DK167395B1 - 2-phenyl-hexahydro-1,2,4-triazin-3,5-dioner, fremgangsmaade til deres fremstilling og dyrelaegemiddel deraf - Google Patents
2-phenyl-hexahydro-1,2,4-triazin-3,5-dioner, fremgangsmaade til deres fremstilling og dyrelaegemiddel deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK167395B1 DK167395B1 DK425486A DK425486A DK167395B1 DK 167395 B1 DK167395 B1 DK 167395B1 DK 425486 A DK425486 A DK 425486A DK 425486 A DK425486 A DK 425486A DK 167395 B1 DK167395 B1 DK 167395B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- alkyl
- carbon atoms
- formula
- hydrogen
- substituted
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
- C07D253/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 not condensed with other rings
- C07D253/06—1,2,4-Triazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Fodder In General (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Seasonings (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Immobilizing And Processing Of Enzymes And Microorganisms (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
i DK 167395 B1
Coccidiostatisk virksomme 1,2,4-triazin-3,5-(2H,4H)-dioner og deres fremstilling er bl.a. kendt fra DE-OS nr. 2.423.972 og DE-OS nr. 2.722.537, som svarer til US-PT nr. 4.198.407. I EP-A nr. 58.534 er beskrevet hexahydro-5 -1,2,4-triazin-3,5-dioner med en benzyl- eller thienyl- methylsubstituent i 2-stilling. Disse har dog utilstrækkelige virkninger.
Den foreliggende opfindelse angår således 2-phenyl--hexahydro-1,2,4-triazin-3,5-dioner med den almene formel 10 R1 0 /R3 tf) 15 R2' hvor n betyder 1, 2 eller 3, og de enkelte substituenter R1 hver især betyder a) F, Cl, Br, I, trifluormethyl, alkyl med 1 til 6 20 carbonatomer, cycloalkyl med 3 til 6 carbonatomer, alkoxy, alkylthio, alkylsulfinyl eller alkylsulfonyl med hver gang 1 til 6 carbonatomer i alkylgruppen, benzylthio, benzylsul-finyl eller benzylsulfonyl, eller b) en hver gang en, to eller tre gange med en 25 af de under a) nævnte substituenter substitueret phenoxy-, phenylthio-, phenylsulfinyl-, phenylsulfonyl-, benzoyl-, benzoylamino- eller anilingruppe, 2 R betyder hydrogen, ligekædet eller forgrenet alkyl med 1 til 12 carbonatomer, cycloalkyl med 3 til 7 3° carbonatomer, usubstitueret eller med F, Cl, Br eller C^_^-alkyl substitueret benzyl, ligekædet eller forgrenet, usubstitueret eller med F, Cl eller Br en, to eller tre gange substitueret alkanoyl med 1 til 12 carbonatomer eller usubstitueret eller en eller to gange med F, Cl, 35 Br eller C-^_^-alkyl substitueret benzoyl, R^ betyder hydrogen, ligekædet eller forgrenet alkyl
O
2 DK 167395 B1 med 1 til 12 carbonatomer, cycloalkyl med 3 til 7 carbon-atomer eller usubstitueret eller med F, Cl, Br eller C^_4~ -alkyl substitueret benzyl, 2 under den forudsætning, at mindst en af grupperne R og 3 5 R er forskellig fra hydrogen.
3 Såfremt R betyder hydrogen, kan forbindelserne med formlen (I) foreligge som salte. Opfindelsen angår også de fysiologisk acceptable salte, f.eks. alkalimetal-, jordalkalimetal- eller eventuelt substituerede ammonium-10 salte.
Foretrukket er de forbindelser med formlen (I) eller deres salte, hvori substituenterne har de følgende betydninger:
Rx hver især betyder 15 c) fluor, chlor, brom, trifluormethyl, alkyl, alkoxy, alkylthio, alkylsulfinyl eller alkylsulfo- nyl med hver gang 1 til 6 carbonatomer i alkylgruppen eller d) en hver gang en eller to gange med en af. de under c) nævnte substituenter substitueret phenoxy-, phenylthio-, 20 phenylsulfinyl- eller phenylsulfonylgruppe, 2 R betyder hydrogen, ligekædet eller forgrenet alkyl eller alkanoyl med hver gang 1 til 4 carbonatomer, cycloalkyl med 3 til 7 carbonatomer, benzyl eller benzoyl, som er usubstitueret eller substitueret med F, Cl, Br eller 25 C^_4-alkyl, R betyder hydrogen, ligekædet eller forgrenet alkyl med 1 til 12 carbonatomer, cycloalkyl med 3 til 7 carbonatomer eller usubstitueret eller med F, Cl, Br eller C^_4-alkyl. substitueret benzyl, og 30 n betyder 1 eller 2, med det forbehold, at mindst en af 2 3 grupperne R og R er forskellig fra hydrogen, eller alkalimetal-, jordalkalimetal- eller ammoniumsalte . 3 deraf, såfremt R betyder hydrogen.
Særligt foretrukket er sådanne forbindelser med 35 formlen (I), hvori en eller flere substituenter har de følgende betydninger:
O
DK 167395 B1 3 n betyder 2 eller 3, hver især betyder chlor, trifluormethyl, 0 C^_4~alkyl eller en med C-^^-alkylthio, C^_^-alkylsul- finyl eller C^^-alkylsulfonyl en eller to gange substi- 5 tueret phenoxygruppe, 2 R betyder C^_^-alkyl, C-^-alkanoyl eller benzyl, betyder H, C^_^-alkyl eller benzyl, og hvorhos det foretrækkes, at phenylgruppen i formlen (I) er disubstitueret i 3,5-stillingen eller trisubstitueret 10 i 3,4,5-stillingen.
Opfindelsen angår desuden en fremgangsmåde til fremstilling af 2-phenyl-hexahydro-l,2,4-triazin-3,5--dioner med formlen (I), hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at en forbindelse med formlen 15 R1 OH.
