CS208458B2 - Method of making the now 1,4-cyclalkanoxazepines - Google Patents

Method of making the now 1,4-cyclalkanoxazepines Download PDF

Info

Publication number
CS208458B2
CS208458B2 CS797208A CS720879A CS208458B2 CS 208458 B2 CS208458 B2 CS 208458B2 CS 797208 A CS797208 A CS 797208A CS 720879 A CS720879 A CS 720879A CS 208458 B2 CS208458 B2 CS 208458B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
compounds
mol
yield
formula
compound
Prior art date
Application number
CS797208A
Other languages
English (en)
Inventor
Hans J Treiber
Dieter Lenke
Wolfgang Worstmann
Original Assignee
Basf Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Basf Ag filed Critical Basf Ag
Publication of CS208458B2 publication Critical patent/CS208458B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D267/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D267/02—Seven-membered rings
    • C07D267/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D267/12—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D267/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D267/02—Seven-membered rings
    • C07D267/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D267/12—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D267/14—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

Z DE-PS 16 20 198 je známo, že některé benzoxazociny eají analgetický účinek. Nejznámější z těchto sloučenin je nefopam (5-eeerhl~---^^1-3,4,5,6-etrrahdro--1H~benz[f]-2í5->oxazocin).
Nyní bylo zjištěno, že existují sloučeniny, které mají daleko vyšší účinnost než nefopam.
Předmětem vynálezu je způsob výroby 1,4-cykloalkanoiazepinu obecného vzorce I
(I) kde r' znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku nebo acyloxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, znamená uhlovodíkový zbytek o 1 až 3 atomech uhlíku, znamená celé číslo 1, 2 nebo 3 a x znamená celé číslo 0 nebo 1, jakož i jejich solí s kyselinami, přijaeelými z fyziologického hlediska, vyznaačuící se tím, že se redukuje sloučenina obecného vzorce II
kde r3 znamená atom vodíku nebo alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech Uhlíku a r4 znamená uhlovodíkový zbytek o 1 až 3 atomech uh.íku nebo benzylovou skupinu, načež se popřípadě náhradí alkoxyskupina hydroxyskupinou nebo acyloxyskupinou a/nebo se benzylová skupina náhradí uhlovodíkovým zbytkem a takto získaná sloučeniny se popřípadě převedou na své soli s kyselinami, přijatelném z fyziologického hlediska.
Sloučeniny obecného vzorce I obsahhjí dva as^neerické atomy uth.íku, takže mohou zásadně vytvářet dvě řady diastereomerů. Vynález se týká zejména těch sloučenin, v nichž jsou oba kruhy k sobě navzájem v koiniguraci ds. Je však možno získat nové sloučeniny i ve IToiraLě racemátů nebo ve formě antipodů.
K redukci sloučenin obecného vzorce II je nutno užít silrých redukčních činidel, například diboranu nebo s výhodou lithimnalminiímhiyiridu. Z rozpouštědel je vhodný zejména tttrahydrlfuran, d^e^o^e^en, dioxan a ether.
Redukce se provádí při vySSÍ teplotě, s výhodou při teplotě varu použitého rozpouštědla.
Bezylový zbytek v poloze 4 je možno snadno odssranit kataly^c^u hydrogenaaí. Tuto hydrogenaci . je možno provádět v alkoholu, například v mmehanolu nebo ethanol, v kyselině octové a podobně, s výhodou při teplotě místnosti, působením kovu VIII. skupiny periodického systému.. . výhodou působením palladia na aktivním uh.í.
Tímto způsobem získaný sekundární amin je možno podrobit alkylaci působením сХ-у^Ооgenidu za pří·SomlOlSi sloučeniny, která váže kyselinu, nappíklad И^^аш a^el^kého kovu, hydroxidu alCalickéhl kovu nebo terciárního aminu v rozpouštědle, například mθtitУisliutylCttlnl pPi te^otě 0 až 150 °C, s výhodou 80 °C. Alicylaci je možno pnvádět také reakcí s Ccrblxyllvol kyselinou s následnou redukcí skupiny C-0 působením ltthiшcalminimh^<^i'i^du.
Výměna meehoxyskupiny za hУ1dгlxyskupinl může být provedena například působením meeihl·· m^rl^E^í)t^^du sodíku v dipolárním aprltickém rozpouštědle, například tiilami^du kyseliny hexaeetttУflsflrečné, dieeehhysulflxidl nebo dmettylfommami^ při Wpldě 50 až 200 °C s výtodou 80 až 150 °C.
K acyleci volné tydrlxyskupiny je možno užít téměř všech známých způsobů. Nejednodušším způsobem je reakce s enhydridem nebo halogenidem kyseliny při zvýšené.teplotě.
