JPS6281372A

JPS6281372A - 不飽和脂肪酸アミド誘導体およびこれを含有する血小板凝集抑制剤

Info

Publication number: JPS6281372A
Application number: JP60221529A
Authority: JP
Inventors: Shingo Koyama; 伸吾小山; Hirokazu Hasegawa; 弘和長谷川; Yasuhiro Kumonaka; 恭裕雲中; Toshio Wakabayashi; 若林　利生
Original assignee: Terumo Corp
Current assignee: Terumo Corp
Priority date: 1985-10-04
Filing date: 1985-10-04
Publication date: 1987-04-14
Also published as: JPH0515706B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】１、発明の背景技術分野本発明は新規な不飽和脂肪酸アミド誘導体およびこれを
含有する血小板凝集抑制剤に関するものである。本発明
によって提供される不飽和脂肪酸アミド誘導体は新規化
合物であって、強力な血小板凝集抑制作用ケ有する。従
って血小板凝集に起因する疾患即ち血栓症吟の予防に有
効である。また、血小板の凝集がガンの転移にも関与し
ていることが知られて」、・す、本発明の化合物はガン
転移の予防効果も有する。

先行技術トリエン高級脂肪酸であるα−リルン酸は必須脂肪酸で
あり、ｔたｒ　−ＩＪルン酸はグロスタグランソンＥ１
の前ム体であるノホモγ−リルン酸へ生体内で変換され
ることが知られており、各々重要な化合物である。ペン
タエン高級脂肪酸については、５＋８＋１１．１４．１
７−ニイコサベンタエン酸が魚油中に多く含まれており
低密度リボプロティン（ＬＤＬ）　′に低下畑せる作用
のめることが報告されている。心筋梗塞や脳血栓といっ
た血栓症は、近年成人病の中で大きな割合を占めるに至
っており、これケ有効に予防する薬剤の出現が強く望ま
れている。

■０発明の目的本発明者等に不廟和脂肪酸アミド誘導体全種種合成し、
そｎらの薬理活性上鋭意研究した結果、本発明に係る不
飽和脂肪酸アミド誘導体が優れた血小板凝集抑制作用を
有することを見い出し本発明を完成させるに至った。

本発明は新規な不飽和脂肪酸アミド誘導体およびこれを
含有する血小板凝集抑制剤を提供することを目的とする
。本発明に係る不飽和脂肪酸アミド誘４体は強力な血小
板凝集抑制作用ケ有し、血小板凝集に起因する疾患即ち
血栓症やガン転移等の予防剤として有用である。

本発明の目的は以下に示す構成によって達成される。す
なわち本発明は一般式（１１（式中Ｒはトリエン高４＆
脂肪酸およびペンタエン高級脂肪酸のいずれかから誘導
されるアシル基を示し、ｎは５〜１０の整数金示す）で
表わされる不飽和脂肪酸アミド誘導体である。また本発
明は一般式（１）（式中Ｂはトリエン高級脂肪酸およびペンタエン高級脂
肪酸のいずれかから誘導されるアシル基を示し、ｎは５
〜１０の野数を示す）で表わされる不飽和脂肪酸アミｌ
−′誘導体全含有する血小板凝集抑制剤である。

前記トリエン高叙脂肋鈑としては９，１２．１５−オク
タデカトリエン峡（α−リルン［）ｔ９）るいは、６　
、９　、１２−オクタデカトリエン酸（γ−リルン酸）
が望゛愛しく、−１１記ペンタ工ン＾級脂肪酸としては
５．８．１１．１４．１７−ニイコサペンタエ／酸が望
゛千しい。尚、本発明において血小板凝集抑制剤とは血
小板の凝集會抑制する作用ケ有する製剤を意味する。

■９発明の詳細な説明本発明の不飽和脂肪酸アミド誘導体は、トリエン首級脂
肪酸またはペンタエン同級脂肪酸あるいはこれらの反応
性誘導体と下記式（［１で示すイミダゾールアルキルア
ミンとを縮合させることにより得られる。

（式中ｎは５〜１０の整数を示す）縮合させるとき用いられる縮合剤としては、例、ｔばノ
シクロへキシルカルゼノイミドが好適に用いられる。前
記反応性誘導体としてはカルゼン酸のチアゾリノンチオ
ンアミド誘導体で挙げることができる。

本発明の不飽和脂肪酸アミド誘導体は血小板凝集抑制剤
の有効成分若しくは有効成分の１つとして使用可能で、
血小板凝集に起因する疾患であれば有効に作用するが、
特に抗血栓症剤、狭心症またはガン転移予防剤として使
用され、投与量は一般に成人１日量約５０〜１５００１
Ｎｉであり、必要により１〜３回に分けて投与するのが
よい。投与方法は投与に適した任意の形態ｔとることが
でき、特に経口投与が望ましいが、靜注も可能である。

