Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych podstawionych 2-fenylo-szescio- wodoro-l5254-triazyno-3,5-dionów oraz ich soli, stanowiacych srodki chemoterapeutyczne, które mozna stosowac przeciw schorzeniom spowodowanym przez pierwotniaki, w szczególnosci jako kokcydiostatyki.Dzialajace kokcydiostatycznie l,2,4-triazyno-3,5-/2H, 4H/-diony oraz ich wytwarzanie sa miedzy innymi z opisów patentowych DE—OS nr 24 23 972 i DE—OS nr 27 22 537; St. Zjedn.Ameryki nr 41 98 407. W europejskim opisie patentowym EP-A nr 58 534 opisano szesciowodoro- 1,2,4-triazyno-3,5-diony zjednym benzylo- albo tienylometylopodstawnikiem w polozeniu 2. Maja one jednak niewystarczajaca skutecznosc.Przedmiotem wynalazku jest dlatego sposób wytwarzania 2-fenylo-szesciowodoro-1,2,4- triazyno-3,5-dionówo wzorze 1 oraz ich soli, przy czym R1 oznacza niezaleznie od siebie wodór, Cl, trójfluorometyl, alkil o 1-6 atomach wegla, alkilotio, alkilosulfinyl albo alkilosulfonyl kazdora¬ zowo o 1-6 atomach wegla w rodniku alkilowym, benzylotio, albo kazdorazowo jedno-, dwu- albo trzykrotnie podstawiony przez wyzej wymienione podstawniki rodnik fenoksy, fenylotio; R2 oznacza wodór, prostolancuchowy albo rozgaleziony alkil o 1-12 atomach wegla, benzyl, prostolancuchowy albo rozgaleziony alkanoil o 1-12 atomach wegla, benzoil; R3 oznacza wodór, prostolancuchowy albo rozgaleziony alkil o 1-12 atomach wegla, albo benzyl i n= 1, 2 albo 3, z tym warunkiem, ze przynajmniej jeden z rodników R2 i R3 nie oznacza wodoru.W przypadku, gdy R3 = H, zwiazki o wzorze 1 moga wystepowac jako sole. Wynalazek dotyczy w szczególnosci fizjologicznie dopuszczalnych soli np. soli metali alkalicznych, metali ziem alkalicznych albo ewentualnie podstawionych soli amonowych.Korzystne sa te zwiazki o wzorze 1 i ich sole, w których podstawniki maja nastepujace znaczenie: R niezaleznie od siebie wodór, chlor, trójfluorometyl, alkil, alkilotio-, alkilosulfinyl albo alkilosulfonyl o 1-6 atomach wegla w rodniku alkilowym albo R1 niezaleznie od siebie kazdora¬ zowo podstawiony przez jeden z podstawników wymienionych wyzej jedno- albo dwukrotnie rodnik fenoksy, fenylotio, POLSKA RZECZPOSPOLITA LUDOWA URZAD PATENTOWY PRL2 147 476 R2 oznacza wodór, prostolancuchowy albo rozgaleziony alkil albo alkanoil kazdorazowo o 1-4 atomach wegla, benzyl albo benzoil, R3 oznacza wodór, prostolancuchowy albo rozgaleziony alkil o 1-12 atomach wegla albo benzyl i n= 1 albo 2, z tym warunkiem, ze przynajmniej jeden z rodników R2 i R3 nie oznacza atomu wodoru, oraz ich sole metali alkalicznych, ziem alkalicznych albo amonowe, jesli R3 oznacza wodór.Szczególnie korzystne sa takie zwiazki o wzorze 1, w którym jeden albo kilka podstawników maja nastepujace znaczenia: n oznacza 2 albo 3; R1 oznacza niezaleznie od siebie wodór, chlor, trójfluorometyl, /Ci-C4/-alkil, albo podstawiony przez /Ci-C4/-alkilotio, /Ci-C4/-alkilosulfinyl albo przez /Ci-C4/-alkilosulfonyl jedno- albo dwukrotnie rodnik fenoksylowy; R2 oznacza /Ci- C4/-alkil, /Ci-C4/-alkanoil albo benzyl; R3 oznacza H, /Ci-C4/-alkil albo benzyl i w którym rodnik fenylowy we wzorze 1 jest dwupodstawiony w polozeniu 3,5 albo trójpodstawiony w polozeniu 3, 4, 5.Sposób wytwarzania podstawionych 2-fenylo-szesciowodoro-l,2,4-triazyno-3,5-dionów o wzorze 1 polega na tym, ze podstawiony szesciowodoro-l,2,4-triazyno-3,5-dion o wzorze 2, w którym n i R1 maja znaczenia podane dla wzoru 1, poddaje sie alkilowaniu albo acylowaniu.Zwiazki o wzorze 2 otrzymuje sie przez selektywne uwodornienie podwójnego wiazania C-N w zwiazkach o wzorze 3, w którym n i R3 maja znaczenia podane dla wzoru 1.Redukcje zwiazków o wzorze 3 przeprowadza sie w znany sposób. Mozna ja przeprowadzic zaleznie od danych dla zwiazku o wzorze 2 za pomoca katalitycznie wzbudzonego wodoru z katalizatorami takimi jak nikiel Raney'a, platyna, pallad, tlenek platyny-/IV/ albo przez redukcje chemiczna za pomoca metali, soli metali, karbonylków metali albo kompleksowych wodorków.Nalezy np. wymienic amalgamat sodu w etanolu, lit w amoniaku, chlorek cyny-/II/ w kwasie solnym, zelazo w kwasie octowym lodowatym, wodorek glinowo-litowy, borowodorek sodu, cyjanoborodorek sodu. Korzystnie przeprowadza sie redukcje za pomoca cynku w kwasie octo¬ wym lodowatym albo chlorku cyny-/II/ w kwasie solnym, ewentualnie w obojetnym rozpuszczal¬ niku takim jak metanol, etanol, toluen, aceton, butanon, dwumetoksyetan, czterowodorofuran, dioksan, ester etylowy kwasu octowego, pirydyna, kwas octowy lodowaty. Reakcje przeprowadza sie np. w zakresie temperatur okolo 50-150°C, korzystnie 80-120°C albo w temperaturze wrzenia zastosowanego rozpuszczalnika albo mieszaniny rozpuszczalników.Sposoby wytwarzania zwiazków o wzorze 3 sa znane z literatury. Wytwarzanie przeprowadza sie np. przez dwuazowanie odpowiednio podstawionej pochodnej aniliny i sprzeganie soli dwuazo- niowej z dwuamidem kwasu N,N'-bis-/etoksykarbonylo/-malonowego z nastepna cyklizacja, zmydleniem i dekarboksylacja.Wytwarzanie zwiazków o wzorze 1, w którym R3 nie oznacza wodoru, przeprowadza sie w znany sposób za pomoca zasady takiej jak wodorek sodu, wodorotlenek sodu albo trójetyloamina i srodka alkilujacego o wzorze R -X, w którym R ma znaczenie podane dla wzoru 1 z wyjatkiem wodoru i X oznacza grupe koncowa jak np. Cl, Br, J, tosylan albo metylosulfonylan.Wytwarzanie zwiazków o wzorze 1, w którym R2 nie oznacza wodoru, przeprowadza sie przez poddanie reakcji zwiazku o wzorze 2 ze srodkiem alkilujacym albo acylujacym o wzorze R2-Y, w którym R2 ma znaczenie podane dla wzoru 1 z wyjatkiem wodoru i Y oznacza grupe koncowa taka jak Cl, Br, J i w przypadku acylowania równiez tosylan albo metylosulfonylan, w przypadku acylowania równiez stanowiacy podstawe rodnika acylowego kwas karboksylowy albo jego bezwodnik.Alkilowanie za pomoca zwiazku o wzorze R2-Y przeprowadza sie bez albo celowo z obojet¬ nym rozpuszczalnikiem jak np. toluen, ksylen, dwumetyloformamid, dwumetylosulfotlenek, dwumetylosulfon, N-metylopirolidon