CS258144B2 - Method of substituted hexahydro-1,2,4-triazine-3,5-diones production - Google Patents
Method of substituted hexahydro-1,2,4-triazine-3,5-diones production Download PDFInfo
- Publication number
- CS258144B2 CS258144B2 CS866428A CS642886A CS258144B2 CS 258144 B2 CS258144 B2 CS 258144B2 CS 866428 A CS866428 A CS 866428A CS 642886 A CS642886 A CS 642886A CS 258144 B2 CS258144 B2 CS 258144B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- group
- formula
- triazine
- compounds
- substituted
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 11
- ZVIOKRWHGOILAU-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-triazinane-3,5-dione Chemical class O=C1CNNC(=O)N1 ZVIOKRWHGOILAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 4
- -1 benzylsulfinyl Chemical group 0.000 claims abstract description 26
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 12
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims abstract description 8
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims abstract description 8
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims abstract description 6
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims abstract description 6
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 12
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 11
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 claims description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 2
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N monobenzene Natural products C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 39
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 7
- 230000002192 coccidiostatic effect Effects 0.000 abstract description 4
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 abstract description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 3
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 abstract 1
- 125000000043 benzamido group Chemical group [H]N([*])C(=O)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 abstract 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 abstract 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 7
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 7
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical class [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 6
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000003495 Coccidiosis Diseases 0.000 description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010023076 Isosporiasis Diseases 0.000 description 5
- 239000003224 coccidiostatic agent Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- QPSUMTKATGFDON-UHFFFAOYSA-N 2-[3,5-dichloro-4-(4-methylsulfonylphenoxy)phenyl]-1,2,4-triazinane-3,5-dione Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1OC1=C(Cl)C=C(N2C(NC(=O)CN2)=O)C=C1Cl QPSUMTKATGFDON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 4
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 3
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HUQXVCMANCHPAD-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-1,2,4-triazinane-3,5-dione Chemical class O=C1NC(=O)CNN1C1=CC=CC=C1 HUQXVCMANCHPAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000223932 Eimeria tenella Species 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 2
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003250 oocyst Anatomy 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 2
- 235000013594 poultry meat Nutrition 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 2
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- HHVIBTZHLRERCL-UHFFFAOYSA-N sulfonyldimethane Chemical compound CS(C)(=O)=O HHVIBTZHLRERCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride dihydrate Chemical compound O.O.Cl[Sn]Cl FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPNKTBZVRIIPQC-UHFFFAOYSA-N 1-acetyl-2-[3,5-dichloro-4-(4-methylsulfonylphenoxy)phenyl]-1,2,4-triazinane-3,5-dione Chemical compound CC(=O)N1CC(=O)NC(=O)N1C(C=C1Cl)=CC(Cl)=C1OC1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 NPNKTBZVRIIPQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDVRGTYTWDKBLL-UHFFFAOYSA-N 2-[3,5-dichloro-4-(4-methylphenyl)sulfanylphenyl]-1,4-dimethyl-1,2,4-triazinane-3,5-dione Chemical compound ClC=1C=C(C=C(C1SC1=CC=C(C=C1)C)Cl)N1N(CC(N(C1=O)C)=O)C HDVRGTYTWDKBLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQAZEGOUFUGKBP-UHFFFAOYSA-N 2-[3,5-dichloro-4-(4-methylsulfonylphenoxy)phenyl]-1-methyl-1,2,4-triazinane-3,5-dione Chemical compound CN1CC(=O)NC(=O)N1C(C=C1Cl)=CC(Cl)=C1OC1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 AQAZEGOUFUGKBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBHVFUOWBSGUTH-UHFFFAOYSA-N 2-[3,5-dichloro-4-(4-methylsulfonylphenoxy)phenyl]-3,5-dioxo-1,2,4-triazinane-1-carbaldehyde Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1OC1=C(Cl)C=C(N2C(NC(=O)CN2C=O)=O)C=C1Cl PBHVFUOWBSGUTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDMZBLFBDJUYAH-UHFFFAOYSA-N 2-[3,5-dichloro-4-(4-methylsulfonylphenoxy)phenyl]-4-methyl-1,2,4-triazinane-3,5-dione Chemical compound O=C1N(C)C(=O)CNN1C(C=C1Cl)=CC(Cl)=C1OC1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 SDMZBLFBDJUYAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1C(C=CS2)=C2CCN1 CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010953 Ames test Methods 0.000 description 1
- 231100000039 Ames test Toxicity 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000224483 Coccidia Species 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028400 Mutagenic effect Diseases 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N acetyl Chemical compound C[C]=O TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 1
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000006193 diazotization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- DTTVNCZEOYSFFF-UHFFFAOYSA-N ethoxyurea Chemical compound CCONC(N)=O DTTVNCZEOYSFFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- MJGFBOZCAJSGQW-UHFFFAOYSA-N mercury sodium Chemical compound [Na].[Hg] MJGFBOZCAJSGQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 239000012022 methylating agents Substances 0.000 description 1
- 231100000243 mutagenic effect Toxicity 0.000 description 1
- 230000003505 mutagenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 229910001023 sodium amalgam Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005301 thienylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(S1)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
- C07D253/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 not condensed with other rings
- C07D253/06—1,2,4-Triazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Immobilizing And Processing Of Enzymes And Microorganisms (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Fodder In General (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Seasonings (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby nových substituovaných 2-fenylhexahydro-l,2,4-triazin-3,5-dionů, které mají kokcidiostatickou účinnost.
Kokcidiostatický účinek l,2,4-triazin-3,5-(2H,4H)-dionů a jejich výroba jsou kromě jiného známy z DE-OS 24 23 972 a DE-OS 27 22 537 (odpovídá americkému patentovému spisu č. 4198 407). V EP-A 58 534 se popisují hexahydro-l,2,4-trazin-3,5-diony, které obsahují v poloze 2 jako substituent benzylovou skupinu nebo thienylmethylovou skupinu. Tyto látky však mají nedostatečnou účinnost.
