JPS6261972A - 置換２−フエニルヘキサヒドロ−１，２，４−トリアジン−３，５−ジオン類およびその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 抗コクシジウム症活性を有する１１２，４−　トＩＪア
ノ７−３．５−　（２Ｅ、４Ｈ）−ジオン類およびその
製法はとりわけ独国籍許第２，７２２，５５７号明細書
（米国特許第４．１９ａ４０７号明細書に相当する）に
開示されている。２−位にペンノルまたはチェニルメチ
ルを換基を有するヘキサヒドロ−１２２．４−トリアノ
ン−６，５−ジオン類はヨーロッ・セ特許出願第３５ａ
５３４号明細書に記載されている。しかしながら、それ
らの抗コクシジウム症活性は十分ではない。

すなわち、本発明の目的舎工式■ Ｂ２′ 〔式中、 ｎは１．２または６會示し、 Ｒ＋は互いに独立して ａ）水素、Ｆ、　Ｃｌ、Ｂｒ、　Ｉ、トリフルオロメチ
ル、０１〜６アルキル、Ｃ５，６シクロアルキル、各々
のアルキル基部分が０１〜６であるアルコキシ、アルキ
ルチオ、アルキルスルフィニルもしくはアルキルスルホ
ニル、ベンジルチオ、ペンノルスルフィニル４Ｌ＜はペ
ンシルスルホニル、ニトロ、シアノ、アミノ、各々のア
ルキル基部分が０１〜１２であるアルキルアミノもしく
はジアルキルアミノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモ
ルホリノ、１−ピロリジニル、４−メチル−１−ピペラ
ジニル、アシル基部分が０１〜６であるアシルアミノを
示すか、あるいは ｂ）各々が前記ａ）に記載の置換基のうちの一つに工っ
て１回１２回またを工３回置換されていルフエノキシ、
フェニルチオ、フェニルスルフィニル、フェニルスルホ
ニル、ベンゾイル、ベンゾイルアミノもしくはアニリノ
基ｒ示し、Ｂ２は水素、直鎖状または分枝鎖状の０１．
２アルキル、０３〜７シクロアルキル、未置換で、ｉ６
；ｆｌ）、まｔはＰ゛、Ｃｌ、Ｂｒもしくは（ＣＩ　−
０４）−アルキルで置換されているベンジル、未置換で
あるか、またはＦ、ＣｔもしくはＢｒで１回１２回また
は３回置換されている直鎖状また１工分枝鎖状のＣアル
カノイルあるいは未置換でろ１〜１２ るか、またはＦ、　Ｃｌ、Ｂｒもしくを工（Ｃ１−Ｃ４
）　−アルキルで１回′！九は２回置換されているベン
ゾイルを示し、 Ｂ３は水素、直鎖状または分枝鎖状の０１〜，２アルキ
ル、０３〜７シクロアルキルあるいは未置換であるか、
まｔはＦ、　ＣＬ、　Ｂｒもしく　ｈｓ　（Ｃ１−Ｃ４
）−フルキルで置換されているベンジルｋ　示スが但し
、基Ｂ２お工びＢ５のうちの少なくとも一方は水素でな
い〕 テ表される２−フェニルへキサヒトｏ　−Ｌ２＋４−ト
リアノン−３，５−ジオン類１−ｆＵｔＺぞの塩である
。Ｂ３が水素を示す場合に、式Ｉの化合物は塩を形成す
ることができる。本発明は、生理学的に許容しうる該堪
、特にアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩またはアン
モニウム塩に関する。

式Ｉで表される好ましい化合物を工、式中一つまたはそ
れ以上の置換基が以下の意味：ｎが２１九は６であり、 Ｒ１が互いに独立して Ｃ）水素、弗素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、各
々のアルキル基部分が０１〜６であるアルキル、アルコ
キシ、アルキルチオ、アルキＡ／　、Ｉｌ、　ルア　イ
ニ／ｌ／　ｉ　Ｌ　＆エアルキルスルホニルであるか、
あるいは ｄ）各々が前記Ｃ）に記載の置換基のうちの一つに二っ
て１回１几は２回ｔ！１侠されているフェノキシ、フェ
ニルチオ、フェニルスルフィニルまたはフェニルスルホ
ニル基テあり、Ｂ２が水素、各々Ｃ１〜４　を有する直
鎖状または分枝鎖状のアルキルまた（エアルカノイル、
０３〜７シクロアルキル、共に未置換であめ力・、また
はＦ、　Ｃｌ、Ｂｒもしく　＆Ｘ　（Ｃ１−Ｃ４ノーア
ルキルで置換されているペンノルるるいはベンゾイルで
らつ、 Ｒ３が水Ａ１直鎖状まｆｃ、は分枝鎖状のＣ１〜１２ア
ルキル、０３〜７シクロアルキルあるいは未ｔｔｔ換で
あるか、またはＦ、　Ｃｌ、Ｂｒもしく　＆Ｘ　（ＣＡ
−Ｃ’４）−アルギルで置換されているペンノルである
が但し、基Ｂ２お工び旧のうちの少なくとも一方は水素
でない ｔ有する化合物並びＫ　ｌ−１３が水素？示す場曾のそ
れらのアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩またはアン
モニウム塩でお心。