η λ / (II) X>& i
H
hvor n og R^ har de i forbindelse med formlen (I) anførte 25 betydninger, alkyleres eller acyleres.
Forbindelserne med formlen (II) fremstilles ved selektiv hydrogenering af C-N-dobbeltbindingen i forbindelser med formlen 30
r1 1 /H
\_y(II1) 35 hvor n og R^ har de i forbindelse med formlen (I) anførte betydninger.
DK 167395 B1
O
4
Reduktionen af forbindelserne med formlen (III) sker ifølge gængse kendte fremgangsmåder. Den kan dog efter de givne forhold for forbindelsen med formlen (II) ske med katalytisk aktiveret hydrogen med katalysatorer 5 som Raney-nikkel, platin, palladium, platin-(IV)-oxid eller ved kemisk reduktion med metaller, metalsalte, metalcarbonyler eller komplekse hydrider. Eksempelvis skal nævnes natriumamalgam i ethanol, lithium i ammoniak, tin-(II)-chlorid i saltsyre, jern i iseddike, lithium-10 aluminiumhydrid, natriumborhydrid og natriumcyanobor-hydrid. Reduktionen sker fortrinsvis med zink i iseddike eller tin-(II)-chlorid i saltsyre, eventuelt i et indifferent opløsnings- eller fortyndingsmiddel, såsom methanol, ethanol, toluen, acetone, butanon, dimethoxy-15 ethan, tetrahydrofuran, dioxan, eddikesyreethylester, pyridin eller iseddike.
Der arbejdes f.eks. indenfor et temperaturområde fra ca. 50°C til 150°C, fortrinsvis mellem 80°C og 120°C eller ved det anvendte opløsningsmiddel eller 20 den anvendte opløsningsmiddelblandings kogetemperatur.
Fremstillingsmetoderne for forbindelserne med formlen (III) er litteraturkendte.
Fremstillingen sker f.eks. ved diazotering af et tilsvarende substitueret anilinderivat og kobling af 25 diazoniumsaltet med N,N'-bis(ethoxycarbonyl)malonsyre-diamid med efterfølgende cyclisering, forsæbning og decarboxylering.
Fremstillingen af forbindelser med formlen (I), hvor er forskellig fra hydrogen, sker ifølge almindelig kendte 30 metoder ved hjælp af en base, såsom natriumhydrid, natriumhydroxid eller triethylamin, og et alkyleringsmiddel med formlen 35
O
5 DK 167395 B1 R3 - X (IV) 3 hvor R har samme betydning som anført under formlen (I) 3 5 bortset fra at R ikke kan betyde hydrogen, og X betyder en afgangsgruppe, såsom Cl, Br, I, tosylat eller mesylat.
Fremstillingen af forbindelser med formlen (I) , 2 hvori R er forskellig fra hydrogen, sker ved omsætning af en forbindelse med formlen (II) mod et alkyleringc- eller 10 acyleringsmiddel med formlen R2 - Y (V) 2 hvor R har samme betydning som anført i forbindelse 15 med formlen (I) bortset fra hydrogen, og Y betyder en afgangsgruppe såsom Cl, Br, I, og såfremt der anvendes en alkylering desuden tosylat eller mesylat, og såfremt der anvendes en acylering desuden den for acylgruppen til grund liggende carboxylsyre eller an-20 hydridet deraf.
Alkyleringen med en forbindelse med formlen (V) sker uden eller hensigtsmæssigt med et indifferent opløsningsmiddel, såsom toluen, xylen, dimethylformamid, dimethylsulfoxid, dimethylsulfon, N-methylpyrrolidon eller 25 blandinger deraf, ved opvarmning med alkyleringsmidlet til f.eks. 100 til 250°C ved normaltryk eller i en autoklav. Reaktionstiderne ligger herved f.eks. mellem 2 og 50 timer.
Acyleringen med en forbindelse med formlen (V) sker med eller uden opløsnings- eller fortyndingsmidler, 30 fortrinsvis i et overskud af acyleringsmidlet med eller uden katalysator. Som sådanne kan der f.eks. anvendes koncentreret svovlsyre, men også syrechlorider, såsom acetylchlorid, propionylchlorid, chlormyresyreethylester, thionylchlorid eller phosphoroxidchlorid, som aktiverer 35 det anvendte acyleringsmiddel på egnet måde. Reaktionen kan f.eks. gennemføres indenfor et temperaturområde fra
O
6 DK 167395 B1 -20°C til +150°C, fortrinsvis ved 0 til 80°C.
Afhængig af de anvendte reaktionsbetingelser kan reaktionstiderne ligge mellem 30 minutter og 24 timer.
Når der på den ovenfor beskrevne måde fremstilles 3 5 forbindelser med formlen (I), hvori R betyder hydrogen, kan disse omsættes til forbindelser med formlen (I), 3 hvor R er forskellig fra hydrogen, ifølge gængse kendte metoder ved hjælp af en base, såsom natriumhydrid, natriumhydroxid eller triethylamin og et alkylerings - 10 middel med formlen (IV).
Ved fremstilling af en forbindelse med formlen (I), 2 3 hvor R og R betyder den samme alkylgruppe, kan man vælge at anvende en trinvis eller en samtidig indføring af de to ens alkylgrupper ved hjælp af en kombination af 15 de ovenfor beskrevne reaktionsbetingelser. Der arbejdes f.eks. da i et indifferent opløsningsmiddel, såsom N-methylpyrrolidon, med et overskud af alkyleringsmidlet i nærværelse af en base, såsom natriumhydrid, ved 100-250°C og ved normaltryk eller i en autoklav.
3 20 De forbindelser med formlen (I), hvori R betyder hydrogen, kan overføres i de tilsvarende salte ved tilsætning af hensigtsmæssigt 1 molækvivalent alkalimetal, jordalkalimetal, ammoniak eller aminer.
