CS258144B2 - Method of substituted hexahydro-1,2,4-triazine-3,5-diones production - Google Patents

Method of substituted hexahydro-1,2,4-triazine-3,5-diones production Download PDF

Info

Publication number
CS258144B2
CS258144B2 CS866428A CS642886A CS258144B2 CS 258144 B2 CS258144 B2 CS 258144B2 CS 866428 A CS866428 A CS 866428A CS 642886 A CS642886 A CS 642886A CS 258144 B2 CS258144 B2 CS 258144B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
group
formula
triazine
compounds
substituted
Prior art date
Application number
CS866428A
Other languages
English (en)
Other versions
CS642886A2 (en
Inventor
Manfred Roesner
Wolfang Raether
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of CS642886A2 publication Critical patent/CS642886A2/cs
Publication of CS258144B2 publication Critical patent/CS258144B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
    • C07D253/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 not condensed with other rings
    • C07D253/06—1,2,4-Triazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Fodder In General (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Immobilizing And Processing Of Enzymes And Microorganisms (AREA)
  • Seasonings (AREA)

Description

Vynález se týká způsobu výroby nových substituovaných 2-fenylhexahydro-l,2,4-triazin-3,5-dionů, které mají kokcidiostatickou účinnost.
Kokcidiostatický účinek l,2,4-triazin-3,5-(2H,4H)-dionů a jejich výroba jsou kromě jiného známy z DE-OS 24 23 972 a DE-OS 27 22 537 (odpovídá americkému patentovému spisu č. 4198 407). V EP-A 58 534 se popisují hexahydro-l,2,4-trazin-3,5-diony, které obsahují v poloze 2 jako substituent benzylovou skupinu nebo thienylmethylovou skupinu. Tyto látky však mají nedostatečnou účinnost.
Nyní bylo zjištěno, že nové substituované 2-fenylhexahydro-l,2,4-triazin-3,5-diony obecného vzorce I jména způsobu výroby fyziologicky snášenlivých solí, například solí s alkalickými kovy, s kovy alkalických zemin nebo popřípadě substituovaných amoniových solí.
Zcela zvláště výhodné jsou takové sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém je fenylová skupina v poloze 3 a 5 disubstituována nebo je v poloze 3, 4 a 5 trisubstituována.
Předmětem předloženého vynálezu je způsob výroby substituovaných hexahydro-1,2,4-triazin-3,5-dionů obecného vzorce I, který spočívá v tom, že se do substituovaného hexahydro-l,2,4-triazin-3,5-dionu obecného vzorce II
’ ” N Q /
hl (II) ve kterém n znamená číslo 1, 2 nebo 3, symboly R1 znamenají substituenty v polohách. 3, 4 a 5 benzenového kruhu, které jsou v případě, kdy n znamená číslo 2 nebo 3, stejné nebo navzájem rozdílné, přičemž jako substituenty v polohách 3 a 5 benzenového kruhu přicházejí v úvahu substituenty zvolené ze skupiny tvořené atomem vodíku, atomem chloru, trifluormethylovou skupinou a methylovou skupinou, a jako substituent v poloze 4 benzenového kruhu přichází v úvahu substituent zvolený ze skupiny tvořené atomem vodíku, methylthioskupinou, mono- nebo disubstituovanou fenoxyskupinou a monosubstituovanou fenylthioskupinou, přičemž jako substituenty fenoxyskupiny a fenylthioskupiny přicházejí v úvahu substituenty zvolené ze skupiny, která je tvořena chlorem, methylovou skupinou, methylthioskupinou, methylsulfinylovu skupinou, methylsulfonylovou skupinou a benzylthioskupinou.
R2 znamená atom vodíku, methylovou skupinu, benzylovou skupinu, alkanoylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo benzoylovou skupinu,
R3 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu, s tím, že alespoň jeden ze substituentů R2 a R3 má jiný význam než atom vodíku, jakož i jejich soli jsou cennými chemoterapeutickými látkami, které se mohou používat proti onemocněním, která jsou způsobována protozoami, zejména pak jako kokcidiostatika.
V případě, že substituent R3 znamená atom vodíku, mohou být sloučeniny vzorce I přítomny ve formě solí. Vynález se týká zeve kterém
R1 a n mají shora uvedené významy, zavádějí alkylací nebo/a acylací substituenty R2 a R3 shora uvedeného významu.
Sloučeniny obecného vzorce II se připravují selektivní hydrogenací dvojné vazby uhlík — dusík ve sloučeninách obecného vzorce III
ve kterém n a R1 mají shora uvedené významy.