Nyní bylo zjištěno, že nové substituované 2-fenylhexahydro-l,2,4-triazin-3,5-diony obecného vzorce I jména způsobu výroby fyziologicky snášenlivých solí, například solí s alkalickými kovy, s kovy alkalických zemin nebo popřípadě substituovaných amoniových solí.
Zcela zvláště výhodné jsou takové sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém je fenylová skupina v poloze 3 a 5 disubstituována nebo je v poloze 3, 4 a 5 trisubstituována.
Předmětem předloženého vynálezu je způsob výroby substituovaných hexahydro-1,2,4-triazin-3,5-dionů obecného vzorce I, který spočívá v tom, že se do substituovaného hexahydro-l,2,4-triazin-3,5-dionu obecného vzorce II
’ ” N Q /
hl (II) ve kterém n znamená číslo 1, 2 nebo 3, symboly R1 znamenají substituenty v polohách. 3, 4 a 5 benzenového kruhu, které jsou v případě, kdy n znamená číslo 2 nebo 3, stejné nebo navzájem rozdílné, přičemž jako substituenty v polohách 3 a 5 benzenového kruhu přicházejí v úvahu substituenty zvolené ze skupiny tvořené atomem vodíku, atomem chloru, trifluormethylovou skupinou a methylovou skupinou, a jako substituent v poloze 4 benzenového kruhu přichází v úvahu substituent zvolený ze skupiny tvořené atomem vodíku, methylthioskupinou, mono- nebo disubstituovanou fenoxyskupinou a monosubstituovanou fenylthioskupinou, přičemž jako substituenty fenoxyskupiny a fenylthioskupiny přicházejí v úvahu substituenty zvolené ze skupiny, která je tvořena chlorem, methylovou skupinou, methylthioskupinou, methylsulfinylovu skupinou, methylsulfonylovou skupinou a benzylthioskupinou.
R2 znamená atom vodíku, methylovou skupinu, benzylovou skupinu, alkanoylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo benzoylovou skupinu,
R3 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu, s tím, že alespoň jeden ze substituentů R2 a R3 má jiný význam než atom vodíku, jakož i jejich soli jsou cennými chemoterapeutickými látkami, které se mohou používat proti onemocněním, která jsou způsobována protozoami, zejména pak jako kokcidiostatika.
V případě, že substituent R3 znamená atom vodíku, mohou být sloučeniny vzorce I přítomny ve formě solí. Vynález se týká zeve kterém
R1 a n mají shora uvedené významy, zavádějí alkylací nebo/a acylací substituenty R2 a R3 shora uvedeného významu.
Sloučeniny obecného vzorce II se připravují selektivní hydrogenací dvojné vazby uhlík — dusík ve sloučeninách obecného vzorce III
ve kterém n a R1 mají shora uvedené významy.
Redukce sloučenin obecného vzorce III se provádí obecně známými postupy. V závislosti na sloučenině obecného vzorce II se může redukce provádět katalyticky aktivovaným vodíkem za použití katalyzátorů, jako Raney-niklu, platiny, paládia, oxidu platičitého nebo chemickou redukcí kovy, solemi kovů, karbonylkovovými sloučeninami nebo komplexními hydridy. Jako příklad lze uvést amalgam sodíku v ethanolu, lithium v amoniaku, chlorid cínatý v chlorovodíkové kyselině, železo v ledové kyselině octové, lithiumaluminiumhydrid, natriumborhydrid, riatriumkyanoborhydrid.
Výhodně se redukce provádí zinkem v ledové kyselině octové nebo chloridem cínatým v chlorovodíkové kyselině, popřípadě v inertním rozpouštědle nebo ředidle, jako methanolu, ethanolu, toluenu, acetonu, butanonu, dimethoxyeíhfmu, tetrahydrofuranu, dioxanu, ethylacetátu, pyridinu či ledové kyselině octové.
Pracuje se například v rozmezí teplot cd asi 50 °C do 150 °C, výhodně v rozmezí teplot mezi 80 °C a 120 °C nebo při teplotě varu použitého rozpouštědla nebo směsi rozpouštědel.
Způsoby přípravy sloučenin obecného vzorce III jsou známé z literatury.
Tak se připravují například diazotací příslušně substituovaného derivátu anilinu a kopulací diazoniové soli s N,N‘-bis(ethoxykarbonyljdiamidem malonové kyseliny a následující cyklizací, zmýdelněním a dekarboxylací.
Příprava sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R3 má jiný význam než vodík, so provádí obecně známými metodami pomocí báze, jako hydridu sodného, hydroxidu sodného nebo triethylaminu a působením alkylačního činidla obecného vzorce IV
R3—X (IV] ve kterém
R3 má význam uvedený pod vzorcem I s výjimkou vodíku a
X znamená odštěpitelnou skupinu, jako například chlor, brom, jód, tosylátový zbytek nebo mesylátový zbytek.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R2 neznamená atom vodíku, se připravují reakcí sloučeniny obecného vzorce II s alkylačním nebo acylačním činidlem obecného vzorce V
R2— Υ , (V) ve kterém
R2 má význam uvedený pod vzorcem I s výjimkou vodíku a
Y znamená odštěpitelnou skupinu, jako chlor, brom, jód a v případě alkylace také tosylátový nebo mexylátový zbytek, v případě acylace také karboxylovou kyselinu nebo její anhydrid, která je základem acylové skupiny.
Alkylace sloučeninou obecného vzorce V se provádí bez nebo účelně v inertním rozpouštědle, jako například v toluenu, xylenu, dimethylformamidu, dimethylsulfoxidu, dimethylsulfonu, N-methylpyrrolidonu, nebo v jejích směsích zahříváním s alkylačním činidlem na teploty například 100 až 250 °C při atmosférickém tlaku nebo v autoklávu. Reakční doby se přitom pohybují například mezi 2 a 50 hodinami.