Hertil anvendes der fortrinsvis natriumhydroxid, 25 natriummethylat, natriumhydrid, kaliumhydroxid, calcium hydroxid, calciumhydrid, ammoniak, alkylaminer, alkylen-derivater eller alkanolaminer, såsom ethanolamin.
De her omhandlede forbindelser med formlen (I) er chemoterapeutikay som kan anvendes overfor protozo-30 sygdomme, især som coccidiostatika.
Coccidiosen forårsager dødelighed ved fjerkræhold og således store økonomiske tab. Derfor er det nødvendigt med profylaktiske og terapeutiske forholdsregler. Væsentligst er profylaksen, især indgift af coccidio-35 statika i foderet, som forhindrer udbrud af en coccidiose.
Desuden kan disse midler også anvendes terapeutisk ved en allerede foreliggende coccidiose.
DK 167395 B1 7
Et coccidiostatikum skal udvise en god virkning overfor forskellige coccidiearter i lave anvendelseskoncentrationer, god forenelighed og en deraf resulterende stor terapeutisk bredde. Desuden skal 5 nye coccidiostatika være virksomme overfor allerede lægemiddelrests tente coccidiestaimner.
Forbindelserne med formlen (I) eller deres salte viser allerede i meget små mængder en udpræget virkning overfor forskellige fremkaldere af coccidiose hos 10 fjerkræ og andre dyrearter ved samtidig meget god forenelighed. Derudover påvirker de flere gange lægemiddelresistente fremkaldere af coccidiose.
Opfindelsen angår således også et dyrelægemiddel, som er ejendommeligt ved, at det indeholder en forbindelse 15 ifølge opfindelsen eller består heraf.
Forbindelserne med formlen (I) kan i princippet indgives som sådanne alene. De anvendes fortrinsvis i blanding med et egnet bæremateriale. Saltene er især egnede til anvendelse i drikkevand.
20 Som bærermateriale kan der anvendes de gængse foderstofblandinger. Et aktivt stof med formlen (I) tilblandes i denne forbindelse foderet i en koncentration på 0,1 til 300 ppm, fortrinsvis 0,5 til 50 ppm. I sammenligning med de kendte aralkyl-hexahydrotriaziner 25 ifølge EP-A nr. 58.534, som kun er virksomme i et område fra 70 til 200 ppm i foderet eller i drikkevandet, udmærker de her omhandlede forbindelser med formlen (I) eller deres salte sig især ved deres virkning i de anførte lave koncentrationer ved samtidig god 30 forenelighed.
Desuden udmærker de her omhandlede forbindelser med formlen (I) sig ved høj stabilitet især overfor lys og luft.
Alkalimetallerne skal fortrinsvis være Li, Na, K, 35 især Na eller K. Jordalkalimetaller skal fortrinsvis være Ca eller Mg. Ammonium omfatter foruden NH^+ også
O
8 DK 167395 B1 sådanne forbindelser, hvori 1 til 4 hydrogenatomer, f.eks. er substitueret med alkyl-, alkoxyalkyl-, hydroxyalkyl-, aminoalkyl-, phenylalkyl-med hver gang 1 til 24 carbonatomer i alkylgruppen eller phenylgrupper.
5 Det har vist sig, at forbindelserne med formlen (I) ikke viser nogen mutagen virkning ved en Ames-test.
A: Kemiske eksempler 10 Eksempel 1 2-[3,5-dichlor-4-(4-methylsulfonylphenoxy)phenyl]-1-methyl- -hexahydro-1,2,4-triazin-3,5-dion_ 1 g 2-[3,5-dichlor-4-(4-methylsulfonylphenoxy)-15 phenyl]hexahydro-1,2,4-triazin-3,5-dion opvarmes i 10 ml N-methylpyrrolidon med 10 ml methyliodid i 4 timer og efter tilsætning af yderligere 10 ml methyliodid i yderligere 3 timer til 140-160°C. Efter afkøling tilsættes der vand, og der udskilles en olie, som langsomt 20 bliver fast, og som omkrystalliseres fra methanol under tilsætning af aktivt kul. Smeltepunkt 223°C.
NMR-spektrum: 270 MHz, DMSO-dg, TMS som indre standard, S -værdier i ppm: 2,7 (s), -N^-C^ 3,9 (s).
25 På analog måde fremstilles der hver gang ud fra de 2-substituerede hexahydro-1,2,4-triazin-3,5-dioner ved alkylering de følgende yderligere i 1-stillingen alkylerede forbindelser med formlen 30 R1 0 /R3 . » ir DK 167395 B1
O
9
Eks.
nr. R1 ^2 ^3 Smp.
°C
5 2 3,5-Cl2, 4-[4-CH3S-C6H40]- CH3 H 204 3 3,5-Cl2, 4-[4-CH3S0-C6H40]- CH3 H 228 10 4 3, 5-Cl2, 4-[4-CH3S02-C6H40]- Benzyl H 228 5 3,5-01^, 4-[4-Benzylthio-CgH40]- Benzyl H 178 6 3,5-Cl2, 4-[3-CH3-4- CH3S-C6H30]- CH3 H 226 15 7 3,5-Cl2, 4-[4-Cl-C6H4S]- CH3 H 195
8 3-C1, 4-[4-CH3S-C6H40]- CH3 H
2o 9 3,5-(CH3)2, 4-[4-CH3S-C6H40]- CH3 r
10 4-[3-CH3-4-CH3S-C6H 30]- CH3 H
11 4-CøH^S CH3 h Ί 53 25
12 4-[4-CH3S-C6H4S]- CH3 H
13 3,5-Cl2, 4-[4-CH3S-C6H4S]- _ CH3 R
30 14 3,5-Cl2, 4-CH3S CH3 H 266 15 3,5-(CF3)2 CH3 H 143 35 DK 167395 B1
Eksempel 16 10 o l-Acetyl-2-[3,5-dichlor-4-(4-methylsulfonylphenoxy)phenyl]- -hexahydro-1,2,4-triazin-3,5-dion_ 5 2 g 2-[3,5-dichlor-4-(4-methylsulfonylphenoxy)phenyl]- hexahydro-1,2,4-triazin-3,5-dion suspenderes i 10 ml eddikesyreanhydrid. 1 ml koncentreret svovlsyre tildryppes, hvorved suspensionen opvarmes svagt, og udgangsmaterialet langsomt går i opløsning. Der efterrøres i 2 til 3 timer 10 ved stuetemperatur og udrøres derefter med vand. Produktet skilles fra ved sugning, vaskes med vand og tørres og omkrystalliseres fra lidt iseddike. Smeltepunkt 267°C.