Redukce sloučenin obecného vzorce III se provádí obecně známými postupy. V závislosti na sloučenině obecného vzorce II se může redukce provádět katalyticky aktivovaným vodíkem za použití katalyzátorů, jako Raney-niklu, platiny, paládia, oxidu platičitého nebo chemickou redukcí kovy, solemi kovů, karbonylkovovými sloučeninami nebo komplexními hydridy. Jako příklad lze uvést amalgam sodíku v ethanolu, lithium v amoniaku, chlorid cínatý v chlorovodíkové kyselině, železo v ledové kyselině octové, lithiumaluminiumhydrid, natriumborhydrid, riatriumkyanoborhydrid.
Výhodně se redukce provádí zinkem v ledové kyselině octové nebo chloridem cínatým v chlorovodíkové kyselině, popřípadě v inertním rozpouštědle nebo ředidle, jako methanolu, ethanolu, toluenu, acetonu, butanonu, dimethoxyeíhfmu, tetrahydrofuranu, dioxanu, ethylacetátu, pyridinu či ledové kyselině octové.
Pracuje se například v rozmezí teplot cd asi 50 °C do 150 °C, výhodně v rozmezí teplot mezi 80 °C a 120 °C nebo při teplotě varu použitého rozpouštědla nebo směsi rozpouštědel.
Způsoby přípravy sloučenin obecného vzorce III jsou známé z literatury.
Tak se připravují například diazotací příslušně substituovaného derivátu anilinu a kopulací diazoniové soli s N,N‘-bis(ethoxykarbonyljdiamidem malonové kyseliny a následující cyklizací, zmýdelněním a dekarboxylací.
Příprava sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R3 má jiný význam než vodík, so provádí obecně známými metodami pomocí báze, jako hydridu sodného, hydroxidu sodného nebo triethylaminu a působením alkylačního činidla obecného vzorce IV
R3—X (IV] ve kterém
R3 má význam uvedený pod vzorcem I s výjimkou vodíku a
X znamená odštěpitelnou skupinu, jako například chlor, brom, jód, tosylátový zbytek nebo mesylátový zbytek.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R2 neznamená atom vodíku, se připravují reakcí sloučeniny obecného vzorce II s alkylačním nebo acylačním činidlem obecného vzorce V
R2— Υ , (V) ve kterém
R2 má význam uvedený pod vzorcem I s výjimkou vodíku a
Y znamená odštěpitelnou skupinu, jako chlor, brom, jód a v případě alkylace také tosylátový nebo mexylátový zbytek, v případě acylace také karboxylovou kyselinu nebo její anhydrid, která je základem acylové skupiny.
Alkylace sloučeninou obecného vzorce V se provádí bez nebo účelně v inertním rozpouštědle, jako například v toluenu, xylenu, dimethylformamidu, dimethylsulfoxidu, dimethylsulfonu, N-methylpyrrolidonu, nebo v jejích směsích zahříváním s alkylačním činidlem na teploty například 100 až 250 °C při atmosférickém tlaku nebo v autoklávu. Reakční doby se přitom pohybují například mezi 2 a 50 hodinami.
Acylace sloučeninou obecného vzorce V se provádí bez nebo v přítomnosti rozpouštědel nebo ředidel, výhodně v nadbytku acylačníhc činidla nebo popřípadě v přítomnosti katalyzátoru. Jako takové přicházejí v úvahu například koncentrovaná kyselina sírová, avšak také chloridy kyseliny, jako například acetylchlorid, propionylchlorid, ethylestcr chlormravenčí kyseliny, thionylchlorid nebo oxychlorid fosforečný, které vhodným způsobem aktivují předpokládaná acylační činidla.
Reakce se může provádět například v rozsahu teplot od —20 °C do +150 °C, výhodně při teplotách 0 až 80 °C. Vždy podle použitých reakčních podmínek se mohou reakční doby pohybovat mezi 30 minutami a 24 hodinami.
Jestliže se shora popsaným způsobem získají sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R3 znamená atom vodíku, pak se mohou tyto sloučeniny nechat reagovat obecně známými metodami působením báze, jako hydridu sodného, hydroxidu sodného nebo triethylaminu a alkylačního činidla obecného vzorce IV za vzniku sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R3 má jiný význam než vodík.
V případě syntézy sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R2 a R3 znamenají současně provádět zavádění obou methylových skupin za použití kombinace shora popsaných reakčních podmínek. Tak například se pracuje v inertním rozpouštědle, jako N-methylpyrrolidonu za použití nadbytku methylačního činidla v přítomnosti báze jako hydridu sodného při teplotách 100 až 150 stupňů Celsia a při atmosférickém tlaku nebo v autoklávu.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R3 znamená atom vodíku, se mohou převádět na odpovídající soli přidáním účelně 1 molekvivalentu alkalického kovu, kovu alkalické zeminy, amoniaku nebo aminu.