Acylace sloučeninou obecného vzorce V se provádí bez nebo v přítomnosti rozpouštědel nebo ředidel, výhodně v nadbytku acylačníhc činidla nebo popřípadě v přítomnosti katalyzátoru. Jako takové přicházejí v úvahu například koncentrovaná kyselina sírová, avšak také chloridy kyseliny, jako například acetylchlorid, propionylchlorid, ethylestcr chlormravenčí kyseliny, thionylchlorid nebo oxychlorid fosforečný, které vhodným způsobem aktivují předpokládaná acylační činidla.
Reakce se může provádět například v rozsahu teplot od —20 °C do +150 °C, výhodně při teplotách 0 až 80 °C. Vždy podle použitých reakčních podmínek se mohou reakční doby pohybovat mezi 30 minutami a 24 hodinami.
Jestliže se shora popsaným způsobem získají sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R3 znamená atom vodíku, pak se mohou tyto sloučeniny nechat reagovat obecně známými metodami působením báze, jako hydridu sodného, hydroxidu sodného nebo triethylaminu a alkylačního činidla obecného vzorce IV za vzniku sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R3 má jiný význam než vodík.
V případě syntézy sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R2 a R3 znamenají současně provádět zavádění obou methylových skupin za použití kombinace shora popsaných reakčních podmínek. Tak například se pracuje v inertním rozpouštědle, jako N-methylpyrrolidonu za použití nadbytku methylačního činidla v přítomnosti báze jako hydridu sodného při teplotách 100 až 150 stupňů Celsia a při atmosférickém tlaku nebo v autoklávu.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R3 znamená atom vodíku, se mohou převádět na odpovídající soli přidáním účelně 1 molekvivalentu alkalického kovu, kovu alkalické zeminy, amoniaku nebo aminu.
Pro tyto účely se výhodně používá hydroxidu sodného, methoxidu sodného, hydridu sodného, hydroxidu draselného, hydroxidu vápenatého, hydridu vápenatého, amoniaku, alkylaminů, alkylenderivátů nebo alkanolaminů, jako například ethanolaminu.
Sloučeniny obecného vzorce I vyráběné postupem podle vynálezu jsou chemoterapeutiky, která se mohou používat proti onemocněním vyvolávaným prvoky, zejména jako kokcidiostatika.
Kokcidiosa způsobuje při chování drůbf?· že úmrtnost a s tím spojené velké hospodářské ztráty. Z těchto důvodů jsou nutná profylaktická a terapeutická opatření. V popředí zájmu je profylaxe zejména aplikací kokcidiostatik v krmivu, která zabrání vypuknutí kocidiosy. Kromě toho se mohou tyto prostředky používat také terapeuticky při již přítomné kokcidiose.
Kokcidiostatikum musí mít dobrou účinnost proti různým druhům kokcidií v nízkých aplikovaných koncentracích, musí mít dobrou snášenlivost a z toho rezultující vysokou terapeutickou šíři. Kromě toho by měla být nová kokcidiostatika účinná proti již vůči léčivům resistentním kmenům kokcidií.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich so258144 lí vykazují při velmi nízkých množstvích výrazný efekt proti různým původcům kokcidiosy u drůbeže a dalších druhů zvířat, přl·· čemž jsou současně velmi dobře snášeny. Kromě toho jsou uvedené sloučeniny účinné proti těm původcům kokcidiosy, které jsou resistentní již vůči celé řadě léčiv.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou zásadně aplikovat jako takové ve formě čisté látky. Výhodně se používají ve směsi s vhodnou nosnou látkou. Soli jsou vhodné zejména к aplikaci v pitné vodě.
Jako nosné látky se mohou používat všechny obvyklé krmné směsi. Účinná látka vzorce I se přitom přidává ke krmivu v koncentraci 0,1 až 300 ppm, výhodně 0,5 až 50 ppm. Ve srovnání se známými aralkylhexahydrotríazíny (sloučeniny známé z evropského patentového spisu 58 534), které jsou účinné v krmivu nebo v pitné vodě pouze v rozsahu koncentrací od 70 do 200 ppm, vyznačují se sloučeniny vzorce I a jejich soli podle vynálezu zejména účinností v uvedených nižších koncentracích při současné dobré snášenlivosti.
Dále se sloučeniny vzorce I vyznačují vysokou stálostí zejména vůči světlu a na vzduchu.
Alkalické kovy jsou představovány lithiem, sodíkem a draslíkem, výhodně sodíkem nebo draslíkem. Kovy alkalických zemin se v daném případě rozumí vápník nebo hořčík.
Amonium zahrnuje vedle NH4 + také takové sloučeniny, ve kterých 1 až 4 atomy vodíku jsou nahrazeny alkylovými skupinami, alkoxyalkylovýmio skupinami, hydroxyalkylovými skupinami, aminoalkylovými skupinami, fenylalkylovými skupinami vždy s 1 až 24 atomy uhlíku v alkylové části nebo fenylovými skupinami.
Bylo rovněž zjištěno, že sloučeniny vzorce I nevykazují v Amesově testu mutagenní účinek.
A. Příklady ilustrující způsob výroby sloučenin obecného vzorce I
Příklad 1
2- [ 3,5-dichlor-4- (4-methylsulf onylf enoxy) fenyl ] -l-methylhexahydro-l,2,4-triazin-3,5-dion g 2- [ 3,5-dichlor-4- (4-methylsulfonylf enoxy)fenyl]hexahydro-l,2,4-triazin-3,5-dionu se zahřívá v 10 ml N-methylpyrrolidonu s 10 ml methyljodidu 4 hodiny a po přidání dalších 10 ml methyljodidu znovu 3 hodiny na teploty 140 až 160 °C. Po ochlazení se přidá voda a začne se vylučovat pomalu tuhnoucí olej, který se potom překrystaluje za přídavku aktivního uhlí z methanolu.
