PL79187B1 - - Google Patents

Description

Uprawniony z patentu: Merck Patent Gesellschaft mit beschrankter Haftung, Darmstadt (Republika Federalna Niemiec) Sposób wytwarzania 1,2,3,4,10,10a-heksahydro-pirazyno(1,2a)-indolo-2-karboksamidyny Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania I^^^JOJOa-heksahydropirazynod^iaJ-indolo^-kar' boksamidyny o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru lub grupe metoksylowa, jak i farma¬ kologicznie dozwolonych soli addycyjnych tych zwiazków z kwasami.Zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru podane per os w dawkach od 1 mg/kg powoduja obnizenie cisnienia krwi u czuwajacego psa z hypertoniczna nerczyca.W przypadku zabójczo wysokiego cisnienia krwi u psa (cisnienie skurczowe 240 Hg lub wyzsze, rozkurczo¬ we 150 mm lub wyzsze), wieksze dawki zwiazku wedlug wynalazku ratuja zycie zwierzecia i dlatego tez zwiazki te, jak i ich farmakologiczne dozwolone moga byc stosowane jako srodki lecznicze jak i pólprodukty do wytwa¬ rzania innych farmakologicznie czynnych zwiazków.Stwierdzono, ze mozna wytworzyc pochodne pirazynoindolu i ich farmakologicznie dozwolone sole o ogól¬ nym wzorze 1, w którym R ma wyzej podane znaczenie, jesli 1,2,3,4,10,10a-heksahydropirazyno(1,2:a)-indol o ogólnym wzorze 2, w którym R ma wyzej podane znaczenie, lub reaktywna pochodna tego zwiazku, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o ogólnym wzorze NR1 = CR2-NH2, w którym R1 oznacza atom wodoru, R2 oznacza grupe alkoksylowa, alkilomerkaptanowa-, 3,5-dwualkilo-1-pirazolilowa lub grupe o wzorze NC—NH-, albo R1 i R2 razem oznaczaja wiazanie C-C, lub z reaktywna pochodna tego zwiazku i otrzymany zwiazek o wzorze 1, ewentualnie traktuje kwasem i przeprowadza w sól addycyjna z kwasem farmakologicznie dozwolonym.Jako zwiazki o wzorze NR! = CR2-NH2 odpowiednie sa zwlaszcza takie jak cyjanoamid. dwucyjanodwu- amid, O-alkiloizomocznik, S-alkiloizotiomocznik lub 3,5-dwualkilopirazolo-1-karboksamidyna zawierajaca 1-4 ato¬ mów w grupie alkilowej, a zwlaszcza rodnik metylowy.Jako reaktywne pochodne zwiazku o wzorze 2 lub zwiazku o wzorze NR1 = CR2-NH2 w którym wzorach R, R1 i R2 maja wyzej podane znaczenie, wymienia sie zwlaszcza sole addycyjne tych zwiazków, takie jak np. chlorowodorek, siarczan lub azotan.Zwiazki o ogólnym wzorze 1 mozna np. wytworzyc przez poddanie reakcji aminy o wzorze 2 w postaci zasady, chlorowodorku lub soli, z cyjanoamidem, przy stapianiu w temperaturze 100°-200°, a korzystnie^ 79187 110°-150oC, lub w srodowisku obojetnego rozpuszczalnika, korzystnie weglowodoru jak benzen lub toluen, alkoholu jak metanol, etanol, propanol lub butanol, eteru o wysokiej temperaturze wrzenia jak eter jedno- lub dwualkilowy glikolu etylenowego, wody, lub mieszaniny alkohol/woda. Szczególnie korzystnymi rozpuszczal nikami jest butanol i eter jednoalkilowy glikolu etylenowego, w temperaturze od 20° C do temperatury wrzenia danego rozpuszczalnika, korzystnie w temperaturze 110~150GC. W reakcji prowadzonej w wyzej podanych wa¬ runkach zamiast cyjanoamidu