Pro tyto účely se výhodně používá hydroxidu sodného, methoxidu sodného, hydridu sodného, hydroxidu draselného, hydroxidu vápenatého, hydridu vápenatého, amoniaku, alkylaminů, alkylenderivátů nebo alkanolaminů, jako například ethanolaminu.
Sloučeniny obecného vzorce I vyráběné postupem podle vynálezu jsou chemoterapeutiky, která se mohou používat proti onemocněním vyvolávaným prvoky, zejména jako kokcidiostatika.
Kokcidiosa způsobuje při chování drůbf?· že úmrtnost a s tím spojené velké hospodářské ztráty. Z těchto důvodů jsou nutná profylaktická a terapeutická opatření. V popředí zájmu je profylaxe zejména aplikací kokcidiostatik v krmivu, která zabrání vypuknutí kocidiosy. Kromě toho se mohou tyto prostředky používat také terapeuticky při již přítomné kokcidiose.
Kokcidiostatikum musí mít dobrou účinnost proti různým druhům kokcidií v nízkých aplikovaných koncentracích, musí mít dobrou snášenlivost a z toho rezultující vysokou terapeutickou šíři. Kromě toho by měla být nová kokcidiostatika účinná proti již vůči léčivům resistentním kmenům kokcidií.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich so258144 lí vykazují při velmi nízkých množstvích výrazný efekt proti různým původcům kokcidiosy u drůbeže a dalších druhů zvířat, přl·· čemž jsou současně velmi dobře snášeny. Kromě toho jsou uvedené sloučeniny účinné proti těm původcům kokcidiosy, které jsou resistentní již vůči celé řadě léčiv.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou zásadně aplikovat jako takové ve formě čisté látky. Výhodně se používají ve směsi s vhodnou nosnou látkou. Soli jsou vhodné zejména к aplikaci v pitné vodě.
Jako nosné látky se mohou používat všechny obvyklé krmné směsi. Účinná látka vzorce I se přitom přidává ke krmivu v koncentraci 0,1 až 300 ppm, výhodně 0,5 až 50 ppm. Ve srovnání se známými aralkylhexahydrotríazíny (sloučeniny známé z evropského patentového spisu 58 534), které jsou účinné v krmivu nebo v pitné vodě pouze v rozsahu koncentrací od 70 do 200 ppm, vyznačují se sloučeniny vzorce I a jejich soli podle vynálezu zejména účinností v uvedených nižších koncentracích při současné dobré snášenlivosti.
Dále se sloučeniny vzorce I vyznačují vysokou stálostí zejména vůči světlu a na vzduchu.
Alkalické kovy jsou představovány lithiem, sodíkem a draslíkem, výhodně sodíkem nebo draslíkem. Kovy alkalických zemin se v daném případě rozumí vápník nebo hořčík.
Amonium zahrnuje vedle NH4 + také takové sloučeniny, ve kterých 1 až 4 atomy vodíku jsou nahrazeny alkylovými skupinami, alkoxyalkylovýmio skupinami, hydroxyalkylovými skupinami, aminoalkylovými skupinami, fenylalkylovými skupinami vždy s 1 až 24 atomy uhlíku v alkylové části nebo fenylovými skupinami.
Bylo rovněž zjištěno, že sloučeniny vzorce I nevykazují v Amesově testu mutagenní účinek.
A. Příklady ilustrující způsob výroby sloučenin obecného vzorce I
Příklad 1
2- [ 3,5-dichlor-4- (4-methylsulf onylf enoxy) fenyl ] -l-methylhexahydro-l,2,4-triazin-3,5-dion g 2- [ 3,5-dichlor-4- (4-methylsulfonylf enoxy)fenyl]hexahydro-l,2,4-triazin-3,5-dionu se zahřívá v 10 ml N-methylpyrrolidonu s 10 ml methyljodidu 4 hodiny a po přidání dalších 10 ml methyljodidu znovu 3 hodiny na teploty 140 až 160 °C. Po ochlazení se přidá voda a začne se vylučovat pomalu tuhnoucí olej, který se potom překrystaluje za přídavku aktivního uhlí z methanolu.
Teplota tání 223 °C.
NMR spektrum (270 MHz, perdeuterodimethylsulfoxid, za použití tetramethylsilanu jako vnitřního standardu) hodnoty δ v ppm:
—N1—CH3 2,7 (s), —N1—CH2 3,9 (s).
Analogickým způsobem se z 2-substituováných hexahydro-l,2,4-triazin-3,5-dionů získávají alkylací následující sloučeniny vzorce I, které jsou navíc alkylovány v poloze 1:
příklad Rf R2 R3 teplota tání (°С)
2 3,5-Cl2, 4-[4-CH3S-C6H4O]- CH3 н 204
3 3,5-ČL·, 4-[4-CH3SO—C6H4O] — CH3 н 228
4 3,5-Cl2, 4-[4-CH3SCL·—C6H4O] — benzyl н 228
5 3,5-CL·, 4- [ 4-benzylthio—СбН4—O ] — benzyl н 178
6 3,5-CL·, 4- [ 3-CH3—4-CH3S—CeH3O ] — CH3 н 226
7 3,5-CL·, 4-[4-Cl—C6H4S] — CH3 н 195
8 З-Cl, 4-[4-CH3S—CfiH4O] — CH3 н
9 3,5-(CH3)2, 4-[4-CH3S-C6H4O]- CH3 н
10 4-[3-CHv—4-CHsS—C6H,O]— CH3 н
11 4-CH3S—C6H4— O— CH3 н 153