Teplota tání 223 °C.
NMR spektrum (270 MHz, perdeuterodimethylsulfoxid, za použití tetramethylsilanu jako vnitřního standardu) hodnoty δ v ppm:
—N1—CH3 2,7 (s), —N1—CH2 3,9 (s).
Analogickým způsobem se z 2-substituováných hexahydro-l,2,4-triazin-3,5-dionů získávají alkylací následující sloučeniny vzorce I, které jsou navíc alkylovány v poloze 1:
| příklad | Rf | R2 | R3 | teplota tání (°С) |
| 2 | 3,5-Cl2, 4-[4-CH3S-C6H4O]- | CH3 | н | 204 |
| 3 | 3,5-ČL·, 4-[4-CH3SO—C6H4O] — | CH3 | н | 228 |
| 4 | 3,5-Cl2, 4-[4-CH3SCL·—C6H4O] — | benzyl | н | 228 |
| 5 | 3,5-CL·, 4- [ 4-benzylthio—СбН4—O ] — | benzyl | н | 178 |
| 6 | 3,5-CL·, 4- [ 3-CH3—4-CH3S—CeH3O ] — | CH3 | н | 226 |
| 7 | 3,5-CL·, 4-[4-Cl—C6H4S] — | CH3 | н | 195 |
| 8 | З-Cl, 4-[4-CH3S—CfiH4O] — | CH3 | н | |
| 9 | 3,5-(CH3)2, 4-[4-CH3S-C6H4O]- | CH3 | н | |
| 10 | 4-[3-CHv—4-CHsS—C6H,O]— | CH3 | н | |
| 11 | 4-CH3S—C6H4— O— | CH3 | н | 153 |
| 12 | 4-[4-CH3S—C6H4S]- | CH3 | н | |
| 13 | 3,5-CL·, 4-[4-CH3S—C6H4S]— | CH, | н | |
| 14 | 3,5-CL·, 4-CH3S | СНз | н | 266 |
| 15 | 3,5-(CF3)2 | СНз | н | 143 |
Příklad 16 l-acetyl-2- [ 3,5-dichlor-4- (4-methylsulf onylfenoxy) fenyl ] hexahydro l-,2,4triazin-3,5-dion g 2-[3,5-dichlor-4-(4-methylsulfonylfenoxy)fenyl]hexahydro~l,2,4-triazin-3,5-dionu se suspendují v 10 ml acetanhydridu. К získané suspenzi se přikape 1 ml koncentrované kyseliny sírové, přičemž se suspenze mírně zahřívá a výchozí látka pozvolna přechází do roztoku. Reakční směs se míchá 2 až 3 hodiny při teplotě místnosti a potom se rozmíchá s vodou. Reakční produkt se odfiltruje, promyje se vodou a vy suší se a nakonec se překrystaluje z malého množství ledové kyseliny octové. Teplota tání 267 °C.
NMR spektrum (60 MHz, perdeuterovaný dimethylsulfoxid, tetramethylsilan jako vnitřní standard) hodnoty δ v ppm:
—N^COCH3 2,1 (s), —N1—CH?. 4,6 (široký d, AB-signál).
Analogickým způsobem se 2-substttuovaných hexahydro-l,2,4-triazin-3,5-dionů acylací získají následující sloučeniny vzorce I, které jsou navíc acylovány v poloze 1:
| příklad | R1 | R2 | R3 | teplota 1 (°C) |
| 17 | 3,5-Cl2, 4-CH jS—(ад—O— | CH3CO | H | 255 |
| 18 | 3,5-Cl·!, á-CH jSO·,—ад—O— | C9H5CO | H | 238 |
| 19 | 3,5-Clo, 4-CH3S—С6Н5—O— | C,H5CO | H | 179 |
| 20 | 3,5-(CF3)2 | CH3CO | H | 170 |
| 21 | 3,5-( CF3.)2 | C9H5CO | H | |
| 21a | 3,5-C12i 4-[4-CH3S—садо] — | C6H5CO | H | 217 |
Příklad 22
2- [ 3,5-dichlor-4- (4-methylsulf onylf enoxy) fenyl ] -l-formylhexahydro-l,2,4-triazin-3,5-dion g 2- [ 3,5-dichlor-4- (4-methylsulf onylf enoxy)fenyl]hexahydro-l,2,4-triazin-3,5-dionu se suspenduje v 10 ml kyseliny mravenčí. К získané suspenzi se postupně přikape 5 ml propionylchloridu a 1 ml koncentrované kyseliny sírové a reakční směs se míchá 5 hodin při teplotě 80 °C. Po ochlazení se přidá к dokončení reakce dalších 10 ml propionylchloridu a reakční směs se za míchání znovu zahřívá 6 hodin na 80 °C. Poté se reakční směs vylije na ledovou vodu, sraženina se odfiltruje a povaří se s malým množstvím toluenu. Zbvtek se překrystaluje ze směsi isopropylalkoholu a diisopropyletheru.
Teplota tání 212 °C, (rozklad).
NMR spektrum (60 MHz, perdeuterovaný clímethylsulfoxid, tetramethylsilan jako vnitřní standard) hodnoty δ v ppm:
—N1—CHO 8,7 (s), —N1—CH? 4,8 (s).
Analogickým způsobem se připraví sloučenina uvedená v příkladu 23.
Příklad 23
2- (3,5-dichlor-4- (4-methylthiof enoxy) fenyl ]-l-f ormylhoxahydro-l^^-triazin-S, 5-clion
Teplota tání 180 °C (rozklad).