極めて符に好−乏しい式Ｉの化合物は、式中一つまたは
それ以上のば換基が以下り；邑味：ｎが２または６でめ
り、 Ｂ１が互いに独立して 水系、塩素、トリフルオロメチル、（、Ｃ１−Ｃ４）−
アルキルでりゐか、またレエ谷々のアルキル基部分が０
１〜４でりるアルキルチオ、アルチルスルフィニルもし
くホアルキルスルホニルで１回または２回直換されてい
々フェノキシであり、 Ｂ２が（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（ｃｌ−Ｂ４）アルカ
ノイルまたはペンノルでおり、 Ｂ５が水素、（ＣＩ−０４）アルキルまｔｃはペンシル
であり、 かつ好１しくに式ｉのフェニル基がＳ、Ｓ−位で２置換
されているかまたは３．４．５−位で３を換されていり を有する化合物である。

本発明はまた、式Ｉで表されろ置換ヘキサヒドロ−１，
２，４−）リアノン−５，５−フォノの製造方法に関す
るものでめつ、それは式■（式中ｎお↓びＢ１は式Ｉに
ついて定義した意味？有する）で表されるヘキサヒドロ
−１，２，４−トリアゾン−３，５−ノオンのアルキル
化またはアシル化からなる。

式■の化合物は、式■ （式中、ｎお工びＢ１は、式■について定義した意味？
有する）の化合物中のＣ−Ｎ二重結＠？選択水素化する
ことに工り得られる。

式■の化合物の還元は、一般に既知の方法に工って実施
される。弐■の化合物の性質により、それは例えばラネ
ーニッケル、日普、・ゼラノウム、酸化白金（ＩＶ）の
工うな触媒音用いる接触活性水素にエリあるいは金属、
金員塩、金員カルボニルまｆｃは金属錯水化物〒用いる
化学還元にＬつ実施されろ。触媒の列として９エエタノ
ールに俗解したナトリウムアマルガム、アンモニアに俗
解し１こリチウム、塩酸に俗解した塩化スズ（■）、氷
酢酸に溶解した鉄、水素化アルミニウムリチウム、水素
化硼素ナトリウムお工び水素化シアノ硼素ナトリウムが
挙げられる。該還元は、適当ならば例えばメタノール、
エタノール、トルエン、アセトン、ブタノン、ノメトキ
シエタン、テトラヒドロフラン、ノオキサン、酢酸エチ
ル、ビリ７／またＱ工水酢酸のような不活性温媒または
希釈剤中において、氷酢酸に浴解した亜鉛あるいは塩酸
に浴解し′ｆＣ，塩化スズ（ｎ）　ｋ用いて行なうのが
好ましい。

使用する温度は、例えば約５０〜１５０℃、好適には８
０〜１２０℃あるいは便用浴媒または溶媒混合物の沸点
である。

弐■の化合物の製造方法は文献エリ既知である。その製
造は例えは適白に置換されたアニＩＪン誘導体のノアゾ
化および得られ九ジアゾニウム塩トＮ、Ｎ′−ヒス（エ
トキシカルボニル）マロンアミドとのカップリング、次
に環化、加水分解および脱力ルゲキシル化を行なうこと
によってなされる。

Ｂ５が水素を示さない式Ｉの化合物の製造は、・一般罠
既知の方法によって、例えば水素化ナトリウム、水酸化
ナトリウムまたはトリエチルアミンのような塩基お工び
式■ Ｒ５−Ｘ　　　　　　　　　（■） 〔式中　Ｂ５は水素以外の式■について定義し友意味を
有し、セしてＸは離脱基、例えばｃｚ、Ｂｒ。

工、トシレートまたはメシレー）ｋ示す〕で表されるア
ルキル化剤を使用して実施される。

Ｒ２が水素を示さない式ｌの化合物の製造は、式■の化
合物を式■ Ｒ２−Ｙ　　　　　　　　　（Ｖ） 〔式中、Ｒ２ｔｍ水素以外の式Ｉについて定義した意味
を有しそしてＹは離脱基例えばＣＬ、　Ｂｒ、　Ｉおよ
びアルキル化の場合にはさらにま几トシレートするいは
メシレート？示しそしてアシル化の場合にはさらにまた
一〇−アルカノイル？示す〕で表されるアルキル化剤ま
たはアシル化剤と反応させることによって実施される。

式■の化合物に関するアルキル化を工、溶媒を用いない
であるいは有利には不活性温媒例えばトルエン、キシレ
ン、ツメチルホルムアミド、ツメチルスルホキシド、ツ
メチルスルホン、Ｎ−メチルピロリドンまたはその混合
物ケ用いて、大気圧下１ｆＣ，＆Ｚオートクレーブ中に
おいてアルキル化剤と共に例えば１００〜２５０℃に加
熱することによって行なわれる。このための反応時間は
タリえは２〜５０時間である。