12 4-[4-CH3S—C6H4S]- CH3 н
13 3,5-CL·, 4-[4-CH3S—C6H4S]— CH, н
14 3,5-CL·, 4-CH3S СНз н 266
15 3,5-(CF3)2 СНз н 143
Příklad 16 l-acetyl-2- [ 3,5-dichlor-4- (4-methylsulf onylfenoxy) fenyl ] hexahydro l-,2,4triazin-3,5-dion g 2-[3,5-dichlor-4-(4-methylsulfonylfenoxy)fenyl]hexahydro~l,2,4-triazin-3,5-dionu se suspendují v 10 ml acetanhydridu. К získané suspenzi se přikape 1 ml koncentrované kyseliny sírové, přičemž se suspenze mírně zahřívá a výchozí látka pozvolna přechází do roztoku. Reakční směs se míchá 2 až 3 hodiny při teplotě místnosti a potom se rozmíchá s vodou. Reakční produkt se odfiltruje, promyje se vodou a vy suší se a nakonec se překrystaluje z malého množství ledové kyseliny octové. Teplota tání 267 °C.
NMR spektrum (60 MHz, perdeuterovaný dimethylsulfoxid, tetramethylsilan jako vnitřní standard) hodnoty δ v ppm:
—N^COCH3 2,1 (s), —N1—CH?. 4,6 (široký d, AB-signál).
Analogickým způsobem se 2-substttuovaných hexahydro-l,2,4-triazin-3,5-dionů acylací získají následující sloučeniny vzorce I, které jsou navíc acylovány v poloze 1:
příklad R1 R2 R3 teplota 1 (°C)
17 3,5-Cl2, 4-CH jS—(ад—O— CH3CO H 255
18 3,5-Cl·!, á-CH jSO·,—ад—O— C9H5CO H 238
19 3,5-Clo, 4-CH3S—С6Н5—O— C,H5CO H 179
20 3,5-(CF3)2 CH3CO H 170
21 3,5-( CF3.)2 C9H5CO H
21a 3,5-C12i 4-[4-CH3S—садо] — C6H5CO H 217
Příklad 22
2- [ 3,5-dichlor-4- (4-methylsulf onylf enoxy) fenyl ] -l-formylhexahydro-l,2,4-triazin-3,5-dion g 2- [ 3,5-dichlor-4- (4-methylsulf onylf enoxy)fenyl]hexahydro-l,2,4-triazin-3,5-dionu se suspenduje v 10 ml kyseliny mravenčí. К získané suspenzi se postupně přikape 5 ml propionylchloridu a 1 ml koncentrované kyseliny sírové a reakční směs se míchá 5 hodin při teplotě 80 °C. Po ochlazení se přidá к dokončení reakce dalších 10 ml propionylchloridu a reakční směs se za míchání znovu zahřívá 6 hodin na 80 °C. Poté se reakční směs vylije na ledovou vodu, sraženina se odfiltruje a povaří se s malým množstvím toluenu. Zbvtek se překrystaluje ze směsi isopropylalkoholu a diisopropyletheru.
Teplota tání 212 °C, (rozklad).
NMR spektrum (60 MHz, perdeuterovaný clímethylsulfoxid, tetramethylsilan jako vnitřní standard) hodnoty δ v ppm:
—N1—CHO 8,7 (s), —N1—CH? 4,8 (s).
Analogickým způsobem se připraví sloučenina uvedená v příkladu 23.
Příklad 23
2- (3,5-dichlor-4- (4-methylthiof enoxy) fenyl ]-l-f ormylhoxahydro-l^^-triazin-S, 5-clion
Teplota tání 180 °C (rozklad).
Příklad 24
2- [ 3,5-dichlor-4- (4-methylthiofenoxy) feny 1 ]-1,4 dimethylhexahydro-l,2,4-triazin-3,5-dion
0,7 g 2- [ 3,5-dichlor-4- (4-methylthiofenoxy) fenyl ]-l-methylhexahydro-l,2,4-triazin-3,5-diouu (příklad 2) se za studená rozpustí v 5 ml dimethylformamidu. К tomuto roztoku se přidá asi 200 ml suspenze hydridu sodného (asi 50 °/o) a po ukončení vývinu plynu se přikape 1 ml. methyljodidu a směs se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti. Po okyselení 2N roztokem chlorovodíkové kyseliny se provede extrakce methylenchloridem, methylenchloridový extrakt se zahustí a zbylý olej se roztírá s petroletherem, přičemž dochází ke krystalizaci. Po překrystalování z isopropylalkohoJu taje produkt při 148 °C.
NMR spektrum (60 MHz, perdeuterovaný dimethylsulfoxid, tetramethylsilan jako vnitřní standard) hodnoty δ v ppm:
—N1— CH3 2,7 (s), —N4—CH. 3,1 (s), —N1—CH? 4,0 (s).
Analogickým pracovním postupem se z
1,2-disubstituovaných hexahydro-l,2,4-triazin-3,5-dionů alkylací získají následující sloučeniny vzorce I, které jsou navíc alkylovány v poloze 4:
příklad číslo R1 R2 R3 teplota tání (°С)
25 3,5-Cl2, 4-[4-CH3SO2—C6H4OJ — CH3 СНз 178
26 3,5-C12i 4-[4-CH3SO2—CfiH4O] — CH3 с2н5 181
27 3,5-Cb, 4-[4-CH3S—C6H4O] — CH3 С2Н5
28 3,5-Cb, 4-[4-CH3SO—C«H4O] — CH3 СНз
29 3,5-Cb, 4-[4-CH3SO—CfiH4O] — СНз с2н5
30 3,5-Cb, 4-[4-CHíSO2—CeH4OJ — CH3 с4н9
31 3,5-Cb, 4-[4-CH3SCb—CGH4O] — СНз benzyl 201
32 3,5-Cb, 4-[4-CH3SO2—C6H4OJ — benzyl benzyl
33 3,5-Cb, 4- [ 3-CH,—4-CH3S—C6H 3O) — СН3 СНз
34 3,5-Cb, 4-[4-Cl—C«H4S] — СЩ СНз
35 3,5- (CH3 )>, 4- [ 4-CH3S—C(!H4O ] — СНз СНз
36 3,5-Cl2, 4-[4-CH3S—C6H4O] — СНз СНз
37 3,5-Cb, 4-CH3S— СНЭ СНз
38 3,5-(CF3)2 СНз СНз 87
38a 3,5-(CF3)2 СНз С2Н5 91
38b 3,5-Cb, 4-(4-CH3SO2—C6H4O] — benzyl СНз 185
38c 3,5-C1ž, 4-Í4-CH)SO9—CGH4O] — СН3СО СНз 233
38d 3,5-(CF3)2 СН3 benzyl 108
Příklad 39
