HU196594B

HU196594B - Process for producing 2-phenyl-hexahydro-1,2,4-triazine-3,5-dione derivatives and veterinary compositions comprising these compounds as active ingredient

Info

Publication number: HU196594B
Application number: HU863863A
Authority: HU
Inventors: Manfred Roesner; Wolfgang Raether
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1985-09-07
Filing date: 1986-09-05
Publication date: 1988-12-28
Also published as: NZ217471A; CS258144B2; HUT45031A; ZA866756B; PL147476B1; PT83306A; EP0215354B1; EP0215354A2; KR940001729B1; JPS6261972A; DE3678884D1; ATE62901T1; AU588052B2; US4782056A; SU1517760A3; DD249477A5; PL261303A1; CS642886A2; BG45552A3; EP0215354A3

Description

Az (I) általános képletű vegyületek coccidiosztatikus hatásuk következtében protozoon-fertőzések kezelésére és megelőzésére alkalmazhatók, gyógyszerkészítmények hatóanyagaként, vagy takarmányba keverve.

A találmány tárgya eljárás új,szubsztituált 2-fenilhexahidro-l,2,4-triazin-3,5-dion-származékok, és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó, coccidiosis elleni állatgyógyászati készítmények előállítására.

Coccidiosztatikus hatású, hasonló szerkezetű, 1,2,4-triazin-3,5-(2H,4H)-dion-származékok és előállításuk a 24 23 972 és 27 22 537 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírásból ismertek. Az A-58 534 számú európai szabadalmi leírásból ismertek a 2-es helyzetben bcnz.il- vagy tieníl-rnetilcsoporttal szubsztituált hexahidro-1,2,4-triazín-3,5dion-származékok. A fenti vegyületek azonban nem rendelkeznek kielégítő hatással.

A találmány szerinti eljárás közelebbről az (I) általános képletű 2-fenil-hexahidro-l ,2,4-triazin-3,5-dionszármazékok előállítására vonatkozik. Az (I) általános képletben

Rj, jelentése egymástól függetlenül egy vagy két hidrogénatom, fluor, klór-, bróm-, jódatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport, és/vagy egy 1—4 szénatomos alkil-tio-csoport vagy egy adott esetben egy 1-4 szénatomos alkil-tio-, 1- 4 szénatomos alkil-szulfinil-, 1—4 szénatomos alkil-szulfoníl- vagy benzil-tio-csoporttal vagy halogénatomrnal monoszubsztituált, vagy egy 1—4 szénatomos alkil- és egy 1—4 szénatomos alkil-tio-csoporttal diszubsztituált fenoxi- vagy fenil-tio-csoport, vagy két trifluor-metil-csoport;

R² jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú 1—4 szénatomos alkilcsoport, benzilcsoport, egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-4 szénatomos alkanoil cső port, vagy benzoilcsoport;

R³ jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy benzilcsoport;

azzal a megkötéssel, hogy R² és R³ közül legalább az egyiknek a jelentése hidrogénatomtól eltérő.

Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében:

R/ι jelentése egymástól függetlenül egy vagy két klóratom, 1-4 szénatomos alkilcsoport és egy 1-4 szénatomos alkil-tio-, alkil-szulfinil- vagy alkíl-szulfonil-csoporttal monoszubsztituált fenoxiesoport, vagy két trinuor-mctil-csoporf;

R² jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkanoilcsoport vagy benzilcsoport,

R³ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy benzilcsoport, és az (I) általános képletben lévő fenilcsoport a 3,5-helyzetben diszubsztituált, vagy a 3,4,5-helyzetben triszubsztituált.

A találmány szerinti eljárás értelmében az (I) általános képletű szubsztituált hexahidro-1,2,4-triazin3,5-dion-származékokat úgy állítjuk elő,hogy egy (11) általános képletű szubsztituált hcxahidro-1,2,4-triazin-3,5-diont — a képletben ftj, jelentése a fent megadott — ilkilezönk vagy acilezünk.