NMR-spektrum, 60 MHz, DMSO-d,-, TMS som indre standard, •i O η 15 S -værdier i ppm: -N -COCH^ 2,1 (s), -N -C^ 4,6 (bred d, AB-signal).
På analog måde fremstilles der hver gang ud fra de to 2-substituerede hexahydro-1,2,4-triazin-3,5-20 dioner ved acylering de følgende yderligere i 1-stillingen acylerede forbindelser med formlen (I) : 1 „2 t-,3 Smp.
Eks. R1 R R 0
nr. C
25 17 3,5-Cl2, 4-CH5S-£^-0- CH^CO H 255 18 3f5-Cl2, 4-CH3S02-^^>-0- C^CO H 238 19 3,5-Cl2, 4-CH3S-/"A-0- C2H5C0 H 179 30 \=z/ 20 3,5-(CP3)2 ' CH^CO H 170
21 3,5-(CF3)2 C2H5C0 H
35 21a 3,5-Cl2,4-[4-CH3S-C6H40]- Cgl^CO H 217
Eksempel 22 DK 167395 B1 11 o 2- [3,5-Dichlor-4-(4-methylsulfonylphenoxy)phenyl]-1-formyl- -hexahydro-1,2,4-triazin-3,5-dion___ 5 1 g 2-[3,5-dichlor-4~(4-methylsulfonylphenoxy)phenyl]- hexahydro-1,2,4-triazin-3,5-dion suspenderes i 10 ml myresyre. Efter hinanden tildryppes der 5 ml propionylchlorid og 1 ml koncentreret svovlsyre, og der omrøres i 5 timer ved 80°C. Efter afkøling tilsættes der yderligere 10 ml 10 propionylchlorid til fuldstændiggørelse af reaktionen, og der opvarmes i yderligere 5 timer til 80°C under omrøring. Derpå hældes der på isvand, bundfaldet skilles fra ved sugning og koges med lidt toluen. Remanensen omkrystalliseres fra isopropanol/diisopropylether. Smp.
15 212°C (sønderdeling).
NMR-spektrum, 60 MHz, DMSO-dg, TMS som indre standard, é-værdier i ppm: -N^-CHO 8,7 (s), N^-C^ 4,8 (s).
20 På analog måde fås:
Eksempel 23 2-[3,5-dichlor-4-(4-methylthio-phenoxy)phenyl]-l-formyl-25 -hexahydro-1,2,4-triazin-3,5-dion, smp. 180°C (søndd.).
Eksempel 24 2-[3,5-dichlor-4-(4-methylthiophenoxy)phenyl]-1,4-30 -dimethy1-hexahydro-l,2,4-triazin-3,5-dion.
0,7 g 2-[3,5-dichlor-4-(4-methylthiophenoxy)~ phenyl]-1-methy1-hexahydro-l,2,4-triazin-3,5-dion ('eksempel 2) opløses koldt i 5 ml dimethylformamid.
Der tilsættes ca. 200 mg natriumhydridsuspension (ca.
35 50%’s), efter endt gasudvikling tildryppes der 1 ml raethyliodid, og der omrøres i 4 timer ved stuetemperatur.
O
12 DK 167395 B1
Efter syrning med 2N HC1 ekstraheres der med methylenchlorid, hvorpå der koncentreres, og den tilbageblivende olie udrives med petroleumsether, hvorved den krystalliserer. Efter omkrystallisation 5 fra isopropanol fås et produkt med et smeltepunkt på 148°C.
NMR-spektrum, 60 MHz, DMSO-dg, TMS som indre standard, £-værdier i ppm: 2,7 (s), -N^-CH^ 3,1 (s) 10 -N1-CH2 4,0 (s).
På analog måde fås der hver gang ud fra de 1,2-disubstituerede hexahydro-1,2,4-triazin-3,5--dioner ved alkylering de følgende yderligere i 15 4-stillingen alkylerede forbindelser med formlen (I): 20 25 30 35
O
DK 167395 B1 13
Eks .i 2 ^ Snip’ nr. R1 R R^ oc 25 3,5-Cl2, 4-[4-CH3S02-C6H40]- CH3 CH3 178 5 26 3,5-Cl2, 4-[4-CH3S02-C6H40]- CH3 181 27 3, 5-Cl2, 4-[4-CH3S-C6H40]- CH3 10 28 3,5-Cl2, 4-[4-CH3S0-C6H40]- . CH3 CH3 29 3,5-Cl2, 4-[4-CH3S0-C6H4O]- CH3 30 3,5-Cl2, 4-[4-CH3S02-C6H40]- CH3 15 31 3,5-Cl2, 4-[4-CH3S02-C6H40]- CH3 Benzyl 201 32 3, 5-Cl2, 4-[4-CH3S02-C6H40]- Benzyl Benzyl 20 33 3,5-Cl2, 4~[3-CH3-4-CH3S-C6H30]- CH3 CH3 34 3,5-Cl2, 4-[4-Cl-CgH4S]- CH3 CH3 35 3,5-(CH3)2, 4-[4-CH3S-C6H40]- CH3 CH3 25' 36 3,5-Cl2, 4-[4-CH3S-C6H40]- .. CH3 CHj 37 3,5-Cl2, 4-CH3S- ' CH3 CH3 3Q 38 3,5-(CP3)2 CH3 CH3 87 38a 3,5-(CP3)2 ch3 ^2E5. 91 38b 3,5-Cl2, 4-[4-CH3S02-C6H40]- Benzyl CH3 185 35 38c--------"---------- CH3CO CH3 233 38d 3,5-(CP3)2 CH3 Benzyl 108
O
14 DK 167395 B1
Eksempel 39 2-[3,5-dichlor-4-(4-methylsulfonylphenoxy)phenyl]-4--methyl-hexahydro-1,2, 4-triazin-3,5-dion 5 1 g 2-[3,5~dichlor-4-(4-methylsulfonylphenoxy)- phenyl ].hexahydro-l, 2,4-triazin-3,5-dion opløses i 10 ml dimethylformamid og tilsættes under fugtighedsudelukkelse ca. 250 mg natriumhydridsuspension. Efter endt gasudvikling tildryppes der 1 ml methyliodid under omrøring, 10 hvorefter der videreomrøres i 5 timer ved stuetemperatur.