2- [ 3,5-dichlor-4- (4-methy lsulf onylf enoxy) fenyl ] -4-methy lhexahydro-1,2,4-triazin-3,5-dion g 2-[3,5-dichlor-4-(4-methylsulfonylfenoxy) fenyl ] hexahydro-l,2,4-triazon-3,5-dlonu se rozpustí v 10 ml dimethylformamidu a za vyloučení vlhkosti se přidá asi 250 mg suspenze hydridu sodného. Po ukončení vývinu plynu se za míchání přikape 1 ml methyljodidu a poté se reakční směs dále míchá 5 hodin při teplotě místnosti. Reakční roztok se vylije do vody, sraženina se odfiltruje a překrystaluje se z isopropylalkoholu. Teplota tání 217 °C.
NMR spektrum (60 MHz, perdeuterovaný dimethylsulfoxid, tetramethylsilan jako vnitřní standard) hodnoty 6 v ppm:
№H—CH2 6,5 (t, J = 8 Hz), —Ν'1—СНЯ 3,1 (s), —N*H—CH2 3,8 (d, J = 8 Hz).
Analogickým způsobem se z 2-substituovaných hexahydro-l,2,4-triazin-3,5-dionů získají alkylací sloučeniny vzorce I uvedené dále, které jsou navíc substituovány alkylovou nebo benzylovou skupinou v poloze 4.
příklad R1 R2 R3 teplota 1 (°С)
40 3,5-Cb, 4-[4-CH3S—Ο6Η4Ο)— H CH3 163
41 3,5-Cb, 4-[4-CH3SO—CfiH4O] — H CH3
42 3,5-Cb, 4-[4-CH,SO,—CfiH40] — H c2h5 237
43 3,5-Cb, 4-[4-CH3SO2—CfiH4O]— H c4H9 256
44 3,5-Cb, 4-[4-CH3SO2—C6H4OJ — H ch2-c6h5 197
45 3,5-Cb, 4-[ З-СН3—4-CH3S—CfiH jO ] — H СН3
46 3,5-Cl2, 4-[4-Cl—Cr,H4S] — H СНз
47 3,5-(СНзЬ, 4-[4-СНз5—CfiH4OJ — H СНз
48 3,5-Cb, 4-[4-CHjS—CgH4S] — H СНз
49 3,5-Cb, 4-CH3S— H СН3
50 3,5-(CF3).> H СНз 98
50а 3,5-(CF3)2 H с2нг, 118
50b 3,5-(CF3)2 H С4Н9 80
50с 3,5-(CF3)2 H benzyl 177
Příprava sloučenin vzorce II:
Příklad 51
2-[3,5-dichlor-4-(4-methylsulfonylfenoxy)fenyl]hexahydro-l,2,4-triazin-3.5-dion g 2-[3,5-dichlor-4-(methylsulfonylfenoxy) fenyl ] -l,2,4-triazin-3,5- (2H,4H) -dionu se za horka rozpustí ve 150 ml ledové kyseliny octové, přidá se 10 g práškového zinku a reakční směs se zahřívá 2 hodiny к varu pod zpětným chladičem.
Potom se reakční směs za horka zfiltruje a zbytek obsahující zinek se třikrát vyvaří s 50 ml ledové kyseliny octové. Spojené roztoky se zahustí za sníženého tlaku, ke zbytku se přidá voda a směs se zfiltruje. Zbylá pevná látka se překrystaluje z methanolu za přídavku aktivního uhlí. Teplota tání 240 °C (rozklad).
NMR spektrum (60 MHz, perdeuterovaný dimethylsulfoxid, tetramethylsilan jako vnitřní standard) hodnoty δ v ppm:
—N1HCH2 6,53 (t, J = 8 Hz), —NJH—CH2 3,7 (d, J = 8 Hz),
CH3SO2— 3,2 (s).
Příklad 52
2- [ 3,5-dichlor-4- (4-methylthiof enoxy) fenyl ] hexahydro-l,2,4-triazin-3,5-dion g 2- [ 335-dichlor-4- (4-methylthiofenoxy )f enyl )-1,2,4-triazin-3,5-(2H,4H)-dionu se za horka rozpustí ve 200 ml ledové kyseliny octové. К roztoku se přidá 25 g dihydrátu chloridu cínatého a potom 100 ml koncentrované chlorovodíkové kyseliny a reakční směs se pak zahřívá 4 hodiny к varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení se produkt odfiltruje, promyje se vodou do neutrální reakce a nechá se prekrystalovat z 2-methoxyethanolu. Teplota tání 239 stupňů Celsia.
NMR spektrum (60 MHz, perdeuterovaný dimethylsulfoxid, tetramethylsilan jako vnitrní standard) hodnoty δ v ppm:
—NlH—CH2 6,53 (t, J = 8 Hz), —Ν4Η—CH2 3,7 (d, J — 8 Hz), '
CH3S— 2,45 (s).
13. Příklady ilustrující biologickou účinnost Kokcidiostatický účinek proti Eimeria tenella
Kuřata (4 až 50 zvířat/dávka) o tělesné hmotnosti 35 až 40 g se pomocí sondy do jícnu infikují Eimeria tenella. Kontrolní skupina infikovaných zvířat (8 až 50 zvířat) obdrží stejnou infikující dávku jako medikovaná kuřata (rozsah dávek 3,5 x x 105 sporulovaných oocyst/kuře).
Testované sloučeniny vzorce I se ve vhodném mísiči přimíchávají ke krmivu, které má obvyklé složení běžné na trhu. Toto krmivo se zvířatům nabízí po dobu trvání pokusu podle libosti. Při každém pokusu se současně provádí tzv. nulová kontrola (tj. 8 až 50 nemedikovaných a neinfikovaných zvířat). Doba trvání pokusu činí asi 10 dnů.
Při aplikaci sloučenin z příkladů 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 10, 11, 12, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 20a, 22, 23, 24, 25, 26, 31, 38a, 38b, 38c, 38d, 39, 40, 42, 43, 44, 50, 50a, 50b, 50c v dávce 100 ppm (vztaženo na krmivo) přežívají medikovaná kuřata bez jakýchkoli příznaků kokcidiosy, tj. krev ve výkalech, vysoká produkce oocyst nebo poškození střev nebyly v těchto případech pozorovány.