A (II) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (III) általános képletű vegyület — a képletben

RÍ jelentése a fent megadott szén-nitrogén kettes kötését szelektíven hidrogénezzük.

A (III) általános képletű vegyületek redukálását ismert módon végezhetjük.

A (Hl) általános képletű vegyületek adottságaitól függően a redukálást katalitikus hidrogénezéssel - Raney-nikkel, platina, palládium, platina(lV)-oxid katalizátor jelenlétében —; vagy fémekkel, fémsókkal, fém-karbonilekkel vagy komplex hidridekkel végzett kémiai redukcióval végezhetjük. Példaként a nátriumamalgámmal etanolban, lítiummal ammóniában, ón(ll)-kloriddal sósavban, vassal ecetsavban, lítium-aluminium-hidriddel, nátrium-bór-hidriddel, nátriumciano-bór-hidriddel végzett redukálást említjük. A redukálást előnyösen cinkkel ecetsavban, vagy ón(II)kloriddal sósavban végezzük, adott esetben inért oldószerben vagy Irígítószerben, például metanolban, etanolban, toluolban, acetonban, butanonban,dimetoximetánban, tetrahidrofuránban, dioxán bán, etil-acetátban, pirldinben vagy jégecetben.

A reakcióhőmérséklet közel 50 °C és 150°C között változhat, előnyösen 80 és 120 °C közötti hőmérsékleten, vagy az alkalmazott oldószer vagyoldószcrclcgy forráspontjának hőmérsékletén dolgozunk.

A (III) általános képletű vegyületeket ismert módon állítjuk elő, például oly módon, hogy egy megfelelően szubsztituált anilinszármazékot diazotálunk és a diazóniumsót N,N'-bisz(etoxi-karbonil)-malonsavdiamiddal kapcsoljuk, és végül ciklizáljuk, elszappanosítjuk és dekarboxilezzük.

Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R³ jelentése hidrogénatomtól eltérő, ismert módon, nátrium-hidriddel és egy (IV) általános képletű alkilezőszerrel — a képletben

R³ jelentése hidrogénatomtól eltérő, az (I) általános képletre megadott csoport, és

X jelentése távozó csoport, például klór-, bróm-, jódatom, tozilát- vagy mezilátcsoport állítjuk elő.

Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R² jelentése hidrogénatomtól eltérő, úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet egy (V) általános képletű aikilező- vagy acilező szerrel - a képletben

R² jelentése hidrogénatomtól eltérő, az (I) általános képletre megadott csoport, és

Y jelentése távozó csoport, például klór-, bróm-,

196 594 jódatom, és alkilezőszer esetén tozilát- vagy mezilát-, acilezőszer esetén az acilcsoportnak megfelelő karbonsavból képzett aciloxi-csoport is lehet reagáltatunk.

Az (V) általános képletű vegyületekkel való alkilezést oldószer nélkül, vagy célszerűen a reakció szempontjából mert oldószerben például toluotbau, xilolban, dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban, dimetil-szulfonban, különösen előnyösen N-metil-pirrolidonban végezhetjük, 100—250 °C-on, normál nyomáson, vagy autoklávban. A reakcióidő például 2 óra és 50 óra között változhat.

Az (V) általános képletű vegyületekkel való acilezést oldószer nélkül, vagy a reakció szempontjából inért oldó- vagy hígítószerben végezhetjük, előnyösen az acilezőszer feleslegében, katalizátor jelenlétében, vagy anélkül. Katalizátorként például koncentrált kénsavat, vagy savkloridokat, így acetil-kloridot, propionil-kloridot, klórhangyasav-etil-észtert, tionilkloridot vagy foszfor-oxi-kloridot használhatunk, amelyek az adott acilczőszcrt megfelelő mértékben aktiválják. A reakcióhőmérséklet -20 °C és +150 °C között változhat,előnyösen 0-80 °C lehet. A reakcióidő az alkalmazott reakciókörülményektől függően 30 perc és 24 óra között változhat.