Výchozí sloučeniny obecného vzorce II, nutné k výrobě výsledných produktů nebyly ϋπ tě popsány. Je možno je získat následujícím způsobem:
Z cykloB^-kanonu, flrmaldrtydu a benzylaminových derivátů je možno získat tak zvané Marnnchovy sloučeniny obecného vzorce III (org. Reactions I (1942), britský patentový spis 615 136, J. Chem. Soc. 1950. 1 512, J. Org. Chem. 2£, 1 069 (1959)):
(III)
Reakcí sloučenin obecného vzoi^ce III s odpovídajícím Grignardovými sloučeninami je možno získat sloučeniny obecného vzorce IV (J. Am. Chem. Soc. 2 050 (19419), britský patent č. 997 399, NSR patentový spis 1 199 764, Arzneim. Forsch. 28, 107 (-1978)):
z nichž se benzylový zbytek odstraní hydrogenací. Z takto získaných sloučenin se dále získá reakcí s chloracetylchloridem za přítomno o ti zředěného hydroxidu sodného nebo triethyl^ aminu, sloučenina obecného vzorce V
Ze sloučeniny vzorce V je možno zahřátím se zásadou, například terc.butanolátem draselným v dimethylsulfoxidu získat sloučeninu vzorce II.
Ve s^u^nině vzorce V jsou volné hydroxylové skupiny a skupina CHzj-NR^-CO-C^Cl navzájem v poloze cis v případě, že se uvedená sloučenina vyrábí svrchu uvedeným způsobem.
V případě, že se sloučenina obecného vzorce I vyrobí ve formě svých optických antipodů, je účinné provést dělení racemátu již na sloučeninách obecného vzorce IV.
Sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu mají velmi dobrou analgetickou účinnost. Z tohoto důvodu jsou vhodné k léčbě bolestí různého původu.
Modelem ke zkoumání analgetické účinnosti byl test podle D'Amoura a Smithe (J. Pharmacol. 72. 74 až 79, 1941). Při tomto pokusu se zkoumané látky ve formě vodných roztoků v injekčním objemu 10 m./kg podáv^í skupinám po 10 mrcích samicích kmene NMRI o hmoOnosti 20 až 22 g intraperitoneálně nebo perorálně.
Booestivá reakce se vyvolá tepelný^ podrážděním, a to cíleným tepelným zářením v oblasti ocasu pomocí halogenové lapmy po dobu nejvýše 30 sekund. Tato dráždění se provádí 30 minut před podáním a po podání zkoumané látky.
která uplyne od začátku oz&ření až do ref lektorského stažení ocasu se pokládá za reakční dobu. U 670 neošetřených zvířat byla tato reakční doba 6,5 ± 0,29 sekund.
Aaageticky účinné sloučeniny prodlužují reakční dobu v závíslssti na dávce. Mezi logaritmem dávky v mg/kg a mezi relat^ním prodloužením reakční doby v % existuje lineární
203458 vatah, z něhož je pomocí regresní analýzy možno vypoěčbiab jako ED 100 % tu dávku, která zdvojnásobí reakční dobu. Při době ozáření maximálně 30 sekund je nejvyšší možné prodloužení reakční doby 360 96
Jak po intraperitoneální, tak po perorální aplikaci sloučenin podle vynálezu je možno pozorovat analgetický účinek, který je závislý na dávce, jak je zřejmé z tabulky 1. Z této tabulky je také zřejmé, že nové sloučeniny jsou daleko účinnější než známé analgetbkm nefopam (5-metthlll-fen 1-3,4,5,6-ettahhydoo-1H-2,5-benzoxazooCn), a to zejména v případě, nejdůležitjjšího perorálního podání. Sloučeniny po^le vynálezu mají účinnost, dvakrát až pětkrát silnější. Vyšší účinnost při p^orá^ím podání je přitom spojena s výjimečně dobrou relativní enterální účirniootí. Enterální účinnost je vyjádřena symbolem Q, který se vypooítá z poměru ED 100 % při ittraoeriOtneálnm a při perorálním podáním. Při sloučeninách podle vynálezu leží tato hodnota v rozmezí 0,35 až 0,96 a je tedy 2,1 až 5,6x vyšší než u netopama.