Claims (1)

  1. pRedmět vynálezu
    Způsob výroby substituovaných hexahyclro-l,2,4-triazin-3,5-dionů obecného vzcrue I ve kterém jsou v případě, že n znamená celé číslo 2 nebo 3, stejné nebo navzájem rozdílné, přičemž jako substituenty v polohách 3 a 5 benzenového kruhu přicházejí v úvahu substituenty zvolené ze skupiny tvořené atomem vodíku, atomem chloru, trifluormethylovou skupinou a methylovou skupinou, a jako substituent v poloze 4 benzenového kruhu přichází v úvahu substituent zvolený ze skupiny, která je tvořena atomem vodíku, methylthioskupinou, mono- nebo disubstituovanou fenoxyskupinou a monosubstituovanou fenylthioskupinou, přičemž jako substituenty fenoxyskupiny a fenylthioskupiny přicházejí v úvahu substituenty zvolené ze skupiny tvořené chlorem, methylovou skupinou, methylthioskupinou, methyln znamená číslo 1, 2 nebo 3, symboly R1 znamenají substituenty v polohách 3, 4 a 5 benzenového kruhu, které sulfinylovou skupinou, methylsulfonylovou skupinou a benzylthioskupinou,
    R2 znamená atom vodíku, methylovou skupinu, benzylovou skupinu, alkanoylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo ben· zoylovou skupinu,
    R·4 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo benzylo vou skupinu, s tím, že alespoň jeden ze zbytků R2 a R3 má jiný význam než atom vodíku, jakož i jejich solí, vyznačující se tím, že se do substituovaného hexahydro-l,2,4-triazin-3,5-dionu obecného vzorce JI ve kterém
    R1 a n mají shora uvedené významy, zavádějí alkylací nebo/a acylací substituenty R2 a Ra shora uvedeného významu.
CS866428A 1985-09-07 1986-09-04 Method of substituted hexahydro-1,2,4-triazine-3,5-diones production CS258144B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19853531919 DE3531919A1 (de) 1985-09-07 1985-09-07 Substituierte 2-phenyl-hexahydro-1,2,4-triazin-3,5-dione, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende mittel und ihre verwendung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS642886A2 CS642886A2 (en) 1987-11-12
CS258144B2 true CS258144B2 (en) 1988-07-15