Ha a fenti eljárások termékeként R³ helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet kapunk, azt ismert módon, nátrium-hidrid és egy (IV) általános képletű alkilezőszer alkalmazásával R³helyén hidrogénatomtól eltérő csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté alakíthatjuk.

Abban az esetben, ha R² és R³ helyén azonos alkilcsoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületet kívánunk előállítani, a fenti alkilcsoportokat vagy lépésenként, vagy egyetlen lépésben, a fenti reakciókörülmények megfelelő kombinálásával vihetjük be a kiindulási vegyületbe. Például inért oldószerben, így N-metil-pirrolidonban dolgozhatunk, az alkilezőszert feleslegben használva, bázis, például nátriumhidrid jelenlétében, 100-250 °C-on, atmoszferikus nyomás mellett, vagy autoklávban.

A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyűletek kemoterápeutikumok, amelyek protozoon-fertőzések, különösen coccidiosis kezelésére használhatók.

A cocciciosis a baromfilenyészclekbcn okoz elhullást, ezáltal súlyos gazdasági veszteségeket. A renti veszteségek elkerülésére megfelelő intézkedéseket kell tenni a betegség megelőzésére és kezelésére. A megelőzés céljára a takarmányhoz coccidiosztatikus szereket adagolhatunk, ezáltal meggátolhatjuk a coccidiosis járványszerű kitörését. Emellett természetesen szükség van olyan készítményekre is, amelyekkel a már meglévő coccidiosis gyógyítható.

A coccidiosztatikus szerekkel szemben követelmény, hogy azok alacsony alkalmazási koncentrációban is hatásosak legyenek számos coccidium-fajta ellen, az állatok jól tűrjék és ennek következtében terápiás célra széles koncentráció-tartományban alkalmazhatók legyenek. Emellett az új coccidiosztatikus szereknek a már gyógyszerrezisztens coccidium-törzsekkel szemben is hatásosnak kell lenniük.

Az (I) általános képletű vegyűletek már igen alacsony koncentrációban is kifejezetten hatásosak baromfik és egyéb állatfajok különféle coccidium-fertőzései ellen, és ugyanakkor jól tűrik azokat íiz állatok. Emellett a többszörösen gyógyszcr-rczisztens coccidium-kórokozók ellen is hatásosak.

Az (I) általános képletű vegyületeket önmagukban is beadhatjuk a kezelendő állatoknak. Előnyösen megfelelő hordozóanyagokkal összekeverve alkalmazzuk azekat.

Hordozóanyagként a szokásos takarmánykeverékeket használhatjuk. Az (1) általános képletű hatóanyag koncentrációja a takarmányban 0,1-300 ppm, előnyösen 0,5—50 ppm. Az 58 534 számú európai szabadalmi leírásból ismert aralkil-hexahidro-triazinokkal összehasonlítva — amelyek csak 70—200 ppm koncéi tráció-tartományban hatásosak a takarmányba vagy ivóvízbe keverve —, a találmány szerinti eljárással előállított vegyűletek különösen a fenti alacsony alkalmazási koncentrációjuknak köszönhetően jobban elviselhetők, mint a fenti ismert vegyűletek.

Az (I) általános képletű vegyűletek stabilitása különösen fénnyel és levegővel szemben igen jó.

Tapasztalataink szerint az (I) általános képletű vegyűletek Ames-tesztben nem mutatnak mutagén hatást.

A találmányt közelebbről az alábbi példák segítségével kívánjuk ismertetni.