Za podmínek svrchu uvedeného pokusu je možno podáváním sloučenin podle vynálezu prodloužit reakční dobu maximálně na 275 až 416 % při ittraptriOtneálním podání a na 280 až 297 % při perorálním podíáií, aniž by přioom došlo k uhynutí v důsledku toxicity zkoumané látky. Při použití netropemu je možno dosáhnout maximmáního prodloužení reakční doby 192 % (21,5 mg/kg ittraptritottáltj) a 93 % (46,4 mg/kg perorálně). Vyyší dávky, a to 46,4 mg/kg ittraperiOotLtáltj a 100 mg/kg perorálně, jsou již letální a usmrcuuí 60 % zvířat, jak ' je zřejmé z tabulky 1.
Malá toxicita nových látek je prokazatelná z letálních dávek DD^q při ittraotritottálním podání, tak jak jsou uvedeny v tabulce 2. Hodnoty LD^q jsou o 90 až 240 % vyšší než tytéž hodnoty u netopamu.
Tabulka 1
Sloučenina příkladu
ED
Způsob podání i. relativní účinnost
100 % 1)
P· max. účinnost 2) mg/kg
ED 100
Způsob podání relativní účinnost per os max. účinnost 3) mg/kg
Q 3) %
3 11,4 0,71 46,4 416 17,0 2,73 100 397 0,67
6 4,66 1,73 46,4 380 9,49 4,89 46,4 364 0,49
7 6,55 1,23 46,4 364 18,6 2,50 46,4 332 0,35
9 (-) 11,0 0,74 ‘ 46,4 348 17,6 2,64 100 397 0,63
9 (+) 16,7 0,48 46,4 249 23,5 1,97 100 370 0,71
7 /3 12,6 0,64 46,4 275 13 1 3,54 100 280 0,96
netopam 8,08 1,00 21,5 4) 192 46,4 1,00 46,5 5) 93 0,17
1) dávka (mg/kg), prodluž^ící reakční dobu o 100 %
2) nejvyŠŠÍ možné prodloužení reakční doby při odstupu dávek yjy
ED 100 % i. p.
3) Q = enterální účinnost = ----------------
ED 100 £ per os
4) při . 46,4 mg/kg 6 z 10 zvířat uhynulo
5) při 100 mg/kg 6 z 10 zvířat uhynulo
Tabulka’ 2
SlouČénine LD 50 Relativní toxicita
z příkladu mg/kg
3 110 0,52
6 127 0,45
7 165 0,35
9(-) 145 0,40
9( + ) 110 0,52
7 í 194 0,30
nefopam 57,3 1,00
Sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu je možno podávat běžným způsobem pero* rálně nebo parenterálně, například nitrožilně nebo nitro svalově·
Dávka závisí na stáří, stavu a hmotnosti nemocného i na cestě podání. Obvykle se pohybuje účinná denní dávka v rozmezí 0,1 až 2,0 mg/kg tělesné hmotnosti při perorálním podání a v rozmezí 0,05 až 1,0 mg/kg tělesné hmotnosti při parenterálním podání. V běžných případech je možno dosáhnout dobrých výsledků při denní dávce 0,3 až 1,5 mg/kg perorálně a 0,1 až 0,5 mg/kg parenterálně.
Nové sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu je možno podávat v běžných galenických aplikačních formách pevných nebo kapalných, například ve formě tablet, kapslí, prášků, granulátů, dražé, roztoků, nebo čípků. Tyto lékové formy se vyrábí běžným způsobem. К tomuto účelu se účinné látky mísí s běžnými pomocnými látkami, například pojivý, plnivy, konzervačními prostředky, kluznými látkami, zvláčňovadly, zesítňujícími látkami, dispergátory, emulgačními prostředky, rozpouštědly, látkami, zpožďujícími uvolňování účinné látky a/nebo antioxidačními látkami. (L. G. Goodman, A. Gilman: The Pharmacological Basis of Therapeutics).
Nové sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu je možno podávat také ve formě jejich solí s kyselinami, přijatelným z fyziologického hlediska. Jde například o kyselinu chlorovodíkovou, sírovou, fosforečnou, vinnou, citrónovou, fumarovou, octovou, mravenčí, jantarovou, maleinovou, mléčnou nebo amidosulfonovou.
Výroba výchozích i výsledných látek bude osvětlena následujícími příklady:
Výroba výchozích látek
a) 2-(N*benzylmethylamino)methylcyklopentanonhydrochlorid
87,5 g (0,55 mol/ N-benzylmethylaminhydrochloridu, 84 g (1,0 mol) cyklopentanonu, 45 g paraformaldehydu (přibližně 1,5 mol formaldehydu) a 500 ml ethanolu se hodinu zahřívá za stálého míchání na teplotu varu pod zpětným chladičem, čímž vznikne čirý roztok. Po zchlazení se rozpouštědlo oddestiluje ve vakuu, olejovitý zbytek se rozpustí ve 100 ml isopropanolu a pak se přidá 500 ml ethylesteru kyseliny octové, čímž dojde po určité době к vykrystalizování výsledného produktu. Výtěžek je 75 g (54 % teoretického množství). Teplota tání 129 až 130 °C.