Reaktionsopløsningen hældes på vand, bundfaldet skilles fra ved sugning og omkrystalliseres fra isopropanol.
Smp. 217°C.
15 NMR-spektrum, 60 MHz, DMSO-dg, TMS som indre standard, 5-værdier i ppm: 6,5 (tr, J = 8 Hz), -N^-CH^ 3,1 (s) -N1H-CH2 3,8 (d, J = 8 Hz).
På analog måde fås der hver gang ud fra 20 de 2-substituerede hexahydro-l,2,4-triazin-3,5-dioner ved alkylering de følgende yderligere i 4-stillingen alkylerede forbindelser med formlen (I): 25 30 35
O
DK 167395 B1 15
Sks. R1 R2 R3 Smp.
nr· ___°C
5 40 3,5-Cl2, 4-['4-CH5S-C6H40]- H CH3 163 41 3,5-Cl2, 4-[4-CH5S0-CbH40 H CH3 42 3,5-Cl2, 4-[4-CH3S02-C6H40]- H 237 10 43 3, 5-Cl2, 4-[4-CH3S02-C6H40]- H C4Hg 256 44 3,5-Cl2, 4-[4-CH3S02-C6H40]- H Benzyl 197 15 45 3,5-Cl2, 4-[3-CH3-4-CH3S-C6H g ]- H CH3 46 3, 5-Cl2, 4-[4-Cl-C6H4S]- H- CH3 47 3, 5-(CH )2, 4-[4-CH3S-C6H40]- H CH3 20 48 3,5-Cl2, 4-[4-CH3S-C6H4s3- H CH3 49 3,5-Cl2, 4-CH3S- H CH3 25 50 3,5-(CF3)2 H CH3 98 50a 3,5-(CF3)2 H C2H5 118 50b---"---- H C4Hg 80 30 50 c "---- H Benzyl 177 35
O
16 DK 167395 B1
Fremstilling af forbindelser med formlen (II): Eksempel 51 5 2- [3,5-dichlor-4- (4-methylsulfonylphenoxy) phenyl] hexa- hydro-1,2,4-triazin-3,5-dion.
10 g 2-[3,5-dichlor-4-(methylsulfonylphenoxy)phenyl]--1,2,4-triazin-3,5-(2H,4H)dion opløses varmt i 150 ml iseddike, tilsættes 10 g zinkstøv og opvarmes i 2 timer 10 til tilbagesvaling. Derpå filtreres der varmt, og den zinkholdige remanens udkoges tre gange med 50 ml iseddike. De samlede opvisninger koncentreres under formindsket tryk, tilsættes vand og skilles fra ved sugning. Det tilbageblivende faste stof omkrystalliseres 15 fra methanol under tilsætning af aktivt kul. Smeltepunkt 240°C (sønderdeling).
NMR-spektrum, 60 MHz, DMSO-dg, TMS som indre standard, é-værdier i ppm: -N^H-CH2 6,53 (tr, J = 8 Hz), -N^H-CH2 3,7 20 (d, J = 8 Hz), CH3S02- 3,2 (s).
Eksempel 52 2-[3,5-dichlor-4-(4-methylthiophenoxy)phenyl]hexahydro-25 -1,2,4-triazin-3,5-dion.
20 g 2-[3,5-dichlor-4-(4-methylthiophenoxy)phenyl]--l,2,4-triåzin-3,5-(2H,4H)dion opløses varmt i 200 ml iseddike. Der tilsættes 25 g tin-(II)-chlorid . 2H20 og derpå 100 ml koncentreret saltsyre, og der opvarmes 30 derpå i 4 timer til tilbagesvaling. Efter afkøling skilles produktet fra ved sugning, vaskes neutralt med vand og omkrystalliseres fra 2-methoxyethanol. Smeltepunkt 239°C. 1 NMR-spektrum, 60 MHz, DMSO-dg, TMS som indre standard, & -værdier i ppm: -N^H-CH2 6,53 (tr, J = 8 Hz), -N^H-CH2 3,7 (d, J = 8 Hz), CH3S- 2,45 (s).
O
DK 167395 B1 17 B. Biologiske eksempler
Coccidiostatisk virkning overfor Eimeria tenella.
Kyllinger (4-50 dyr/dosis) med en legemsvægt 5 på 35 til 40 g inficeres oralt ved hjælp af en hals sonde med Eimeria tenella. En infektionskontrol (8 til 50 dyr) modtager den samme infektionsdosis som de medicinmodtagende kyllinger (dosisområde 5 3,5 x 10 sporulerede oocyster pr. kylling).
10 Testpræparaterne med formlen (I) sammenblandes i en blander med foderet, som har en i handelen tilgængelig gængs sammensætning. Dette foder tilbydes dyrene ad libitum i forsøgsperioden. Ved hvert forsøg medtages en nulkontrol (dvs. 8 til 50 dyr, som ikke modtager 15 medicin, og som ikke er inficeret). Forsøgsperioden andrager ca. 10 dage.