1. példa

2-<3,5-Diklór4-[4-(metil-szu1fonit)-fenoxi]-fenil>1-metil-hexahidro-l ,2,4-triazin-3,5-dion előállítása g 2-<3,5-diklór4-[4-(metil-szulfonil)-fenoxi]-fenilkhexahidro-l,2,4-triazin-3,5-diont 10 ml N-metÚ-pirrclidonban 10 ml metil-jodiddal 4 órán át, majd újabb 10 ml mctil-jodid hozzáadása lilán újabb 3 órán át 140-160 °C-on melegítünk. A reakcióelegyet lehűtjük, vizet adunk hozzá, és az elkülönülő, lassan megszilárduló olajat metanolból, aktívszén segítségével kristályosítjuk.Cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 223 C.

NMR-spektrum (270 MHz, DMSO-d₆, TMS belső standard) δ ppm: 2,7 (s, -N*-CH₃), 3,9 (s, -N^CHa). |

2-15. példa

Az 1. példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő a 2-szubsztituált hexahidro-1,2,4-triazin-3,5-dionokból az 1-es helyzetben alkilezett, alábbi (I) általános képletű vegyületeket.

196 594

1. táblázat (1) általános képletű vegyületek fizikai állandói

Példa száma	R*	R²	R³	Olvadáspont (°C)
2	3,5—Cl₂,4—(4-CH₃ S C₆H₄ 0)-	ch₃	H	204
3.	3,5-Cl₂,4-(4CH₃SO-C₆H₄O)-	ch₃	Η	228
4.	3,5—Cl₂,4—(4—CH₃SO₂—C₆H₄O)-	benzil	H	228
5.	3,5-Cl₂,4-(4-benziltio-Cr.Há ΟΪ-	benzil	H	178
6.	3,5-CI₂,4—(3-CH-) -4-CH3 S-C_e 11,0)-	CH,	Η	226
7.	3,5-Cl₂,4— (4—Cl-C₆H₄O)_	ch₃	Η	195
8.	3—Cl,4—(4—CH₃ S-C₆ H₄ 0)-	ch₃	Η
9.	3,5-(CH₃)₂,4-(4-CH₃S-C₆H₄0)-	ch₃	Η
10.	4—(3-CH₃ —4—CH₃ S-C₆ H₃ 0)-	ch₃	Η
11.	4—C₆H₄S—	ch₃	Η	153
12.	4-(4-CH₃S-C₆H₄S)-	ch₃	Η
13.	3,5-Clj, 4-(4-CH₃ S-C_fi H₄ S)-	ch₃	Η
14.	3,5-Cl₂,4 CH₃S-	ch₃	II	266
15.	3,5-(CF₃)₂	ch₃	Η	143

2b

16. példa ί -Ácctil -2-(3,5 -iliklór-4(4-(inctil-szulfofiiI)-feiioxiJ-feniD- 30 hexah;dro-l,2,4-triazin-3,5-dion előállítása g 2-(3,5-diklór4-[4-(metil-szulfonil)-fenoxi]-fenil>-iiexahidro-l,2,4-triazin-3,5-diont 10 ml ecetsavanhidridben szuszpcndálunk. A szuszpenzióba 1 ml 35 koncentrált kénsavoldatot csepegtetünk, eközben a szuszpenzió lassan felmelegszik, és a kiindulási anyag feloldódik. Az oldatot szobahőmérsékleten 2-3 órán át keverjük, majd vízzel elegyítjük.

A terméket leszívatjuk, vízzel mossuk és szárítjuk, majd kevés jégccetböl átkristályosítjuk, A cím szerinti termék olvadáspontja 267 °C.

NMR spektrum (60 MHz, DMS0-d₆, TMS belső standard) δ pprn: 2,1 (s, -N¹—COCH₃), 4,6 (széles d, AB-jel,-Ν' -Οίί-). |

17-21. példa

A 16. példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő a 2-szubszíituált hexabidro-l,2,4-triazin-3,5-dionokból acilezéssel az 1-es helyzetben is szubsztituált, 2. táblázatban ismertetett (I) általános képletű vegyületeket.