本発明の化合物は単独−または通常の方法で製剤担体あ
るいは賦形剤と混合され、錠剤、散斉１１、カプセル剤
、顆粒剤に製剤化される。担体あるいは賦形剤の例とし
て炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、でんぷん、しよ
糖、乳糖、タルク、ステアリン酸マグネシウム等があげ
られる。本発明の化合物は、上記の固形剤の他に油性懸
濁剤、シロップのような液剤とすることもできる。

本発明の化合物音サイクロデキス）　ＩＪンで包接し安
定化することもできる。

次に実施例および試峠例を示して本発明會さらに具体的
に祝明するが、本発明はこれらに何ら限定されるもので
はない。

実施例−１アルゴン雰囲気下、１．５−ノブロムペンタン１８．３
　ｒｄ’に％！ｉｉ、燥Ｎ、Ｎ−ツメチルホルムアミド
１ｏａｄに溶解しｆＣ溶液に、フタルイミドカリウム５
．００１２室温にて加えた。室温で１時間２０分反応さ
せた後、反応混ｆｉｋ水２００−で希釈しこれより塩化
メチレンで３回抽出した。抽出有機層を水洗し無水硫酸
す）　ＩＪウムで乾燥後、溶媒全減圧留去し、抽出残渣
１４．８０ｆｉ得た。該残＆をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーに付しベンゼン溶出画分よりＮ−（５−ブ
ロモペンチル）フタルイミド６．４１９ｆ得た。続いて
アルゴン雰囲気下、該化合物５．９（ｌの乾燥キシレン
（８０ｆｎｔ）溶液にイミダゾール２．６４９に加え、
３時間加熱還流させた。

反応ａｔ重クロロホルムて希釈し、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水浴液、絖いて水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウム
にて乾燥し、沼媒會減圧留去後、得られた残渣５．９２
７ｆ’にシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、
クロロホルム乃至メタノール灼クロロホルム（１対９９
）溶出画分より、Ｎ−（５−（イミダゾール−１−イル
）ペンチル〕フタルイミド４．３０１ｆ’に得た。アル
ゴン雰囲気下、該フタルイミド体５００〜のエタノール
（１ｏ−）溶液に８０チヒドラソン・ヒドレー）１０７
ｍｌ−加え、２時間加熱還流させた。反応液を放冷後、
自然濾過し、濾液上減圧留去し、得られた残渣に乾燥Ｎ
、Ｎ−ツメチルホルムアミド（５ｄ）ｋ加えた。この溶
液にＮ−（５，８，１１，１４，１７−エイコサ（ンタ
エノイル）チアゾリノン−２−チオン６２６Ｉｌｖの乾
燥Ｎ、Ｎ−ツメチルホルムアミド（１０ａｇｌ１ｇ會加
え室温にて１５時間反応させた。反応液全減圧濃縮後、
得られた残渣紮クロロホルムにて希釈し、１規定水酸化
リチウム水溶液、続いて水にて洗浄した。有機層を無水
＠酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒全減圧留去し、得られ
た残渣９８６〜をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
に付し、メタノール対クロロホルム（１対９９乃至２対
９８）溶出画分より、５−（Ｎ−５，８゜１１．１４．
１７−ニイコサペンタエノイル）アミノペンチル−１−
イミダゾール４４２１１ｖ’ａ”得た。

このものの物理化学的データは下記式（１１Ｄの構造を
支持する。

ＩＲｖ”ＨＣ６’ｒｙｎ−’　：　３４５０　、１６６
５ａｘＭＳ（ｍ／ｅ）　：　４３７　（分子イオンピーク）Ｉ
Ｈ−ＮＭＦＩ　（重クロロホルム）δｐＨ）ｍ　：　０
．９４　（３Ｈ。

ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、３．８７（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝６．５Ｈ
ｚ）、６．８３（１ｍ、ｂｒ、ｓ）、６．９５（ＩＨ，
ｂｒ、ｓ）、７．３７　（ＩＨ，ｂｒ、ｓ）実施例−２先にＮ−（５−ブロモペンチル）フタルイミドを得た製
法に従いンＮ−（７−ブロモヘプチル）フタルイミドｔ
−Ｓし、該化合物とＮ−（９，１２゜１５−オクタデカ
トリエノイル）チアゾリノン−２−チオンより実施例−
１と同様の反応操作によって？−（Ｎ−９，１２，１５
−オクタデカトリエノイル）アミノへブチル−１−イミ
ダゾールを製した。このものの物理化学的データは下記
式（Ｍの構造を支持する。

より””””ｃｍ−’：　３４５０，１６６５ａｘＭｓ（ｍ／ｅ）　：　４４１　（分子イオンビーク）実
施例−３先ＫＮ−（５−ブロモペンチル）フタルイミドを得九製
法に従い、Ｎ−（１（１−ブロモデシル）フタルイミド
を製し、該化合物とＮ−（５，８，１１゜１４．１７−
ニイコサベンタエノ・ｒル）チアゾリノン−２−チオン
エリ実施例−１と同様の反応操作によって、１Ｏ−（Ｎ
−５，８，１１，１４，１７−ニイコサペンタエノイル
）アミノデシル−１−イミダブールｋｍした。このもの
の物理化学的データは下記式ｔｖ＋の構造ケ支持する。