Obdobným způsobem je možno získat sloučeniny uvedené v následující tabulce:
n R Hydoochorid teplota tání °C Výtěžek %
2 CH3 140 83
2 CH2^O 250 až 251 48
3 CH, 120 až 123 43
b) 2-(N-benzylmethylamlno)m6tlhl-1-(3-methoxybenzyl)-cyklohexanol
Do Grignardova roztoku, připraveného ze 110 g (0,7 mml) 3-meehooybbezylchhoridu, 16,8 g hořčíku a 700 ml bezvodého etheru, se přidá za stálého míchání a chlazení v průběhu 30 minut 67 g (0,25 mol) 2-(№-benzylmeetylamino)meehhbcybkohexanonhhbriihhoridu, získemého způsobem podle odstavce a), načež se směs míchá při teplotě mstnoosi ještě 16 hodin a pak se reakční směs vy sráží přidáním přebytku koncentrovaného roztoku chloridu etherová vrstva se oddálí, vysuší se síranem sodným, ether se odprfí a získaný zbytek ee destiluje ve vakuu.
Tímto způsobem se získá 60 g výsledného produktu ve výtěžku 68 % teoretického mLnožtví, teplota varu je 200 až 205 °C při tlaku 0,7 Pa.
Obdobným způsobem je možno získat sloučeniny z následnicí tabulky:
R1 R2 X n Výtěžek % Teplota varu (0C)/tlak (Pa)
CH,O CH, 0 1 54 220/2,6
CH3O CH3 0 2 81 220 až 230/13,0
CH,° CH, 1 2 68 180 až 190/13,0
H CH3 0 2 87 180 až 185/70,0
CH3O ch^O 0 2 52 240 až 260/7,0
Štěpení racemátu 2- (N-Ъenzyllθethrlamino ^ιΜ^Ι- 1 -(3-leehoxybelnl·)cyklohcxanolu
Z roztoku 150 g (0,44 mml) 2-(N-ienzylmeethrlnmino)meehhl-1 -(3-leteoэQrfelnгl)hlkl8ecxanolu a 168 g (0,44 mol) L(-)-0,0-dibenzoilvimé kyseliny ve formě monoheУrátu v 1 000 ml isopropanolu krystalizuje ^be^zo^o^ět levotočivé formy. Po dalším dvojnásobném překrystalizování vždy z hr8jná80bného mrnossví isopropanolu se ve výtěžku 86 % teoretCckého mnossví získá 130 g produktu se stálou otáčivootí.
Specifická otáčivost: [/J20 = -77° (nthanol, c = 27 mg/ml).
Ze soli je možno běžným způsobem získat volnou látku s následnicí specifickou otáčiΊ [očjd^ ~ “®9° (msthanol, c = 22 mg“1).
V případě, že se ke štěpení užije kyseliny D(+)-OsO-dibenzoylvinné, získá se analogickým postupem dibenzzoltaatrát pravotočivé formy se specifickou otáčivostí r* i 20 a.*!*!®
Md = +77 ’ a volná látka, která má specifickou otáěivost [об] = +890·
c) 2- (benzylaminokúeth/l-“ 1 -(3-methoxyfenyl) cyklohexanol
43,0 g (0,103 mol) ..>dibsnzylaminomeeahl-1-(3-methoэqrfesnrl)cyklohsxanolu, získaného podle odstavce b). se rozpustí ve 300 ml methanolu a hydrogenuje při atmosférickém tlaku a teplotě místnosti při pobití 10 g 5% palladia na aktivním uhLí jako katalyzátoru. Jakmile dojde k absorbci 1 ekvivalentu vodíku, je hydrogenace ukončena. Katalyzátor se oddělí filtrací za odsávání, získaný roztok se odpaří a produkt se destiluje ve vakuu.
Tímto způsobem se ve výtěžku Ί3 % teoretického mooitví získá 25 g výsledného produktu. Teplota varu výsledného produktu je 180 až 190 °C při tlaku Ί Pa.