2. táblázat (1) általános képletű vegyüli tek fizikai állandói

Példa száma	R,¹,	R²	R³	Olvadáspont (°C)
17.	3,5-CI₂,4-(4-CH₃S-C_cH₄ - 0)-	CH₃C0-	H	255
18.	3,5—Cl₂,4-(4-CH₃SO₂ -CfifU-O)-	c₂h₅co-	H	238
19.	3,5—Cl₂,4—(4—CH₃S—C₆H₄- 0)-	c₂h₅co-	H	179
20.	3,5-(CF₃)₂	ch₃co-	H	170
21.	3,5—(CF₃)₂	c₂h₅co-	H
21a.	3,5—Cl₂,4—(4—CH₃S—C₆H₄0)—	C₆H_sCO-	H	217

196 594

22. példa 24. példa

2-<3,5-Diklór-4-[4-(metil-szulfonil)-fenoxi]-fenil>l-formil-hexahidro-1,2,4-triazin-3,5-dion előállítása 5 g 2-<3,5-diklór-4-[4-(metil-szuironil)-renoxi]-fenil>-hexahidro-l ,2,4-triaán-3,5-diont 10 ml hangyasavban szuszpendálunk. A szuszpenzióba 5 ml propionilkloridot és 1 ml koncentrált kénsavoldatot csepegtetünk, és 80 °C-on 5 órán át keverjük. Az elegyhez lehűlés után további 10 ml propionil-kloridot adunk, és a reakció teljessé tételére az elegye! 80°C-on még 5 órán át melegítjük. A reakcióelegyet ezután jeges vízzel hígítjuk, a kivált csapadékot leszívatjuk, és kevés toluollal tisztítjuk. A maradékot izopropanol és diizopropil-éter elegyéből átkristályosítjuk. A cím szerinti vegyület olvadáspontja 212 °C (bomlás közben).

NMR-spektrum (60 MHz, DMS0-d₆, TMS belső standard) δ ppm: 8,7 (s, -N’-CHO), 4,8 (s, —N¹—CHi-). I

2-(3,5-Diklór-4-[4-(metil-tio)-fenoxi]-fenil>l ,4-dimctil-hcxaliidro-l ,2,4-((iaz.in-3,5-dion előállítása

0,t g, 2. példa szerint előállított 2-<3,5-diklór-4{4-(metil-tÍo)-fenoxi]-fenil>-l-metil-hcxahidro-1,2,4-triazin-3,5-diont 5 ml dimetil-formamidban hidegen ol10 dunk. Hozzáadunk közel 200 g 50%-os nátriumhidrid-szuszpenziót, a gázfejlődés befejeződése után 1 ml mctil-jodidot csepegtetünk az clcgybc, és 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet 2 n sósavoldattal megsavanyítjuk, majd metilén-kloriddalextra15 háljuk, bepároljuk és a maradékként kapott olajat petroléterrel eldörzsölve kristályosítjuk, majd izopropanolból átkristályosítjuk. Λ cím szerinti vegyület olvadáspontja 148 °C.

?n

NMR-spektrum (60 MHz, DMSO-d_6l TMS belső standard) δ ppm: 2,7 (s, -N’-CH₃), 3,1 (s,

I

-N⁴-CH3), 4,0 (s,-N¹-CH2-).

23. példa

2X3,5-Diklór-4-[4-(metiI-tio)-Fenoxi]-fenil>1 -formil -he xahidro -1,2,4 -t ria zin -3,5 -dión előállítása

A 22. példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet a megfelelő kiindulási anyagokból, olvadáspontja 180 °C (bomlás közben).