albo ich mieszaniny przez ogrzewanie ze srodkiem alkiluja¬ cym do temperatury np. 100-250°C pod cisnieniem normalnym albo w autoklawie. Czas reakcji wynosi przy tym np. 2-50 h.Acylowanie za pomoca zwiazku o wzorze R -Y przeprowadza sie bez albo z rozpuszczalni¬ kiem albo rozcienczalnikiem, korzystnie w nadmiarze srodka acylujacego z katalizatorem albo bez niego. Jako takie nalezy brac pod uwage np. stezony kwas solny, lecz równiez chlorki kwasowe jak np. chlorek acetylu, chlorek propionylu, ester etylowy kwasu chloromrówkowego,chlorek tionylu albo tlenochlorek fosforu, które aktywuja w odpowiedni sposób przewidziany srodek acylujacy.147 476 3 Reakcje mozna przeprowadzic np. w zakresie temperatur od -20 do +150°C, korzystnie 0-80°C.Zaleznie od zastosowanych warunków reakcji czas reakcji moze wynosic od 30 minut do 24 godzin.Jesli otrzymuje sie w wyzej opisany sposób zwiazki o wzorze 1, w których R3 oznacza wodór, to mozna je poddawac w znany sposób reakcji za pomoca zasady takiej jak wodorek sodu, wodoro¬ tlenek sodu albo trójetyloamina i srodka alkilujacego o wzorze R3-X do zwiazków o wzorze 1, w którym R3 nie oznacza wodoru.W przypadku syntezy zwiazku o wzorze 1, w którym R2 i R3 oznaczaja ten sam rodnik alkilowy mozna przeprowadzic do wyrobu przez stopniowe albo jednoczesne wprowadzanie obydwóch jednakowych rodników alkilowych za pomoca kombinacji wyzej opisanych warunków reakcji. Reakcje przeprowadza sie np. wtedy w obojetnym rozpuszczalniku takim jak N- metylopirolidon z nadmiarem srodka alkilujacego w obecnosci zasady takiej jak wodorek sodu w temperaturze 100-250°C i pod cisnieniem normalnym albo w autoklawie.Zwiazki o wzorze 1, w których R oznacza wodór mozna przez dodanie celowo równowaznika molowego metalu alkalicznego, metalu ziem alkalicznych, amoniaku albo amin przeprowadzic w odpowiednie sole.Korzystnie stosuje sie do tego celu wodorotlenek sodu, metanolan sodu, wodorek sodu, wodorotlenek potasu, wodorotlenek wapnia, wodorek wapnia, amoniak, alkiloaminy, pochodne alkilenowe albo alkanoloaminy jak np. etanoloamina.Zwiazki o wzorze 1 otrzymane sposobem wedlug wynalazku stanowia srodki chemoterapeu- tyczne, które moga byc stosowane przeciw schorzeniom pierwotniakowym, w szczególnosci jako kokcydiostatyki.Kokcydiozapowoduje w chowie drobiu smiertelnosc i tym samym takze straty gospodarcze.Dlatego potrzebne sa srodki profilaktyczne i terapeutyczne. Na pierwszym planie znajduje sie profilaktyka, w szczególnosci podawanie kokcydiostatyków w karmie, która zapobiega wybu¬ chowi kokcydiozy.Obok tego mozna stosowac te srodki równiez terapeutycznie przyjuz istniejacej kokcydiozie.Kokcydiostatyk musi wykazywac dobra skutecznosc przeciw róznym rodzajom kokcydiów przy zastosowaniu w niskich stezeniach, dobra tolerancje i wynikajacy stad duzy zakres terapeuty¬ czny. Obok tego nowe kokcydiostatyki powinny byc skuteczne przeciw odpornym juz na leki pniom kokcydiów.Zwiazki o wzorze 1 i ich sole wykazuja juz w bardzo niewielkich