式Ｖのｆヒ合物のアシル化は、触媒ｒ用いるＤ・、また
は用いないで、かつ溶媒もしくは希釈剤７用いるＤ・、
または用いないで、好ましくは過剰のアシル化剤中にお
いて行なわれる。触媒の適当な例は、濃硫酸、並びに酸
クロライド例えばアセチルクロライド、プロピオニルク
ロライド、クロロぎ酸エチル、チオニルクロライドま友
（ニオキシ塩化つんであり、これらは適当な方法で意図
するアシル化剤？活性化させる。該反応は、例えば−２
０°〜＋１５０℃、好適には０〜８０℃の温度で実施す
ることができる。用いる反応条件によって、反応時間は
６０分〜２４時間であることができる。

前記の方法で　Ｒ５が水素？示す式■の化付物が得られ
る場合、七ｊ１らは、ｙ＋ｊえは水素化ナトリウム、水
酸化ナトリウムマ′ｆｃ、（エトリエナルアミンのよう
な塩基お工び式■のアルキル化剤２使用する一般に既知
の方法に工って水素ではないＢＳ２有する式Ｉの化合物
に変換されうる。

Ｒ２お工びＢ３が同一のアルキル基を示す式■の化合、
物？合成する場合、前記反応条件の組合わせ？使用して
２個の同一アルキル基を段階的にあるいは同時に導入す
ることは選択に応じて可能でめる。例えばこの合成は大
気圧下またはオートクレーブ中１００〜２５０℃におい
て例えばＮ−メチルピロリドンのＬつな不活性情媒中、
例えば水素化ナトリウムのＬうな塩基の存在下、Ａ　剰
ｏアルキル化剤を用いて実施される。

Ｂ３が水素ｒ示す式Ｉの化合物を工、有利には１モル当
量のアルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニアまた
はアミンの添加に工って対応する塩に変換されうゐ。

このためには水酸化ナトリウム、ナトリウムメチラート
、水素化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウ
ム、水素化カルシウム、アンモニア、アルキルアミン、
アルキレ／誘導体ｔ７ｔはアルカノールアミン（例えば
エタノールアミン〕七使用するのが好ましい。

本発明による式Ｉの化合物は、原生動物疾患のために、
特に抗コクシジウム症剤として使用できる化学療法剤で
おる。

家禽の飼育においてコクシジウム症は死？もたらし、そ
れ故に経済的損失は大きなものになる。従って予防方法
お工び治療方法が必要である。予防、特に抗コクシノウ
ム症剤含宵ｎ司料での投与は極めて重要であり、それは
コクシジウム症の大発生？予防する。づらに、これらの
剤はまた、先任コクシジウム症のために治療的に使用す
ることもできる。

抗コクシジウム症剤は、低い使用ｍ度、艮好な許容性で
種々の種類のえい虫（ｃｏｃｃｉｄｉａ　）に対して十
分な活性で有し、かつそれから生ずゐ広い治療範囲ヶ示
さなければすらない。さらに、新規な抗コクシジウム症
剤は、既に薬物に対して耐性のあるえい虫の菌株に対し
て活性であるべきである。

極めて少量の式ｌの化合物お工びそれらの塩でさえも、
同時に非常に良好な許容性？有して、家禽お工び他種の
家畜においてコクシソラム症？惹起する種々の微生物に
対して顕著な効果を示す。さらに、それらは多数の薬物
耐性を示す、コクシジウム症ケ生起させる微生物に対し
て効果？有する。

原則として、式Ｉの化合物は純粋物質として投与されう
る。それらを工適当なビヒクルとの混合物で使用するの
が好ましい。級塩は飲料水に入れて使用するのに特に適
していゐ。

慣用の飼料混合物はビヒクルとして使用することができ
る。このことは該飼料に式Ｉの活性化合’６７　ｋ　ｌ
　１〜５００　ｐｐｍ　、好適にｋＺ　Ｏ，３〜５０　
ｐｐｍの濃度で混合すること？意味する。飼料または飲
料水中において７０〜２００１）ｐｍの範囲でのみ有効
であるヨーロッパ特許第５ａ５３　ａ号明細沓に記載の
既知アラルキルへキサヒドロトＩＪアノン類に比べて、
本発明にＬる式Ｉの化合物およびその塩シエ特に同時に
良好な許容性上回して前記の低濃度で効力上もつ点に特
徴がある。

さらに、式Ｉの化合物は高い安定性、特に元お工び空気
に対する高い安定性に特徴ｔイイする。

゛アルカリ金属′″！Ｘ　Ｌｉ　、　Ｎａ　１７′ｃ＆
＠　Ｋ　、好１しくはＮａ　またににヶ意味するもので
ある。′アルカリ土類金属＃瞥工Ｃａまたに工Ｍｇ　ｋ
意味するものである。アンモニウム＆ＸＮＨａ＋のみな
らず、１〜４個の水累原子が、各場合そのアルキル基中
に１〜２４個の炭素原子？有する例えばアルキル、アル
コキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル
もしくハフェニルアルキルに工っであるい誓エフェニル
によって直挨された化合物才も包含する。本発明にＬれ
ば、式ｌの化合物Ｑエエームズ試験で全く突然変異誘発
性効果と有しないことが見出された。