Příklad 24
2- [ 3,5-dichlor-4- (4-methylthiofenoxy) feny 1 ]-1,4 dimethylhexahydro-l,2,4-triazin-3,5-dion
0,7 g 2- [ 3,5-dichlor-4- (4-methylthiofenoxy) fenyl ]-l-methylhexahydro-l,2,4-triazin-3,5-diouu (příklad 2) se za studená rozpustí v 5 ml dimethylformamidu. К tomuto roztoku se přidá asi 200 ml suspenze hydridu sodného (asi 50 °/o) a po ukončení vývinu plynu se přikape 1 ml. methyljodidu a směs se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti. Po okyselení 2N roztokem chlorovodíkové kyseliny se provede extrakce methylenchloridem, methylenchloridový extrakt se zahustí a zbylý olej se roztírá s petroletherem, přičemž dochází ke krystalizaci. Po překrystalování z isopropylalkohoJu taje produkt při 148 °C.
NMR spektrum (60 MHz, perdeuterovaný dimethylsulfoxid, tetramethylsilan jako vnitřní standard) hodnoty δ v ppm:
—N1— CH3 2,7 (s), —N4—CH. 3,1 (s), —N1—CH? 4,0 (s).
Analogickým pracovním postupem se z
1,2-disubstituovaných hexahydro-l,2,4-triazin-3,5-dionů alkylací získají následující sloučeniny vzorce I, které jsou navíc alkylovány v poloze 4:
| příklad číslo | R1 | R2 | R3 | teplota tání (°С) |
| 25 | 3,5-Cl2, 4-[4-CH3SO2—C6H4OJ — | CH3 | СНз | 178 |
| 26 | 3,5-C12i 4-[4-CH3SO2—CfiH4O] — | CH3 | с2н5 | 181 |
| 27 | 3,5-Cb, 4-[4-CH3S—C6H4O] — | CH3 | С2Н5 | |
| 28 | 3,5-Cb, 4-[4-CH3SO—C«H4O] — | CH3 | СНз | |
| 29 | 3,5-Cb, 4-[4-CH3SO—CfiH4O] — | СНз | с2н5 | |
| 30 | 3,5-Cb, 4-[4-CHíSO2—CeH4OJ — | CH3 | с4н9 | |
| 31 | 3,5-Cb, 4-[4-CH3SCb—CGH4O] — | СНз | benzyl | 201 |
| 32 | 3,5-Cb, 4-[4-CH3SO2—C6H4OJ — | benzyl | benzyl | |
| 33 | 3,5-Cb, 4- [ 3-CH,—4-CH3S—C6H 3O) — | СН3 | СНз | |
| 34 | 3,5-Cb, 4-[4-Cl—C«H4S] — | СЩ | СНз | |
| 35 | 3,5- (CH3 )>, 4- [ 4-CH3S—C(!H4O ] — | СНз | СНз | |
| 36 | 3,5-Cl2, 4-[4-CH3S—C6H4O] — | СНз | СНз | |
| 37 | 3,5-Cb, 4-CH3S— | СНЭ | СНз | |
| 38 | 3,5-(CF3)2 | СНз | СНз | 87 |
| 38a | 3,5-(CF3)2 | СНз | С2Н5 | 91 |
| 38b | 3,5-Cb, 4-(4-CH3SO2—C6H4O] — | benzyl | СНз | 185 |
| 38c | 3,5-C1ž, 4-Í4-CH)SO9—CGH4O] — | СН3СО | СНз | 233 |
| 38d | 3,5-(CF3)2 | СН3 | benzyl | 108 |
Příklad 39
2- [ 3,5-dichlor-4- (4-methy lsulf onylf enoxy) fenyl ] -4-methy lhexahydro-1,2,4-triazin-3,5-dion g 2-[3,5-dichlor-4-(4-methylsulfonylfenoxy) fenyl ] hexahydro-l,2,4-triazon-3,5-dlonu se rozpustí v 10 ml dimethylformamidu a za vyloučení vlhkosti se přidá asi 250 mg suspenze hydridu sodného. Po ukončení vývinu plynu se za míchání přikape 1 ml methyljodidu a poté se reakční směs dále míchá 5 hodin při teplotě místnosti. Reakční roztok se vylije do vody, sraženina se odfiltruje a překrystaluje se z isopropylalkoholu. Teplota tání 217 °C.
NMR spektrum (60 MHz, perdeuterovaný dimethylsulfoxid, tetramethylsilan jako vnitřní standard) hodnoty 6 v ppm:
№H—CH2 6,5 (t, J = 8 Hz), —Ν'1—СНЯ 3,1 (s), —N*H—CH2 3,8 (d, J = 8 Hz).
Analogickým způsobem se z 2-substituovaných hexahydro-l,2,4-triazin-3,5-dionů získají alkylací sloučeniny vzorce I uvedené dále, které jsou navíc substituovány alkylovou nebo benzylovou skupinou v poloze 4.
| příklad | R1 | R2 | R3 | teplota 1 (°С) |
| 40 | 3,5-Cb, 4-[4-CH3S—Ο6Η4Ο)— | H | CH3 | 163 |
| 41 | 3,5-Cb, 4-[4-CH3SO—CfiH4O] — | H | CH3 | |
| 42 | 3,5-Cb, 4-[4-CH,SO,—CfiH40] — | H | c2h5 | 237 |
| 43 | 3,5-Cb, 4-[4-CH3SO2—CfiH4O]— | H | c4H9 | 256 |
| 44 | 3,5-Cb, 4-[4-CH3SO2—C6H4OJ — | H | ch2-c6h5 | 197 |
| 45 | 3,5-Cb, 4-[ З-СН3—4-CH3S—CfiH jO ] — | H | СН3 | |
| 46 | 3,5-Cl2, 4-[4-Cl—Cr,H4S] — | H | СНз | |
| 47 | 3,5-(СНзЬ, 4-[4-СНз5—CfiH4OJ — | H | СНз | |
| 48 | 3,5-Cb, 4-[4-CHjS—CgH4S] — | H | СНз | |
| 49 | 3,5-Cb, 4-CH3S— | H | СН3 | |
| 50 | 3,5-(CF3).> | H | СНз | 98 |
| 50а | 3,5-(CF3)2 | H | с2нг, | 118 |
| 50b | 3,5-(CF3)2 | H | С4Н9 | 80 |
| 50с | 3,5-(CF3)2 | H | benzyl | 177 |
Příprava sloučenin vzorce II:
Příklad 51
2-[3,5-dichlor-4-(4-methylsulfonylfenoxy)fenyl]hexahydro-l,2,4-triazin-3.5-dion g 2-[3,5-dichlor-4-(methylsulfonylfenoxy) fenyl ] -l,2,4-triazin-3,5- (2H,4H) -dionu se za horka rozpustí ve 150 ml ledové kyseliny octové, přidá se 10 g práškového zinku a reakční směs se zahřívá 2 hodiny к varu pod zpětným chladičem.