ilosciach wyrazny efekt przeciw róznym czynnikom wywolujacym kokcydioze u drobiu i innych gatunków zwierzat przy jednoczesnej bardzo dobrej tolerancji. Poza tym oddzialuja one na wielokrotnie odporne na leki czynniki wywolujace kokcydioze.Zwiazki o wzorze 1 mozna zasadniczo podawac jako takie w postaci substancji. Korzystne jest ich stosowanie w mieszaninie z odpowiednim nosnikiem. Sole nadaja sie w szczególnosci do stosowania w wodzie do picia.Jako nosnik mozna stosowac zwykle mieszaniny skladników paszowych. Substancja czynna o wzorze 1 zostaje przy tym domieszana do paszy w stezeniu 0,1-300 ppm, korzystnie 0,5-50 ppm. W porównaniu ze znanymi aralkilo-szesciowodorotriazynami wedlug europejskiego opisu patento¬ wego EP nr 58 534, które sa skuteczne tylko w zakresie 70-200 ppm w paszy albo wodzie do picia, zwiazki o wzorze 1 otrzymane sposobem wedlug wynalazku oraz ich sole odznaczaja sie w szczególnosci skutecznoscia w podanych niskich stezeniach przy jednoczesnie dobrej tolerancji.Ponadto zwiazki o wzorze 1 odznaczaja sie wysoka trwaloscia w szczególnosci wobec swiatla i powietrza.Metale ziem alkalicznych oznaczaja Li, Na, K, korzystnie Na albo K. Amon obejmuje obok NH+4 równiez takie zwiazki, w których 1-4 atomy wodoru sa podstawione np. przez alkilo-, alkoksyalkilo-, hydroksyalkilo-, aminoalkil, fenyloalkil kazdorazowo o 1-24 atomach wegla w rodniku alkilowym, albo fenyl. Stwierdzono, ze zwiazki o wzorze 1 w sprawdzianie Ames'a nie wykazuja dzialania powodujacego mutacje. (TestAmes'a: stwierdzenie dzialania mutagenicznego róznych substancji na organizmy, hodowle komórkowe albo tkankowe; ta metoda testowa poz¬ wala m.in. na zidentyfikowanie substancji potencjalnie wywolujacych raka).A. Przyklady biologiczne. Efekt kokcydiostatyczny wobec Eimeria tenella. Piskleta (4-50 zwierzat/dawke) o ciezarze ciala 35-40 g zainfekowano oralnie Eimeria tenella za pomoca zgleb-4 147 476 nika przelykowego. Kontrola infekcji (8-50 zwierzat) otrzymala taka sama dawke infekcji jak piskleta traktowane lekami (zakres dawki 3,5 X 105 zarodnikowanych oocyst na piskle).Preparaty testowe o wzorze 1 domieszano w mieszalniku do paszy, która miala zwykly sklad dostepny w handlu. Te pasze podawano zwierzetom podczas trwania doswiadczenia ad libitum. W kazdym doswiadczeniu prowadzono równoczesnie kontrole zerowa (to znaczy 8-50 nie traktowa¬ nych lekami, nie infekowanych zwierzat). Czas trwania doswiadczenia wynosil okolo 10 dni.Przy aplikacji zwiazków z ponizszych przykladów I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII, XIV, XV, XVI, XVII, XVIII, XIX, XX, XXI, XXII, XXIIIa, XXIHb, XXHIc, XXIIId, XIV, XXV, XXVI, XXVII, XXVIII, XXIX, XXIXa, XXIXb, XXIXc, przy dozowaniu 100 mmp (w odniesieniu do paszy) przezyly traktowane lekami piskleta bez jakichkolwiek oznak kokcy- diozy; to znaczy krwawy kal, wysoka produkcja oocyst albo uszkodzenia jelita nie zostaly w tych przypadkach zaobserwowane.B. Przyklady chemiczne.Przyklad I. 2-[3,5-dwuchloro-4-/ 