Obdobným způsobem je možno získat sloučeniny z následující tabulky:
R1 R2 X n Výtěžek % Teplota varu (°C/tlak (Pa)
H CH3 0 2 95 130 až 135/Ί0,0
CH3° CH3 0 2 91 160/Ί.0
H CH3 1 2 8Ί 150/Ί0,0
CH3O CH3 1 2 94 170 až 180/7,0
CH3O CH3 0 1 5Ί 130 až 140/1,3
CH3Q Ch3 0 3 61 150 až 160/1,3
d) 2-(N-chlsracetyl)meahllaminsmethll“1-(3-methosql‘enyl)cyklohexaosl
K roztoku 30 g (0,12 mol) 2-methlLaIьinooethyll1-(3-methoxyfenyl)cyklohexanolu stejně jako ve stupni . c) ve 300 ml etheru se přidá 100 ml 2 N hydroxidu sodného a pak po kapkách v průběhu 15 minut za stálého míclhání ještě 1Ί g (0,15 molu) .chlsracetllchLsridu. Směs se 30 minut zahřívá, pak se zchladí, etherová vrstva se odddlí, vysuší se síranem sodným a rozpouštědlo se oddesstluje. Získá se odparek, ' který se dále zpracovává v surovém stavu. Výtěžek je 100 % teoretického mnoisví.
Obdobným způsobem je možno získat sloučeniny, uvedené v následnicí tabulce:
R1 R2 x η
1 H CH3 0 2
2 H CH3 1 2
3 CHjO 0H3 1 2
4 . CHjO CH3 0 1
5 CHjO CH 0 3
6 CHjO CH3 3 0 2
e) 4-methyl-9a-(3-methoxyfenyl )periyfdro- 1,4-benzoxazepin-3-OH g (0,05 mol) 2-(N-chloracbtyl)methylamiiiometlhyL-1-(3-mbthoxyfbiyl)cyklohbxaiolu> popsaného v odstavci c) se rozpustí za stálého míchání ve 200 ml dimeehylsulfoxidu a ' pak se v průběhu 30 minut za slabého chlazení při teplotě 20 °C po částech 10 g terc.butanolátu draselného. Pak se směs zahřívá 30 minut na teplotu 50 °C, načež se nechá míchat přes noc při teplotě místnosti. Směs se zpracovává tak, že se dimeetylsulfoxid odddetiluje ve vakuu, odparek se rozpuutí ve vodě, extrahuje se methylenchloridem, organická fáze se odddělíj vysuší a roztok se odppří.
Odparek se nechá překrystalovat ze 2 dílů isopropanolu. Tímto způsobem se ve výtěžku 65 % teoretického mnossví získá 8,5 g výsledného produktu. Teplota tání výslečného produktu . je 120 až 121 °C. Teplota varu výsledného produktu je 195 až 200 °C při tlaku 7 Pa.
Obdobnýfa způsobem je možno získat sloučeniny, uvedené v následnicí tabulce. Tyto látky věak není možno získat v krystalické formě·
(II)
R1 R2
1 Η CH3
2 H CH3
3 CHjO C“3
4 CH3O CH3
5 CH3O CH3
6 CH3O CH2~°)
X n Výtěžek (%)
0 2 100 (surový)
1 2 81 (surový)
1 2 100 (surový)
0 1 65 (surový)
0 3 100 (surový)
0 2 100 (surový)
203458
Výroba výsledných produktů
P ř'íkl a d 1
4“meeýl“9a- (3-methO2Qrbeezyl) perhydro-1,4-benzoxazepin
40,8 g (0,14 mol) surového 4-meeýl-9a-(3-methoxybennyl)perhldro-1,4-eenzoxazepPn-3·’ -OH, uvedeného v odstavci e) se rozpustí ve 100 ml absolutního tetrhydrolUranu a vzniklé reakční směs se pomalu zahřívá na teplotu varu pod zpětným- chladičem a současné se k vroucí suspenzi po kapkách přidává 9,5 g (0,25 molu) l^LitL^u^m^íiu^mL^niímh^í^Jridu ve 250 ml tetraýdrofuranu. Pak se roztok udržuje v dusíkové atmosféře ještě 6 hodin na teplotě varu, pak se zchladí, přidá se malé mooství vody, načež se rozpouštědlo oddessiluje, čímž se získá surová volná látka, která se déle destiluje. ·
Čistá volná látka se převede na hydrocM.orid isopropamolov^m roztokem kyseliny chlorovodíkové.
Tímto způsobem se ve výtěžku 60 % teoretického mnossví získá 24,5 g volné výchozí látky. ' Teplota varu výsledného produktu je 190 až . 210 °C při tlaku 27 Pa. Teplota tání hydrochloridu je 220 až 221 °C.
Obdobným způsobem je možno získat sloučeniny, uvedené v následnici tabulce.