mozna stosowac dwucyjanodwuamid, poniewaz wówczas cyjanoamid wytwarza sie insitu.Zwiazki o wzorze 1 mozna równiez wytworzyc przez poddanie reakcji aminy o wzorze 2, z sola addycyjna S-alkiloizotiomocznika lub O-alkiloizomocznika, korzystnie w obecnosci obojetnego rozpuszczalnika, jak woda, aceton, dioksan, alkohol, oraz innych mieszajacych sie z woda rozpuszczalników, przy czym nie jest konieczne utrzymywanie scisle okreslonej temperatury, poniewaz reakcja ta moze byc prowadzona w temperaturze 0° do temperatury wrzenia rozpuszczalnika. Zwiazek o wzorze 2 mozna równiez poddac reakcji z sola 3,5-dwualkilo pirazolo-1-karboksamidyny, np. z azotanem 3,5-dwualkilopoerazolo-1-karboksamidyny, korzystnie w srodowisku obojetnego rozpuszczalnika, jak woda, alkohol lub inny mieszajacy sie *woda rozpuszczalnik, albo mozna równiez przeprowadzic te reakcje bez stosowania rozpuszczalnika w temperaturze 50-150°C.Zwiazki o wzorze 1 zawieraja asymetryczny atom wegla i dlatego tez moga one wystepowac w postaci racematu jak i w postaci swoich obu optycznie aktywnych antypodów i z tego tez wzgledu sposób wedlug wynalazku obejmuje równiez Wyzej wymienione postacie. W celu bezposredniego uzyskania zwiazku o wzorze 1 w postaci optycznie aktywnej, jako produkt wyjsciowy o wzorze 2 stosuje sie jego optycznie aktywna postac i prowadzi dalsze reakcje-wedlug wyzej omówionego sposobu.Zwiazek o wzorze 1 uzyskany w postaci wolnej zasady mozna poddac reakcji z kwasem i wytworzyc sól addycyjna. W zaleznosci od ilosci uzytego kwasu mozna wytwarzac sole jedno* lub dwuaddycyjne, np. mono- lub dwuchlorowodorek zwiazku o wzorze 1. W reakcji tej stosuje sie kwasy farmakologicznie dozwolone, kwasy organiczne i nieorganiczne, takie jak jedno-lub wielozasadowe, alifatyczne, alicykliczne aryloalifatyczne aroma¬ tyczne lub heterocykliczne kwasy karboksylowe i sulfonowe, takie jak kwas mrówkowy, octowy, propionowy piwalinowy, dwuetylooctowy, malonowy, bursztynowy, pimelinowy, fumarowy, maleinowy, mlekowy, winowy jablkowy, aminokarboksylowy, sulfaminowy, benzoesowy, salicylowy, fenylopropinowy, cytrynowy, gluko- nowy, askorbinowy, nikotynowV, izonikotynowy, metanosulfonowy, etanodwusulfonowy, 2-hydroksyetanosul- fenowy, p-toluenosulfonowy, naftalenomono- i dwusulfonowy, siarkowy, azotowy, chlorowcowodorowy, jak chlorowodorowy lub bromowodorowy lub fosforowy, jak ortofosforowy.Zwiazek o wzorze 1 mozna równiez wytworzyc z jego soli addycyjnej przez traktowanie tej soli zasada, jak wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu, wodorotlenek baru, weglan sodu lub weglan potasu albo zasadowym wymieniaczem jonów.Stosowane w sposobie wedlug wynalazku jako produkty wyjsciowe zwiazki o ogólnym wzorze 2, sa zwiaz¬ kami nowymi dotychczas nie opisanymi. Zwiazki te mozna wytworzyc w odpowiedniej wstepnej reakcji wytwa¬ rzania indolu albo uzyskac przez katalityczna lub chemiczna redukcje czesciowo znanych 1,2,3,4,-tetrahydro- pirazyno(1,2:aHndoli. Jako zwiazki wytwarzane we wstepnym etapie wytwarzania indolu odpowiednie sa np. 2-aminometyloindoliny, uzyskiwane