実施例　１ ２−　（５，５−ノクロロー４−（４−メチルスルホニ
ルフェノキシ〕フェニル〕−１−メチルへキサヒドロ−
１、、，２，４−トリアノン−３，５−ジオン１ｏＭの
Ｎ−メチルピロリドンに俗解した１１の２−　（５，５
−ノクロロー４−（４−メチルスルホニルフェノキシ）
フェニル〕へキサヒドロ−１，２，４−トリアノン−６
，５−ジオンを１０成の沃化メチルと共に１４０〜１６
０℃で４時間加熱し、ついでさらに１０ｍの沃化メチル
？龜加し几後さらに６時間加熱した。混合物を冷却後に
水？加え、油状物２介離すると、それは徐々に固形物に
なりついでそれｔ１活性木炭？添加してメタノールから
再結晶させた。融点２２６℃。

ＮＭＲスペクトル１２７０　ＭＨｚ　ｓ　ＤＭｂＯｄ６
、内標準としてＴＭＳ　、　　δ値（ｐｐｍ）　：　−
Ｎｉ−ＣＢ５２．７　（ｓ）、−Ｎ’−ＣＨ２３，９（
ｓ）　。

類似の方法で、１−位がさらにアルキル化された次の式
Ｉの化合物が特定の２−置換へキサヒドロ−１，２，４
−トリアジン−６，５−ジオンからアルキル化によって
得られ念。

Ａ　　　　　　　Ｒ’ｎＢ２　　Ｂ３融点℃２　３．５
−Ｃｌ３．４＋ｃＨ５ｓ（い−）　　　ＣＨ３Ｉ（２０
４５３，５−Ｃ２２，４＋ＣＨ３５ＯＧＯ−）　　　Ｃ
Ｈ３Ｈ２２８４３，５−Ｃ７０，４＋ＣＨ３５Ｏ２ＱＯ
−）　ＱＣＨ２Ｈ２２８５３，５−Ｃ１２，４０ＣＨ２
ＳＧＯ−）αＨ２Ｈ１７８７３，５−Ｃ４２，ｌｉ＋Ｃ
１−＜ン３−）　　　ＣＨ３Ｈ１９５８ろ−Ｃｌ、４＋
ＣＨ３Ｓ００−）　　　　　　　　ＣＨ３Ｂ９５．５−
（（Ｂ３）２．４＋ＣＨｓＳ（ドー）ＣＢ５Ｈ１１４ペ
シ３−）　　　　　　　ＣＨろ　Ｈ１５５１２ｄ＋ＣＨ
ｓ８Ｑ８−）　　　　　　ＣＨｓ　　Ｈ１７０１３３，
５−Ｃ４２，４＋ＣＨｓＳ＜ンＳ−）　　　ＣＨ３Ｂ１
４　３．５−Ｃｌ３．４−ＣＨ３Ｓ　　　　　　　　　
ＣＨｓ　　　Ｈ２６６１５３，５−（ＣＢ５）２　　　
　　　　　　　　　ＣＨ３Ｈ１４，５実施例　１６ １−アセチル−２−（５，５−ソクロロー４−（４−メ
チルスルホニルフェノキシ）フェニル〕へキサヒドロ−
１，２，４−１−リアノン−３，５−ジオン２？の２−
　Ｃ３，５−ノクロロー４−（４−メチルスルホニルフ
ェノキシ）フェニル〕へキサヒドロ−１，２，４−）リ
アジン−６，５−ジオン全１０１の無水酢酸中に懸濁し
た。１祷の濃硫戯？滴加し、その間懸濁液の温度が若干
上昇しそして出発物質が徐々に俗解した。ついで混合物
？室温で２〜６時間攪拌し、引き続いて水と共に攪拌し
た。生成物？吸引渥去し、水洗し、乾燥しそして少址の
氷酢酸Ｄ・ら再結晶させた。融点２６７℃。

ＮＭＲ７，ベクトル、６０　ＭＨｚ　、　　ＤＭＳＯ−
ｄ６、内標準としてＴＭＳ、Ｊ値（ｐｐｍ）　：　−Ｎ
’−ＣＯＣＨｓ　　２．１　（ｓ）、−Ｎ’−ＣＢ２　
４．６（幅広のｄ　、　ＡＢシグナル）類似の方法で、
１−位がさらにアシル化された次の式ｌの化合物が特定
の２−置換へキサヒドロ−１，２，４−トリアノン−６
，５−ジオンからアシル化によって得られた。