Příklad R1 R2 X n VVtěžek (%) Hldoohlorid Teplota tání ’ (0C)
2 H сн3 0 2 67 250
3 CH3° СН3 0 2 74 214
4 H сн3 1 2 58 251
5 ОНз° СН3 0 3 55 208 až 210
6 СНз° СН3 0 1 46 218 až 220
Příklad 7
a) 4-meeýl-9a- (3-hydrJsχlenol.)perhydro-1,4-benyoxazθpio
Ze 2,3 g (0,1 mol) sodíku, 100 m absolutního ethanolu a 6,2 g (0,1 mol) ethylmerkaptanu se připraví ethanolový roztok ethylmerkaptidu sodného, načež se alkohol sddesSilsЗs ve vakuu, přidá se 50 ml bezvodého dimethylfomamidu a 5,5 g (0,02 mol) 4-1^^1-98-(3-methoxyfelWl)perhydro-1,4-eeoyoxazepinu, získaného způsobem podle příkladu 1 a směs se 3 hodiny zahřívá na teplotu 140 °C. Pak se směs zředí 500'ml vody,. oeuSralizsjs kyselinou octovou a ο^Ιο^^τ^Ί se extrahuje mettylenchLoridem. Po odstranění rozpouutědla se směs rozpuutí ve 100 ml etheru a výsledná látka se vitráží ve formě hic^jroc^l^loridu tak, že se směsí nechá procházet plynný chlorovodík. Výsledný produkt se nechá přeinstalovat z isopropanolu.
Výtěžek je 4,6 g (77 % teoretického množstí), teplota tání 230 °C.
r
208458 10
b) 4-metýl-9a-( 3-acetoxyf enyl) perhydro-1, 4-bénzoxasepin
3,0 g (0,1 mol) sloučeniny, získané v předchozím odstavci se zahřívá s 50 ml anlýdridu kyseliny octové 3 hodiny na teplotu varu pod zpětným chladičem. Pak se přebytečný . anhydrid kyseliny octové oddessiluje za sníženého tlaku a získaný odparek se nechá překrystalovat z malého mnoství isopropanolu. Výsledná látka se získá ve formě hydrochloridu·
Výtěžek je 2,8 g (82 % teoretického mnoství), teplota tání 210 °C·
Příklad ’ 8
a) 9a-(3-methoíqfferýrl )perýdr Oo 1,4-benzoxazepin g (0,045 mol) 4-benzyl-9a-(3-methoxyfeml)perhydro-1,4-benzoxazepinu o teplotě varu 240 až 260 °C při tlaku 7 Pa, získaného zpUsobem podle příkladu 1 se hydrogenuje běžný! zpUsobem při použStí 5 g 5% palladia na aktivním uh.í jako katalyzátoru v ledové kyselině octové, číms se po filtraci a destilaci získá 8,8 _ g (75 % teoretického mooství) 9e-(3-metho]QrfθInгl)perhydro-1,4-bsnzoxazspinu o teplotě varu 180 aS 185 °C při tlaku 7 Pa·
b) 4-allyl-9a-(3-msthoχlfslol.) perýdro-1,4-leozoxazepio
Sloučenina získaná v předchozím odstavci se zahřívá s 80 ml melll.isolutylkeVonu, 3,2 g allylbromidu a 3,6 g práškovaného u^ičUanu draselného 6 hodin za stálého míchání na teplotu varu'pod zpětiýM chladičem· Pak sepřidá 100 ml vody, organická vrstva se oddělí, rozpouštědlo se odpaai, odparek se smísí s etherem a výsledný produkt se vysráží jako hydrochlorid tak, Se se směsí nechá procházet plynný chlorovodík. '
Po přeinstalování z isopropanolu se . tímto zpUsobem ve výtěžku 57 % teoretického množství získá 6,4 g hydrochloridu o teplotě tání 225 °C.
Obdobným zpUsobem je možno při pouustí et^hyl^l^r^í^midu získat 4-stlyl-9a-( Зmstlo:χιУřslnгl)perhydro-1,4-1sozo^i^j^^]^ío.
Výtěžek je 52 % teoretického ш^^. Teplota tání 195 až 196 °C.
Příklad 9 ( + )- a (-)-4-meSlhl-·9a-(3-mθehoэχУesnl)pθrhldro-1,4-lenzoxazepin
Při pouužtí (+)- a (-)22-(Nlbonzylmsthylemioo)meelhl-1-(3-methoχyfenlL)cyklohexanolu, získaného zpUsobem podle odstavce b) při po^iužti postupU c), d) a e) z příkladu 1, je možné získat oba optické antipody 4-meeýl-9a-(3-mθthoэqffe]nгl)perhydro-1,4-lenzoxazepinu·
Volná látka a hydrochlorid mají následnicí specifickou otáčivost (měřeno v methanolu při c = 20 m/ml);
Volná látka: Mý = * 15° tyHro^looldzíZl 20= + 35°
D
Teplota téní: 190 až 191 °C. '
Příklad 10
Na tabletovacm stroji se běžným zpUsobem lisují tablety nás lednicí ho složení:
20,00 mg 4-leeýl-9a-(3-letlo:ιςyfs]OУl)perlydro-1,4-lsnzoχjzepin,
50,00 mg kukuřičného Škrobu,
4.50 mg želatiny,
15,00 mg mléčného cukru,
7.50 mg mastku,
0,75 mg Aerosil® (chemicty čistá kyselina křemičitá, s^mikroskopicky jemně rozptýlená) a .