Potom se reakční směs za horka zfiltruje a zbytek obsahující zinek se třikrát vyvaří s 50 ml ledové kyseliny octové. Spojené roztoky se zahustí za sníženého tlaku, ke zbytku se přidá voda a směs se zfiltruje. Zbylá pevná látka se překrystaluje z methanolu za přídavku aktivního uhlí. Teplota tání 240 °C (rozklad).
NMR spektrum (60 MHz, perdeuterovaný dimethylsulfoxid, tetramethylsilan jako vnitřní standard) hodnoty δ v ppm:
—N1HCH2 6,53 (t, J = 8 Hz), —NJH—CH2 3,7 (d, J = 8 Hz),
CH3SO2— 3,2 (s).
Příklad 52
2- [ 3,5-dichlor-4- (4-methylthiof enoxy) fenyl ] hexahydro-l,2,4-triazin-3,5-dion g 2- [ 335-dichlor-4- (4-methylthiofenoxy )f enyl )-1,2,4-triazin-3,5-(2H,4H)-dionu se za horka rozpustí ve 200 ml ledové kyseliny octové. К roztoku se přidá 25 g dihydrátu chloridu cínatého a potom 100 ml koncentrované chlorovodíkové kyseliny a reakční směs se pak zahřívá 4 hodiny к varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení se produkt odfiltruje, promyje se vodou do neutrální reakce a nechá se prekrystalovat z 2-methoxyethanolu. Teplota tání 239 stupňů Celsia.
NMR spektrum (60 MHz, perdeuterovaný dimethylsulfoxid, tetramethylsilan jako vnitrní standard) hodnoty δ v ppm:
—NlH—CH2 6,53 (t, J = 8 Hz), —Ν4Η—CH2 3,7 (d, J — 8 Hz), '
CH3S— 2,45 (s).
13. Příklady ilustrující biologickou účinnost Kokcidiostatický účinek proti Eimeria tenella
Kuřata (4 až 50 zvířat/dávka) o tělesné hmotnosti 35 až 40 g se pomocí sondy do jícnu infikují Eimeria tenella. Kontrolní skupina infikovaných zvířat (8 až 50 zvířat) obdrží stejnou infikující dávku jako medikovaná kuřata (rozsah dávek 3,5 x x 105 sporulovaných oocyst/kuře).
Testované sloučeniny vzorce I se ve vhodném mísiči přimíchávají ke krmivu, které má obvyklé složení běžné na trhu. Toto krmivo se zvířatům nabízí po dobu trvání pokusu podle libosti. Při každém pokusu se současně provádí tzv. nulová kontrola (tj. 8 až 50 nemedikovaných a neinfikovaných zvířat). Doba trvání pokusu činí asi 10 dnů.
Při aplikaci sloučenin z příkladů 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 10, 11, 12, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 20a, 22, 23, 24, 25, 26, 31, 38a, 38b, 38c, 38d, 39, 40, 42, 43, 44, 50, 50a, 50b, 50c v dávce 100 ppm (vztaženo na krmivo) přežívají medikovaná kuřata bez jakýchkoli příznaků kokcidiosy, tj. krev ve výkalech, vysoká produkce oocyst nebo poškození střev nebyly v těchto případech pozorovány.
Claims (1)
- pRedmět vynálezuZpůsob výroby substituovaných hexahyclro-l,2,4-triazin-3,5-dionů obecného vzcrue I ve kterém jsou v případě, že n znamená celé číslo 2 nebo 3, stejné nebo navzájem rozdílné, přičemž jako substituenty v polohách 3 a 5 benzenového kruhu přicházejí v úvahu substituenty zvolené ze skupiny tvořené atomem vodíku, atomem chloru, trifluormethylovou skupinou a methylovou skupinou, a jako substituent v poloze 4 benzenového kruhu přichází v úvahu substituent zvolený ze skupiny, která je tvořena atomem vodíku, methylthioskupinou, mono- nebo disubstituovanou fenoxyskupinou a monosubstituovanou fenylthioskupinou, přičemž jako substituenty fenoxyskupiny a fenylthioskupiny přicházejí v úvahu substituenty zvolené ze skupiny tvořené chlorem, methylovou skupinou, methylthioskupinou, methyln znamená číslo 1, 2 nebo 3, symboly R1 znamenají substituenty v polohách 3, 4 a 5 benzenového kruhu, které sulfinylovou skupinou, methylsulfonylovou skupinou a benzylthioskupinou,R2 znamená atom vodíku, methylovou skupinu, benzylovou skupinu, alkanoylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo ben· zoylovou skupinu,R·4 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo benzylo vou skupinu, s tím, že alespoň jeden ze zbytků R2 a R3 má jiný význam než atom vodíku, jakož i jejich solí, vyznačující se tím, že se do substituovaného hexahydro-l,2,4-triazin-3,5-dionu obecného vzorce JI ve kterémR1 a n mají shora uvedené významy, zavádějí alkylací nebo/a acylací substituenty R2 a Ra shora uvedeného významu.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19853531919 DE3531919A1 (de) | 1985-09-07 | 1985-09-07 | Substituierte 2-phenyl-hexahydro-1,2,4-triazin-3,5-dione, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende mittel und ihre verwendung |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS642886A2 CS642886A2 (en) | 1987-11-12 |
| CS258144B2 true CS258144B2 (en) | 1988-07-15 |
Family
ID=6280327