実施例 漸　　　　　　　Ｂ　ＩＩ］Ｂ　２　　　　Ｂ　５　融
点℃１７３．５−Ｃ４２，４＋ＣＨ３５−Ｃ＞Ｏ−）　
　ＣＨｓＣＯＨ２５５１８３，５−Ｃ４２，４＋ＣＨ３
５Ｏ２（ｙＯ−）　Ｃ２Ｈ５Ｃ０Ｈ２３８１９５，５−
Ｃ１２，４＋ＣＢ５８ＧＯ−Ｊ　　Ｃ２Ｈ５Ｃ０Ｈ１７
９２０３，５−（ＣＦ３）２　　　　　　　　　　　Ｃ
Ｈ３ＣＯＨ１７０２１５，５−（ＣＦ３）２　　　　　
　　　　　　Ｃ２ＨｓＣＣｉ　　Ｈ２１ａ　３．５−Ｃ
１２，４−（ＣＨ３（すＯ−）　　　Ｃ６Ｈ５Ｃ０Ｈ２
１７実施例　２２ ２−　（５，５−ノクロロー４−（４−メチルスルホニ
ルフェノキシラフェニル〕−１−ホルミルヘキサヒドロ
−１，２，４−トリアノン−３，５−ジオン １１の２−　（３，５−ノクロロー４−（４−メチルス
ルホニルフェノキシ）フェニル〕へキサヒドロ−１，２
，４−トリアノン−６，５−ジオンｉ１０石のぎ酸中に
懸濁した。５Ｎのプロピオニルクロライドおよび１ゴの
滲硫酸を逐次、滴加し、その混合物？８０℃で５時間攪
拌した。これ全冷却後、さらに１［］ｄのプロピオニル
クロライドを加えて反応？完了させ、その混合物ｒ攪拌
しながら再び８０℃で５時間加熱した。ついでそｆ″Ｌ
を氷−水上に注ぎそして沈殿紮吸引炉去しついで少量の
トルエンと共に煮沸することにより抽出した。残留物ｔ
イソゾロパノール／ツインプロピルエーテルから再結晶
させた。融点２１２℃（分解）。

ＮＭＲスペクトル、６０　ＭＨｚ　１ＤＭＳＯ−ｄ６、
内標準としてＴＭＳ　、　　δ値（ｐｐｍ）　：　−Ｎ
’−ＣＨｏ　ｅｂ７　（ｓ）、−Ｎ２−ＣＨ２４，８Ｉ
ｓ）　、。

類似の方法で以下の化合物が得られた。

実施例　２３ ２−　（３，５−ソクロロー４−（４−メチルチオフェ
ノキシ）フェニルツー１−ホルミルへキサヒドロ−１，
２，４−）リアノン−３，５−ジオン、融点１８０℃（
分解）。

実施例　２４ ２−〔ろ、５−ノクロロー４−（４−メチルチオフェノ
キシ〕フェニル〕−１，４−ツメチルへキサヒドロ−１
，２，４−）リアノン−６，５−ジオンＱ、７２の２−
　（３，５−ノクロロー４−（４−メチルチオフェノキ
シ）フェニル〕−１−メチルへキサヒドロ−１，２，４
−トリアノン−６，５−ジオン（実施例２’）’ｘ５ｍ
ｌの冷ツメチルホルムアミド中に俗解した。約２００Ｔ
Ｎｉの水素化ナトリウム懸濁液（約５０チ〕全加え、ガ
スの発生が終了し九ら１Ｍの沃化メチルを滴加しついで
その混合物全室温で４時間攪拌した。２Ｎ　ＨＣｌで酸
性化した後に、メチレンクロライドでの抽出および蒸発
全行ないそして残留する油状物を石油エーテルで磨砕し
、結晶化させ、イソプロ・９ノールから再結晶させた。

融点１４８℃。

ＮＭＲスペクトル、６０　ＭＨｚ　、　ＤＭＳＯ−ｄ６
、内標準としてＴＭ３　、　　δ値（ｐｐｍ）　：　−
Ｎ”−ＣＨ５２，７（ｓ）、−Ｎ’−ＣＨ５３，１（ｓ
）、−Ｎ’−ＣＨ２４，０（ｓ）　６類似の方法で、４
−位がさらにアルキル化された次の式Ｉの化合物が特定
の１，２−ジ置換へキサヒドロ−１，２，４−）リアノ
ン−６，５−ジオンからアルキル化に工って得られ九。