25—38. példa

A 24. példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő 35 1,2-diszubsztituált hexahidro-1,2,4-triazin-3,5-dionokból a 3. táblázatban ismertetett, 4-es helyzetben is szubsztituált (I) általános képletű vegyületeket is.

táblázat (I) általános képletű vegyületek fizikai állandói

Példa száma	Rn	R²	R³	Olvadáspont (°C)
25.	3,5-Cl₂,4-(4-CH₃SO₂ -C₆H₄O)-	ch₃	ch₃	178
26.	3,5-Cl₂,4-(4-CH₃SO₂—C₆H₄O)—	CHj	c₂h₅	181
27.	3,5—Cl₂,4-(4—CH₃S-C₆H₄O)—	ch₃	c₂h_s
28.	3,5—Cl₂,4—(4—CH₃ SO-C₆ H₄ O)-	ch₃	ch₃
29.	3,5—Cl ₂,4-(4-CH₃SO—C₆H₄0)-	ch₃	c₂h_s
30.	3,5-Cl₂,4 -(4-CH₃SO₂~C_fiH„O)-	CIR	c₄h„
31.	3,5-Cl₂,4- (4-CHjSO₂ -C₆H₄ O)-	c:h₃	benzil	201
32.	3,5 - Cl₂,4—(4—CH₃ SO₂ -C₆ H₄ O)-	benzil	bénái
33.	3,5-Cl₂,4—(3—CH₃—4—CH₃S-C₆H₃O)-	ch₃	ch₃
34.	3,5—Cl₂,4—(4—Cl—CaH₄S)-	ch,	ch₃
35.	3,5-(CH₃)₂,4-(4-CH₃S-C₆H₄O)-	ch₃	ch₃
36.	3,5—Cl₂,4— (4-CH₃S-C«H₄0)-	ch₃	CTR
37.	3,5—Cl₂,4—CH₃S—	ch₃	CT1₃
38.	3,5-(CF₃)₂	ch₃	ch₃	87
38a.	3,5-(CF₃)₂	ch₃	c₂h₅	91
38b.	3,5—Cl₂,4-(4—CH₃SO₂ -C₆H₄O)-	bénái	ch₃	185
38c.	3,5-Cl₂,4-(4—CH₃SO₂ -C₆H₄0)-	ch₃co	ch₃	233
38d.	3,5- (CF₃)í	ch₃	benzil	108

196 594

39. példa

2X3,5-Diklór4-(4-(metil-szulfonit)-fenoxi]-feníl)4-mctil-hexaliidro-l ,2,4-triazi»-3,5-dion előállítása g 2-(3,5-diklór4-[4Xmetil-szu!fonil)-fenoxi]-fenil>-hexahidro-l ,2,4-triazin-3,5-diont 10 ml dimetilformamidban oldunk és a nedvesség kizárása mellett 250 mg nátrium-hidrid-szuszpenzióval reagáltatunk. A gázfejlődés befejeződése után az elegybe keverés közben 1 ml metil-jodidot csepegtetünk, és szobahőmérsékleten 5 órán át továbbkeverjük. A reakcióelegyet vízzel hígítjuk, a kivált csapadékot leszívatjuk és izopropanolból átkristályosítjuk. Cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja 217 °C.

NMR-spcktrum (60 MHz, DMSO-d₆, TMS belső standard) 5 ppm: 6,5 (t, J = 8 Hz, —N'H-CFL—), 3,1 (s, -N⁴-CH₃), 3,8 (d, J = 8 Hz,-N'H-CHí-).

51. példa

2-<3,5-Diklór4-[4-(metil-szulfonil)fcmixiJ-fcniO-hcxahidro·

1,2,4-triazin-3,5-dion előállítása g 2-(3,5-diklór4-[4-(metil-szulfonil)-fenoxÍ]fcniD-l ,2,4-triazin-3,5-(2H,4H)-diont 150 ml jégecet10 ben melegen oldunk, 10 g cinkport adunk hozzá és két órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyet melegen leszűrjük, és a cink-tartalinú maradékot háromszor 50 ml jégecettel mossuk. Az egyesített oldatokat csökkentett nyomáson bepároljuk, vízzel hígítjuk és leszívatjuk. A visszamaradó szilárd anyagot metanolból kristályosítjuk, aktívszén segítségével. Λ cím szerinti vegyüld olvadáspontja 240 °C (bomlás közben).