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS866428A CS258144B2 (en) | 1985-09-07 | 1986-09-04 | Method of substituted hexahydro-1,2,4-triazine-3,5-diones production |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4782056A (cs) |
| EP (1) | EP0215354B1 (cs) |
| JP (1) | JPS6261972A (cs) |
| KR (1) | KR940001729B1 (cs) |
| AT (1) | ATE62901T1 (cs) |
| AU (1) | AU588052B2 (cs) |
| BG (1) | BG45552A3 (cs) |
| CA (1) | CA1290332C (cs) |
| CS (1) | CS258144B2 (cs) |
| DD (1) | DD249477A5 (cs) |
| DE (2) | DE3531919A1 (cs) |
| DK (1) | DK167395B1 (cs) |
| ES (1) | ES2001292A6 (cs) |
| HU (1) | HU196594B (cs) |
| IL (1) | IL79951A0 (cs) |
| NZ (1) | NZ217471A (cs) |
| PH (1) | PH22566A (cs) |
| PL (1) | PL147476B1 (cs) |
| PT (1) | PT83306B (cs) |
| SU (1) | SU1517760A3 (cs) |
| ZA (1) | ZA866756B (cs) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0185731A4 (en) * | 1984-06-12 | 1988-11-02 | Fmc Corp | WEED-KILLING 2-ARYL-1,2,4-TRIAZINE-3,5 (2H, 4H) -DIONE AND THEIR SULFUR ANALOGS. |
| DE3814323A1 (de) * | 1988-04-28 | 1989-11-09 | Hoechst Ag | Wasserloesliche zubereitungen von coccidiostatica |
| GB8810185D0 (en) * | 1988-04-29 | 1988-06-02 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| CN1044905A (zh) * | 1989-02-16 | 1990-08-29 | 赫彻斯特股份公司 | 鱼和昆虫寄生虫对抗剂 |
| CA2012004A1 (en) * | 1989-03-15 | 1990-09-15 | Frank Ellis | Chemical compounds |
| DE4030042A1 (de) * | 1990-05-17 | 1991-11-21 | Bayer Ag | Verwendung von substituierten 1,2,4-triazindionen |
| DE4120138A1 (de) * | 1991-06-19 | 1992-12-24 | Bayer Ag | Substituierte hexahydro-1,2,4-triazindione, verfahren zu ihrer herstellung, zwischenprodukte dafuer und ihre verwendung |
| EP0476439A1 (de) * | 1990-09-18 | 1992-03-25 | Bayer Ag | Substituierte 1,2,4-Triazindione, Verfahren zu ihrer Herstellung, Zwischenprodukte dafür und ihre Verwendung |
| US5994355A (en) * | 1993-10-15 | 1999-11-30 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | 1, 2, 4-Triazin-3-one derivatives, production and use thereof |
| US5436243A (en) * | 1993-11-17 | 1995-07-25 | Research Triangle Institute Duke University | Aminoanthraquinone derivatives to combat multidrug resistance |
| CA2214256A1 (en) * | 1996-08-30 | 1998-02-28 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | 1,2,4-triazine-3,5-dione derivatives, their production and use thereof |
| TW450964B (en) | 1997-08-29 | 2001-08-21 | Takeda Schering Plough Animal | Triazine derivatives, their production and use |
| CN102348697B (zh) | 2009-01-12 | 2014-12-10 | 辉瑞股份有限公司 | 磺酰胺衍生物 |
| WO2012004706A2 (en) | 2010-07-09 | 2012-01-12 | Pfizer Limited | Chemical compounds |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2149645A1 (de) * | 1970-10-07 | 1972-09-14 | Pfizer | 2-Phenyl-as-triazin-3.5-(2H,4H)-dione und die Verwendung dieser Verbindungen zur Bekaempfung der Coccidiose |
| GB1448696A (en) * | 1973-05-29 | 1976-09-08 | Pfizer | 2-phqnyl-astriazine-3,4-2h,4h-diones |
| DE2722537A1 (de) * | 1977-05-18 | 1978-11-23 | Hoechst Ag | Substituierte 2-phenyl-1,2,4-triazin-3,5-(2h,4h)-dione, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende coccidiostatische mittel |
| IL62151A (en) * | 1981-02-18 | 1984-10-31 | Abic B M | Hexahydro-1,2,4-triazine-3,5-dione derivatives,their preparation and feed compositions,drinking water and pharmaceutical compositions containing said derivatives |
| DE3408924A1 (de) * | 1984-03-12 | 1985-09-26 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Substituierte 2-phenyl-hexahydro-1,2,4-triazin-3,5-dione, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende mittel und ihre verwendung |
| CA1244024A (en) * | 1984-08-01 | 1988-11-01 | Gustaaf M. Boeckx | .alpha.- ARYL-4-(4,5-DIHYDRO-3,5-DIOXO-1,2,4-TRIAZIN- 2(3H)-YL)BENZENEACETONITRILES |
-
1985
- 1985-09-07 DE DE19853531919 patent/DE3531919A1/de not_active Withdrawn
-
1986
- 1986-08-28 AT AT86111924T patent/ATE62901T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-08-28 EP EP86111924A patent/EP0215354B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-08-28 DE DE8686111924T patent/DE3678884D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1986-09-02 BG BG076342A patent/BG45552A3/xx unknown
- 1986-09-04 PT PT83306A patent/PT83306B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-09-04 CS CS866428A patent/CS258144B2/cs unknown
- 1986-09-05 NZ NZ217471A patent/NZ217471A/xx unknown
- 1986-09-05 US US06/903,752 patent/US4782056A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-09-05 PL PL1986261303A patent/PL147476B1/pl unknown