z 2-aminometyloindolu za pomoca redukcji dwuboranem w tetrahydrofura¬ nie lub w kwasie octowym albo za pomoca katalitycznego uwodornienia w obecnosci palladu (siarczanu baru w kwasie octowym) kwasie solnym.Otrzymany zwiazek po reakcji ze szczawianem etylu tworzy 1,2,3,4,10,10a-heksahydropirazyno (1,2:a)-in- dolo-3-4-dion, z którego po redukcji wodorkiem glinowo-litowym uzyskuje sie zwiazek o wzorze 2.Zwiazek o worze 2 mozna równiez wytworzyc z odpowiednich estrów etylowych kwasu indol ino-2-karbo- ksylowego. Estry te alkiluje sie przy atomie azotu za pomoca 2-bromoetyloaminy i poddaje cyklizacji do 1,2,3,4,10,10a-heksahydropirazyno(1,2:a)indol-1-onu.Ten ostatni etap obejmuje zawsze redukcje heksahydropirazyno-(1,2a)-indolo-mono-,tdi) lub tri-onu, do zwiazku o wzorze 2, prowadzona korzystnie za pomoca wodorku glinowo-litowego lub innego kompleksu wodo¬ rku metalu lub dwuboranu.Zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalazku moga byc stosowane razem ze stalymi, cieklymi i/lub pólcieklymi znanymi nosnikami farmaceutycznymi w postaci preparatów odpowiednich dla ludzi i zwierzat.Jako nosniki odpowiednie sa substancje, nadajace sie do stosowania pozajelitowego, jelitowego lub domiejscowo.Sa to substancje, które nie reaguja ze zwiazkami wedlug wynalazku, jak: woda, oleje roslinne, alkohol benzylowy, glikol polietylenowy, zelatyna, laktoza, skrobia, stearyna magnezu, talk, wazelina, cholesterol. Do stosowania pozajelitowego odpowiednie sa zwlaszcza roztwory, korzystnie olejowe lub wodne, jak i zawiesiny albo implanta- ty. Do podawania droga jelitowa stosuje sie tabletki, drazetki, kapsulki, syropy, soki, czopki, a przy stosowaniu domiejscowym mascie, kremy lub pudry.79187 3 Wymieniony preparaty moga byc ewentualnie uprzednio sterylizowane, jak i moga zawierac substancje pomocnicze jak srodki ulatwiajace poslizg, srodki konserwujace, stabilizujace, powierzchniowó-czynne.emulgato¬ ry, sole regulujace cisnienie osmotyczne, substancje buforujace, substancje barwiace smakowe, i/lub zapachowe.Preparaty te moga równiez zawierac dodatkowo inne substancje czynne, np. srodki uspakajace. Preparaty te zazwyczaj zawieraja w jednej jednostce dozowniczej dawke 1-200 mg.Sposób wedlug wynalazku wyjasniaja nizej podane przyklady.Przyklad I. 22 g monochlorowodorku 1,2,3,4,10,10a-heksahydropizyno(1,2:a) indolu razem z 22 g cyjanoamidu w 100 ml eteru monoetylowego glikolu etylowego utrzymuje sie w stanie wrzenia w ciagu 2 godzin, a po oziebieniu roztworu rozciencza mieszanine eterem. Otrzymany krystaliczny produkt odsacza sie i roz¬ puszcza w etanolu, po czym odbe^/ia roztwór weglem aktywnym, saczy i rozciencza przesacz eterem. Z przesa¬ czu wykrystalizowuje monochlorowodorek 1,2,3,4,10,10a-heksahydropirazyno(1,2:a)-indolo-2- karboksamidyny 0 temperaturze topnienia 237°C (z etanolu/eteru).Przyklad II. 6 g monochlorowodorku 8-metoksy-1,2,3,4,10,10a-heksahydropirazyno 1,2a) indolu ra¬ zem z6g cyjanoamidu w 30 ml n-butanolu utrzymuje sie wstanie wrzenia wciagu 3 godzin, a po oziebieniu rozciencza