Ved applikation af forbindelserne ifølge eksemplerne 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 10, 11, 12, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 20a, 22, 23, 24, 25, 26, 31, 38a, 38b, 38c, 20 38d, 39, 40, 42, 43, 44, 50, 50a, 50b og 50c i en dosering på 100 ppm (baseret på foderet) overlevede de medicinmodtagende kyllinger uden nogen tegn på coccidiose, hvilket vil sige at der ikke i disse tilfælde blev iagttaget blodige ekskrementer, høj 25 oocysteproduktion eller tarmlæsioner.
30 35
Claims (5)
- 5 R1 0 /R3 " 2/ ΈΓ 10 hvor n betyder 1, 2 eller 3, og de enkelte substituenter R·*· hver især betyder a) F, Cl, Br, I, trifluormethyl, alkyl med 1 til 6 carbonatomer, cycloalkyl med 3 til 6 carbonatomer, alkoxy, 15 alkylthio, alkylsulfinyl eller alkylsulfonyl med hver gang 1 til 6 carbonatomer i alkylgruppen, benzylthio, benzylsul-finyl eller benzylsulfonyl, eller b) en hver gang en, to eller tre gange med en af de under a) nævnte substituenter substitueret phenoxy-, 20 phenylthio-, phenylsulfinyl-, phenylsulfonyl-, benzoyl-, benzoylamino-eller anilingruppe, 2 R betyder hydrogen, ligekædet eller forgrenet alkyl med 1 til 12 carbonatomer, cycloalkyl med 3 til 7 carbonatomer, usubstitueret eller med F,25 Cl, Br eller C-^^-alkyl substitueret benzyl, ligekædet eller forgrenet, usubstitueret eller med F, Cl eller Br en, to eller tre gange substitueret alkanoyl med 1-12 carbonatomer, usubstitueret eller en eller to gange med F, Cl, Br eller C^^-alkyl substitueret benzoyl,30 R^ betyder hydrogen, ligekædet eller forgrenet alkyl med 1-12 carbonatomer, cycloalkyl med 3-7 carbonatomer eller usubstitueret eller med F, Cl, Br eller C. .-alkyl substitueret benzyl, 2 3 under den forudsætning at mindst en af grupperne R og R 35 er forskellig fra hydrogen, eller fysiologisk acceptable salte heraf. O DK 167395 B1 19
- 2. Forbindelse med formlen (I) ifølge krav 1, kendetegnet ved, at n betyder to eller tre, og R·*· hver især betyder c) F, Cl, Br, CF3, alkyl, alkoxy, alkylthio, 5 alkylsulfinyl eller alkylsulfonyl med hver gang 1-6 carbonatomer i alkylgruppen eller d) en hver gang en eller to gange med en af de under c) nævnte substituenter substitueret phenoxy-, phenylthio-, phenylsulfinyl- eller phenylsulfonylgruppe, 2 10. betyder hydrogen, ligekædet eller forgrenet alkyl eller alkanoyl med hver gang 1 til 4 carbonatomer, cycloalkyl med 3 til 7 carbonatomer, benzyl eller benzoyl, som er usubstitueret- eller substitueret med F, Cl, Br eller C1_4-alkyl,15 R2 beyder hydrogen, ligekædet eller forgrenet alkyl med 1 til 12 carbonatomer, cycloalkyl med 3 til 7 carbonatomer eller usubstitueret eller med F, Cl, Br eller C, .-alkyl substitueret benzyl, 2 3 under den forudsætning, at mindst en af grupperne R og R 20 er forskellig fra hydrogen, samt alkalimetal-, jordalkali- 3 metal- eller ammoniumsalte deraf, såfremt R betyder hydrogen.
- 3. Forbindelse med formlen (I) ifølge krav 1, ken detegnet ved, at n betyder 2 eller 3, og25 R^* hver især betyder chlor, tr if luorme thyl, C1_4~alkyl eller en med C^^alkylthio, C^_4-alkylsulfinyl eller C^_4-alkylsulfonyl en eller to gange substitueret phenoxygruppe, R2 betyder C-j^-alkyl, C^^-alkanoyl eller benzyl, og R^ betyder H, C^_4~alkyl eller 30 benzyl, og hvorhos phenylgruppen i formlen (I) fortrinsvis er disubstitueret i 3,5-stillingen eller trisubstitueret i 3,4,5-stillingen.
- 4. Fremgangsmåde til fremstilling af 2-phe- nyl-hexahydro-1,2,4-triazin-3,5-dioner med formlen 35 20 DK 167395 B1 O (I) ifølge krav 1, kendetegnet ved, at en forbindelse med formlen R1n 0 H t>” ™ i H hvor n og har de i krav 1 anførte betydninger, 10 alkyleres eller acyleres.