Family

ID=6280327

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS866428A CS258144B2 (en) 1985-09-07 1986-09-04 Method of substituted hexahydro-1,2,4-triazine-3,5-diones production

Country Status (21)

Country Link
US (1) US4782056A (cs)
EP (1) EP0215354B1 (cs)
JP (1) JPS6261972A (cs)
KR (1) KR940001729B1 (cs)
AT (1) ATE62901T1 (cs)
AU (1) AU588052B2 (cs)
BG (1) BG45552A3 (cs)
CA (1) CA1290332C (cs)
CS (1) CS258144B2 (cs)
DD (1) DD249477A5 (cs)
DE (2) DE3531919A1 (cs)
DK (1) DK167395B1 (cs)
ES (1) ES2001292A6 (cs)
HU (1) HU196594B (cs)
IL (1) IL79951A0 (cs)
NZ (1) NZ217471A (cs)
PH (1) PH22566A (cs)
PL (1) PL147476B1 (cs)
PT (1) PT83306B (cs)
SU (1) SU1517760A3 (cs)
ZA (1) ZA866756B (cs)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU196892B (en) * 1984-06-12 1989-02-28 Fmc Corp Herbicides containing as active substance derivatives of 2-phenil-1,2,4-triasine-3,5-dion and process for production of these derivatives
DE3814323A1 (de) * 1988-04-28 1989-11-09 Hoechst Ag Wasserloesliche zubereitungen von coccidiostatica
GB8810185D0 (en) * 1988-04-29 1988-06-02 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
CN1044905A (zh) * 1989-02-16 1990-08-29 赫彻斯特股份公司 鱼和昆虫寄生虫对抗剂
CA2012004A1 (en) * 1989-03-15 1990-09-15 Frank Ellis Chemical compounds
DE4030042A1 (de) * 1990-05-17 1991-11-21 Bayer Ag Verwendung von substituierten 1,2,4-triazindionen
EP0476439A1 (de) * 1990-09-18 1992-03-25 Bayer Ag Substituierte 1,2,4-Triazindione, Verfahren zu ihrer Herstellung, Zwischenprodukte dafür und ihre Verwendung
DE4120138A1 (de) * 1991-06-19 1992-12-24 Bayer Ag Substituierte hexahydro-1,2,4-triazindione, verfahren zu ihrer herstellung, zwischenprodukte dafuer und ihre verwendung
US5994355A (en) * 1993-10-15 1999-11-30 Takeda Chemical Industries, Ltd. 1, 2, 4-Triazin-3-one derivatives, production and use thereof
US5436243A (en) * 1993-11-17 1995-07-25 Research Triangle Institute Duke University Aminoanthraquinone derivatives to combat multidrug resistance
DE69717380T2 (de) * 1996-08-30 2003-03-20 Takeda Schering Plough Animal 1,2,4-Triazin-3,5-Dionderivate als Anticoccidiosemittel
US6294536B1 (en) 1997-08-29 2001-09-25 Takeda Schering-Plough Animal Health K.K. Triazine derivatives, their production and use
GEP20135992B (en) 2009-01-12 2013-12-25 Icagen Inc Sulfonamide derivatives
ES2532356T3 (es) 2010-07-09 2015-03-26 Pfizer Limited N-sulfonilbenzamidas como inhibidores de los canales de sodio dependientes de voltaje

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2149645A1 (de) * 1970-10-07 1972-09-14 Pfizer 2-Phenyl-as-triazin-3.5-(2H,4H)-dione und die Verwendung dieser Verbindungen zur Bekaempfung der Coccidiose
GB1448696A (en) * 1973-05-29 1976-09-08 Pfizer 2-phqnyl-astriazine-3,4-2h,4h-diones
DE2722537A1 (de) * 1977-05-18 1978-11-23 Hoechst Ag Substituierte 2-phenyl-1,2,4-triazin-3,5-(2h,4h)-dione, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende coccidiostatische mittel
IL62151A (en) * 1981-02-18 1984-10-31 Abic B M Hexahydro-1,2,4-triazine-3,5-dione derivatives,their preparation and feed compositions,drinking water and pharmaceutical compositions containing said derivatives
DE3408924A1 (de) * 1984-03-12 1985-09-26 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Substituierte 2-phenyl-hexahydro-1,2,4-triazin-3,5-dione, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende mittel und ihre verwendung
CA1244024A (en) * 1984-08-01 1988-11-01 Gustaaf M. Boeckx .alpha.- ARYL-4-(4,5-DIHYDRO-3,5-DIOXO-1,2,4-TRIAZIN- 2(3H)-YL)BENZENEACETONITRILES

