+)- og (-)-2-(N-benzyl-methylamino) -methy 1-1- (3-methoxyphenyl) -cyclohexanol og under anvendelse af fremgangsmåderne c, d,
Claims (2)
150854 e samt eksempel 1 fremstilledes begge optiske antipoder af 4-methyl-9a-(3-methoxyphenyl)-perhydro-1,4-benzoxazepin. Specifik drejning målt i methanol, C = 20 mg/ml:
5 Base: [α"]ρ° = " 15° Hydrochlorid: [a]^° - 35° Smeltepunkt: 190-191°C. Patentkrav : Analogifremgangsmåde til fremstilling af 1,4-cycloalkano-10 oxazepiner, hvori begge ringe er cis-forbundne med hinanden, med den almene formel (I) (CjVx (I) (ch^\C3 ^i2 R hvori R1 betegner et hydrogenatom, en hydroxygruppe eller en alkoxy- eller alkanoyloxygruppe med 1-4 carbonatomer, 150854 R2 betegner en carbonhydridgruppe med 1-3 carbonatomer, n er tallet 1, 2 eller 3, og x er tallet 0 eller 1, eller salte heraf med fysiologisk acceptable syrer, 5 kendetegnet ved, at man reducerer en forbindeles med den almene formel (n) p3 f (CH2)x (II) (c<dCr° k hvori 3 R betegner et hydrogenatom eller en alkoxygruppe med 1-4 carbonatomer, 4 R betegner en carbonhydridgruppe med 1-3 carbonatomer 10 eller en benzylgruppe, x og n har den ovenfor anførte betydning, og at man herefter fjerner en eventuel benzylgruppe og indfører en C^-Cg-carbonhydridgruppe og om ønsket udskifter en alkoxygruppe med en hydroxygruppe eller via en hy-15 droxygruppe med en C^-C^alkanoyloxygruppe, og at man eventuelt overfører de således fremstillede forbindelser til salte med fysiologisk acceptable syrer.
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19782846567 DE2846567A1 (de) | 1978-10-26 | 1978-10-26 | Neue 1,4-cycloalkanooxazepine, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
DE2846567 | 1978-10-26 | ||
EP7900080 | 1979-10-22 | ||
PCT/EP1979/000080 WO1980000838A1 (en) | 1978-10-26 | 1979-10-22 | Novel 1,4-cyclo-alkano-oxazepines,their process of manufacture,pharmaceuticals containing them and their utilisation |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DK272080A DK272080A (da) | 1980-06-25 |
DK150854B true DK150854B (da) | 1987-07-06 |
DK150854C DK150854C (da) | 1988-02-29 |
Family
ID=6053137
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DK272080A DK150854C (da) | 1978-10-26 | 1980-06-25 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1,4-cycloalkanooxazepiner,hvori ringene er cis-forbundne |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4336263A (da) |
EP (2) | EP0010717B1 (da) |
JP (1) | JPS6321670B2 (da) |
AT (1) | ATE4711T1 (da) |
AU (1) | AU531189B2 (da) |
CA (1) | CA1113090A (da) |
CS (1) | CS208458B2 (da) |
DD (1) | DD145915A5 (da) |
DE (2) | DE2846567A1 (da) |
DK (1) | DK150854C (da) |
ES (1) | ES485350A1 (da) |
FI (1) | FI66365C (da) |
GR (1) | GR65676B (da) |
HU (1) | HU177947B (da) |
IE (1) | IE49089B1 (da) |
IL (1) | IL58502A (da) |
NO (1) | NO149135C (da) |
PL (1) | PL115744B2 (da) |
PT (1) | PT70348A (da) |
SU (1) | SU799663A3 (da) |
WO (1) | WO1980000838A1 (da) |
YU (1) | YU261379A (da) |
ZA (1) | ZA795716B (da) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IE52502B1 (en) * | 1981-03-27 | 1987-11-25 | Wyeth John & Brother Ltd | Morpholines |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3830803A (en) * | 1965-05-10 | 1974-08-20 | Riker Laboratories Inc | 5-loweralkyl-1-phenyl-1,3,4,6-tetrahydro-5h-benz(f)-2,5-oxazocines and 4-ones |
US3598808A (en) * | 1968-09-03 | 1971-08-10 | Upjohn Co | Perhydro-5-phenyl-cycloalkapolyene-1,4-oxazepines and their preparations |
AT336026B (de) | 1975-03-12 | 1977-04-12 | Broschek G Chem Prod Gebro | Verfahren zur herstellung von neuen 1,4-oxazepinen bzw. -diazepinen |
-
1978
- 1978-10-26 DE DE19782846567 patent/DE2846567A1/de active Pending
-
1979
- 1979-10-11 GR GR60240A patent/GR65676B/el unknown
- 1979-10-18 FI FI793231A patent/FI66365C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-10-19 IL IL58502A patent/IL58502A/xx unknown
- 1979-10-19 PT PT70348A patent/PT70348A/pt unknown
- 1979-10-22 WO PCT/EP1979/000080 patent/WO1980000838A1/de unknown
- 1979-10-22 AT AT79104083T patent/ATE4711T1/de not_active IP Right Cessation
- 1979-10-22 JP JP54501779A patent/JPS6321670B2/ja not_active Expired
- 1979-10-22 EP EP79104083A patent/EP0010717B1/de not_active Expired
- 1979-10-22 DE DE7979104083T patent/DE2966199D1/de not_active Expired
- 1979-10-22 IE IE2014/79A patent/IE49089B1/en unknown