4-metylosulfonylofenoksy/-fenylo]-l-metyloszescio- wodoro-1,2,4-triazyno-3,5-dion. 1 g 2-[3,5-dwuchloro-4-/4-metylosulfonylofenoksy/-fenylo]-szescio- wodoro- l,2,4-triazyno-3,5-dionu ogrzewano w 10 ml N-metylopirolidonu z 10 mljodku metylu w ciagu czterech godzin i po dodaniu dalszych 10 ml jodku metylu ponownie w ciagu trzech godzin w temperaturze 140-160°C. Po oziebieniu zadano woda, oddzielil sie zestalajacy sie powoli olej, który przekrystalizowano z metanolu z dodatkiem wegla aktywnego. Temperatura topnienia 223°C.Widmo NMR, 270 MHz, DMSO-d6, TMS jako wzorzec wewnetrzny, wartosci 6 w ppm: -N1-CH3 2,7 (s), -N^CHs 3,9 (s).Przy analogicznym sposobie postepowania z 2-podstawionych szesciowodoro-1,2,4-triazyno- 3,5-dionów przez alkilowanie otrzymano nastepujace dodatkowo alkilowane w polozeniu 1 zwiazki o wzorze 1: (tabela 1).Ta b e1 a 1 Zwiazek o wzorze 1 Przy¬ klad nr II III IV V VI VII VIII IX X R1 3,5-Cl2, 4-[4-CH3S-C6H40]- 3,5-Cl2, 4-[4-CH3SO-C6H40]- 3,5-Cl2, 4-[4-CH3S02-C6H40]- 3,5-Cl2, 4-[4-benzylotio-C6H40]- 3,5-Cl2, 4-[3-CH3-4-CH3S-C6H30]- 3,5-Cl2, 4-[4-Cl-C6H4S]- 4-C6H4S 3,5-Cl2, 4-CH3S 3,5-/CF3/2 R2 CH3 CH3 benzyl benzyl CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 R3 H H H H H H H H H Tempera¬ tura topnie¬ nia °C 204 228 228 178 226 195 153 266 143 Przyklad XI. l-acetylo-2-[3,5-dwuchloro-4-/ 4-metylosulfonylofenoksy/-fenylo]-szescio- wodoro-l,2,4-triazyno-3,5-dion. 2g 2-[3,5-dwuchloro-4-/ 4-metylosulfonylofenoksy/-fenylo]— szesciowodoro- l,2,4-triazyno-3,5-dionu przeprowadzono w zawiesine w 10 ml bezwodnika kwasu octowego, wkroplono 1 ml stezonego kwasu siarkowego, przy czym zawiesina lekko sie ogrzala i material wyjsciowy przechodzil powoli do roztworu. Mieszano dodatkowo w ciagu 2-3 godzin w temperaturze pokojowej i wymieszano nastepnie z woda.Produkt odsaczono, przemyto woda i wysuszono oraz przekrystalizowano z niewielkiej ilosci kwasu octowego lodowatego, temperatura topnienia 267°C.Widmo NMR, 60 MHz, DMSO-d6, TMS jako wzorzec wewnetrzny, wartosci 6 w ppm: -N1-COCH3 2,1 (s), -N1-CH2 4,6 (szerokie d, sygnal AB).Przy analogicznym sposobie postepowania kazdorazowo z 2-podstawionych szesciowodoro- l,2,4-triazyno-3,5-dionów przez acylowanie otrzymano nastepujace dodatkowo acylowanie w polozeniu 1 zwiazki o wzorze 1 (tabela 2).14747* 5 Tabela 2 Przy¬ klad nr XII XIII XIV XV XVI R1 3,5-Cb, 4-CH3S-C6H4-O- 3,5-Cb, 4<:H3So2-CeH4-0- 3,5-Cla, 4-CH3S-CeH4-0- 3,5-/CF3/2 3,5-Cb, 4-[4-CH3S-CeH40]- R2 CH3CO C2H5CO C2H5CO CH3CO CeHaCO R3 H H H H H Tempera¬ tura topnie¬ nia^ 255 238 179 170 217 Przyklad XVII.2-[3,5-dwuchloro-4-/4-metylosulfonylofenoksy-fenylo]-1-formylo-szescio- wodoro-l,2,4-triazyno-3,5-dion. Ig 2-[3,5-dwuchloro-4-/ 4-metylosulfonylofenoksy/-fenylo]- szesciowodoro-l,2,4-triazyno-3,5-dionu przeprowadzono w zawiesine w 10 ml kwasu mrówko¬ wego. Kolejnowkraplano 5 ml chlorku propionylu i 1 ml stezonego kwasu siarkowego i mieszano w ciagu 5 godzin w temperaturze 80°C. Dodano po oziebieniu dalsze 10 ml