- 5. Dyrelægemiddel·, kendetegnet ved, at det indeholder en forbindelse med formlen (I) ifølge krav 1 eller består heraf. 15 20 25 30 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3531919 | 1985-09-07 | ||
| DE19853531919 DE3531919A1 (de) | 1985-09-07 | 1985-09-07 | Substituierte 2-phenyl-hexahydro-1,2,4-triazin-3,5-dione, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende mittel und ihre verwendung |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK425486D0 DK425486D0 (da) | 1986-09-05 |
| DK425486A DK425486A (da) | 1987-03-08 |
| DK167395B1 true DK167395B1 (da) | 1993-10-25 |
Family
ID=6280327
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK425486A DK167395B1 (da) | 1985-09-07 | 1986-09-05 | 2-phenyl-hexahydro-1,2,4-triazin-3,5-dioner, fremgangsmaade til deres fremstilling og dyrelaegemiddel deraf |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4782056A (da) |
| EP (1) | EP0215354B1 (da) |
| JP (1) | JPS6261972A (da) |
| KR (1) | KR940001729B1 (da) |
| AT (1) | ATE62901T1 (da) |
| AU (1) | AU588052B2 (da) |
| BG (1) | BG45552A3 (da) |
| CA (1) | CA1290332C (da) |
| CS (1) | CS258144B2 (da) |
| DD (1) | DD249477A5 (da) |
| DE (2) | DE3531919A1 (da) |
| DK (1) | DK167395B1 (da) |
| ES (1) | ES2001292A6 (da) |
| HU (1) | HU196594B (da) |
| IL (1) | IL79951A0 (da) |
| NZ (1) | NZ217471A (da) |
| PH (1) | PH22566A (da) |
| PL (1) | PL147476B1 (da) |
| PT (1) | PT83306B (da) |
| SU (1) | SU1517760A3 (da) |
| ZA (1) | ZA866756B (da) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU196892B (en) * | 1984-06-12 | 1989-02-28 | Fmc Corp | Herbicides containing as active substance derivatives of 2-phenil-1,2,4-triasine-3,5-dion and process for production of these derivatives |
| DE3814323A1 (de) * | 1988-04-28 | 1989-11-09 | Hoechst Ag | Wasserloesliche zubereitungen von coccidiostatica |
| GB8810185D0 (en) * | 1988-04-29 | 1988-06-02 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| CN1044905A (zh) * | 1989-02-16 | 1990-08-29 | 赫彻斯特股份公司 | 鱼和昆虫寄生虫对抗剂 |
| CA2012004A1 (en) * | 1989-03-15 | 1990-09-15 | Frank Ellis | Chemical compounds |
| DE4030042A1 (de) * | 1990-05-17 | 1991-11-21 | Bayer Ag | Verwendung von substituierten 1,2,4-triazindionen |
| DE4120138A1 (de) * | 1991-06-19 | 1992-12-24 | Bayer Ag | Substituierte hexahydro-1,2,4-triazindione, verfahren zu ihrer herstellung, zwischenprodukte dafuer und ihre verwendung |
| EP0476439A1 (de) * | 1990-09-18 | 1992-03-25 | Bayer Ag | Substituierte 1,2,4-Triazindione, Verfahren zu ihrer Herstellung, Zwischenprodukte dafür und ihre Verwendung |
| US5994355A (en) | 1993-10-15 | 1999-11-30 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | 1, 2, 4-Triazin-3-one derivatives, production and use thereof |
| US5436243A (en) * | 1993-11-17 | 1995-07-25 | Research Triangle Institute Duke University | Aminoanthraquinone derivatives to combat multidrug resistance |
| EP0831088B1 (en) * | 1996-08-30 | 2002-11-27 | Takeda Schering-Plough Animal Health K.K. | 1,2,4-Triazine-3,5-dione derivatives as anticoccidial agents |
| CN1159302C (zh) * | 1997-08-29 | 2004-07-28 | 武田舍林-普劳动物保健株式会社 | 三嗪衍生物,其制备及应用 |
| DK2385938T3 (da) | 2009-01-12 | 2015-04-27 | Pfizer Ltd | Sulfonamidderivater |
| EP2590972B1 (en) | 2010-07-09 | 2015-01-21 | Pfizer Limited | N-sulfonylbenzamides as inhibitors of voltage-gated sodium channels |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2149645A1 (de) * | 1970-10-07 | 1972-09-14 | Pfizer | 2-Phenyl-as-triazin-3.5-(2H,4H)-dione und die Verwendung dieser Verbindungen zur Bekaempfung der Coccidiose |
| GB1448696A (en) * | 1973-05-29 | 1976-09-08 | Pfizer | 2-phqnyl-astriazine-3,4-2h,4h-diones |
| DE2722537A1 (de) * | 1977-05-18 | 1978-11-23 | Hoechst Ag | Substituierte 2-phenyl-1,2,4-triazin-3,5-(2h,4h)-dione, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende coccidiostatische mittel |
| IL62151A (en) * | 1981-02-18 | 1984-10-31 | Abic B M | Hexahydro-1,2,4-triazine-3,5-dione derivatives,their preparation and feed compositions,drinking water and pharmaceutical compositions containing said derivatives |
| DE3408924A1 (de) * | 1984-03-12 | 1985-09-26 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Substituierte 2-phenyl-hexahydro-1,2,4-triazin-3,5-dione, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende mittel und ihre verwendung |
| CA1244024A (en) * | 1984-08-01 | 1988-11-01 | Gustaaf M. Boeckx | .alpha.- ARYL-4-(4,5-DIHYDRO-3,5-DIOXO-1,2,4-TRIAZIN- 2(3H)-YL)BENZENEACETONITRILES |
-
1985
- 1985-09-07 DE DE19853531919 patent/DE3531919A1/de not_active Withdrawn
-
1986
- 1986-08-28 DE DE8686111924T patent/DE3678884D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1986-08-28 EP EP86111924A patent/EP0215354B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-08-28 AT AT86111924T patent/ATE62901T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-09-02 BG BG8676342A patent/BG45552A3/xx unknown
- 1986-09-04 PT PT83306A patent/PT83306B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-09-04 CS CS866428A patent/CS258144B2/cs unknown
- 1986-09-05 JP JP61208110A patent/JPS6261972A/ja active Pending