２５　３．５−ＣＩ２，４−（ＣＨ３ＳＯ２（ＩΣ０−
）　　　ＣＨ５ＣＨ５１７８２６３，５−ＣＩ２．４−
（ＣＨ３ＳＯ２ＧＯ−）　　ＣＨ３Ｃ２Ｈ５１８１２７
３，５−Ｃ４２，４−（ＣＨ，５（３）−０−）　　　
ＣＨ３Ｃ２Ｈ５２８３，５−Ｃ４２，４−（ＣＨ３ＳＯ
−Ｃ）Ｏ−）　　　　ＣＩ（３ＣＨｓ２９３．５−Ｃ２
２，４−（ＣＨ５ＳＯ−Ｃ１ｌ）Ｏ−）　　ＣＨ５Ｃ２
Ｈ５５０３，５−ＣＩ２．４−（ＣＨ３ＳＯ２ＱＯ−）
　　ＣＨ５０４Ｂ？３ｉ　３，５−Ｃ４２，４−（ＣＨ
３ＳＯ２ＧＯ−）　　ＣＨ３ＣＨ２−Ｃ＞　２０１５２
３．５−Ｃ４２，４−（ＣＨ３Ｓ０００−）　ＣＨ２−
Ｑ　ｃ）（７−Ｏ３３３，５−Ｃ４２，４−（ＣＨ３→
’）−０−）　　ＣＨ３ＣＩ（３３４ｓ、５−ｃｔ２．
４−（ｃｔ−ｉンＳ−）　　　ＣＨｓ　　ＣＨｓ３５３
．５−ｔｃｌ（３）２．４−（ｃＨｘｓ（ケｏ−）　Ｃ
１（３ＣＨ５実施例 Ａ　　　　　　　Ｒ”　ｎ　　　　　　　　　　Ｒ２Ｂ
　５　　　融点℃３６３．５−ＣＩ２，４−（ＣＨｓＳ
−ＣＩ＞Ｓ−）　　ＣＨ５ＣＨ５３７３，５−Ｃ４２，
４−ＣＨ５Ｓ−ＣＨ３ＣＨ３３８３，５−（ＣＦ３）２
　　　　　　　　　ＣＨ５ＣＨ５８７３８ａ　３，５−
（ＣＩ５）２　　　　　　　　　ＣＪ　　　Ｃ２Ｈ５９
１３８ｂ　３，５−Ｃ７２，４−（ＣＩ（３８０２００
−）　　ＣＨ２０Ｃ’Ｉ（５１８５３８ｃ　　−−−−
−ｔｔ−−−−−ＣＨ３ＣＯＣＨ３２ろ６３８ｄ　　ろ
＋　５−　（ＣＩ５　）　２　　　　　　　　　　　　
ＣＩ３　　　ヘアノル　１０８実施例　６９ ２−　（５，５−ノクロロー４−（４−メチルスルホニ
ルフェノキシ）フェニル）−４−メチルへキサヒドロ−
１，２，４−）リアノン−６，５−フォノ１ｆの２−　
（３，５−ヅクロロー４−（４−メチルスルホニルフェ
ノキシ）フェニル〕ヘキサヒドロ−１，２，４−トリア
ノン−５，５−フォノ’１１０ｍ１のツメチルホルムア
ミド中に浴解しそして水分を排除しながら約２５０■の
水素化すＩ−ＩＪウム懸濁ｇ２加えた。ガスの発生の終
了後、１Ｍの沃化メチル？攪拌しながら加えついでその
混合物ゲ室温でさらに５時間攪拌した。反応浴αヶ水上
に圧ぎ、沈殿ヶ吸引戸去しついでイソプロ・９ノールか
ら再結晶させた。融点２１７℃。

ＮＭＲスペクトル、６０　ＭＨｚ　、　ＤＭＳＯ−ｄ６
、内標準としてＴＭＳ　、　　δ値（ｐｐＩＤ）　：　
−Ｎ”Ｈ−ＣＢ２　６．５　（ｔｒ　。

Ｊ＝８Ｈｚ）、−Ｎ’−ＣＨ５３，１（ｓ）、−Ｎ　”
　Ｈ−ＣＨ２３，８（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）。

類似の方法で、４−位がさらにアルキル化された次の式
Ｉの化合物が特定の２−置換へキサヒドロ−１，２，４
−）リアノン−６，５−フォノからアルキル化に工って
得られた。

４０３．５−Ｃ１２，４−（ＣＨ５Ｓ（ン０−）　　　
ＨＣＨ５１６５４１３，５−Ｃ４２，４−（ＣＨ５ＳＯ
＜ＩＩＦＯ−）　　ＨＣＨｓ４２５．５−Ｃ１２，４−
（ＣＨ３Ｓ００（叉０−）　　ＨＣ２Ｈ５２３７４３３
，５−ＣＩ２．／１−（ＣＨ３ＳＯ２−Ｃ）Ｏ−）　　
　ＨＣ４Ｈ９１５６４４３，５−Ｃ４２，４−（ＣＩ（
３３０２（〉Ｏ−）　　ＨＣＨ２ａ　１９７４５３．５
−ＣＩ２，４−（ＣＨｓＳＧＯ−）　　　ＨＣＨ３４６
３，５−Ｃ１２，４−（ｃ６−）　　　ＨＣＨ３４７３
，５−（ＣＨ３）２．４−（ＣＨ３Ｓ００−）　ＨＣＨ
３４８３，５−Ｃ４２，４−（ＣＨｓＳ＜ＩＩ）−３−
）　　ＨＣＩ（３４９３，５−ＣＩ２，４−ｃｎ３ｓ−
ＨＣ１（５５０３，５−（ＣＦ３）２　　　　　　　　
　　　　　ＨＣＨ３９８５０ａ　　３，５−（ＣＦ３）
２　　　　　　　　　　　　　ＨＣ２Ｈ５１１８５０ｂ
−−−ｔｔ−−−ＨＣ４Ｂ９　　　　８０５０ｃ　　−
−−ｐ−−−ＨＣＨ２ａ　１７７以下に式Ｈの化合物の
裂法勿示す。