²⁰ NMR-spektrum (60 MHz, DMSO-d₆, TMS belső standard) δ ppm: 6,53 (t, J = 8 Hz, —Ν*Η—CH₂—), 3,7 (d, J = 8 Hz, -N*H-CH₂-), 3,2 (s,CH₃SO₂-).

40-50. példa

A 39. példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő a 2-szubsztituált. hexahidro-l,2,4-triazin-3,5-dionok alkilezésével a 4. táblázatban ismertetett, 4-es helyzetben is szubsztituált (1) általános képletű vegyületeket is.

A (II) általános képletű kiindulási vegyületeket az alábbiak szerint állítjuk elő:

52. példa

2X3,5-Diklór4-(4-(metiI-tio)-fenoxi]-fenil>hexahidro-1,2,4-triazin -3,5-dion előállítása g 2X3,5-diklór4-|4-(metil-tio)-fenoxi]-fenil>-l,2,4-triazin-3,5-(2H,4H)-diont 200 ml jégecetben melegen oldunk. Az oldathoz 25 g ón(II)-klorid-dihidrátot és végül 100 ml koncentrált sósavoldatot adunk, és az elegyet 4 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk.

4. táblázat (I) általános képletű vegyületek fizikai állandói

Példa száma	Ri	R^J	R³	Olvadáspont (°C)
40.	3,5—Cl₂,4-(4-CH₃S-C₆H₄O)-	H	ch₃	163
41.	3,5-CIí ,4~(4-CH₃SO-C₆H₄O)-	H	ch₃
42.	3,5-Cl₂,4—(4-CH₃ SO₂ -C₆ H₄ O)-	H	c₂h₅	237
43.	3,5—Cl₂,4—(4—CH₃SO₂ -C₆H₄0)-	H	c₄h„	256
44.	3,5-Clj, 4_(4-CH₃S0₂ -C₆H₄0)-	H	C₆H_s-CH₂	- 197
45.	3,5 -Cl₂,4-(3-CH₃ —4-CH₃ S-C₆H,O)-	H	ch₃
46.	3,5-Cl₂,4~(4-C1-C₆H₄S)—	H	ch₃
47.	3.5- (CIT,)₂,4 - (4 -CII-,8 C₆lí₄0)	íl	ch₃
48,	3,5-Ch, 4—(4-CH₃S—C<jH₄S)—	H	Cíl₃
49.	3,5—Cl₂,4—CH₃S—	H	ch₃
50.	3,5- (CF₃)₂	H	ch₃	98
50a.	3,5-(CF₃)₂	H	c₂h₅	118
50b.	3,5—(CF₃)₂	H	c₄h₉	80
50c.	3,5- (CF₃)₂	H	benzil	177

-611

196 594

A reakcióelegyet lehűtjük, majd a terméket leszívatjuk, vízzel semleges kémhatásúra mossuk és 2-metoxietanolból átkristáíyosítjuk. A cím szerinti vegyület olvadáspontja 239 °C.

NMR-spektrum (60 MHz, DMSO-d_e, TMS belső ⁵standard) δ ppm: 6,53 (t, J = 8 Hz, -N’H-CHj -),

3,7 (d, J = 8 Hz, -N*H-CH₂-), 2,45 (s, CH₃S-).

A találmány szerinti eljárással előállított vegyülő- 10 tek biológiai hatását az alábbiakban ismertetjük.

Coccidiosztatikus hatás Eimeria tenella ellen ¹ ®

35—40 g tömegű csibéket, dózisonként 4-50 állatot, orálisan, garatszonda segítségével Eimeria tenellával fertőzünk. A fertőzött kontroll állatokat (8-50 ₂o állatot) a kezelt állatokkal azonos mennyiségű kórokozóval fertőzzük (a fertőző dózis 3,5 X 10⁵ spórás oociszta/csibe).