mieszanine poreakcyjna eterem. Otrzymany krystaliczny produkt odsacza sie i krystalizuje z etanolu eteru uzyskujac monochlorowodorek 8-metoksy 1,2,3,4,10,1Oa-heksahydropirazynoO,2 :a)-indolo-2-karbo- ksarnidyny o temperaturze topnienia 160°C.W analogiczny sposób monochlorowodorku 6-, 7- i 9-metoksy-1,2,3,4,10,10a-heksahydropirazyno(1,2a)-in- dolu mozna wytworzyc monochlorowodorek 6-metoksy-1,2,3,4,10,10a-heksahydropirazyno(1,2^)-indolo-2-kar- boksamidyny oraz monochlorowodorek 9-metoksy-1,2,3,4,10,10a-heksahydropirazyno(1,2:a)-indolo-2-karboksa- midyny.Przyklad III. 10 g monochlorowodorku 1,2,3,4,10,10a-heksahydropirazyno(1,2:a)-indolu i 11 g cyja- nomidu miesza sie razem i ogrzewa wciagu 20 minut do temperatury 120°C. Mieszanine poreakcyjna, po ozie¬ bieniu zadaje sie acetonem i saczy, krysztaly wprowadza sie do lodowato zimnego roztworu kwasnego weglanu sodu i faze wodna ekstrahuje chloroformem, po czym ekstrakt suszy i odparowuje. Jako pozostalosc otrzymuje sie oleista zasade, która rozpuszcza sie w niewielkiej ilosci metanolu, po czym roztwór zakwasza sie 1 N kwasem solnym do wartosci pH 5,5. Nastepnie roztwór odparowuje sie, a pozostalosc rozciera z acetonem i uzyskuje monochlorowodorek 1,2,3,4r10,10a-heksahydropirazyno(1,2:a)-indolo-2-karboksamidyny o temperaturze topnie¬ nia 236-237t.P r z y k l a d IV. 5,1 g oleistego 1,2,3,4,10,10a-heksahydropirazyno(t,2:aHndolu w 10 ml etanolu wpro¬ wadza sie w temperaturze pokojowej do roztworu 4,6 g siarczanu S-metyloizotiomocznika w 10 ml wody i mie¬ sza w temperaturze otoczenia w ciagu kilkunastu godzin, po czym ogrzewa i utrzymuje w temperaturze 60 C wciagu 5 godzin. Wydzielony krystaliczny produkt odsacza sie, rozpuszcza w niewielkiej ilosci wódy i zadaje równomolarnym roztworem jednowodzianu wodorotlenku baru. Wytracony siarczan baru odsacza sie wolna zasade ekstrahuje chloroformem i przerabia dalej wedlug sposobu opisanego w przykladzie III. Otrzymuje sie monochlorowodorek 1,2,3,4,10,10a-heksahydropirazyno(1,2:a)-indolo-2-karboksamidyny. PL PL PL PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania 1,2,3f4,10,10a-heksahydropirazyno {1,2a)-indolo-2-karboksamidyny o ogólnym wzo¬ rze 1, w którym R oznacza atom wodoru lub grupe metoksylowa, jak i farmakologicznie dozwolonych soli addy¬ cyjnych tych zwiazków z kwasami, znamienny tym, ze 1,2,3,4J OJ0a-heksahydropirazyno(1,2:aHndol o ogól¬ nym wzorze 2, w którym R ma wyzej podane znaczeniejub reaktywna pochodna tego zwiazku, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o ogólnym wzorze NR1 = CR*-NHa, w którym R1 oznacza atom wodoru, R2 oznacza grupe alkoksylowa, alkilomerkaptanowa-, 3,5-dwuarki1o-1-pirazolilowa lub grupe o wzorze NC-NH-, albo R i R' razem, oznaczaja wiazanie C-C, lub z reaktywna pochodna tego zwiazku i otrzymany zwiazek o wzorze 1 ewentualnie traktuje sie kwasem i przeprowadza w sól addycyjna z kwasem farmakologicznie dozwolonym.79187 R i) "I- •i. I' N' ' Wzór I -NCrNH)-Nf!2 « u» k^NH Wzri,- 2 R U l^N-C!rNH)-NH2 Wzór 3 Pra<.-. foligraf. UF PRL naklad 12CM- !0 PL PL PL PL