chlorkupropionylu wcelu uzupelnienia reakcji i ogrzewano przy jednoczesnym mieszaniu ponownie w ciagu S godzin w temperaturze 80°C. Nastepnie wylano na wode z lodem, odsaczono stracenie i wygotowano je z niewielka iloscia toluenu. Pozostalosc przekrystalizowano z izopropanolu/eteru dwuizopropylo- wego, temperatura topnienia 212°C rozklad.Widmo NMR, 60 MHz, DMSO-de, TMS jako wzorzec wewnetrzny, wartosci 6 w ppm: -N1-CHO 8,7 (s), N1-CH2 4,8 (s).W analogiczny sposób otrzymano: Przyklad XVIII. 2-[3,5-dwuchloro-4-/ 4-metylotio-fenoksy/-fenylo]-l-formylo- szescio- wodoro-l,2,4-triazyno-3,5-dion, temperatura topnienia 180°C rozklad.Przyklad XIX.2-[3,5-dwuchloro-4-/4-metylotiofenoksy/-fenylo]-l,4-dwumetylo-szescio- wodoro-l,2,4-triazyno-3,5-dion. 0,7g 2-[3,5-dwuchloro-4-/ 4-metylotio-fenoksy/-fenylo]-l- metylo -szesciowodoro-l,2,4-triazyno-3,5-diónu (przyklad II) rozpuszczono w 5 ml dwumetylofor- mamidu. Dodano okolo 200 mg zawiesiny wodorku sodu (okolo 50%), po zakonczeniu wywiazywania sie gazu wkroplono 1 ml jodku metylu i mieszano w ciagu 4 godzin w temperaturze pokojowej. Po zakwaszeniu za pomoca 2n HC1 ekstrahowano chlorkiem metylenu, zatezono i pozostajacy olej roztarto z eterem naftowym, przy czym ten wykrystalizowal; po przekrystalizowa- niu z izopropanolu temperatura topnienia 148°C.Widmo NMR, 60 MHz, DMSO-de, TMS jako wzorzec wewnetrzny, wartosci 6 w ppm: -N1-CH3 2,7 (s), -N4-CH3 3,1 (s), -N1-CH2 4,0 (s).Przy analogicznym sposobie postepowania kazdorazowo z 1,2-dwupodstawionych szescio- wodoro-l,2,4-triazyno-3,5-dionów przez alkilowanie otrzymano nastepujace dodatkowo alkilo- wane w polozeniu 4 zwiazki o wzorze 1 (tabela 3).Tabela 3 R2 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 benzyl CH3CO CH3 R3 CH3 C2H5 benzyl CH3 C2H5 CH3 CH3 benzyl Tempera¬ tura topnie¬ nia^ 178 181 201 87 91 185 233 108 + Przyklad XXIV.2-[3,5-dwuchloro-4-/4-metylosutfbnylofenoksy/-fenylo]-4-metylo-szescib- wodoro-1,2,4-triazyno-3,5-dion. 1 g 2-[3,5-dwuchloro-4-/4-metylofenylofenoksy/-fenylo]- szescio- wodoro-l,2,4-triazyno-3,5-dionu rozpuszczono w 10 ml dwumetyloformamidu i bez dostepu wil¬ goci zadano ok. 250 mg zawiesiny wodorku sodu. Po zakonczeniu wywiazywania sie gazu wkrop- XX 3,5-Cl2,4-[4-CH3-S02-C«H40]- XXI 3,5-Cl2,4-[4-CH3S02-C6H40]- XXII 3,5-Cb, 4-[4-CH3S02-CeH40]- XXIII 3.5-/CF3/2 XXIIIa 3,S-/CFa/a XXIIIb 3,5-Cb, 4-[4-CH3S02-CeH40]- XXIIIc 3,5-CU, 4-[4-CH3S02-CeH40]- XXIIId 3.5-/CF8/26 147 476 lono 1 ml jodku metylu przy jednoczesnym mieszaniu i nastepnie mieszano dalej w ciagu 5 godzin w temperaturze pokojowej. Roztwór reakcyjny wlano na wode, osad odsaczono i przekrystalizowano z izopropanolu, temperatura topnienia 217°C.Widmo NMR, 60 MHz, DMSO-d6, TMS jako wzorzec wewnetrzny, wartosci 6 w ppm: -N1H-CH2 6,5 (tr, J = 8 Hz), -N1-CH3 3,1 (s). -N1H-CH2 3,8 (d, J = 8 Hz).Przy analogicznym sposobie postepowania kazdorazowo z 2-podstawionych szesciowodoro- l,2,4-triazyno-3,5-dionów przez alkilowanie otrzymano nastepujace alkilowane dodatkowe