工り、ＣＨＣｌ、　　−１゜ｍａｘ　　ａｍ　　、　３４５０　、１６６５）ＪＳ　
（ｍ／ｅ）　：　５０７　（分子イオンピーク）試験例血小板凝集抑制作用３．８％クエン酸ナトリウム＋ｒＦＬ（１容）を入れ７
’Ｃ圧射器？用いてウサイ頚動脈より９容の血液全採取
する。該血ｇ、全遠心分離し、血小板に富む血漿（ＰＦ
ｔＰ　：　４．７Ｘ１０　　個／μｔ）を得る。

該ＰＦＩＰ２５０μを全キュベツトに入れ、３７℃恒温
槽で２分間加温し、試験する不飽和脂肪酸アミド誘導体
の俗１＆　（１，４Ｘ　１　ｏ−”Ｍエタノール浴液’
ｋ　トＩＪス緩衝烙張食塩水浴液−生理食塩水（１：　
３　）で希釈〕２０μｔ’＞加え３分間インキユヘート
シた後、凝集惹起剤であるアラキドン酸溶液あるいはコ
ラーゲン溶液１０μｔ２加え血小板凝集ヲセーン（Ｂｏ
ｒｎ　）の比濁法〔たとえばツヤ−ナル・オン・フィノ
オロノ−（Ｊ、　Ｐｈｙｓｉｏｌ。

第１６８巻、第１７８頁、　１９６８年発行）にｉｉｅ
＆１！されている〕で測定し友。アラキドン酸（６０μ
Ｍ）、コラーゲン（１０μｇ／ｍｅ　）によって訪起さ
れる血小板凝集に対する５０悌抑制ａ度をアスピリン全
比較例として表１に示す。

試験の結果、代表例として下記のヱシ１に示す如く著明
な抗皿小孕凝集活性ケ見出した。′１．た、表１に示さ
ない本発明に係る不距和脂肪酸アミド誘導体についても
同様な抗皿小板凝集活性を有することが確解された。尚
、表中５０チ阻害濃度とは本発明に係る不飽和脂肪酸ア
ミド誘導体を導入しない場合の血小板の凝集能を１００
蝿とした場合、該不飽和脂肪酸アミド誘導体の導入にエ
リ前記血小板の凝集能ｋ　５０　％まで抑制する為に要
した不飽和脂肪酸アミド誘導体溶液濃度全意味する。

Ｃ＞ｌ−丁ａ自ノ急性毒性ＩＣＲ系雄性マウス（５週令）ケ用いて、経口投与によ
る急性毒性試験？行った。本発明の化合物のＬＤ５ｏ値
はいずれもｔ　ｙ７＋＜ｇ以上であり、高い安全性が確
認された。

■１発明の効果本発明によれば新規な不飽和脂肪酸アミド誘導体および
これを含有する血小板凝集抑制剤が提供される。

本発明の上記化合物はアラキドン酸あるいはコラーゲン
によって誘起される血小板凝集作用？顕著に抑制するの
で、血小板＃年に起因する疾患、特に心筋梗塞、脳出血
後の虚血性発作、脳梗塞等血小板凝集の関与する血栓症
の予防剤として使用することができる。また、ガン転移
には血小板凝集が関与しているので、本発明の上記化合
物はガン転移予防剤としても使用することができる。

ハ　１′−３

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中Ｒはトリエン高級脂肪酸およびペンタエン高級脂
肪酸のいずれかから誘導されるアシル基を示し、ｎは５
〜１０の整数を示す）で表わされる不飽和脂肪酸アミド
誘導体。
（２）トリエン高級脂肪酸から誘導されるアシル基がα
−リノレン酸あるいはγ−リノレン酸から誘導されるア
シル基である特許請求の範囲第１項記載の不飽和脂肪酸
アミド誘導体。
（３）ペンタエン高級脂肪酸から誘導されるアシル基が
エイコサペンタエン酸から誘導されるアシル基である特
許請求の範囲第１項記載の不飽和脂肪酸アミド誘導体。
（４）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中Ｒはトリエン高級脂肪酸およびペンタエン高級脂
肪酸のいずれかから誘導されるアシル基を示し、ｎは５
〜１０の整数を示す）で表わされる不飽和脂肪酸アミド
誘導体を含有する血小板凝集抑制剤。
（５）トリエン高級脂肪酸から誘導されるアシル基がα
−リノレン酸あるいはγ−リノレン酸から誘導されるア
シル基である特許請求の範囲第４項記載の血小板凝集抑
制剤。
（６）ペンタエン高級脂肪酸から誘導されるアシル基が
エイコサペンタエン酸から誘導されるアシル基である特
許請求の範囲第４項記載の血小板凝集抑制剤。