実施例　５１ ２−　（３，５−ジクロロ−４−（４−メチルスルホ＝
　／Ｉ／　７　ｘ　７キシ〕フエニル〕へキサヒドロ−
１２２．４−　トリアノン−３，５−ソオン１０Ｆの２
−　（３，５−ジクロロ−４−（メチルスルホニルフェ
ノキシ）フェニル）　−１，２，４−トリフ　）７−３
．５−（２Ｈ，４Ｉ（）　−−）オフｆ　１５０Ｍの熱
水酢酸に浴解し、それに１０２の亜鉛末？加え、混合物
７２時間加熱還流した。ついでそれ？熱いうちに戸去し
、亜鉛含有残留物ｔ５゜ＩＬｅの氷酢酸で５回煮沸する
ことにより抽出した。

各溶液ｒ集め、それ全減圧下に蒸発し、水ゲ加えついで
吸引濾過７行なつｔ。残留すゐ固形物？、活性木炭？添
加してメタノールから再結晶させた。融点２４０℃（分
解）。

ＮＭＲスペクトル、６０　ＭＨｚ　、　ＤＭＳＯ−ａｓ
、内標準としてＴＭＳ　、　　δ値（ｐｐｍ）　ニーＮ
ＩＢ−Ｃ１（２６，５３（ｔｒ。

Ｊ＝８Ｈｚ）、−ＮｉＨ−ＣＢ２　３．７　（ｄ　、　
Ｊ＝８Ｈｚ　）、ＣＨ３５Ｏ２−３，２（３）　。

実施例　５２ ２−　Ｃ３，５−ジクロロ−４−（４−メチルチオフェ
ノキシ）フェニル〕へキサヒドロ−１，２，４−トリア
ノン−３，５−フォノ ２０２の２−　（３，５−ソクロロー４−（４−メチル
チオフェノキシ）フェニル）　−１，２，４−）リアシ
アー　！１．５−（２Ｈ，４Ｈ）−ジｉ７に２００ａの
熱氷酢酸に溶解した。それに２５１の塩化スス（ｎ）　
・２Ｈ２０ライ”Ｃ”　１００　ｍｌノ濃塩ｍｔを加え
、混合物２４時間加熱還流した。混せ物を冷却後、生成
物？吸引炉去し、中性になるまで水洗しそして２−メト
キシエタノールから再結晶させた。

融点２６９℃。

ＮＭＥｔ　、Ｘベクトル、６０　ＭＨｚ　、　　ＤＭＳ
Ｏ−ａ６、内標準としてＴＭＳ、δ値（ｐｐｍ）　ニー
Ｎ１Ｈ−ＣＨ２６，５５（ｔｒ　、　Ｊ＝３Ｈｚ）、−
Ｎ’１（−ＣＨ２５，７（ｄ　、　Ｊ　＝８　Ｈｚ　）
、ＣＨ３Ｓ−２，４５（Ｓ）　　。

生物学上の実施例 鶏球虫（Ｅｉｍｅｒｉａ　ｔｅｎｅｌｌａ　）に対する
抗コクシジウム症活性 体重が５３〜４０１であるひよこ（４〜５０匹の動物／
投与）の胃管に賜球虫（Ｅｉｍｅｒｉａｔｅｎｅｌｌａ
　）　ｆ経口感染させた。陽性対照群（８〜５０匹の動
物）全上記の寄生原虫処置したひ工この場合と同一の投
与ｊｋ（投与量範囲：０．３〜３．５Ｘ１０５個の胞子
形成ｔする接合子／ひ工こ）で感染させた。

式Ｉの試験化合物ｔミキサー中で通常の市販の組成？有
する飼料と混合した。本研究中、この飼料は該動物に自
由に利用することができた。

比較のため、本研究は捷た、陰性対照群を有し、それを
工すなわち８〜５０匹の非感染で力・つ薬物処置のされ
ていない動物からなっていた。試験は約１０日間続けら
れ友。

以下の実施例 １．２．３．４．５．６．７．１０．１１．１２．１４
．１５．１６．１７．１８．１９．２０．２１ａ１２２
．２６．２４．２５．２６．３１．３８ａ、３８ｂ、３
８ｃ、３８ｄ。

６９．４０．４２．４′５．４４．５０．５０ａ、　５
０ｂｓ　５０ｃの化合物？、飼料中１００　ｐｐｍの投
与量割合で適用することにより該ひよこｔｘ　（ｉ、＋
らコクシう２ウム症の徴候ｒ示さずに生き残った。すな
わち血性糞便、オオシストの高生産および腸病変が予防
葛れた。