w polozeniu 4 zwiazki o wzorze 1 (tabela 4).Tabela 4 Przy¬ klad nr XXV XXVI XXVII XXVIII XXIX XXIXa XXIXb XXIXc R1 3,5-Cl2, 4-[4-CH3S-C6H40]- 3,5-Cl2, 4-[4-CH3S02-C6H40]- 3,5-Cb, 4-[4-CH3S02-C6H40]- 3,5-Cb, 4-[4-CH3S02-C6H40]- 3,5-/CF3/2 3,5-/CF3/2 3,5-/CF3/2 3,5-/CF3/2 R2 H H H H H H H H R3 CH3 C2H5 C4H9 CH2-C6H5 CH3 C2H5 C4H9 benzyl Tempera¬ tura topnie¬ nia °C 163 237 256 197 98 118 80 177 Wytwarzanie zwiazków o wzorze 2.Przyklad XXX.2-[3,5-dwuchloro-4-/4-metylosulfonylo-fenoksy/-fenylo]-szesciowodoro- 1,2,4-triazyno-3,5-dion. 10 g 2-[-3,5-dwuchloro-4-/ 4-metylosulfonylo-fenoksy/-fenylo]-1,2,4-tria- zyno-3,5-/2H, 4H/-dionu rozpuszczono na goraco w 150 ml kwasu octowego lodowatego, zadano 10 g pylu cynkowego i ogrzewano w ciagu dwóch godzin pod chlodnica zwrotna. Nastepnie przesaczono na goraco i zawierajaca cynk pozostalosc wygotowano trzykrotnie z 250 ml kwasu octowego lodowatego. Zebrane roztwory zatezono pod zmniejszonym cisnieniem, zadano woda i odsaczono. Pozostajaca substancje stala przekrystalizowano z metanolu z dodatkiem wegla aktywnego, temperatura topnienia 240°C rozklad.Widmo NMR, 60 MHz, DMSO-d6, TMS wzorzec wewnetrzny, wartosci 6 w ppm; -N1H-CH2 6,53 (tr, J = 8 Hz), -N1H-CH2 3,7 (d, J = 8 Hz), CH3S02-3,2 (s).Przyklad XXXI. 2-[3,5-dwuchloro-4-/ 4-metylotio-fenoksy/-fenylo]szesciowodoro-1,2,4- triazyno-3,5-dion. 20 g 2-[3,5-dwuchloro-4-/4-metylotio-fenoksy/-fenylo]-l ,2,4-triazyno-3,5~ /2H, 4H/-dionu rozpuszczono na goraco w 200 ml kwasu octowego lodowatego. Dodano 25 g chlorku cyny-/II/• 2H20 i nastepnie 100 ml stezonego kwasu solnego i ogrzewano nastepnie w ciagu 4 godzin pod chlodnica zwrotna. Po oziebieniu odsaczono produkt, przemyto woda neutral¬ nie i przekrystalizowano z 2-metoksyetanolu, temperatura topnienia 239°C.Widmo NMR, 60 MHz, DMSO-d6, TMS jako wzorzec wewnetrzny, wartosci 6 w ppm: -N1H-CH2 6,53 (tr, J = 8 Hz),-N1H-CH2 3,7 (d, J = 8 Hz), CH3S- 2,45 (s).Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych podstawionych 2-fenylo-szesciowodoro-l,2,4-triazyno-3,5-dio- nów o wzorze 1 albo ich soli, przy czym n oznacza jeden, dwa lub trzy, a poszczególne podstawniki oznaczaja R1 niezaleznie od siebie wodór, Cl, trójfluorometyl, alkil o 1-6 atomach wegla, alkilotio, alkilosulfinyl albo alkilosulfonyl kazdorazowo o 1-6 atomach wegla w rodniku alkilowym, benzylotio, albo kazdorazowo jedno-, dwu- albo trzykrotnie podstawiony przez wyzej wymie¬ nione podstawniki rodnik fenoksy, fenylotio, R2 oznacza wodór, prostolancuchowy albo rozgale¬ ziony alkil o 1-12 atomach wegla, benzyl, prostolancuchowy albo rozgaleziony alkanoil o 1-12 atomach wegla, albo benzoil; R3 oznacza wodór, prostolancuchowy albo rozgaleziony alkil o 1-12 atomach wegla, albo benzyl, z tym zalozeniem, ze przynajmniej jeden z rodników R i R nie oznacza wodoru, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym n i R1 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie alkilowaniu albo acylowaniu.147 476 R'n 0 H N WZÓR 2 O WZdR 3 PL PL