- 1979-10-22 US US06/193,947 patent/US4336263A/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-10-23 SU SU792829104A patent/SU799663A3/ru active
- 1979-10-24 CS CS797208A patent/CS208458B2/cs unknown
- 1979-10-24 DD DD79216429A patent/DD145915A5/de unknown
- 1979-10-24 AU AU52144/79A patent/AU531189B2/en not_active Ceased
- 1979-10-24 PL PL1979219169A patent/PL115744B2/pl unknown
- 1979-10-25 NO NO793421A patent/NO149135C/no unknown
- 1979-10-25 CA CA338,407A patent/CA1113090A/en not_active Expired
- 1979-10-25 HU HU79BA3876A patent/HU177947B/hu not_active IP Right Cessation
- 1979-10-25 YU YU02613/79A patent/YU261379A/xx unknown
- 1979-10-25 ZA ZA00795716A patent/ZA795716B/xx unknown
- 1979-10-25 ES ES485350A patent/ES485350A1/es not_active Expired
-
1980
- 1980-05-07 EP EP79901376A patent/EP0020515A1/de active Pending
- 1980-06-25 DK DK272080A patent/DK150854C/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU5214479A (en) | 1980-05-01 |
IE49089B1 (en) | 1985-07-24 |
AU531189B2 (en) | 1983-08-11 |
ES485350A1 (es) | 1980-05-16 |
IL58502A0 (en) | 1980-01-31 |
DD145915A5 (de) | 1981-01-14 |
HU177947B (en) | 1982-02-28 |
JPS6321670B2 (da) | 1988-05-09 |
CS208458B2 (en) | 1981-09-15 |
IL58502A (en) | 1982-12-31 |
EP0020515A1 (de) | 1981-01-07 |
PL219169A2 (da) | 1980-08-11 |
NO149135C (no) | 1984-02-29 |
IE792014L (en) | 1980-04-26 |
DE2966199D1 (en) | 1983-11-10 |
PT70348A (de) | 1979-11-01 |
CA1113090A (en) | 1981-11-24 |
NO793421L (no) | 1980-04-29 |
WO1980000838A1 (en) | 1980-05-01 |
SU799663A3 (ru) | 1981-01-23 |
GR65676B (en) | 1980-10-17 |
DE2846567A1 (de) | 1980-05-08 |
YU261379A (en) | 1983-10-31 |
FI793231A (fi) | 1980-04-27 |
NO149135B (no) | 1983-11-14 |
EP0010717B1 (de) | 1983-09-21 |
EP0010717A1 (de) | 1980-05-14 |
ATE4711T1 (de) | 1983-10-15 |
DK272080A (da) | 1980-06-25 |
DK150854C (da) | 1988-02-29 |
FI66365C (fi) | 1984-10-10 |
FI66365B (fi) | 1984-06-29 |
JPS55500865A (da) | 1980-10-30 |
US4336263A (en) | 1982-06-22 |
ZA795716B (en) | 1980-11-26 |
PL115744B2 (en) | 1981-04-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Bailey et al. | 3, 4-Diphenyl-1H-pyrazole-1-propanamine antidepressants | |
JPS6129950B2 (da) | ||
JPS60231681A (ja) | クロマン誘導体の製法 | |
GB2106105A (en) | Benzo-heterocycles | |
CA1155123A (fr) | Procedes de preparation de nouveaux derives de la piperidylbenzimidazolinone | |
FR2675801A1 (fr) | Piperidines, leur preparation et les medicaments les contenant. | |
CZ284256B6 (cs) | Nový způsob výroby formoterolu a příbuzných sloučenin | |
CH662563A5 (fr) | Derives de coumarine, leurs procedes de preparation et compositions pharmaceutiques les contenant. | |
CS239929B2 (en) | Processing of pyridazine derivatives | |
CA1049530A (en) | Diphenylpropylamines | |
US4109088A (en) | 2-(indenyloxymethyl) morpholine derivatives | |
DK150854B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1,4-cycloalkanooxazepiner,hvori ringene er cis-forbundne | |
FR2662442A1 (fr) | Trifluoromethylphenyltetrahydropyridines n-substituees procede pour leur preparation, intermediaires du procede et compositions pharmaceutiques les contenant. | |
EP0008259A1 (fr) | Nouveaux dérivés de la pipéridylbenzimidazolinone, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
EP0005091B1 (fr) | Nouvelles pipérazines monosubstituées, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
JP2744224B2 (ja) | ビス−アザ−二環式抗不安薬の製法 | |
CS215038B2 (en) | Method of making the hexahydro-1,4-oxazepins | |
EP0427605B1 (fr) | Nouveaux dérivés de la morpholine, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
US3600380A (en) | Certain 1-aralkyl-3-azetidinol compounds | |
NL8201969A (nl) | 1-aminoderivaten van 1-(3',4-methyleendioxyfenyl)propan-2-ol, alsmede werkwijze voor hun bereiding. | |
US3320254A (en) | Basic ethers of gualacol and thymol with polyoxyethylenic chain and their derivatives | |
JPS6053016B2 (ja) | 新規な3,4−ジヒドロカルボスチリル誘導体 | |
GB2051796A (en) | (3 - alkylamino - 2 - hydroxypropoxy)-furan - 2 - carboxylic acid anilides and physiologically tolerated acid addition salts thereof processes for their preparation and medicaments containing them | |
PT90900B (pt) | Processo para a preparacao de derivados do acido 6-fluoro-1,4-di-hidroquinol-4-ono-3-carboxilico e de intermediarios para esse fim | |
US3215692A (en) | N-(aminoalkyl)-2-alkoxy-phenoxazines and a method of making n-(aminoalkyl)-phenoxazine derivatives |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PBP | Patent lapsed |