A vizsgálandó vegyületeket keverőberendezés segítségével keverjük a kereskedelmi forgalomban lévő takarmányba. A kapott takarmányt a csibéknek a kísérlet időtartama alatt ad libitum adjuk. Minden kísérletben O-kontrollt (8-50 darab kezeletlen, és nem fertőzött állat) is használunk. A kísérlet időtartama kb. 10 nap. ₃Q

Vizsgálataink szerint az 1-, 2., 3.,4.,5., 6., 7., 10.,

11., 12., 14., 15., 16., 17., 18., 19., 20., 20a„ 22.,

23., 24., 25.,26., 31., 38a„ 38b., 38c., 38d„ 39., 40.,

42., 43., 44., 50., 50a., 50b. és 50c. példa szerinti vegyületek a takarmányra vonatkoztatva 100 ppm 35 dózisban a coccidiosis jellegzetes tüneteinek - azaz véres ürülék, magas oociszta-ürítés, vagy bél-sérülé-. sek - jelentkezése nélkül megóvták az állatokat a pusztulástól.

Claims

^Szabadalmi igénypontok

1. Eljárás az (I) általános képletű szubsztituált hexahidro-l,2,4-triazin-3,5-dion-származékok — a kép- 45 letben

R„ jelentése egymástól függetlenül egy vagy két hidrogénatom, fluor-, klór-, bróm-, jódatom,

1-4 szénatomos alkilcsoport, és/vagy egy 1—4 szénatomos alkil-tio-csoport vagy egy — adott esetben egy 1-4 szénatomos alkil-tio-, 1—4 szénatomos alkil-szulfinil-, 1—4 szénatomos alkil-szulfonil- vagy benzil-tio-csoporttal vagy halogénatommal monoszubsztituált vagy egy 55 1—4 szénatomos alkil- és egy 1—4 szénatomos alkií-tio-csoporttal diszubsztituált — fenoxivagy fenil-tio-csoport, vagy két trifluor-metilcsoport;

R² jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú 1—4 szénatomos alkilcsoport, benzilcsoport, egyenes vágj' elágazó szcnláncú 1-4 szénatomos alkanoilcsoport, vagy henzoilcsoport;

R³ jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú 1—6 szénatomos alkilcsoport, vagy benzilcsoport;

azzal a megkötéssel, hogy R² és R³ közül legalább az egyiknek a jelentése hidrogénatomtól eltérő - előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet — a képletben

R„ jelentése a tárgyi körben megadott — alkilezünk vagy acilez.íink, az alkilezést az R₂ -bevitel esetén N-metil-pirrolidinben, alkil-halogeniddel végezve, az R₃ bevitel esetén nátrium-hidrid, majd alkilhalogenid hozzáadásával.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében

RÓ jelentése egymástól függetlenül egy vagy két klóratom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, és egy 1-4 szénatomos alkil-tio-, alkil-szulfinil- vagy alkil-szulfonil-csoporttal monoszubsztituált fenoxiesoport, vagy két trifluor-metil-csoport;

R² jelentése 1- 4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkanoilcsoport vagy benzilcsoport,

R³ jelentése hidrogénatom, 1 4 szénatomos alkilcsoport vagy benzilcsoport;

és az (I) általános képletben lévő fenilcsoport előnyösen a 3,5-helyzetben diszubsztituált vágj' a 3,4,5-helyzethen triszubsztituált, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket használjuk.
3. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására protozoon-fertőzések kezelésére és megelőzésére, azzal jellemezve, hogy egy, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet - a képletben

R/ι, R² és R³ jelentése az 1. igénypontban megadott a gyógyszerkészítésben szokásosan használt hordozóés/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverve gyógyszci készít luéiinyé alakít unk.
4. Eljárás takarmánykeverék előállítására protozoon-fertőzések megelőzésére és kezelésére, azzal jellemezve, hogy egy, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet — a képletben

R,¹,. R² és R³ jelentése az 1. igénypontban megadott az állatok takarmányozására szokásosan használt takarmányba keverünk.