2,25 mg. bramborového škrobu (jako 6% suspenze).
Příklad č
Běžným způsobem je možno vyrobit dražé následujícího složení:
20,00 mg 4-meeiwl-9a-(3-acetoxyfenyl)pertyrdro-1,4-benzoxazepin, 50,00 mg hmoty jádra a
40,00 mg cukerné hmoty.
Hnota jádra sestává z 9 dílů kukuřičného Šrotu, 3 dílů m.éiného cukru a 1 dílu přípravku LuviskolR уд 64 (směsný polymer vinilpyrrolidonu a včmlacetátu v poměru 60:40, popsaný v Pharm. Ind, 1962. 586). Cu^jrová hmota sestává z 5 dílů třtinového cukru, 2 dílů kukuřičného škrobu, 2 dílů uhličitanu vápenatého .a 1 dílu mastku. Takto vyrobená dražé se nakonec opatří povlakem, odolným proti žaludeční šíávě.
Příklad 12 g4-meelhl“9a-(3-methtxylinizllpaIrh'lrool,4-benztxazeρinhydrochloridu se rozpustí ve 2,0 litrech vody, přidá se chlorid sodný až·do dosažení čsttoillckéht roztoku a vzniklý roztok se plní sterinním způsobem do ampulí o objemu 2 ml.

Claims (1)

  1. PŘEDMŽ'T VYNÁLEZU
    Způsob výroby 1,4-cykloalkanoxazeučnů obecného vzorce I kde (I) n, x
    znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech l-o^sku^nu o 1 až 4 atomech uhlíku, znamená·uhlovodíkový zbytek o 1 až 3 atomech uhlíku, znamená celé číslo 1, 2 nebo 3 a znamená celé číslo 0 nebo 1, uhlíku nebo acyjakož · č jejich solí s kyselinami, přijatenými z fyziologického hlediska, vyznačuje! se tím, že se redukuje sloučenina obecného vzorce II (II) kde
    H3 znamená atom vodíku nebo alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uKLÍku a ' znamená uhlovodíkový zbytek o 1 až 3 atomech uhlíku nebo benzylovou skupinu, načež se popřípadě nahradí alkoxyskupina hydroxyskupinou nebo acyloxyskupinou a/nebo se benzylová skupina nahradí uhlovodíkovým zbytkem a takto získané sloučeniny se popřípadě převedou na své soli s kyselinami, přijatelými z fyziologického hlediska.
CS797208A 1978-10-26 1979-10-24 Method of making the now 1,4-cyclalkanoxazepines CS208458B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19782846567 DE2846567A1 (de) 1978-10-26 1978-10-26 Neue 1,4-cycloalkanooxazepine, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS208458B2 true CS208458B2 (en) 1981-09-15

Family

ID=6053137

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS797208A CS208458B2 (en) 1978-10-26 1979-10-24 Method of making the now 1,4-cyclalkanoxazepines

Country Status (23)

Country Link
US (1) US4336263A (cs)
EP (2) EP0010717B1 (cs)
JP (1) JPS6321670B2 (cs)
AT (1) ATE4711T1 (cs)
AU (1) AU531189B2 (cs)
CA (1) CA1113090A (cs)
CS (1) CS208458B2 (cs)
DD (1) DD145915A5 (cs)
DE (2) DE2846567A1 (cs)
DK (1) DK150854C (cs)
ES (1) ES485350A1 (cs)
FI (1) FI66365C (cs)
GR (1) GR65676B (cs)
HU (1) HU177947B (cs)
IE (1) IE49089B1 (cs)
IL (1) IL58502A (cs)
NO (1) NO149135C (cs)
PL (1) PL115744B2 (cs)
PT (1) PT70348A (cs)
SU (1) SU799663A3 (cs)
WO (1) WO1980000838A1 (cs)
YU (1) YU261379A (cs)
ZA (1) ZA795716B (cs)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE52502B1 (en) * 1981-03-27 1987-11-25 Wyeth John & Brother Ltd Morpholines

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3830803A (en) * 1965-05-10 1974-08-20 Riker Laboratories Inc 5-loweralkyl-1-phenyl-1,3,4,6-tetrahydro-5h-benz(f)-2,5-oxazocines and 4-ones
US3598808A (en) * 1968-09-03 1971-08-10 Upjohn Co Perhydro-5-phenyl-cycloalkapolyene-1,4-oxazepines and their preparations