特許出願人　　ヘキスト・アクチェンゲゼルシャフト外
２名

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、 ｎは１、２または３を示し、 Ｒ＾１は互いに独立して ａ）水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、トリフルオロメチル、
   Ｃ＿１＿〜＿６アルキル、Ｃ＿３＿〜＿６シクロアルキ
   ル、各々のアルキル基部分がＣ＿１＿〜＿６であるアル
   コキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニルもしくは
   アルキルスルホニル、ベンジルチオ、ベンジルスルフィ
   ニルもしくはベンジルスルホニル、ニトロ、シアノ、ア
   ミノ、各々のアルキル基部分がＣ＿１＿〜＿１＿２であ
   るアルキルアミノもしくはジアルキルアミノ、ピペリジ
   ノ、モルホリノ、チオモルホリノ、１−ピロリジニル、
   ４−メチル−１−ピペラジニル、アシル基部分がＣ＿１
   ＿〜＿６であるアシルアミノを示すか、 あるいは ｂ）各々が前記ａ）に記載の置換基のうちの一つによつ
   て１回、２回または３回置換されているフェノキシ、フ
   ェニルチオ、フェニルスルフィニル、フェニルスルホニ
   ル、ベンゾイル、ベンゾイルアミノもしくはアニリノ基
   を示し、 Ｒ＾２は水素、直鎖状または分枝鎖状のＣ＿１＿〜＿１
   ＿２アルキル、Ｃ＿３＿〜＿７シクロアルキル、未置換
   であるかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒもしくは（Ｃ＿１−Ｃ＿
   ４）−アルキルで置換されているベンジル、未置換であ
   るか、またはＦ、ＣｌもしくはＢｒで１回、２回または
   ３回置換されている直鎖状または分枝鎖状のＣ＿１＿〜
   ＿１＿２アルカノイルあるいは未置換であるか、または
   Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒもしくは（Ｃ＿１−Ｃ＿４）−アルキル
   で１回または２回置換されているベンゾイルを示し、 Ｒ＾３は水素、直鎖状または分枝鎖状のＣ＿１＿〜＿１
   ＿２アルキル、Ｃ＿３＿〜＿７シクロアルキル、あるい
   は未置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒもしくは（Ｃ
   ＿１−Ｃ＿４）−アルキルで置換されているベンジルを
   示すが但し、基Ｒ＾２およびＲ＾３のうちの少なくとも
   一方は水素でない〕で表される化合物およびその塩。 ２）式 I において、ｎが２または３を示し、Ｒ＾１が
   互いに独立して ｃ）水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ＿３、各々のアルキル
   基部分がＣ＿１＿〜＿６であるアルキル、アルコキシ、
   アルキルチオ、アルキルスルフィニルまたはアルキルス
   ルホニルであるか、あるいは ｄ）各々が前記ｃ）に記載の置換基のうちの一つによつ
   て１回または２回置換されているフェノキシ、フェニル
   チオ、フェニルスルフィニルまたはフェニルスルホニル
   基を示し、 Ｒ＾２が水素、各々Ｃ＿１＿〜＿４を有する直鎖状また
   は分枝鎖状のアルキルまたはアルカノイル、Ｃ＿３＿〜
   ＿７シクロアルキル、共に未置換であるか、またはＦ、
   Ｃｌ、Ｂｒもしくは（Ｃ＿１−Ｃ＿４）−アルキルで置
   換されているベンジルあるいはベンゾイルを示し、 Ｒ＾３が水素、直鎖状または分枝鎖状のＣ＿１＿〜＿１
   ＿２アルキル、Ｃ＿３＿〜＿７シクロアルキルあるいは
   未置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒもしくは（Ｃ＿
   １−Ｃ＿４）−アルキルで置換されているベンジルを示
   すが但し、基Ｒ＾２およびＲ＾３のうちの少なくとも一
   方は水素でない特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３）式 I において、ｎが２または３を示し、Ｒ＾１が
   互いに独立して水素、塩素、トリフルオロメチル、（Ｃ
   ＿１−Ｃ＿４）−アルキルを示すか、または各々のアル
   キル基部分がＣ＿１＿〜＿４であるアルキルチオ、アル
   キルスルフィニルもしくはアルキルスルホニルで１回ま
   たは２回置換されているフェノキシを示し、 Ｒ＾２が（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキル、（Ｃ＿１−Ｃ＿
   ４）アルカノイルまたはベンジルであり、 Ｒ＾３が水素、（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキルまたはベン
   ジルであり、 かつ好ましくは式 I のフェニル基が３，５−位で２置
   換されているかまたは３，４，５−位で３置換されてい
   る特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ４）式II ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、ｎおよびＲ＾１は式 I について定義した意味
   を有する）の化合物をアルキル化またはアシル化し、そ
   の生成物を単離するかあるいはその塩に変換することか
   らなる式 I の化合物の製造方法。 ５）式 I の化合物からなる獣医薬組成物。 ６）コクシジウム症撲滅のための式 I の化合物の使用
   。 ７）飼料に有効量の式 I の化合物を混合することから
   なる動物飼料の製造方法。