Also Published As

Publication number Publication date
IL79951A0 (en) 1986-12-31
AU588052B2 (en) 1989-09-07
DD249477A5 (de) 1987-09-09
CA1290332C (en) 1991-10-08
PT83306B (pt) 1989-05-12
DE3678884D1 (de) 1991-05-29
DE3531919A1 (de) 1987-03-19
HU196594B (en) 1988-12-28
DK167395B1 (da) 1993-10-25
PT83306A (de) 1986-10-01
CS642886A2 (en) 1987-11-12
US4782056A (en) 1988-11-01
EP0215354B1 (de) 1991-04-24
BG45552A3 (cs) 1989-06-15
ATE62901T1 (de) 1991-05-15
EP0215354A3 (en) 1989-01-18
SU1517760A3 (ru) 1989-10-23
HUT45031A (en) 1988-05-30
PH22566A (en) 1988-10-17
JPS6261972A (ja) 1987-03-18
EP0215354A2 (de) 1987-03-25
KR870003077A (ko) 1987-04-15
DK425486A (da) 1987-03-08
KR940001729B1 (ko) 1994-03-05
ZA866756B (en) 1987-04-29
ES2001292A6 (es) 1988-05-01
AU6236886A (en) 1987-03-12
PL261303A1 (en) 1988-03-17
DK425486D0 (da) 1986-09-05
PL147476B1 (en) 1989-06-30
NZ217471A (en) 1989-06-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS258144B2 (en) Method of substituted hexahydro-1,2,4-triazine-3,5-diones production
AU782647B2 (en) Bicyclic androgen and progesterone receptor modulator compounds and methods
RU2096411C1 (ru) Производные бензимидазолона, смеси их изомеров или их кислотно-аддитивные соли в качестве антагониста рецептора 5-ht*00i*00a и 5-нт*002
CS399791A3 (en) Heterocyclic amide derivatives, process of their preparation andpharmaceutical compositions comprising said derivatives
CS247098B2 (en) Production method of substituted 2-phenyl hexahydro-1,2,4-triazine-3,5-diones
SU1391499A3 (ru) Способ получени производного 1,4-дигидропиридина
JPH0586037A (ja) メルカプトベンズイミダゾール
FI90235B (fi) Menetelmä eläinlääketieteellisesti käyttökelpoisten -aryyli-4-(4,5-dihydro-3,5-diokso-1,2,4-triatsin-2(3H)-yyli)bentseeniasetonitriilien valmistamiseksi
EP0174717B1 (en) Benzimidazoles, and their production formulation and use as gastric acid secretion inhibitors
SU986297A3 (ru) Способ получени производных 5-/4-диарилметил/-1-пиперазинилалкилбензимидазола или их солей
AU782993B2 (en) 1,2-diaryl benzimidazoles for treating illnesses associated with a microglia activation
IE47139B1 (en) 4-substituted-pyrazoles
US4769384A (en) Benzimidazole derivatives
US7345075B2 (en) 1,2 diarylbenzimidazoles and their pharmaceutical use
US4198407A (en) Substituted 2-phenyl-1,2,4-triazine-3,5(2H,4H)-diones, and coccidiostatic agents containing same
AU2010238381B2 (en) Imidazolidine-2,4-dione derivatives and use thereof as a medicament
US3878206A (en) 9-(Substituted amino)imidazo{8 4,5-f{9 quinolines
HRP20000878A2 (en) Chemical synthesis of morpholine derivatives
Patel et al. Synthesis and biological evaluation of some novel heterocyclic compounds as protein tyrosine phosphatase (PTP-1B) Inhibitor
EP0167245B1 (en) Anti-arrhythmic agents
CS202069B2 (en) Method of preparing 2-/4-substituted piperazine-1-yl/-4-amino-6,7-dimethoxyquinazolines
US5071849A (en) Dihydropyrimidothiazine derivatives
US3448115A (en) 2-tri- (mixed) halomethyl benzimidazoles
US5994355A (en) 1, 2, 4-Triazin-3-one derivatives, production and use thereof
DK170043B1 (da) 5-phenyl-1,4,5,6-tetrahydropyrimidinderivater, fremgangsmåde til fremstilling heraf, farmaceutisk middel indeholdende disse samt anvendelse af derivaterne til fremstilling af et farmaceutisk middel