- 1986-09-05 AU AU62368/86A patent/AU588052B2/en not_active Ceased
- 1986-09-05 DK DK425486A patent/DK167395B1/da not_active IP Right Cessation
- 1986-09-05 SU SU864028140A patent/SU1517760A3/ru active
- 1986-09-05 IL IL79951A patent/IL79951A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-09-05 DD DD86294182A patent/DD249477A5/de not_active IP Right Cessation
- 1986-09-05 CA CA000517636A patent/CA1290332C/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-09-05 HU HU863863A patent/HU196594B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-09-05 ZA ZA866756A patent/ZA866756B/xx unknown
- 1986-09-05 JP JP61208110A patent/JPS6261972A/ja active Pending
- 1986-09-05 ES ES8601669A patent/ES2001292A6/es not_active Expired
- 1986-09-05 PH PH34225A patent/PH22566A/en unknown
- 1986-09-06 KR KR1019860007475A patent/KR940001729B1/ko not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL147476B1 (en) | 1989-06-30 |
| IL79951A0 (en) | 1986-12-31 |
| DK425486D0 (da) | 1986-09-05 |
| DD249477A5 (de) | 1987-09-09 |
| PT83306B (pt) | 1989-05-12 |
| JPS6261972A (ja) | 1987-03-18 |
| SU1517760A3 (ru) | 1989-10-23 |
| EP0215354A3 (en) | 1989-01-18 |
| DK425486A (da) | 1987-03-08 |
| AU588052B2 (en) | 1989-09-07 |
| PL261303A1 (en) | 1988-03-17 |
| US4782056A (en) | 1988-11-01 |
| KR940001729B1 (ko) | 1994-03-05 |
| PT83306A (de) | 1986-10-01 |
| EP0215354B1 (de) | 1991-04-24 |
| NZ217471A (en) | 1989-06-28 |
| ZA866756B (en) | 1987-04-29 |
| BG45552A3 (bg) | 1989-06-15 |
| DE3678884D1 (de) | 1991-05-29 |
| HUT45031A (en) | 1988-05-30 |
| PH22566A (en) | 1988-10-17 |
| EP0215354A2 (de) | 1987-03-25 |
| KR870003077A (ko) | 1987-04-15 |
| CA1290332C (en) | 1991-10-08 |
| DE3531919A1 (de) | 1987-03-19 |
| CS642886A2 (en) | 1987-11-12 |
| ATE62901T1 (de) | 1991-05-15 |
| HU196594B (en) | 1988-12-28 |
| AU6236886A (en) | 1987-03-12 |
| DK167395B1 (da) | 1993-10-25 |
| ES2001292A6 (es) | 1988-05-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS258144B2 (en) | Method of substituted hexahydro-1,2,4-triazine-3,5-diones production | |
| AU782647B2 (en) | Bicyclic androgen and progesterone receptor modulator compounds and methods | |
| RU2096411C1 (ru) | Производные бензимидазолона, смеси их изомеров или их кислотно-аддитивные соли в качестве антагониста рецептора 5-ht*00i*00a и 5-нт*002 | |
| JP2025020206A (ja) | 甲状腺ホルモン受容体ベータアゴニスト化合物 | |
| US4640917A (en) | 2-phenyl-hexahydro-1,2,4-triazine-3,5-diones | |
| CS399791A3 (en) | Heterocyclic amide derivatives, process of their preparation andpharmaceutical compositions comprising said derivatives | |
| JPH0586037A (ja) | メルカプトベンズイミダゾール | |
| FI90235B (fi) | Menetelmä eläinlääketieteellisesti käyttökelpoisten -aryyli-4-(4,5-dihydro-3,5-diokso-1,2,4-triatsin-2(3H)-yyli)bentseeniasetonitriilien valmistamiseksi | |
| US20020006948A1 (en) | 1,2 diarylbenzimdazoles and their pharmaceutical use | |
| DK174021B1 (da) | Benzimidazoler, farmaceutiske præparater som indeholder dem, deres anvendelse til fremstilling af sådanne præparater samt fremgangsmåde til deres fremstilling | |
| IE47139B1 (en) | 4-substituted-pyrazoles | |
| JPS5841868A (ja) | 抗ウイルス活性を有する硫黄置換されたフエノキシピリジン類 | |
| US4198407A (en) | Substituted 2-phenyl-1,2,4-triazine-3,5(2H,4H)-diones, and coccidiostatic agents containing same | |
| AU2010238381B2 (en) | Imidazolidine-2,4-dione derivatives and use thereof as a medicament | |
| HRP20000878A2 (en) | Chemical synthesis of morpholine derivatives | |
| US3878206A (en) | 9-(Substituted amino)imidazo{8 4,5-f{9 quinolines | |
| US7345075B2 (en) | 1,2 diarylbenzimidazoles and their pharmaceutical use | |
| US5071849A (en) | Dihydropyrimidothiazine derivatives | |
| US4468403A (en) | Analgesic substituted piperidylidene-2-sulfon(cyan)amide derivatives | |
| EP0167245B1 (en) | Anti-arrhythmic agents | |
| CS202069B2 (en) | Method of preparing 2-/4-substituted piperazine-1-yl/-4-amino-6,7-dimethoxyquinazolines | |
| US3448115A (en) | 2-tri- (mixed) halomethyl benzimidazoles | |
| CS197255B2 (en) | Method of producing basicly substituted 2-alkoxycarbonyl-amino-benzimidazol-5/6/-ylphenyl esters and ketones | |
| Patel et al. | Synthesis and biological evaluation of some novel heterocyclic compounds as protein tyrosine phosphatase (PTP-1B) Inhibitor | |
| US5994355A (en) | 1, 2, 4-Triazin-3-one derivatives, production and use thereof |