- 1986-09-05 PH PH34225A patent/PH22566A/en unknown
- 1986-09-05 PL PL1986261303A patent/PL147476B1/pl unknown
- 1986-09-05 US US06/903,752 patent/US4782056A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-09-05 SU SU864028140A patent/SU1517760A3/ru active
- 1986-09-05 DD DD86294182A patent/DD249477A5/de not_active IP Right Cessation
- 1986-09-05 ES ES8601669A patent/ES2001292A6/es not_active Expired
- 1986-09-05 IL IL79951A patent/IL79951A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-09-05 HU HU863863A patent/HU196594B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-09-05 AU AU62368/86A patent/AU588052B2/en not_active Ceased
- 1986-09-05 NZ NZ217471A patent/NZ217471A/xx unknown
- 1986-09-05 CA CA000517636A patent/CA1290332C/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-09-05 ZA ZA866756A patent/ZA866756B/xx unknown
- 1986-09-05 DK DK425486A patent/DK167395B1/da not_active IP Right Cessation
- 1986-09-06 KR KR1019860007475A patent/KR940001729B1/ko active IP Right Grant
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA1290332C (en) | 1991-10-08 |
| DE3531919A1 (de) | 1987-03-19 |
| AU6236886A (en) | 1987-03-12 |
| CS258144B2 (en) | 1988-07-15 |
| DK425486A (da) | 1987-03-08 |
| DD249477A5 (de) | 1987-09-09 |
| NZ217471A (en) | 1989-06-28 |
| US4782056A (en) | 1988-11-01 |
| DE3678884D1 (de) | 1991-05-29 |
| BG45552A3 (da) | 1989-06-15 |
| DK425486D0 (da) | 1986-09-05 |
| PL261303A1 (en) | 1988-03-17 |
| AU588052B2 (en) | 1989-09-07 |
| EP0215354B1 (de) | 1991-04-24 |
| SU1517760A3 (ru) | 1989-10-23 |
| ES2001292A6 (es) | 1988-05-01 |
| JPS6261972A (ja) | 1987-03-18 |
| CS642886A2 (en) | 1987-11-12 |
| HU196594B (en) | 1988-12-28 |
| PL147476B1 (en) | 1989-06-30 |
| HUT45031A (en) | 1988-05-30 |
| EP0215354A2 (de) | 1987-03-25 |
| EP0215354A3 (en) | 1989-01-18 |
| KR940001729B1 (ko) | 1994-03-05 |
| PT83306A (de) | 1986-10-01 |
| ATE62901T1 (de) | 1991-05-15 |
| PH22566A (en) | 1988-10-17 |
| PT83306B (pt) | 1989-05-12 |
| KR870003077A (ko) | 1987-04-15 |
| IL79951A0 (en) | 1986-12-31 |
| ZA866756B (en) | 1987-04-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK167395B1 (da) | 2-phenyl-hexahydro-1,2,4-triazin-3,5-dioner, fremgangsmaade til deres fremstilling og dyrelaegemiddel deraf | |
| KR101714799B1 (ko) | 치환된 5,6-디히드로-6-페닐벤조［ｆ］이소퀴놀린-2-아민 화합물 | |
| FI96207B (fi) | Menetelmä uusien ksantiinijohdannaisten valmistamiseksi | |
| FI94634C (fi) | Analogiamenetelmä alkueläintenvastaisesti vaikuttavien 5,6-dihydro-2-(substituoitu fenyyli)-1,2,4-triatsiini-3,5(2H,4H)-dionijohdannaisten valmistamiseksi | |
| EP2987533B1 (en) | 7-substituted piperazin-1-yl fluoroquinolone compounds, their use in the treatment of cancer, pharmaceutical compositions and a method for preparation | |
| SK27795A3 (en) | Substituted thiazolidinedione derivatives | |
| CS247098B2 (en) | Production method of substituted 2-phenyl hexahydro-1,2,4-triazine-3,5-diones | |
| HU190408B (en) | Process for producing pharmaceutical preparations comprising new benzimidazole-derivatives | |
| SU986297A3 (ru) | Способ получени производных 5-/4-диарилметил/-1-пиперазинилалкилбензимидазола или их солей | |
| GB2184447A (en) | A substituted triazolone | |
| PL205345B1 (pl) | Pochodna aminowa dihydro-1,3,5-triazyny jako związek o wzorze ogólnym I, sposób wytwarzania takiego związku, kompozycja farmaceutyczna zawierająca, jako składnik czynny, taki związek, oraz zastosowanie takiego związku do wytwarzania leku | |
| FI90235C (fi) | Menetelmä eläinlääketieteellisesti käyttökelpoisten -aryyli-4-(4,5-dihydro-3,5-diokso-1,2,4-triatsin-2(3H)-yyli)bentseeniasetonitriilien valmistamiseksi | |
| HU198021B (en) | Process for producing new antiallergic and antitrombotic heterocyclic compounds and pharmaceutical compositions containing them | |
| IE47139B1 (en) | 4-substituted-pyrazoles | |
| RU2146674C1 (ru) | Производные триазина, способы их получения, антипротозойная композиция, добавка в пищу животных, способ ингибирования протозои у животных | |
| WO2008157407A2 (en) | Thiadiazole, oxadiazole and triazole derivatives for treating leukemia | |
| WO2005090320A2 (en) | Triazole derivatives and method of using the same to treat hiv infections | |
| PL179032B1 (pl) | kwasu hydroksamowego oraz kompozycje farmaceutyczne zawierajace nowe pochodnekwasu hydroksamowego PL PL | |
| PL223830B1 (pl) | Pochodne aromatycznych imidazolidynonów i ich zastosowanie | |
| JP6695875B2 (ja) | 抗がん剤としての新規な１，３，５−トリアジン系ｐｉ３ｋ阻害剤及びその製造方法 | |
| US5994355A (en) | 1, 2, 4-Triazin-3-one derivatives, production and use thereof | |
| MX2008011216A (es) | 1,5-dihidro-imidazol-2-onas 4-amino-1,5-substituidas. | |
| US5240918A (en) | 2-(substituted imino)-thiazolidines and process for the preparation thereof | |
| BG107219A (bg) | Терапевтично приложими нови соли на сск инхибитори, методи за тяхното получаване и фармацевтични състави, които ги съдържат | |
| KR20190003242A (ko) | 변이 상피세포성장인자 수용체 키나아제 저해제로서 융합 피리미딘 유도체 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B1 | Patent granted (law 1993) | ||
| PBP | Patent lapsed |