AT336026B (de) * 1975-03-12 1977-04-12 Broschek G Chem Prod Gebro Verfahren zur herstellung von neuen 1,4-oxazepinen bzw. -diazepinen

Also Published As

Publication number Publication date
IL58502A (en) 1982-12-31
NO793421L (no) 1980-04-29
FI793231A7 (fi) 1980-04-27
JPS6321670B2 (cs) 1988-05-09
YU261379A (en) 1983-10-31
PL115744B2 (en) 1981-04-30
US4336263A (en) 1982-06-22
EP0010717B1 (de) 1983-09-21
DE2966199D1 (en) 1983-11-10
PL219169A2 (cs) 1980-08-11
DD145915A5 (de) 1981-01-14
FI66365C (fi) 1984-10-10
ES485350A1 (es) 1980-05-16
EP0020515A1 (de) 1981-01-07
NO149135C (no) 1984-02-29
EP0010717A1 (de) 1980-05-14
SU799663A3 (ru) 1981-01-23
DK272080A (da) 1980-06-25
IE792014L (en) 1980-04-26
JPS55500865A (cs) 1980-10-30
WO1980000838A1 (en) 1980-05-01
CA1113090A (en) 1981-11-24
DE2846567A1 (de) 1980-05-08
GR65676B (en) 1980-10-17
HU177947B (en) 1982-02-28
AU5214479A (en) 1980-05-01
DK150854B (da) 1987-07-06
PT70348A (de) 1979-11-01
NO149135B (no) 1983-11-14
AU531189B2 (en) 1983-08-11
DK150854C (da) 1988-02-29
ZA795716B (en) 1980-11-26
IL58502A0 (en) 1980-01-31
IE49089B1 (en) 1985-07-24
FI66365B (fi) 1984-06-29
ATE4711T1 (de) 1983-10-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0074304B1 (fr) Ethers tricycliques, leur préparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
EP0170213B1 (en) Glutarimide antianxiety and antihypertensive agents
US4423044A (en) 3,4-Dihydro-5H-2,3-benzodiazepine derivatives and pharmaceutical use thereof
JP2637737B2 (ja) 新規な薬剤
CS201040B2 (en) Method of producing etherified hydroxy-benzo-diheterocyclic compounds
BE851310A (fr) Nouveaux derives de la tetrahydro-equinocandine b
JPS6040428B2 (ja) 新規３−アリ−ル−２−オキサゾリジノン誘導体、その製法及び該誘導体を含有する抗抑うつ剤
FR2673182A1 (fr) Piperazines n,n&#39;-disubstituees, leur procede de preparation et leur application en therapeutique.
CH631162A5 (fr) Derives de la pyrrolidine, leur procede de preparation et leur application en therapeutique.
CA1264741A (en) Tetrahydronaphthalene derivatives as dopamine agonists
JPS6314702B2 (cs)
HU178302B (en) Process for producing n-amidino-3,5-diamino-6-substituted-2-piperazine-carboxamides
FR2625678A1 (fr) Agents anorexigenes a base de n-(quinuclidin-3-yl)-benzamides ou thiobenzamides
US4109088A (en) 2-(indenyloxymethyl) morpholine derivatives
US4612312A (en) Glutarimide antianxiety and antihypertensive agents
FR2631827A1 (fr) Nouveaux derives d&#39;(hetero)aryl-5 tetrazole, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
EP0000452B1 (fr) Dérivés d&#39;oxadiazole-1,2,4, leur préparation et leur application en thérapeutique.
CS208458B2 (en) Method of making the now 1,4-cyclalkanoxazepines
US4853406A (en) Polyhydrobenzi[c,d]indolesulphonamides
US3905990A (en) Basically substituted benzimidazole derivatives
EP0005091B1 (fr) Nouvelles pipérazines monosubstituées, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
US4278798A (en) 1-Ethyl-1,4-dihydro-6-(2-naphthyl)-4-oxonicotinic acid and esters thereof
FR2649981A1 (fr) Derives de dihydropyrimidothiazine, leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
US4868315A (en) Novel aryloxycycloalkanolaminoalkylene aryl ketones
EP0157762B1 (fr) Nouvelles piperidinoguanidines substituees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en renfermant